研究者詳細 - 豊國　伸哉

論文 - 豊國　伸哉

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FROM NAGOYA TO THE WORLD 国際誌 Open Access

Toyokuni, S

NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE 75 巻 ( 1-2 ) 頁： 1 - 2 2013年2月

Evaluation of two distinct methods to quantify the uptake of crocidolite fibers by mesothelial cells. 査読有り

Yamashita K, Nagai H, Kondo Y, Misawa N and Toyokuni S.

J Clin Biochem Nutr 53 巻頁： 27-35 2013年

Metamorphosis of mesothelial cells with active horizontal motility in tissue culture. 査読有り

Nagai H, Chew SH, Okazaki Y, Funahashi S, Namba T, Kato T, Enomoto A, Jiang L, Akatsuka S and Toyokuni S.

Sci Rep 3 巻頁： 1144 2013年

Protective effect of cardioplegia with poly(ADP-ribose)polymerase-1 inhibitor aganst myocardial ischemia-reperfusion injury: in vitro study if isolated rat heart model. 査読有り

Yamazaki K, Tanaka S, Sakata R, Miwa S, Oriyanhan W, Takaba K, Minakata K, Marui A, Ikeda T, Toyokuni S, Komeda M and Ueda K.

J Enzyme Inhibition Medicinal Chem 28 巻頁： 143-147 2013年

Lewis y antigen is expressed in oral squamous cell carcinoma cell lines and tissues, but disappears in the invasive regions leading to the enhanced malignant properties irrespective of sialyl-Lewis x. 査読有り

Hotta H, Hamamura K, Yamashita K, Shibuya H, Tokuda N, Hashimoto N, Furukawa K, Yamamoto N, Hattori H, Toyokuni S, Ueda M, Furukawa K.

Glycoconj J 30 巻頁： 585-597 2013年

Met is the most frequently amplified gene in endometriosis-associated ovarian clear cell adenocarcinoma and correlates with worsened prognosis. 査読有り Open Access

Yamashita Y, Akatsuka S, Shinjo K, Yatabe Y, Kobayashi H, Seko H, Kajiyama H, Kikkawa F, Takahashi T and Toyokuni S.

PLoS One 8 巻 ( 3 ) 頁： e57724 2013年

Deferasirox induces mesenchymal-epithelial transition in crocidolite-induced mesothelila carcinogenesis in rats. 査読有り

Nagai H, Okazaki Y, Chew SH, Misawa N, Yasui H and Toyokuni S.

Cancer Prev Res 6 巻 ( 11 ) 頁： 1222-1230 2013年

Genotoxicity and carcinogenicity risk of carbon nanotubes. 査読有り

Toyokuni S.

Adv Drug Deliver Rev 2013年

Repeated short-term daily exercise ameliorates oxidative cerebral damage and the resultant motor dysfunction after transient ischemia in rats. 査読有り

Hamakawa M, Ishida A, Tamakoshi K, Shimada H, Nakashima H, Noguchi T, Toyokuni S and Ishida K.

J Clin Biochem Nutr 53 巻頁： 8-14 2013年

CD146 and IMP3 predict prognosis of asbestos-induced rat mesothelioma. 査読有り

Okazaki Y, Nagai H, Chew SH, Jiang L, Funahashi S, Tsujimura T and Toyokuni S.

Cnacer Sci 104 巻頁： 989-995 2013年

Multi-specificity of IgM antibodies raised against advanced glycation end products: Involvement of electronegative potential of antigens. 査読有り

Chikazawa M, Otaki N, Shibata T, Miyashita H, Kawai Y, Maruyama S, Toyokuni S, Kitaura Y, Matsuda T, Uchida K.

J Biol Chem 288 巻頁： 13204-13214 2013年

Intraperitoneal administration of tangled multiwalled carbon nanotubes of 15 nm in diameter does not induce mesothelial carcinogenesis in rats. 査読有り

Nagai H, Okazaki Y, Chew SH, Misawa N, Miyata Y, Shinohara N and Toyokuni S.

Pathol. Int. 63 巻頁： 457-462 2013年

Metamorphosis of mesothelial cells with active horizontal motility in tissue culture. 査読有り国際誌

Nagai H, Chew SH, Okazaki Y, Funahashi S, Namba T, Kato T, Enomoto A, Jiang L, Akatsuka S, Toyokuni S

Scientific reports 3 巻頁： 1144 2013年

記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Scientific Reports

Mesothelial cells, which have diverse roles in physiology and pathology, constitute the mesothelium along with connective tissue and the basement membrane; the mesothelium serves to shield the somatic cavities. After mesothelial injury, mesothelial cells undergo tissue recovery. However, the mechanism of mesothelial regeneration remains poorly understood. In this study, we used confocal time-lapse microscopy to demonstrate that transformed mesothelial cells (MeT5A) and mouse peritoneal mesothelial cells can randomly migrate between cells in cell culture and in ex vivo tissue culture, respectively. Moreover, peritoneal mesothelial cells changed their morphology from a flattened shape to a cuboidal one prior to the migration. Conversely, MDCKII epithelial cells forming tight cell-cell contacts with one another do not alter the arrangement of adjacent cells during movement. Our evidence complements the current hypotheses of mesothelial regeneration and suggests that certain types of differentiated mesothelial cells undergo morphological changes before initiating migration to repair injured sites.

DOI： 10.1038/srep01144

Genotoxicity and carcinogenicity risk of carbon nanotubes. 査読有り

Toyokuni S

Adv Drug Deliver Rev 2013年

Multi-specificity of IgM antibodies raised against advanced glycation end products: Involvement of electronegative potential of antigens. 査読有り

Chikazawa M, Otaki N, Shibata T, Miyashita H, Kawai Y, Maruyama S, Toyokuni S, Kitaura Y, Matsuda T, Uchida K

J Biol Chem 288 巻頁： 13204-13214 2013年

ナノ材料（CNT）の物性と発がん性国際誌

豊國伸哉

日本毒性学会学術年会 40 巻 ( 0 ) 頁： 1044 2013年

記述言語：日本語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：日本毒性学会

1981年以降，日本人死因の第1位はがんである。喫煙や特定の感染症が発がんリスクとして同定された。しかし，産業・経済を重視するあまり，リスク評価が十分になされず，ナノマテリアルが社会に多量に持ち込まれ，がんの原因となったことも忘れてはならない。それが繊維状鉱物のアスベストであり白石綿・青石綿・茶石綿が使用された。日本では2006年に禁止となったが，アジアの諸国やロシアなどでは今も使用されている。日本の中皮腫発生ピークは2025年で今後40年間に10万人以上の方が中皮腫で死亡すると試算されている。ラットを使用して上記３種の石綿で，腹腔内10mg投与により中皮腫発がん実験を行った。2年の経過でほぼ全動物に中皮腫が発生した。石綿投与に伴い，同部の中皮細胞や貪食細胞に著明な鉄沈着を認め，Fenton反応促進性のニトリロ三酢酸の追加投与でどの石綿でも中皮腫発生が早くなった。93％の腫瘍でCdkn2A/2Bのホモ欠損を認めた。アスベスト発がんでは局所の過剰鉄病態が重要なことが示唆された。このような背景のもと，すでに中皮腫の危険性の報告のあった多層カーボンナノチューブ（CNT）の評価を行った。CNTは軽量・高強度で熱伝導性が高く導体・半導体になることからすでに電池・液晶パネルのマテリアルとして使用されているが，形状は石綿に酷似している。直径が15/50/115/150nmのCNTを使用し中皮細胞毒性実験と上記と同様のラットを使用した発がん実験を行った。中皮細胞への毒性と発がん性はほぼ一致し，50nmの発がん性が最も高かった。Cdkn2A/2Bのホモ欠損をほぼ全例で認めた。このことは，剛性が高い50nm直径のCNTは特に注意して扱うべきことを示唆している。一方，石綿はendocytosisで中皮細胞に取り込まれるが，CNTは突き刺さり入ることも明らかになった。ヒトで体腔に繊維が到達することはそう簡単ではないと考えられるが，ますます長寿化が進む現在，十分なリスク評価が必要と考えられる。  <br>

DOI： 10.14869/toxpt.40.1.0.1044.0

CiNii Research

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脳梗塞発症前の運動による脳梗塞障害軽減効果及びその作用機序の検討〜酸化ストレスに着目して〜国際誌

野口泰司, 濱川みちる, 玉越敬悟, 戸田拓弥, 豊國伸哉, 石田和人

理学療法学Supplement 2012 巻 ( 0 ) 頁： 48101465 - 48101465 2013年

記述言語：日本語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：公益社団法人日本理学療法士協会

【はじめに、目的】脳梗塞発症時には活性酸素やフリーラジカルが大量に産生され、その酸化ストレスは組織障害を拡大させ脳梗塞を増悪させる因子である。一方で、健常なラットに長期間運動させると、脳内で抗酸化物質が増加し酸化ストレスの減少がもたらされることが報告されており、運動は脳内の抗酸化作用を高めることが示されている。また、先行研究では脳梗塞モデルラット作成前に一定期間の運動を行うと、運動していないラットに比べて、脳梗塞後の梗塞体積が減少し運動機能障害も軽減するといった脳梗塞障害軽減効果が報告されている。しかし、この運動により高まる脳内の抗酸化作用が、脳梗塞時の酸化ストレスに影響を及ぼしているかどうかは不明である。そこで本研究では、脳梗塞発症前の運動による脳梗塞障害軽減効果およびその作用機序を、脳内の抗酸化作用に着目して検討することを目的とする。【方法】実験動物にはWistar系雄性ラット（5 週齢）を用いた。無作為に（1）Sham群、（2）運動＋sham群、（3）脳梗塞群、（4）運動＋脳梗塞群に分け、脳梗塞＋運動群と運動＋sham群は3 週間のトレッドミル運動（15 m/min，30 分/日）を毎日行った。脳梗塞群とSham群は走行させずにトレッドミル装置内に暴露させた（1 日30 分間）。3 週間後、運動＋脳梗塞群と脳梗塞群に対し、小泉法による脳梗塞モデル作成手術を施行した。手術24 時間後に、運動-感覚機能評価として、麻痺の重症度を評価するneurological deficits（ND）、歩行時のバランス能力の評価としてbeam walking（BW）、はしごの上の歩行における前肢の協調運動機能の評価としてladder test、前肢の感覚運動機能の評価としてlimb placing（LP）を行った。その直後に脳を採取し、TTC染色により非梗塞半球体積に対する梗塞体積の割合を算出した。また、酸化ストレス関連指標として、脂質過酸化の指標である4-hydroxy-2-nonenal（4-HNE）とDNAの酸化的損傷の指標となる8-Hydroxydeoxyguanosine（8-OHdG）、抗酸化酵素であるthioredoxin（TRX）の免疫組織化学染色を行い、陽性細胞数及び光学濃度を計測した。またSOD Assay kit-WST（同仁化学研究所）を用いて抗酸化酵素であるsuperoxide dismutase（SOD）活性を計測した。【倫理的配慮、説明と同意】本研究における全処置は名古屋大学動物実験指針に従って実施した。【結果】運動+脳梗塞群は脳梗塞群に比べて、NDとladder testのスコアが低値となり有意に障害が軽度であった。LPとBWは群間に有意差は認められなかった。また、梗塞体積割合は運動＋脳梗塞群の方が脳梗塞群よりも有意に小さかった。4-HNE 及び8-OHdG陽性細胞数は、運動＋脳梗塞群の方が脳梗塞群に比べ有意に少なかった。一方、TRXの光学濃度は群間に有意な差は認められなかったが、SOD活性は運動＋脳梗塞群が脳梗塞群に比べ高値を示す傾向にあった。【考察】脳梗塞モデル作成前に3 週間のトレッドミル運動を継続することで、脳梗塞後の麻痺の重症度および前肢の協調運動機能障害が軽減すること、梗塞体積が縮小すること、また脳梗塞時の脂質やDNAに対する酸化ストレスを抑制することが示された。さらに抗酸化酵素であるSOD活性が高められることが示された。これらの結果より、脳梗塞前の運動による脳梗塞の障害軽減効果には酸化ストレスの抑制とSODの活性化が関与していることが示唆された。【理学療法学研究としての意義】脳梗塞発症前の運動による脳梗塞障害軽減効果を行動学的、組織化学的に示した。加えて、運動による酸化ストレスの抑制と抗酸化作用の増加の関連も示され、その作用機序の一端を明らかにした。これらの結果は、脳梗塞の予防として推奨されている運動の効果を科学的に検討し、予防医療分野における理学療法のさらなる発展に寄与するものと考える。

DOI： 10.14900/cjpt.2012.0.48101465.0

CiNii Research

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CD146 and IMP3 predict prognosis of asbestos-induced rat mesothelioma. 査読有り

Okazaki Y, Nagai H, Chew SH, Jiang L, Funahashi S, Tsujimura T, Toyokuni S

Cnacer Sci 104 巻頁： 989-995 2013年

がんモデルマウス・ラットライブラリ　第7回　中皮腫モデル

豊國伸哉

細胞工学 32 巻頁： 220 - 224 2013年

The circadian clock gene BMAL1 is a novel therapeutic target for malignant pleural mesothelioma. 査読有り国際誌 Open Access

Elshazley M, Sato M, Hase T, Yamashita R, Yoshida K, Toyokuni S, Ishiguro F, Osada H, Sekido Y, Yokoi K, Usami N, Shames DS, Kondo M, Gazdar AF, Minna JD, Hasegawa Y

International journal of cancer 131 巻 ( 12 ) 頁： 2820 - 31 2012年12月

記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：International Journal of Cancer

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a highly aggressive neoplasm arising from the mesothelial cells lining the parietal pleura and it exhibits poor prognosis. Although there has been significant progress in MPM treatment, development of more efficient therapeutic approaches is needed. BMAL1 is a core component of the circadian clock machinery and its constitutive overexpression in MPM has been reported. Here, we demonstrate that BMAL1 may serve as a molecular target for MPM. The majority of MPM cell lines and a subset of MPM clinical specimens expressed higher levels of BMAL1 compared to a nontumorigenic mesothelial cell line (MeT-5A) and normal parietal pleural specimens, respectively. A serum shock induced a rhythmical BMAL1 expression change in MeT-5A but not in ACC-MESO-1, suggesting that the circadian rhythm pathway is deregulated in MPM cells. BMAL1 knockdown suppressed proliferation and anchorage-dependent and independent clonal growth in two MPM cell lines (ACC-MESO-1 and H290) but not in MeT-5A. Notably, BMAL1 depletion resulted in cell cycle disruption with a substantial increase in apoptotic and polyploidy cell population in association with downregulation of Wee1, cyclin B and p21WAF1/CIP1 and upregulation of cyclin E expression. BMAL1 knockdown induced mitotic catastrophe as denoted by disruption of cell cycle regulators and induction of drastic morphological changes including micronucleation and multiple nuclei in ACC-MESO-1 cells that expressed the highest level of BMAL1. Taken together, these findings indicate that BMAL1 has a critical role in MPM and could serve as an attractive therapeutic target for MPM. Copyright © 2012 UICC.

DOI： 10.1002/ijc.27598

<豊國 伸哉>

論文 - 豊國 伸哉

<豊國　伸哉>

論文 - 豊國　伸哉