研究者詳細 - 向井　康敬

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ムカイ　ヤスタカ

向井　康敬

MUKAI Yasutaka

所属

大学院理学研究科理学専攻生命理学助教

大学院担当

大学院理学研究科

学部担当

理学部生命理学科

外部リンク

学位 3

博士（医学）（ 2021年3月名古屋大学）
修士（医科学）（ 2017年3月名古屋大学）
学士（理学）（ 2015年3月名古屋大学）

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研究分野 5

ライフサイエンス / 分子生物学
ライフサイエンス / 生理学
ライフサイエンス / 神経科学一般
ライフサイエンス / 薬理学
ライフサイエンス / 神経機能学

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経歴 6

名古屋大学大学院理学研究科理学専攻生命理学助教

2024年9月 - 現在
名古屋大学大学院理学研究科理学専攻生命理学講座神経行動学グループ

2024年9月 - 現在

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名古屋市立大学大学院薬学研究科神経薬理学分野

2024年4月 - 2024年8月

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北海道大学大学院医学研究院細胞薬理学教室

2023年4月 - 2024年3月

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国名：日本国

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名古屋大学環境医学研究所神経系分野２

2015年4月 - 2023年3月

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名古屋大学理学部生命理学科分子神経生物学グループ

2014年4月 - 2015年3月

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学歴 3

名古屋大学大学院医学系研究科総合医学専攻博士課程

2017年4月 - 2021年3月

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名古屋大学大学院医学系研究科医科学専攻修士課程

2015年4月 - 2017年3月

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国名：日本国

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名古屋大学理学部生命理学科

2011年4月 - 2015年3月

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所属学協会 2

日本生理学会

2016年11月 - 現在
日本神経科学学会

2016年1月 - 現在

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受賞 4

AND 2023 Poster award

2023年9月 Association for the study of neurons and diseases Identification of substances that modulate the activity of noradrenergic neurons in the locus coeruleus

Yasutaka Mukai

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ベストポスター賞

2018年11月第3回CRESTワークショップ実行委員会ドーパミンによる視床下部オレキシン神経細胞内カルシウム濃度の長期的上昇

向井康敬

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Poster Prize

2018年9月 Cold Spring Harbor Laboratory Meeting “Molecular Mechanisms of Neural Connectivity” ドーパミンによるオレキシン神経の長期的なカルシウム上昇の分子機構

向井康敬

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ポスター賞

2018年2月第10回NAGOYAグローバルリトリート Physiological role of long‒lasting calcium increase in orexin neurons by dopamine

向井康敬

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論文 13

Prostaglandin E2 Induces Long-Lasting Inhibition of Noradrenergic Neurons in the Locus Coeruleus and Moderates the Behavioral Response to Stressors 査読有り

Mukai, Y; Okubo, TS; Lazarus, M; Ono, D; Tanaka, KF; Yamanaka, A

JOURNAL OF NEUROSCIENCE 43 巻 ( 47 ) 頁： 7982 - 7999 2023年11月

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担当区分：筆頭著者,　責任著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Journal of Neuroscience

Neuronal activity is modulated not only by inputs from other neurons but also by various factors, such as bioactive substances. Noradrenergic (NA) neurons in the locus coeruleus (LC-NA neurons) are involved in diverse physiological functions, including sleep/wakefulness and stress responses. Previous studies have identified various substances and receptors that modulate LC-NA neuronal activity through techniques including electrophysiology, calcium imaging, and single-cell RNA sequencing. However, many substances with unknown physiological significance have been overlooked. Here, we established an efficient screening method for identifying substances that modulate LC-NA neuronal activity through intracellular calcium ([Ca21]i) imaging using brain slices. Using both sexes of mice, we screened 53 bioactive substances, and identified five novel substances: gastrin-releasing peptide, neuromedin U, and angiotensin II, which increase [Ca21]i, and pancreatic polypeptide and prostaglandin D2, which decrease [Ca21]i. Among them, neuromedin U induced the greatest response in female mice. In terms of the duration of [Ca21]i change, we focused on prostaglandin E2 (PGE2), since it induces a long-lasting decrease in [Ca21]i via the EP3 receptor. Conditional knock-out of the receptor in LC-NA neurons resulted in increased depression-like behavior, prolonged wakefulness in the dark period, and increased [Ca21]i after stress exposure. Our results demonstrate the effectiveness of our screening method for identifying substances that modulate a specific neuronal population in an unbiased manner and suggest that stress-induced prostaglandin E2 can suppress LC-NA neuronal activity to moderate the behavioral response to stressors. Our screening method will contribute to uncovering previously unknown physiological functions of uncharacterized bioactive substances in specific neuronal populations.

DOI： 10.1523/jneurosci.0353-23.2023

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Functional roles of REM sleep 査読有り

Mukai, Y; Yamanaka, A

NEUROSCIENCE RESEARCH 189 巻頁： 44 - 53 2023年4月

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担当区分：筆頭著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Neuroscience Research

Rapid eye movement (REM) sleep is an enigmatic and intriguing sleep state. REM sleep differs from non-REM sleep by its characteristic brain activity and from wakefulness by a reduced anti-gravity muscle tone. In addition to these key traits, diverse physiological phenomena appear across the whole body during REM sleep. However, it remains unclear whether these phenomena are the causes or the consequences of REM sleep. Experimental approaches using humans and animal models have gradually revealed the functional roles of REM sleep. Extensive efforts have been made to interpret the characteristic brain activity in the context of memory functions. Numerous physical and psychological functions of REM sleep have also been proposed. Moreover, REM sleep has been implicated in aspects of brain development. Here, we review the variety of functional roles of REM sleep, mainly as revealed by animal models. In addition, we discuss controversies regarding the functional roles of REM sleep.

DOI： 10.1016/j.neures.2022.12.009

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Cre-dependent ACR2-expressing reporter mouse strain for efficient long-lasting inhibition of neuronal activity 査読有り

Mukai, Y; Li, Y; Nakamura, A; Fukatsu, N; Iijima, D; Abe, M; Sakimura, K; Itoi, K; Yamanaka, A

SCIENTIFIC REPORTS 13 巻 ( 1 ) 頁： 3966 2023年3月

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担当区分：筆頭著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Scientific Reports

Optogenetics is a powerful tool for manipulating neuronal activity by light illumination with high temporal and spatial resolution. Anion-channelrhodopsins (ACRs) are light-gated anion channels that allow researchers to efficiently inhibit neuronal activity. A blue light-sensitive ACR2 has recently been used in several in vivo studies; however, the reporter mouse strain expressing ACR2 has not yet been reported. Here, we generated a new reporter mouse strain, LSL-ACR2, in which ACR2 is expressed under the control of Cre recombinase. We crossed this strain with a noradrenergic neuron-specific driver mouse (NAT-Cre) to generate NAT-ACR2 mice. We confirmed Cre-dependent expression and function of ACR2 in the targeted neurons by immunohistochemistry and electrophysiological recordings in vitro, and confirmed physiological function using an in vivo behavioral experiment. Our results show that the LSL-ACR2 mouse strain can be applied for optogenetic inhibition of targeted neurons, particularly for long-lasting continuous inhibition, upon crossing with Cre-driver mouse strains. The LSL-ACR2 strain can be used to prepare transgenic mice with homogenous expression of ACR2 in targeted neurons with a high penetration ratio, good reproducibility, and no tissue invasion.

DOI： 10.1038/s41598-023-30907-2

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その他リンク： https://www.nature.com/articles/s41598-023-30907-2
Identification of substances which regulate activity of corticotropin-releasing factor-producing neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus 査読有り国際誌

Mukai, Y; Nagayama, A; Itoi, K; Yamanaka, A

SCIENTIFIC REPORTS 10 巻 ( 1 ) 頁： 13639 - 13639 2020年8月

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担当区分：筆頭著者記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Scientific Reports

The stress response is a physiological system for adapting to various internal and external stimuli. Corticotropin-releasing factor-producing neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN-CRF neurons) are known to play an important role in the stress response as initiators of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis. However, the mechanism by which activity of PVN-CRF neurons is regulated by other neurons and bioactive substances remains unclear. Here, we developed a screening method using calcium imaging to identify how physiological substances directly affect the activity of PVN-CRF neurons. We used acute brain slices expressing a genetically encoded calcium indicator in PVN-CRF neurons using CRF-Cre recombinase mice and an adeno-associated viral vector under Cre control. PVN-CRF neurons were divided into ventral and dorsal portions. Bath application of candidate substances revealed 12 substances that increased and 3 that decreased intracellular calcium concentrations. Among these substances, angiotensin II and histamine mainly increased calcium in the ventral portion of the PVN-CRF neurons via AT1 and H1 receptors, respectively. Conversely, carbachol mainly increased calcium in the dorsal portion of the PVN-CRF neurons via both nicotinic and muscarinic acetylcholine receptors. Our method provides a precise and reliable means of evaluating the effect of a substance on PVN-CRF neuronal activity.

DOI： 10.1038/s41598-020-70481-5

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Glutamatergic signaling from melanin-concentrating hormone-producing neurons: A requirement for memory regulation, but not for metabolism control 査読有り

Pham, XT; Abe, Y; Mukai, Y; Ono, D; Tanaka, KF; Ohmura, Y; Wake, H; Yamanaka, A

PNAS NEXUS 3 巻 ( 7 ) 頁： pgae275 2024年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：PNAS Nexus

Melanin-concentrating hormone-producing neurons (MCH neurons), found mainly in the lateral hypothalamus and surrounding areas, play essential roles in various brain functions, including sleep and wakefulness, reward, metabolism, learning, and memory. These neurons coexpress several neurotransmitters and act as glutamatergic neurons. The contribution of glutamate from MCH neurons to memory- and metabolism-related functions has not been fully investigated. In a mouse model, we conditionally knocked out Slc17a6 gene, which encodes for vesicular glutamate transporter 2 (vGlut2), in the MCH neurons exclusively by using two different methods: the Cre recombinase/loxP system and in vivo genome editing using CRISPR/Cas9. Then, we evaluated several aspects of memory and measured metabolic rates using indirect calorimetry. We found that mice with MCH neuron-exclusive vGlut2 ablation had higher discrimination ratios between novel and familiar stimuli for novel object recognition, object location, and three-chamber tests. In contrast, there was no significant change in body weight, food intake, oxygen consumption, respiratory quotient, or locomotor activity. These findings suggest that glutamatergic signaling from MCH neurons is required to regulate memory, but its role in regulating metabolic rate is negligible.

DOI： 10.1093/pnasnexus/pgae275

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その他リンク： https://academic.oup.com/pnasnexus/article-pdf/3/7/pgae275/58598945/pgae275.pdf
Chronic pain enhances excitability of corticotropin-releasing factor-expressing neurons in the oval part of the bed nucleus of the stria terminalis 査読有り

Uchida, R; Mukai, Y; Amano, T; Sakimura, K; Itoi, K; Yamanaka, A; Minami, M

MOLECULAR BRAIN 17 巻 ( 1 ) 頁： 22 2024年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Molecular Brain

We previously reported that enhanced corticotropin-releasing factor (CRF) signaling in the bed nucleus of the stria terminalis (BNST) caused the aversive responses during acute pain and suppressed the brain reward system during chronic pain. However, it remains to be examined whether chronic pain alters the excitability of CRF neurons in the BNST. In this study we investigated the chronic pain-induced changes in excitability of CRF-expressing neurons in the oval part of the BNST (ovBNSTCRF neurons) by whole-cell patch-clamp electrophysiology. CRF-Cre; Ai14 mice were used to visualize CRF neurons by tdTomato. Electrophysiological recordings from brain slices prepared from a mouse model of neuropathic pain revealed that rheobase and firing threshold were significantly decreased in the chronic pain group compared with the sham-operated control group. Firing rate of the chronic pain group was higher than that of the control group. These data indicate that chronic pain elevated neuronal excitability of ovBNSTCRF neurons.

DOI： 10.1186/s13041-024-01094-6

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その他リンク： https://link.springer.com/article/10.1186/s13041-024-01094-6/fulltext.html
Deficiency of orexin signaling during sleep is involved in abnormal REM sleep architecture in narcolepsy 査読有り

Hiroto Ito, Noriaki Fukatsu, Sheikh Mizanur Rahaman, Yasutaka Mukai, Shuntaro Izawa, Daisuke Ono, Thomas S. Kilduff, Akihiro Yamanaka

Proceedings of the National Academy of Sciences 120 巻 ( 41 ) 頁： e2301951120 2023年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

Narcolepsy is a sleep disorder caused by deficiency of orexin signaling. However, the neural mechanisms by which deficient orexin signaling causes the abnormal rapid eye movement (REM) sleep characteristics of narcolepsy, such as cataplexy and frequent transitions to REM states, are not fully understood. Here, we determined the activity dynamics of orexin neurons during sleep that suppress the abnormal REM sleep architecture of narcolepsy. Orexin neurons were highly active during wakefulness, showed intermittent synchronous activity during non-REM (NREM) sleep, were quiescent prior to the transition from NREM to REM sleep, and a small subpopulation of these cells was active during REM sleep. Orexin neurons that lacked orexin peptides were less active during REM sleep and were mostly silent during cataplexy. Optogenetic inhibition of orexin neurons established that the activity dynamics of these cells during NREM sleep regulate NREM–REM sleep transitions. Inhibition of orexin neurons during REM sleep increased subsequent REM sleep in “orexin intact” mice and subsequent cataplexy in mice lacking orexin peptides, indicating that the activity of a subpopulation of orexin neurons during the preceding REM sleep suppresses subsequent REM sleep and cataplexy. Thus, these results identify how deficient orexin signaling during sleep results in the abnormal REM sleep architecture characteristic of narcolepsy.

DOI： 10.1073/pnas.2301951120

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Neural mechanisms underlying uninstructed orofacial movements during reward-based learning behaviors 査読有り

Li, WR; Nakano, T; Mizutani, K; Matsubara, T; Kawatani, M; Mukai, Y; Danjo, T; Ito, H; Aizawa, H; Yamanaka, A; Petersen, CCH; Yoshimoto, J; Yamashita, T

CURRENT BIOLOGY 33 巻 ( 16 ) 頁： 3436 - 3451.e7 2023年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Current Biology

During reward-based learning tasks, animals make orofacial movements that globally influence brain activity at the timings of reward expectation and acquisition. These orofacial movements are not explicitly instructed and typically appear along with goal-directed behaviors. Here, we show that reinforcing optogenetic stimulation of dopamine neurons in the ventral tegmental area (oDAS) in mice is sufficient to induce orofacial movements in the whiskers and nose without accompanying goal-directed behaviors. Pavlovian conditioning with a sensory cue and oDAS elicited cue-locked and oDAS-aligned orofacial movements, which were distinguishable by a machine-learning model. Inhibition or knockout of dopamine D1 receptors in the nucleus accumbens inhibited oDAS-induced motion but spared cue-locked motion, suggesting differential regulation of these two types of orofacial motions. In contrast, inactivation of the whisker primary motor cortex (wM1) abolished both types of orofacial movements. We found specific neuronal populations in wM1 representing either oDAS-aligned or cue-locked whisker movements. Notably, optogenetic stimulation of wM1 neurons successfully replicated these two types of movements. Our results thus suggest that accumbal D1-receptor-dependent and -independent neuronal signals converge in the wM1 for facilitating distinct uninstructed orofacial movements during a reward-based learning task.

DOI： 10.1016/j.cub.2023.07.013

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Primary motor cortex drives expressive facial movements related to reward processing in mice

Wanru Li, Takashi Nakano, Kohta Mizutani, Masahiro Kawatani, Takanori Matsubara, Teruko Danjo, Yasutaka Mukai, Akihiro Yamanaka, Hikaru Ito, Hidenori Aizawa, Carl C. H. Petersen, Junichiro Yoshimoto, Takayuki Yamashita

2022年10月

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出版者・発行元：Cold Spring Harbor Laboratory

ABSTRACT

Animals exhibit expressive facial movements in a wide range of behavioral contexts. However, the underlying neural mechanisms remain enigmatic. In reward-based learning tasks, mice make expressive movements with their whiskers and nose at the timings of reward expectation and acquisition. Here we show that optogenetic stimulation of midbrain dopamine neurons (oDAS) as a reward is sufficient to induce such expressive movements. Pavlovian conditioning with a sensory cue and oDAS elicited both cue-locked (reward-expecting) and oDAS-aligned (reward-acquiring) orofacial movements. Inhibition or knock-out of dopamine D1 receptors in the nucleus accumbens inhibited oDAS-induced motion but spared cue-locked motion. Silencing the whisker primary motor cortex (wM1) abolished both oDAS-induced and cue-locked orofacial movements. We found specific neuronal populations in wM1 representing either oDAS-aligned or cue-locked whisker movements. Thus, reward-acquiring and reward-expecting facial movements are driven by accumbal D1 receptor-dependent and -independent neuronal mechanisms, respectively, both dominantly regulated by wM1 activity.

DOI： 10.1101/2022.10.28.514159

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Functional Interaction Between GABAergic Neurons in the Ventral Tegmental Area and Serotonergic Neurons in the Dorsal Raphe Nucleus 査読有り国際誌

Rahaman, SM; Chowdhury, S; Mukai, Y; Ono, D; Yamaguchi, H; Yamanaka, A

FRONTIERS IN NEUROSCIENCE 16 巻頁： 877054 - 877054 2022年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Frontiers in Neuroscience

GABAergic neurons in the ventral tegmental area (VTA) have brain-wide projections and are involved in multiple behavioral and physiological functions. Here, we revealed the responsiveness of Gad67+ neurons in VTA (VTAGad67+) to various neurotransmitters involved in the regulation of sleep/wakefulness by slice patch clamp recording. Among the substances tested, a cholinergic agonist activated, but serotonin, dopamine and histamine inhibited these neurons. Dense VTAGad67+ neuronal projections were observed in brain areas regulating sleep/wakefulness, including the central amygdala (CeA), dorsal raphe nucleus (DRN), and locus coeruleus (LC). Using a combination of electrophysiology and optogenetic studies, we showed that VTAGad67+ neurons inhibited all neurons recorded in the DRN, but did not inhibit randomly recorded neurons in the CeA and LC. Further examination revealed that the serotonergic neurons in the DRN (DRN5–HT) were monosynaptically innervated and inhibited by VTAGad67+ neurons. All recorded DRN5–HT neurons received inhibitory input from VTAGad67+ neurons, while only one quarter of them received inhibitory input from local GABAergic neurons. Gad67+ neurons in the DRN (DRNGad67+) also received monosynaptic inhibitory input from VTAGad67+ neurons. Taken together, we found that VTAGad67+ neurons were integrated in many inputs, and their output inhibits DRN5–HT neurons, which may regulate physiological functions including sleep/wakefulness.

DOI： 10.3389/fnins.2022.877054

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The oxytocin system regulates tearing

Shigeru Nakamura, Toshihiro Imada, Kai Jin, Michiko Shibuya, Hisayo Sakaguchi, Fumiya Izumiseki, Kenji F Tanaka, Masaru Mimura, Kastuhiro Nishimori, Natsumi Kambara, Nozomi Hirayama, Itsuka Kamimura, Kensaku Nomoto, Kazutaka Mogi, Takefumi Kikusui, Yasutaka Mukai, Akihiro Yamanaka, Kazuo Tsubota

2022年3月

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出版者・発行元：Cold Spring Harbor Laboratory

Abstract

Tears are an exocrine physiological fluid secreted onto the ocular surface from the lacrimal apparatus in all mammals. Limited research has been conducted on the functional neuronal circuitry of tear production. In particular, the neuronal mechanisms of emotional tearing, which is a physiological reaction harmonized with enhanced emotional arousal and assumed to be unique to humans, remain unclear. We identified that the oxytocin neurons in the paraventricular hypothalamus is functionally projected to the oxytocin receptor-expressing neurons in the lacrimation center of the superior salivatory nucleus. Optogenetic activation or inhibition of these neurons and/or receptors can modulate the superior salivatory nucleus dependent tear secretion mediated through oxytocin. Moreover, we identified that maternal behavior, nociceptive behavior stimulation, and aversive memory retrieval are linked to tearing in mice, and that these emotional linked tearing are suppressed by optogenetic inhibition of the corresponding oxytocin system. Thus, tearing could be regulated through functional connections between central oxytocin systems in the paraventricular hypothalamus and the superior salivatory nucleus.

DOI： 10.1101/2022.03.08.483433

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The mammalian circadian pacemaker regulates wakefulness via CRF neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus 査読有り国際誌

Ono, D; Mukai, Y; Hung, CJ; Chowdhury, S; Sugiyama, T; Yamanaka, A

SCIENCE ADVANCES 6 巻 ( 45 ) 2020年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Science Advances

In mammals, the daily rhythms of physiological functions are timed by the central circadian clock located in the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus. Although the importance of the SCN for the regulation of sleep/wakefulness has been suggested, little is known about the neuronal projections from the SCN, which regulate sleep/wakefulness. Here, we show that corticotropin-releasing factor (CRF) neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus mediate circadian rhythms in the SCN and regulate wakefulness. Optogenetic activation of CRF neurons promoted wakefulness through orexin/hypocretin neurons in the lateral hypothalamus. In vivo Ca2+ recording showed that CRF neurons were active at the initiation of wakefulness. Furthermore, chemogenetic suppression and ablation of CRF neurons decreased locomotor activity and time in wakefulness. Last, a combination of optical manipulation and Ca2+ imaging revealed that neuronal activity of CRF neurons was negatively regulated by GABAergic neurons in the SCN. Our findings provide notable insights into circadian regulation of sleep/wakefulness in mammals.

DOI： 10.1126/sciadv.abd0384

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REM sleep-active MCH neurons are involved in forgetting hippocampus-dependent memories 査読有り国際誌

Izawa, S; Chowdhury, S; Miyazaki, T; Mukai, Y; Ono, D; Inoue, R; Ohmura, Y; Mizoguchi, H; Kimura, K; Yoshioka, M; Terao, A; Kilduff, TS; Yamanaka, A

SCIENCE 365 巻 ( 6459 ) 頁： 1308 - 1313 2019年9月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：Science

The neural mechanisms underlying memory regulation during sleep are not yet fully understood.We found that melanin concentrating hormone-producing neurons (MCH neurons) in the hypothalamus actively contribute to forgetting in rapid eye movement (REM) sleep. Hypothalamic MCH neurons densely innervated the dorsal hippocampus. Activation or inhibition of MCH neurons impaired or improved hippocampus-dependent memory, respectively. Activation of MCH nerve terminals in vitro reduced firing of hippocampal pyramidal neurons by increasing inhibitory inputs.Wake- and REM sleep- active MCH neurons were distinct populations that were randomly distributed in the hypothalamus. REM sleep state-dependent inhibition of MCH neurons impaired hippocampus-dependent memory without affecting sleep architecture or quality. REM sleep-active MCH neurons in the hypothalamus are thus involved in active forgetting in the hippocampus.

DOI： 10.1126/science.aax9238

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書籍等出版物 1

精神医学領域の論文を読みこなすキーワード100！

向井康敬, 山中章弘（担当：分担執筆 , 範囲: 23. 視床下部）

新興医学出版社 2022年12月（ ISBN:9784880028866 ）

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講演・口頭発表等 50

Identification of substances that modulate the activity of noradrenergic neurons in the locus coeruleus

Yasutaka Mukai, Michael Lazarus, Takeharu Nagai, Kenji F Tanaka, Akihiro Yamanaka

Association for Study of Neurons and Diseases, The 16th International Conference for Neurons and Brain Disease 2023年9月20日

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開催年月日： 2023年9月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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青斑核ノルアドレナリン神経活動を持続的に抑制するプロスタグランジンE2の生理機能

向井康敬, ラザルス・ミハエル, 永井健治, 田中謙二, 山中章弘

Neuro2022 2022年7月1日

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開催年月日： 2022年6月 - 2022年7月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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青斑核ノルアドレナリン神経を持続的に抑制するプロスタグランジンE2の生理的役割について

向井康敬, ラザルス・ミハエル, 永井健治, 田中謙二, 山中章弘

第99回日本生理学会大会 2022年3月18日

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開催年月日： 2022年3月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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特定神経の活動を調節する物質のスクリーニングと、それを用いた生理機能の解明招待有り

向井康敬, 永山綾子, 井樋慶一, 山中章弘

日本睡眠学会第46回定期学術集会 2021年9月23日

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開催年月日： 2021年9月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（招待・特別）

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青斑核ノルアドレナリン神経におけるプロスタグランジンE2の生理機能の探索

向井康敬, ラザルス・ミハエル, 永井健治, 田中謙二, 山中章弘

第44回日本神経科学大会 2021年7月28日

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開催年月日： 2021年7月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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プロスタグランジンE2による、青斑核ノルアドレナリン神経活動の長期的な調節機構招待有り

向井康敬

第4回名古屋リズム研究会 2021年6月11日

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開催年月日： 2021年6月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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プロスタグランジンE2はEP3受容体を介して青斑核ノルアドレナリン神経の長期的なカルシウム濃度低下を引き起こす

向井康敬, ラザルス・ミハエル, 永井健治, 田中謙二, 山中章弘

第98回日本生理学会大会 2021年3月28日

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開催年月日： 2021年3月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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Identification of factors regulating activity of corticotropin-releasing factor-producing neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus 国際会議

向井康敬, 永山綾子, 井樋慶一, 山中章弘

SfN Global Connectome 2021年1月12日

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開催年月日： 2021年1月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

国名：アメリカ合衆国

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プロスタグランジンE2は青斑核ノルアドレナリン神経のカルシウム濃度を長期的に低下させる

向井康敬, ラザルス・ミハエル, 永井健治, 田中謙二, 山中章弘

第43回日本神経科学大会 2020年7月29日

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開催年月日： 2020年7月 - 2020年8月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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ドーパミンはD1受容体を介して視床下部オレキシン神経の細胞内カルシウム濃度を長期的に上昇させる

向井康敬, 相澤秀紀, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

第97回日本生理学会大会 2020年3月17日

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開催年月日： 2020年3月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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Dopamine induces long-lasting increase of intracellular calcium in orexin neurons in the hypothalamus via D1 receptor

向井康敬

第1回CIBoGリトリート（第12回NAGOYAグローバルリトリート） 2020年2月7日

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開催年月日： 2020年2月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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視床下部オレキシン神経におけるドーパミンD1受容体を介した長期的なカルシウム濃度上昇

向井康敬, 相澤秀紀, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

CREST「ファイバーレス光遺伝学による高次脳機能を支える本能機能の解明」第4回ワークショップ 2019年10月17日

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開催年月日： 2019年10月

記述言語：日本語会議種別：ポスター発表

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視床下部オレキシン神経においてドーパミンは長期的な細胞内カルシウム上昇を引き起こす

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

Opto2019 2019年9月11日

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開催年月日： 2019年9月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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ゲノム編集を用いた、オレキシン神経活動修飾に関与する受容体の同定

向井康敬

第7回幸福脳研究会（慶應義塾大学精神神経学・名古屋大学環境医学研究所合同ミーティング） 2019年8月23日

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開催年月日： 2019年8月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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ドーパミンはD1受容体を介してオレキシン神経細胞内カルシウム濃度を長期的に上昇させる

向井康敬, 相澤秀紀, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

Neuro2019 2019年7月25日

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開催年月日： 2019年7月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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Dopamine induced long-lasting calcium increase in orexin neurons via D1-like receptor

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

9th FAOPS congress 2019年3月30日

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開催年月日： 2019年3月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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Long-lasting calcium increase induced by dopamine in orexin neurons via D1-like receptor

向井康敬

第11回NAGOYAグローバルリトリート 2019年2月15日

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開催年月日： 2019年2月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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ドーパミンによる視床下部オレキシン神経細胞内カルシウム濃度の長期的上昇

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

CREST「ファイバーレス光遺伝学による高次脳機能を支える本能機能の解明」第3回ワークショップ 2018年11月22日

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開催年月日： 2018年11月

記述言語：日本語会議種別：ポスター発表

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Molecular mechanisms underlying long-lasting calcium increase in hypothalamic orexin neurons by dopamine

向井康敬

第6回神経回路合同研究会 2018年10月5日

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開催年月日： 2018年10月

記述言語：英語会議種別：口頭発表（一般）

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Molecular mechanisms underlying long-lasting calcium increase in orexin neurons by dopamine 国際会議

向井康敬

Cold Spring Harbor Laboratory Meeting “Molecular Mechanisms of Neural Connectivity” 2018年9月27日

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開催年月日： 2018年9月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

開催地：Cold Spring Harbor Laboratory, NY 国名：アメリカ合衆国

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視床下部における秒～時間スケールの神経活動調節

向井康敬

第6回幸福脳研究会（慶應義塾大学精神神経学・名古屋大学環境医学研究所合同ミーティング） 2018年8月23日

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開催年月日： 2018年8月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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視床下部室傍核CRF神経の活動修飾に関与する物質のスクリーニング

向井康敬, 永山綾子, 永井健治, 井樋慶一, 山中章弘

第41回日本神経科学大会 2018年7月28日

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開催年月日： 2018年7月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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ドーパミンによるオレキシン神経細胞内カルシウム濃度の長期上昇の生理学的意義

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

第95回日本生理学会大会 2018年3月30日

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開催年月日： 2018年3月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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ドーパミンによって誘導されるオレキシン神経細胞内カルシウム濃度長期的上昇の生理学的意義

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

第13回環境生理学プレコングレス 2018年3月27日

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開催年月日： 2018年3月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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Physiological role of long‒lasting calcium increase in orexin neurons by dopamine

向井康敬

第10回NAGOYAグローバルリトリート 2018年2月16日

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開催年月日： 2018年2月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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視床下部から海馬へ投射する神経回路の同定

向井康敬

「次世代脳」第2回冬のシンポジウム 2017年12月20日

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開催年月日： 2017年12月

記述言語：日本語会議種別：ポスター発表

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視床下部オレキシン神経に対するドーパミンの長期的作用の解析

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

ConBio2017 2017年12月7日

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開催年月日： 2017年12月

記述言語：英語会議種別：口頭発表（一般）

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睡眠覚醒の切り替えにおける視床下部神経活動修飾の機能解明

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

CREST「ファイバーレス光遺伝学による高次脳機能を支える本能機能の解明」第2回ワークショップ 2017年11月28日

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開催年月日： 2017年11月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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視床下部オレキシン神経に対するドーパミンの長期的な作用

向井康敬

第5回神経回路合同研究会 2017年9月22日

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開催年月日： 2017年9月

記述言語：英語会議種別：口頭発表（一般）

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脳スライス標本イメージングによる特定神経細胞への生理活性物質の長期的作用解析

向井康敬

若手技術支援講習会2017 2017年9月6日

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開催年月日： 2017年9月

記述言語：日本語会議種別：ポスター発表

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視床下部オレキシン神経に対するドーパミンの長期的作用

向井康敬

第5回幸福脳研究会 2017年8月29日

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開催年月日： 2017年8月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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マウス急性脳スライス標本カルシウムイメージングによる、視床下部MCH神経およびオレキシン神経制御物質のスクリーニング

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

第40回日本神経科学大会 2017年7月21日

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開催年月日： 2017年7月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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カルシウムイメージングスクリーニングによる、オレキシン神経・ＭＣＨ神経活動を調節する因子の同定

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

第94回日本生理学会大会 2017年3月28日

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開催年月日： 2017年3月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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Screening of Factors Regulate Noradrenergic Neurons in the Locus Coeruleus by Calcium-Imaging in Mouse Acute Brain Slice

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

The 1st ABiS Symposium 2017年2月19日

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開催年月日： 2017年2月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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Identification of substances affect the activity of MCH neurons and orexin neurons by calcium imaging screening system

向井康敬

第9回NAGOYAグローバルリトリート 2017年2月10日

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開催年月日： 2017年2月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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カルシウムイメージングによる特定ニューロン活動調節因子の同定招待有り

向井康敬

第6回環研カンファレンス若手発表会 2016年12月26日

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開催年月日： 2016年12月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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逆行性トレーサーを用いた海馬に投射する視床下部ニューロン型の同定

向井康敬, 山中章弘

CREST「ファイバーレス光遺伝学による高次脳機能を支える本能機能の解明」第1回ワークショップ 2016年11月2日

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開催年月日： 2016年11月

記述言語：日本語会議種別：ポスター発表

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カルシウムイメージングを用いたMCH神経・オレキシン神経活動を調節する因子のスクリーニング

向井康敬, 乾あずさ, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

第43回日本神経内分泌学会学術集会 2016年10月14日

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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マウス急性脳スライス標本カルシムイメージングによる、青斑核ノルアドレナリン神経制御因子のスクリーニング

向井康敬

第4回神経回路合同研究会 2016年10月7日

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開催年月日： 2016年10月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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Screening of factors affect noradrenergic neurons in the locus coeruleus by calcium-imaging in mouse acute brain slice

向井康敬

第8回光操作研究会 2016年9月30日

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開催年月日： 2016年9月

記述言語：日本語会議種別：ポスター発表

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マウス急性脳スライス標本カルシウムイメージングを用いた青斑核ノルアドレナリン神経制御物質のスクリーニング

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

第６回生理学研究所・名古屋大学医学系研究科合同シンポジウム 2016年9月23日

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開催年月日： 2016年9月

記述言語：日本語会議種別：ポスター発表

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TetO YC-Nanoマウスを用いた青斑核ノルアドレナリン神経活動制御物質のスクリーニング

向井康敬

第4回幸福脳研究会 2016年8月30日

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開催年月日： 2016年8月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

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マウス急性脳スライス標本カルシウムイメージングによる、青斑核ノルアドレナリン神経制御物質のスクリーニング

向井康敬, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

第39回日本神経科学大会 2016年7月20日

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開催年月日： 2016年7月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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青斑核ノルアドレナリン神経の活動を調節する物質の同定

向井康敬, ラザルスミハエル, 永井健治, 田中謙二, 山中章弘

第46回日本神経科学大会 2023年8月3日

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記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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ハムスター脳内の神経修飾物質動態

向井康敬, 黒田純平, 小林里帆, 張煜民, 佐藤蓮, 乘本裕明

NEURO2024 2024年7月26日

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会議種別：ポスター発表

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Prostaglandin E2 induces sustained suppression of noradrenergic neurons in the locus coeruleus to moderate stress response

向井康敬, 大久保達夫, Michael Lazarus, 小野大輔, 田中謙二, 山中章弘

第101回日本生理学会大会 2024年3月29日

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会議種別：ポスター発表

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Screening of substances affect noradrenergic neurons in the locus coeruleus by calcium-imaging

[向井康敬,チョドリ・スリカント,田中謙二,永井健治,山中章弘

第8回NAGOYAグローバルリトリート 2016年2月12日

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記述言語：英語会議種別：ポスター発表

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カルシウムイメージングを用いた青斑核ノルアドレナリン神経入力経路の同定

向井康敬, チョドリ・スリカント, 田中謙二, 永井健治, 山中章弘

2015年度包括脳ネットワーク冬のシンポジウム 2015年12月18日

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記述言語：日本語会議種別：ポスター発表

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TetO YCNanoマウスを用いた特定神経入出力経路の同定

向井康敬

第3回幸福脳研究会（慶應義塾大学精神神経学・名古屋大学環境医学研究所合同ミーティング） 2015年9月1日

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Screening of substances affect noradrenergic neurons in the locus coeruleus by calcium-imaging

[向井康敬,チョドリ・スリカント,田中謙二,永井健治,山中章弘

International Symposium on Adaptive Circuit Shift 2016 (ACS2016) 2016年3月3日

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会議種別：ポスター発表

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科研費 5

「あくび」発生の脳内分子基盤解明

研究課題/研究課題番号：24K18232 2024年4月 - 2027年3月

科学研究費助成事業若手研究

向井康敬

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担当区分：研究代表者

配分額：4680000円（直接経費：3600000円、間接経費：1080000円）

「あくび」はヒトを含む哺乳類に限らず、鳥類、爬虫類、両生類、ひいては魚類にいたるまで、多くの脊椎動物で進化的に保存された行動である。このことから、「あくび」は極めて重要な生理学的意義を持つと推定される。脊椎動物に共通する「あくび」の生理学的意義は何か？その糸口を掴むため、本研究では「あくび」発生時の脳内分子動態に着目し、「あくび」発生の脳内分子基盤解明を目的とする。
「あくび」発生の神経基盤解明

研究課題/研究課題番号：23KJ0002 2023年4月 - 2026年3月

科学研究費助成事業特別研究員奨励費

向井康敬

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担当区分：研究代表者

配分額：4680000円（直接経費：3600000円、間接経費：1080000円）

「あくび」はヒトを含む哺乳類に限らず、鳥類、爬虫類、両生類、ひいては魚類にいたるまで、多くの脊椎動物で進化的に保存された行動である。このことから、「あくび」は極めて重要な生理学的意義を持つと推定される。脊椎動物に共通する「あくび」の生理学的意義は何か？その糸口を掴むため、本研究では「あくび」発生時の脳内分子動態に着目し、「あくび」発生の脳内分子基盤解明を目的とする。
プロスタグランジンE2による神経活動持続的抑制の生理機能解明

研究課題/研究課題番号：22K15225 2022年4月 - 2024年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業若手研究若手研究

向井康敬

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担当区分：研究代表者

配分額：4680000円（直接経費：3600000円、間接経費：1080000円）

一時的なストレスを受けると、我々は数時間～数日間の持続的な「調子の悪さ」を経験する。この持続的な調子の悪さの原因は、数時間～数日間にだけ生じる「持続的な神経活動の変化」ではないだろうか？研究代表者はこれまでに、マウス急性脳スライス標本にプロスタグランジンE2（PGE2）を2分間投与すると、青斑核ノルアドレナリン神経の活動が60分間以上持続的に抑制されることを発見した。この時間スケールの対比は、一時的なストレス受容後の持続的な「調子の悪さ」と類似している。そこで本研究ではPGE2による神経活動調節の「持続性」に着目し、神経活動の持続的な抑制がどのような生理機能に重要であるか解明を目指す。
一時的なストレスを受けると、我々は数時間～数日間の持続的な「調子の悪さ」を経験する。この持続的な調子の悪さの原因は、数時間～数日間にだけ生じる「持続的な神経活動の変化」ではないだろうか？研究代表者はこれまでに、マウス急性脳スライス標本にストレス関連物質であるプロスタグランジンE2（PGE2）を2分間投与すると、注意覚醒の惹起に重要な青斑核ノルアドレナリン神経（LC-NA神経）の活動が60分間以上持続的に抑制されることを発見した。この時間スケールの対比は、一時的なストレス受容後の持続的な「調子の悪さ」と類似している。そこで本研究ではPGE2による神経活動調節の「持続性」に着目し、神経活動の持続的な抑制がどのような生理機能に重要であるか解明を目指している。
本年度は、プロスタグランジンE2（PGE2）によるLC-NA神経活動の持続的な抑制が、どのような生理機能に重要かを解明するため、PGE2による持続的な抑制に重要な3型PGE2受容体（EP3R）をLC-NA神経特異的にノックアウトしたマウス（cKO）と、同腹の野生型マウス（WT）を用いて実験を行った。半日以上持続的に睡眠覚醒行動を変化させる炎症性ストレスとして働くリポ多糖（LPS）を腹腔投与し、cKOとWTの睡眠覚醒行動への影響を調べた。その結果、いずれの遺伝子型も睡眠時間の増大が観察されたものの、cKOとWTの間で明確な違いは観察されなかった。
また、光遺伝学的手法によってLC-NA神経活動を持続的に抑制可能なマウスの開発を行った。青色光照射によって開口する陰イオンチャネルのACR2を、組み換え酵素Cre依存的に発現する遺伝子改変マウス（LSL-ACR2マウス）を共同研究により作出し、Creマウスとの交配によりLC-NA神経でACR2を発現するマウスを得た（NAT-ACR2マウス）。そして脳スライスおよび生体内における機能確認を行った（Mukai et al. 2023）。
令和4年度の当初の研究計画では、ストレス負荷無・有の各条件で生理機能測定を行い、cKOマウスとWTマウスの間で差の生じる生理機能を探索することとしていた。研究実績の概要で示したように、半日以上持続的に睡眠覚醒行動を変化させる炎症性ストレスとして働くリポ多糖（LPS）をcKOマウスとWTマウスそれぞれに腹腔投与し、睡眠覚醒行動への影響について、腹腔投与前日の平常状態との比較、およびcKOマウスとWTマウスの間の比較を行うことができた。さらに当初の研究計画の内容に加えて、光遺伝学的手法によってLC-NA神経活動を持続的に抑制可能なマウスの開発を行った。脳スライス標本の電気生理学的記録、および生体における行動実験により、開発したマウスで発現する光駆動タンパク質（陰イオンチャネルロドプシン）の機能評価を行った上で、研究成果をまとめて論文として発表することができた（Mukai et al. 2023）。以上の理由から、本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
令和4年度に行った研究では、EP3受容体によるLC-NA神経活動の持続的な抑制が関与すると考えられる新たな行動を見出すことはできなかった。そこで今後は、研究代表者がこれまでに発見していた、拘束ストレス負荷後の尾懸垂試験におけるcKOマウスとWTマウスの差異に着目して研究を推進する。cKOマウスとWTマウスの間でLC-NA神経活動に差異が存在するかどうかを、生体内で神経活動を測定可能なファイバーフォトメトリー法によって調べる。cKOマウスおよびWTマウスそれぞれのLC-NA神経に、アデノ随伴ウイルスベクターを注入してカルシウム指示タンパク質であるG-CaMP6を発現させる。続いて、青班核の近傍に光ファイバーカニューレを留置する。個体を十分に回復させた後、蛍光観察用の光ファイバーを取り付けた上で、自由行動・拘束・尾懸垂試験のそれぞれを行なっている間のLC-NA神経活動を測定する。以上により、実際の生体内におけるPGE2によるLC-NA神経活動の持続的抑制の有無、およびその生理機能解明を目指す。

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プロスタグランジンE2による青斑核ノルアドレナリン神経活動長期抑制の生理機能解明

研究課題/研究課題番号：21K20688 2021年8月 - 2023年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業研究活動スタート支援研究活動スタート支援

向井康敬

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担当区分：研究代表者

配分額：3120000円（直接経費：2400000円、間接経費：720000円）

ストレスを受けた時、数時間～数日間「調子の悪さ」を経験することがある。この原因は、数時間～数日間にだけ生じる「長期的な神経活動の変化」ではないだろうか？研究代表者はこれまでに、マウス脳スライス標本にストレス関連物質であるプロスタグランジンE2（PGE2）を2分間投与すると、注意覚醒の惹起に重要な青斑核ノルアドレナリン神経（LC-NA神経）の活動が60分間以上持続して抑制されることを発見した。この時間スケールの対比は、ストレスおよびその受容後の「調子の悪さ」と類似している。そこで本研究は、PGE2によるLC-NA神経活動の長期的な抑制が、どのような行動惹起に重要であるか解明を目指している。
本年度は、主に行動実験を行った。ノルアドレナリン輸送体（NAT）プロモーター下流でノルアドレナリン（NA）神経特異的に組み換え酵素Creを発現するNAT-Creマウス系統と、抑制性のプロスタグランジンE2受容体であるEP3受容体（EP3R）をCre依存的にノックアウト可能なEP3R-floxマウス系統を交配し、NA神経特異的なEP3Rノックアウトマウス（cKOマウス）を作出した。さらに、社会的孤立ストレス・社会的敗北ストレス・拘束ストレスの3種類のストレス負荷、およびうつ様状態を調べる行動実験である尾懸垂試験の、各実験環境を整備した。そして、cKOマウス、および同腹の野生型（WT）マウスを用いて、3種類のストレスのいずれかを負荷した後、尾懸垂試験を行い、うつ様状態の程度の指標である不動時間を測定した。その結果、拘束ストレス負荷後に、cKOマウスの不動時間がWTマウスの不動時間よりも増大する傾向を見出した。

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睡眠覚醒の切り替えにおける視床下部神経活動修飾の機能解明

研究課題/研究課題番号：18J21665 2018年4月 - 2021年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業特別研究員奨励費特別研究員奨励費

向井康敬

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視床下部に存在するオレキシン（ORX）神経は覚醒の維持に重要とされているが、その活動の制御様式は十分わかっていない。神経活動を細胞内カルシウムイオン（Ca2+）濃度の変化として測定するため、ORX神経特異的にCa2+指示タンパク質であるYellow Cameleon-Nano50（YC）を発現する遺伝子組換えマウス（ORX-YCマウス）を作出した。そして神経活動を制御する物質を探索するため、ORX-YCマウスの脳スライス標本で40種類以上の生理活性物質をそれぞれ2分間投与した際のCa2+濃度変化を解析した。その結果、ドーパミン（DA）がORX神経細胞内Ca2+濃度を1時間以上持続的に上昇させることを見出した。そこでDAが作用する受容体を同定するため、受容体選択的拮抗薬の存在下で同様の実験を行った。DAと親和性の高いドーパミンD1様・D2様受容体、およびアドレナリンα1・α2・β受容体の各選択的拮抗薬を、脳スライス標本の周囲にあらかじめ投与し、そこへDAを2分間投与した際のCa2+濃度変化を解析した。その結果、D1様受容体選択的拮抗薬存在下において、1時間以上続くCa2+上昇が強く抑制された。これらの結果から、ORX神経活動はDAによりD1様受容体を介して秒～時間の長い時間スケールで制御されている、すなわち神経活動修飾を受けている可能性が考えられた。なお、D1様受容体のうちD1受容体については、ORX神経特異的D1受容体ノックアウトマウスを作出し、脳スライスでDA投与時のORX神経細胞内Ca2+濃度変化を検討した。本成果は、生理活性物質の神経活動に対する作用として、これまで着目されてこなかった長期的な影響を発見した点で重要と考えられる。また本研究によって得られた成果は、日本神経科学大会およびFAOPS2019など7回の学術集会において発表を行った。

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