研究者詳細 - 石川　哲也

講演・口頭発表等 - 石川　哲也

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ヒト肝癌細胞株間での各種炎症刺激に対するケモカイン産生能の比較

山田達也、中川伸吾、吉住寧真、加納由貴、加納綾乃、石川哲也

第60回日本臨床検査医学会学術集会

開催年月日： 2013年10月 - 2013年11月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

開催地：神戸国名：日本国

ヒト肝細胞の代替として3種類のヒト肝癌細胞株を用い、各種サイトカイン刺激時に惹起されるについて炎症・免疫応答についてケモカイン産生を中心に比較検討し、同種の実験系におけるヒト肝癌細胞株の有用性について検証した。各細胞株で、細胞自身が炎症を増幅する方向に作用していた。ただし、刺激時の発現増強パターンなどには差も認めた。同種の実験系へのヒト肝癌細胞株の使用は有用であるものの、複数の細胞株で同様の検証を行うなど、反応の普遍性について注意深く検討する必要があると考えられた。

高齢者食欲不振と免疫・ホルモン環境の変化との関連について

加納綾乃、吉住寧真、中川伸吾、加納由貴、山田達也、松浦俊博、石川哲也

第60回日本臨床検査医学会学術集会

開催年月日： 2013年10月 - 2013年11月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

開催地：神戸国名：日本国

高齢者食欲不振の原因究明を目的として、高齢者から得られた血液中のサイトカイン、ケモカインに加え、摂食関連ホルモンなどを測定し、臨床データを含めて、食欲不振・低栄養状態の原因となる因子についての解析を行った。解析結果より、食欲不振と炎症性サイトカインであるTNF-αとの関連が示され、高齢者の食欲不振が何らかの慢性炎症を基盤とした病態であることが示唆された。

グレリン、レプチンによる炎症応答制御について

加納由貴、中川伸吾、吉住寧真、加納綾乃、山田達也、松浦俊博、石川哲也

第60回日本臨床検査医学会学術集会

開催年月日： 2013年10月 - 2013年11月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

開催地：神戸国名：日本国

グレリン、レプチンの炎症応答への関わりを明確にする目的で、マウス急性肝障害モデルにおいてグレリンとレプチンによる炎症応答制御効果を比較した。グレリンは炎症性サイトカインであるTNF-αなどの産生を抑制し、抗炎症性に働くことで肝障害を軽減した。レプチンは炎症促進作用があると考えられているが、本研究ではレプチンにはグレリンと異なる経路の炎症抑制作用が存在することが示唆された。

インドールアミン酸素添加酵素の発現抑制を用いたHBV特異的細胞障害性T細胞誘導効果の検討

伊藤弘康、安藤達也、石川哲也、清島満

第60回日本臨床検査医学会学術集会 2013年11月1日日本臨床検査医学会

RFAにおける肝癌支援アプリケーションVirtu TRAXの有用性 -とくに2ステップ法によるRFAにおいて-

葛谷貞二、石上雅敏、今井則博、阿知波宏一、荒川恭弘、山田恵一、中野聡、石津洋二、本多隆、林和彦、石川哲也、後藤秀実

第49回日本肝癌研究会

肝癌支援アプリケーションVirtu TRAXを用いた経皮的ラジオ波焼灼療術の有用性 -とくに2ステップ法において-

葛谷貞二、石上雅敏、新家卓郎、今井則博、阿知波宏一、荒川恭弘、山田恵一、中野聡、石津洋二、本多隆、林和彦、石川哲也、後藤秀実

日本消化器病学会東海支部第118回例会

当院におけるDDW-J 2004薬物性肝障害診断基準案を用いた慢性腎臓病合併の有無による薬物性肝障害の検討

綾田穣、石川哲也、堀田直樹、中野達徳、黒川剛

日本消化器病学会東海支部第118回例会 2013年6月15日日本消化器病学会東海支部

当院における薬物性肝障害の現況

綾田穣、堀田直樹、石川哲也

第49回日本肝臓学会総会

高齢（75歳以上）進行肝細胞癌患者に対するソラフェニブ治療の成績

葛谷貞二、片野義明、今井則博、阿知波宏一、荒川恭弘、山田恵一、中野聡、石津洋二、本多隆、林和彦、石上雅敏、石川哲也、後藤秀実

第49回日本肝臓学会総会

マウスB型急性肝炎モデルにおけるインドールアミン酸素添加酵素の解析

伊藤弘康、大瀧博文、安藤達也、安藤量基、石川哲也、森脇久隆、清島満

第49回日本肝臓学会総会

開催年月日： 2013年6月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

開催地：東京国名：日本国

[目的]急性肝炎はウイルス感染などが原因であり、その一部は劇症化し肝機能不全や意識障害を引き起こす。中でもB型肝炎ウイルスは、劇症化することが他の原因に比べ多いことが知られている。インドールアミン酸素添加酵素 (IDO)は、トリプトファン代謝の律速酵素であり、リンパ球の活性化を抑制し宿主免疫応答を制御していると考えられている。今回、我々はB型肝炎ウイルスタンパクを恒常的に発現するHBVトランスジェニックマウス(HBV-Tg)とIDO欠損マウス(IDO-KO)を掛け合わせHBV-Tg/IDO-KOマウスを樹立し、HBV特異的細胞障害性T細胞（CTL）により誘発される急性肝炎モデルおいてIDOの及ぼす影響について検討した。[方法]HBV特異的CTLをHBV-Tg/IDO-WTマウスおよびHBV-Tg/IDO-KOマウスに経静脈的に投与し肝障害を誘導した。肝障害の評価は、血清中のALT値の測定と病理学的検討にて行った。CTL投与後の肝内でのサイトカインとケモカインのmRNAの発現をリアルタイムPCRを用いて解析した。また、IDO阻害薬である1-メチルトリプトファン（1-MT）やトリプトファンの代謝産物であるキヌレニンの肝障害に及ぼす影響も合わせて検討した。[成績]HBV特異的CTL移入後のHBV-Tg/IDO- WT とHBV-Tg/IDO-KOマウスのALT値を比較すると、HBV-Tg/IDO-KOマウスにてALT値が減少していた。病理学的検討においてもHBV-Tg/IDO- WTマウスにて高度な炎症像が確認された。1-MTを投与することで、CTLによる肝障害が減弱された。サイトカイン及びケモカインのｍRNA発現は、HBV-Tg/IDO-KOマウスと比較しHBV-Tg/IDO-WTマウスで増加していた。HBV-Tg/IDO-KOマウスにトリプトファンの代謝産物であるキヌレニンとHBV特異的 CTLを経静脈的に投与したところ肝障害の増悪が認められた。また、IFN-γとキヌレニンをHBV-Tg/IDO-KOマウスに投与したところ、単独の投与では軽度の肝障害のみであったが、同時に投与することにより強い肝障害が誘導された。[考案]HBV-Tg/IDO-KOマウスでは、HBV-Tg/IDO-WTマウスに比べCTL投与による肝障害が減弱することや1-MT投与により肝障害が軽度になることから、IDOの活性化は肝障害を増強していると推測される。今回用いた急性肝炎モデルでは、大量のINF-γを産生することが知られており、産生されたIFN-γとキヌレニンが、肝細胞に直接的に働くことにより、肝障害の悪化が誘発されると考えられた。[結論]今回のマウス急性肝炎モデルでは、IDO活性化は肝障害をより悪化させる可能性があり、IDO活性の阻害はHBV起因性の急性肝障害において有用な治療法の一つになり得ると考えられた。

当院における薬物性肝障害の現況

綾田穣、堀田直樹、石川哲也

第49回日本肝臓学会総会 2013年6月7日日本肝臓学会

進行膵癌に対する活性化リンパ球療法、樹状細胞ワクチン療法の効果ついて

第25回日本バイオセラピィ学会学術集会総会

開催年月日： 2012年12月

記述言語：日本語会議種別：シンポジウム・ワークショップパネル（公募）

開催地：倉敷国名：日本国

【目的】進行膵癌に対して、ペプチドワクチン療法、樹状細胞ワクチン（DC）療法などの免疫療法が施行されているが、その効果は未だに明確にされていない。我々は、活性化リンパ球（CD3-LAK）療法、CD3-LAK ＋DC併用療法などの免疫細胞療法を施行された進行膵癌患者を対象に、その治療効果、治療が生存期間に与える影響などについてretrospectiveに解析した。【対象・方法】2004年4月～2012年3月にCD3-LAK療法あるいはCD3-LAK＋DC併用療法を施行されたstage 4膵癌患者85例を対象とした。CD3-LAK療法は、末梢血よりリンパ球を分離、固相化抗CD3抗体とrIL-2を加え2週間培養したものを、1あるいは2週間ごと点滴投与した。DC療法は、アフェレーシスによって採取した単球分画に、IL-4、GM-CSF添加（day 1）、TNF-添加（day 5）を行い7日間培養の後、抗原ペプチド（MUC1、CEA、MAGEなど）をパルスしたものを2週間ごとに鼠径部に皮内投与した。累積生存率はKaplan-Meier法を用いて解析した。【成績】CD3-LAK療法を施行されたのは72例、うち2週毎投与67例（LAK-2wk群）、1週毎投与5例（LAK-1wk群）であった。CD3-LAK＋DC併用療法は13例（LAK-DC群）に施行された。全85例の平均生存期間（MST）は15か月、1年生存率（1生率） 58.4%、2年生存率（2生率） 24.2%であった。治療法別では、LAK-2wk群：MST 14か月、1生率 55.9%、2生率 18.0%、LAK-DC群：MST 18か月、1生率 75.2%、2生率 37.6%であった。LAK-1wk群は症例数が少なく、1生率のみが評価可能であった（60.0%）。有意差は認めなかったものの、全体との比較で、LAK-DC群での生存率が高い傾向を認めた（p=0.136）。対象患者は、標準化学療法とされるゲムシタビン（GEM）やS-1が投与されたものばかりではなく、化学療法がなされなかった症例も含まれているが、各群におけるMSTは、GEST試験で報告されたGEM投与群の8.8か月、GEM＋S-1投与群の10.1か月を上回っていた。【結論】免疫細胞療法は、進行膵癌患者における生命予後の改善に寄与することが示唆された。CD3-LAK ＋DC併用療法が最も効果が高いこと、ただし、CD3-LAK療法のみでもある程度の生命予後改善効果が得られることが示唆された。

進行膵癌に対する活性化リンパ球療法、樹状細胞ワクチン療法の効果について

石川哲也、岩城諒士、藤中沙奈恵、栗本拓也、吉田松年

第25回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2012年12月13日日本バイオセラピィ学会

細胞傷害性T細胞により誘発されるマウス劇症肝炎モデルにおけるindoleamine 2,3-dioxygenaseの解析

安藤達也、大瀧博文、伊藤弘康、星雅人、石川哲也、斉藤邦明、清島満

第59回日本臨床検査医学会学術集会

開催年月日： 2012年11月 - 2012年12月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

開催地：京都国名：日本国

目的：劇症肝炎は、ウイルス感染などが原因となり発生し、急速に進行し肝機能不全や意識障害を引き起こす。なかでも、B型肝炎ウイルスは、劇症肝炎と深い関係があることが知られており、劇症肝炎のみならず、慢性化や肝臓癌に至るまで、重篤な肝疾患に関与している。Indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO)は、トリプトファン代謝の律速酵素であり、その代謝産物であるキヌレニンは、リンパ球の活性化を抑制し、宿主免疫応答を制御していると考えられている。今回、私たちは、B型肝炎ウイルスタンパクを恒常的に発現するHBVトランスジェニックマウス(HBV-Tg)とIDO欠損マウス(IDO-KO)を掛け合わせHBV-Tg/IDO-KOマウスを樹立し、HBV特異的細胞障害性T細胞（HBV-specific CTL）により誘発される劇症肝炎モデルにおけるIDOの及ぼす影響について検討した。
方法：HBV特異的細胞障害性T細胞(HBV-specific CTL)を、1×106個HBV-Tg/IDO-WTマウスおよびHBV-Tg/IDO-KOマウスそれぞれに経静脈的に接種することにより肝障害を誘導した。肝障害の評価は、血清中のALT濃度と病理学的な検討にて行った。CTLを接種後0、1、2、7日後の肝臓におけるTNF-α、IL-6、IL-10、MCP-1、MIP-2のmRNAの発現は、リアルタイムPCR（Light Cycler 480 system）を用いて、評価した。
結果：HBV-Tg/IDO- WTマウスに、HBV-specific CTLを投与し、リアルタイムPCRやウエスタンブロットでIDO活性を評価したところ、IDO発現の増加とともに、著しい肝障害が認められた。しかし、HBV-Tg/IDO-KOマウスの血漿中のALT濃度は、減少していることを確認した。さらにIDO阻害剤（1-methyl-D-tryptophan：1-MT)を用い、HBV-specific CTLに及ぼす影響を確認したところ、1-MTを投与することで、CTLによる肝障害が減弱していることを確認できた。また、サイトカイン及びケモカインのｍRNA発現は、HBV-Tg/IDO-KOマウスと比較し、HBV-Tg/IDO-WTマウスで増加していた。

ウイルス肝炎治療の現状と展望

石川哲也

日本消化器病学会北陸支部第27回教育講演会

開催年月日： 2012年6月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（招待・特別）

開催地：福井国名：日本国

2004年にペグインターフェロンとリバビリンの併用療法が保険収載され、C型慢性肝炎治療の奏功率は大幅に向上した。2011年11月より使用可能となったNS3-4Aプロテアーゼ阻害剤、テラプレビルの併用によりさらに治療効率は向上し、現在、治験が行われているNS3-4Aプロテアーゼ阻害剤とNS5A阻害剤の併用療法の導入により、C型慢性肝炎の撲滅も視野に入るようになった。
B型慢性肝炎においても、核酸アナログ製剤の導入により、その治療法は劇的に変化した。2000年のラミブジンの保険収載の後、現在までに、アデホビル、エンテカビルの計3剤の核酸アナログ製剤が使用可能となっている。核酸アナログ製剤はB型肝炎ウイルス（HBV）の増殖を強力に抑制し、多くの患者において肝炎の鎮静化、肝病変の進行阻止という効果をもたらす。当初、ラミブジン投与例において、高頻度の耐性株出現が問題となったが、アデホビル、エンテカビルの認可により、状況は大幅に改善された。しかし、投与中止後のウイルスの再増殖、肝炎の再燃という問題は、今も未解決のままである。一旦、核酸アナログ治療を導入すれば明確な中止基準はなく、多くの例で生涯にわたる投与継続を余儀なくされる。核酸アナログ製剤の中止基準の作成が試みられているものの、それを満たす例も少ないと予測される。B型慢性肝炎では、2011年9月にペグインターフェロンの使用も追加承認された。インターフェロンには免疫賦活作用があり、治療が奏功すれば、それによってもたらされるセロコンバージョン、HBV増殖抑制などの効果が長期間にわたって持続するが、ペグインターフェロンを用いた場合でも、そのような効果が得られる確率は必ずしも高くない。HBVの持続感染者の約9割が自然経過でのセロコンバージョン後、healthyキャリアに移行することからもわかるように、HBVの持続的増殖抑制は、宿主免疫応答の活性化によって可能となる。主に、免疫応答賦活を利用した治療法を中心として、今後のB型慢性肝炎治療の展望について論じる。

ウイルス肝炎治療の現状と展望招待有り

石川哲也

日本消化器病学会北陸支部第27回教育講演会 2012年6月17日日本消化器病学会北陸支部

当院における多剤薬物併用症例に発症した薬物性肝障害の検討

綾田穣、堀田直樹、石川哲也

第48回日本肝臓学会総会

進行肝細胞癌に対するソラフェニブ投与後早期の画像上の変化（阻血性変化）と腫瘍マーカーの変化との関連

葛谷貞二、片野義明、中野聡、増田寛子、及部祐加子、石津洋二、舘佳彦、本多隆、林和彦、石上雅敏、中野功、石川哲也、後藤秀実

第48回日本肝臓学会総会

Late responderに対するペグインターフェロンα2b・リバビリン72週投与の治療効果とcoreとISDR変異、IL-28B一塩基多型の関連についての検討

土居崎正雄、片野義明、本多隆、林和彦、石上雅敏、石川哲也、中野功、浦野文博、吉岡健太郎、豊田秀徳、熊田卓、山口丈夫、春田純一、後藤秀実

第48回日本肝臓学会総会

C型肝炎線維化進展例におけるペグインターフェロン/リバビリン併用療法の発癌抑制効果

本多隆、片野義明、中野聡、増田寛子、及部祐加子、石津洋二、葛谷貞二、舘佳彦、林和彦、石上雅敏、中野功、石川哲也、後藤秀実

第48回日本肝臓学会総会

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