2024/11/11 更新

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ツネマツ ユウタ
恒松 雄太
TSUNEMATSU Yuta
所属
大学院生命農学研究科 応用生命科学専攻 応用生命科学 准教授
大学院担当
大学院生命農学研究科
学部担当
農学部 応用生命科学科
職名
准教授
連絡先
メールアドレス
外部リンク

学位 1

  1. 博士 (薬科学) ( 2011年3月   京都大学 ) 

研究キーワード 10

  1. きのこ

  2. 冬虫夏草

  3. 合成生物学

  4. 大腸癌

  5. 天然物化学

  6. 生合成

  7. 生物有機化学

  8. 生薬学

  9. 糸状菌

  10. 腸内細菌

研究分野 4

  1. ナノテク・材料 / ケミカルバイオロジー

  2. ライフサイエンス / 環境、天然医薬資源学

  3. ナノテク・材料 / 生物分子化学

  4. ライフサイエンス / 生物有機化学

経歴 12

  1. 東京大学   大学院医学系研究科   非常勤講師

    2023年4月 - 現在

  2. 東京大学   大学院医学系研究科   非常勤講師

    2023年4月 - 2024年3月

  3. 国立研究開発法人国立環境研究所   客員研究員

    2022年7月 - 現在

  4. 名古屋大学   大学院生命農学研究科   准教授

    2022年4月 - 現在

  5. 創発研究者 (JST 創発的研究支援事業)

    2022年4月 - 現在

  6. 米国 某ベンチャー企業   コンサルタント (兼務)

    2021年4月 - 2022年3月

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    国名:アメリカ合衆国

  7. 静岡県立大学   薬学部   講師

    2017年7月 - 2022年3月

  8. ライプニッツ研究所 (Hans Knöll Institute)   Biomolecular Chemistry   Postdoctral researcher

    2014年9月 - 2015年8月

  9. 静岡県立大学   薬学部   助教

    2014年8月 - 2017年6月

  10. 静岡県立大学   薬学部   特任助教

    2012年4月 - 2014年7月

  11. 静岡県立大学   薬学部   日本学術振興会特別研究員(PD)

    2011年4月 - 2012年3月

  12. 京都大学   薬学研究科医薬情報科学専攻   日本学術振興会特別研究員(DC2)

    2010年4月 - 2011年3月

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学歴 2

  1. 京都大学   薬学研究科   医薬創成情報科学専攻

    2008年4月 - 2011年3月

  2. 名古屋大学   理学研究科物質理学専攻(化学系)

    2006年4月 - 2008年3月

所属学協会 6

  1. 日本放線菌学会

  2. 日本生物工学会

  3. 日本生薬学会

  4. 日本薬学会

  5. 日本農芸化学会

  6. 糸状菌分子生物学研究会

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委員歴 5

  1. 公益社団法人日本農芸化学会   中部支部庶務幹事  

    2023年5月 - 現在   

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    団体区分:学協会

  2. 公益社団法人日本農芸化学会   ダイバーシティ推進委員  

    2023年3月 - 2025年2月   

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    団体区分:学協会

  3. 日本農芸化学会   2018年度大会プログラム編成会議招聘メンバー  

    2017年12月   

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    団体区分:学協会

  4. 天然物化学談話会   世話人  

    2017年4月 - 現在   

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    団体区分:学協会

  5. 静岡県立大学薬学部   研究倫理審査部局委員  

    2017年4月 - 2022年3月   

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    団体区分:学協会

受賞 8

  1. 日本生薬学会学術奨励賞

    2019年9月   日本生薬学会   糸状菌ゲノム情報を活用した天然物探索とその生合成機構解明

    恒松 雄太

  2. 最優秀演題賞

    2017年6月   がん予防学術大会2017   腸内細菌叢を起源とする遺伝毒性物質コリバクチンの科学分析手法の確立と日本人コホートにおける発がんとの関連性の解析

    恒松 雄太

  3. 第14回新規素材探索研究会 最優秀ポスター賞

    2016年6月   The Japanese Association for the Pursuit of New Bioactive Resources  

    恒松 雄太

  4. Best Poster Award

    2016年3月   Biosystems Design 2.0 Symposium  

    恒松 雄太

  5. 第14回天然物化学談話会奨励賞

    2014年10月  

    恒松 雄太

  6. 平成25年度日本薬学会生薬・天然物部会 奨励研究賞

    2013年10月  

    恒松 雄太

  7. 第10回リバネス研究費 ヘルスケア部門賞

    2012年4月   株式会社リバネス  

    恒松 雄太

  8. 第52回天然有機化合物討論会奨励賞

    2010年10月  

    恒松 雄太

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論文 79

  1. Specialized Flavoprotein Promotes Sulfur Migration and Spiroaminal Formation in Aspirochlorine Biosynthesis. 査読有り 国際誌

    Tsunematsu Y, Maeda N, Sato M, Hara K, Hashimoto H, Watanabe K, Hertweck C

    Journal of the American Chemical Society   143 巻 ( 1 ) 頁: 206 - 213   2021年1月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of the American Chemical Society  

    Epidithiodiketopiperazines (ETPs) are a class of ecologically and medicinally important cyclodipeptides bearing a reactive transannular disulfide bridge. Aspirochlorine, an antifungal and toxic ETP isolated from Aspergillus oryzae used in sake brewing, deviates from the common ETP scaffold owing to its unusual ring-enlarged disulfide bridge linked to a spiroaminal ring system. Although this disulfide ring system is implicated in the biological activity of ETPs the biochemical basis for this derailment has remained a mystery. Here we report the discovery of a novel oxidoreductase (AclR) that represents the first-in-class enzyme catalyzing both a carbon-sulfur bond migration and spiro-ring formation, and that the acl pathway involves a cryptic acetylation as a prerequisite for the rearrangement. Genetic screening in A. oryzae identified aclR as the candidate for the complex biotransformation, and the aclR-deficient mutant provided the biosynthetic intermediate, unexpectedly harboring an acetyl group. In vitro assays showed that AclR alone promotes 1,2-sulfamyl migration, elimination of the acetoxy group, and spiroaminal formation. AclR features a thioredoxin oxidoreductase fold with a noncanonical CXXH motif that is distinct from the CXXC in the disulfide forming oxidase for the ETP biosynthesis. Crystallographic and mutational analyses of AclR revealed that the CXXH motif is crucial for catalysis, whereas the flavin-adenine dinucleotide is required as a support of the protein fold, and not as a redox cofactor. AclR proved to be a suitable bioinformatics handle to discover a number of related fungal gene clusters that potentially code for the biosynthesis of derailed ETP compounds. Our results highlight a specialized role of the thioredoxin oxidoreductase family enzyme in the ETP pathway and expand the chemical diversity of small molecules bearing an aberrant disulfide pharmacophore.

    DOI: 10.1021/jacs.0c08879

    Web of Science

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  2. Genomic Mushroom Hunting Decrypts Coprinoferrin, A Siderophore Secondary Metabolite Vital to Fungal Cell Development. 査読有り

    Tsunematsu Y, Takanishi J, Asai S, Masuya T, Nakazawa T, Watanabe K

    Organic letters   21 巻 ( 18 ) 頁: 7582 - 7586   2019年9月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Organic Letters  

    LaeA is a positive global regulator of secondary metabolism in Ascomycetes, but its role in Basidiomycetes, including medicinal mushrooms, remains uncharacterized. Here, knockout of laeA in the model mushroom Coprinopsis cinerea unexpectedly upregulated the biosynthesis of a novel siderophore, coprinoferrin. Furthermore, knockout of the nonribosomal peptide synthetase-encoding cpf1 responsible for coprinoferrin biosynthesis resulted in growth defect and loss of fruiting body formation, indicating the complex role that this natural product plays in fungal cell development.

    DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02861

    Web of Science

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  3. Enzymatic Amide Tailoring Promotes Retro-Aldol Amino Acid Conversion To Form the Antifungal Agent Aspirochlorine. 査読有り

    Tsunematsu Y, Maeda N, Yokoyama M, Chankhamjon P, Watanabe K, Scherlach K, Hertweck C

    Angewandte Chemie (International ed. in English)   57 巻 ( 43 ) 頁: 14051 - 14054   2018年10月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   出版者・発行元:Angewandte Chemie - International Edition  

    Aspirochlorine is an unusual antifungal cyclopeptide produced by Aspergillus oryzae, an important mold used for food fermentation. Whereas its structure suggested that a non-ribosomal peptide synthetase assembles the cyclopeptide from phenylalanine and glycine building blocks, labeling studies indicated that one Phe moiety is transformed into Gly after peptide formation. By means of genetic engineering, heterologous expression, biotransformations, and in vitro assays, we dissected and reconstituted four crucial steps in aspirochlorine biosynthesis, which involve two cytochrome P450 monooxygenases, (AclL and AclO), a methyltransferase (AclU), and a halogenase (AclH). We found that the installation of the N-methoxylation of the peptide bond sets the stage for a retro-aldol reaction that leads to the Phe-to-Gly conversion. The substrate scopes of the dedicated enzymes as well as bioassays revealed that the peptide editing has evolved to optimize the antifungal action of the natural product.

    DOI: 10.1002/anie.201806740

    Web of Science

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  4. Oxidative trans to cis Isomerization of Olefins in Polyketide Biosynthesis. 査読有り

    Yamamoto T, Tsunematsu Y, Hara K, Suzuki T, Kishimoto S, Kawagishi H, Noguchi H, Hashimoto H, Tang Y, Hotta K, Watanabe K

    Angewandte Chemie (International ed. in English)   55 巻 ( 21 ) 頁: 6207 - 10   2016年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Angewandte Chemie - International Edition  

    Geometric isomerization can expand the scope of biological activities of natural products. The observed chemical diversity among the pseurotin-type fungal secondary metabolites is in part generated by a trans to cis isomerization of an olefin. In vitro characterizations of pseurotin biosynthetic enzymes revealed that the glutathione S-transferase PsoE requires participation of the bifunctional C-methyltransferase/epoxidase PsoF to complete the trans to cis isomerization of the pathway intermediate presynerazol. The crystal structure of the PsoE/glutathione/presynerazol complex indicated stereospecific glutathione-presynerazol conjugate formation is the principal function of PsoE. Moreover, PsoF was identified to have an additional, unexpected oxidative isomerase activity, thus making it a trifunctional enzyme which is key to the complexity generation in pseurotin biosynthesis. Through the study, we identified a novel mechanism of accomplishing a seemingly simple trans to cis isomerization reaction. Strike a 'PsoE': An in vitro study revealed that the glutathione S-transferase PsoE required the bifunctional PsoF to complete the isomerization of a pseurotin biosynthetic pathway intermediate. The PsoE crystal structure indicated that the intermediate-glutathione conjugation to be the sole function of PsoE. PsoF was identified to have an additional oxidative isomerase activity, thus making it a trifunctional enzyme which is key to generating complexity in pseurotin biosynthesis.

    DOI: 10.1002/anie.201600940

    Web of Science

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  5. Isolation, structure elucidation, and total synthesis of tryptopeptins A and B, new TGF-β signaling modulators from Streptomyces sp. 査読有り

    Tsunematsu Y, Nishimura S, Hattori A, Oishi S, Fujii N, Kakeya H

    Organic letters   17 巻 ( 2 ) 頁: 258 - 61   2015年1月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Organic Letters  

    Two new microbial metabolites, tryptopeptins A (1) and B (2), were isolated from the cultured broth of Streptomyces sp. KUSC-G11, as modulators of the transforming growth factor-β (TGF-β) signaling pathway. Their chemical structures consisting of isovalerate, N-Me-l-Val, l-allo-Thr, and a tryptophan-related residue were elucidated on the basis of spectroscopic analyses, while they were unambiguously determined by total syntheses. A structure-activity relationship (SAR) study using natural and synthesized tryptopeptins revealed the importance of the α,β-epoxyketone function located at the C terminus. These new TGF-β signaling modulators would be highly useful for development of new drug leads targeting TGF-β-related diseases such as fibrosis and cancer.

    DOI: 10.1021/ol503340k

    Web of Science

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  6. Elucidation of pseurotin biosynthetic pathway points to trans-acting C-methyltransferase: generation of chemical diversity. 査読有り

    Tsunematsu Y, Fukutomi M, Saruwatari T, Noguchi H, Hotta K, Tang Y, Watanabe K

    Angewandte Chemie (International ed. in English)   53 巻 ( 32 ) 頁: 8475 - 9   2014年8月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Angewandte Chemie - International Edition  

    Pseurotins comprise a family of structurally related Aspergillal natural products having interesting bioactivity. However, little is known about the biosynthetic steps involved in the formation of their complex chemical features. Systematic deletion of the pseurotin biosynthetic genes in A. fumigatus and invivo and invitro characterization of the tailoring enzymes to determine the biosynthetic intermediates, and the gene products responsible for the formation of each intermediate, are described. Thus, the main biosynthetic steps leading to the formation of pseurotinA from the predominant precursor, azaspirene, were elucidated. The study revealed the combinatorial nature of the biosynthesis of the pseurotin family of compounds and the intermediates. Most interestingly, we report the first identification of an epoxidase C-methyltransferase bifunctional fusion protein PsoF which appears to methylate the nascent polyketide backbone carbon atom in trans. A maze: Pseurotins are a family of structurally related bioactive natural products from Aspergilli. Through genetic and biochemical studies, the biosynthetic pathway for the formation of azaspirene, synerazol, and pseurotin A/D have been elucidated, and reveal the combinatorial nature of their biosyntheses. PsoF was identified as bifunctional epoxidase methyltransferase enzyme, thus providing the first example of a trans-acting polyketide C-methyltransferase. © 2014 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.

    DOI: 10.1002/anie.201404804

    Web of Science

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  7. Synthesis and biological evaluation of coprinoferrin, an acylated tripeptide hydroxamate siderophore. 査読有り 国際誌

    Hayakawa I, Isogai T, Takanishi J, Asai S, Ando C, Tsutsumi T, Watanabe K, Sakakura A, Tsunematsu Y

    Organic & biomolecular chemistry   22 巻 ( 4 ) 頁: 831 - 837   2024年1月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1039/d3ob01850d

    Web of Science

    PubMed

  8. Association between physical activity and the prevalence of tumorigenic bacteria in the gut microbiota of Japanese adults: a cross-sectional study. 査読有り 国際誌

    Iwasaka C, Ninomiya Y, Nakagata T, Nanri H, Watanabe D, Ohno H, Tanisawa K, Konishi K, Murakami H, Tsunematsu Y, Sato M, Watanabe K, Miyachi M

    Scientific reports   13 巻 ( 1 ) 頁: 20841 - 20841   2023年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41598-023-47442-9

    Web of Science

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  9. Dissecting Biosynthesis of Natural Products Toward Drug Discovery 査読有り

    Yuta Tsunematsu

    New Tide of Natural Product Chemistry     頁: 103 - 122   2023年6月

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    担当区分:筆頭著者, 最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:論文集(書籍)内論文   出版者・発行元:Springer Nature Singapore  

    DOI: 10.1007/978-981-99-1714-3_6

  10. Non-target GC-MS analyses of fecal VOCs in NASH-hepatocellular carcinoma model STAM mice. 査読有り 国際誌

    Kato M, Yamaguchi M, Ooka A, Takahashi R, Suzuki T, Onoda K, Yoshikawa Y, Tsunematsu Y, Sato M, Yoshioka Y, Igarashi M, Hayakawa S, Shoji K, Shoji Y, Ishikawa T, Watanabe K, Miyoshi N

    Scientific reports   13 巻 ( 1 ) 頁: 8924 - 8924   2023年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41598-023-36091-7

    Web of Science

    PubMed

  11. Discovery of New Cytotoxic Aplaminone Derivatives from the Sea Hare <i>Aplysia kurodai</i> and Elucidation of Their Accumulation from Local Sea Algae through the Food Chain 査読有り

    Hioki, Y; Sato, T; Iwao, T; Ikuma, J; Kawamura, A; Ohyoshi, T; Tsunematsu, Y; Kita, M

    EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY   26 巻 ( 12 )   2023年3月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/ejoc.202300084

    Web of Science

    その他リンク: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/ejoc.202300084

  12. Biosynthetic Gene Expression and Tissue Distribution of Diosgenin in Dioscorea japonica. 査読有り 国際誌

    Onoda K, Kato M, Tsunematsu Y, Eto F, Sato M, Yoshioka Y, Yoshida T, Tamura K, Yao I, Dohra H, Watanabe K, Miyoshi N

    Journal of agricultural and food chemistry   71 巻 ( 10 ) 頁: 4292 - 4297   2023年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1021/acs.jafc.2c08478

    Web of Science

    PubMed

  13. 1,2,3-Triazine formation mechanism of the fairy chemical 2-azahypoxanthine in the fairy ring-forming fungus Lepista sordida. 査読有り 国際誌

    Ito A, Choi JH, Yokoyama-Maruyama W, Kotajima M, Wu J, Suzuki T, Terashima Y, Suzuki H, Hirai H, Nelson DC, Tsunematsu Y, Watanabe K, Asakawa T, Ouchi H, Inai M, Dohra H, Kawagishi H

    Organic & biomolecular chemistry   20 巻 ( 13 ) 頁: 2636 - 2642   2022年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Royal Society of Chemistry  

    application/pdf

    DOI: 10.1039/d2ob00328g

    Web of Science

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    CiNii Research

  14. Induction of DNA Damage in Mouse Colorectum by Administration of Colibactin-producing Escherichia coli, Isolated from a Patient With Colorectal Cancer. 査読有り

    Narita T, Tsunematsu Y, Miyoshi N, Komiya M, Hamoya T, Fujii G, Yoshikawa Y, Sato M, Kawanishi M, Sugimura H, Iwashita Y, Totsuka Y, Terasaki M, Watanabe K, Wakabayashi K, Mutoh M

    In vivo (Athens, Greece)   36 巻 ( 2 ) 頁: 628 - 634   2022年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:In Vivo  

    Background/Aim: Among colorectal cancer-associated intestinal microbiota, colibactin-producing (clb+) bacteria are attracting attention. We aimed to clarify the interaction between clb+ Escherichia coli and normal colorectal epithelial cells in vivo and in vitro. Materials and Methods: Five-week-old female Balb/c mice were divided in an untreated group, a group treated with clb+ E. coli isolated from a Japanese patient with colorectal cancer (E. coli-50), and a group treated with non colibactin-producing E. coli (E. coli-50/ΔclbP). Mice were sacrificed at 18 weeks of treatment. Results: Treatment with clb+ E. coli increased positivity for H2A histone family member X phosphorylated at Ser-139 (γH2AX) in epithelial cells of the luminal surface of the mouse rectum but this did not occur in the E. coli-50/ΔclbP and untreated groups. In an in vitro setting, the ratio of apoptotic cells was increased and cell counts were reduced by treatment with clb+ E. coli more than in untreated cells and normal rat colorectal epithelial cells. Conclusion: E. coli-50 induced DNA damage in the mouse rectum, possibly by direct interaction between clb+ E. coli and normal colorectal epithelial cells. Our findings imply that regulation of clb+ E. coli infection may be a useful strategy for colorectal cancer control.

    DOI: 10.21873/invivo.12746

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  15. Toward Engineered Biosynthesis of Drugs in Human Cells. 国際誌

    Matsuda S, Tsunematsu Y, Matsushita T, Ogata Y, Hachiya S, Kishimoto S, Miyoshi N, Watanabe K

    Chembiochem : a European journal of chemical biology   23 巻 ( 4 ) 頁: e202100645   2022年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ChemBioChem  

    Biosynthetic genes are not only responsible for the formation of bioactive substances but also suited for other applications including gene therapy. To test the feasibility of human cells producing antibiotics in situ when provided with a heterologous biosynthetic gene, we focused on cytochrome P450, the class of enzymes important in conferring bioactivity to natural product precursors. We selected Fma-P450 that plays a central role in the fumagillin antimicrobial biosynthesis in Aspergillus fumigatus to examine fungal metabolite production by HeLa cells that express fma-P450 heterologously. Here we show that HeLa cells harboring fma-P450 can biosynthesize 5-hydroxyl-β-trans-bergamoten and cytotoxic 5-epi-demethoxyfumagillol when supplemented with the nontoxic precursor β-trans-bergamotene. While the production level was insufficient to effect cell death, we demonstrate that programming human cells to autogenerate antibiotics by introducing a heterologous biosynthetic gene is feasible.

    DOI: 10.1002/cbic.202100645

    Web of Science

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  16. 日本人における身体活動量とコリバクチン産生菌の関連

    二宮 友佳, 中潟 崇, 南里 妃名子, 大野 治美, 谷澤 薫平, 小西 可奈, 村上 晴香, 恒松 雄太, 佐藤 道大, 渡辺 賢二, 宮地 元彦

    健康支援   24 巻 ( 1 ) 頁: 118 - 118   2022年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本健康支援学会  

  17. Association of Escherichia coli containing polyketide synthase in the gut microbiota with colorectal neoplasia in Japan. 国際誌

    Iwasaki M, Kanehara R, Yamaji T, Katagiri R, Mutoh M, Tsunematsu Y, Sato M, Watanabe K, Hosomi K, Kakugawa Y, Ikematsu H, Hotta K, Kunisawa J, Wakabayashi K, Matsuda T

    Cancer science   113 巻 ( 1 ) 頁: 277 - 286   2022年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cancer Science  

    Escherichia coli containing polyketide synthase in the gut microbiota (pks+ E coli) produce a polyketide-peptide genotoxin, colibactin, and are suspected to play a role in the development of colorectal neoplasia. To clarify the role of pks+ E coli in the early stage of tumorigenesis, we investigated whether the pks status of E coli was associated with the prevalence of colorectal neoplasia. This cross-sectional analysis of data from a prospective cohort in Izu Oshima, Japan included asymptomatic residents aged 40-79 years who underwent screening colonoscopy and provided a stool sample. We identified 543 participants with colorectal neoplasia (22 colorectal cancer and 521 adenoma) as cases and 425 participants with normal colon as controls. The pks status of E coli was assayed using stool DNA and specific primers that detected pks+ E coli. The proportion of pks+ E coli was 32.6% among cases and 30.8% among controls. Compared with those with pks− E coli, the odds ratio (OR) (95% confidence interval) for participants with pks+ E coli was 1.04 (0.77-1.41) after adjusting for potential confounders. No statistically significant associations were observed regardless of tumor site or number of colorectal adenoma lesions. However, stratified analyses revealed increased ORs among participants who consumed cereals over the median intake or vegetables under the median intake. Overall, we found no statistically significant association between pks+ E coli and the prevalence of colorectal adenoma lesions among this Japanese cohort. However, positive associations were suggested under certain intake levels of cereals or vegetables.

    DOI: 10.1111/cas.15196

    Web of Science

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  18. 担子菌休眠型生合成遺伝子の覚醒による新規天然物の発見とその菌糸成長・子実体形成作用 査読有り

    恒松 雄太

    アグリバイオ = Agricultural biotechnology   5 巻 ( 12 ) 頁: 1063 - 1067   2021年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:東京 : 北隆館  

    CiNii Research

  19. Mother-to-infant transmission of the carcinogenic colibactin-producing bacteria. 査読有り 国際誌

    Tsunematsu Y, Hosomi K, Kunisawa J, Sato M, Shibuya N, Saito E, Murakami H, Yoshikawa Y, Iwashita Y, Miyoshi N, Mutoh M, Ishikawa H, Sugimura H, Miyachi M, Wakabayashi K, Watanabe K

    BMC microbiology   21 巻 ( 1 ) 頁: 235 - 235   2021年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BMC Microbiology  

    Background: The Escherichia coli strain that is known to produce the genotoxic secondary metabolite colibactin is linked to colorectal oncogenesis. Therefore, understanding the properties of such colibactin-positive E. coli and the molecular mechanism of oncogenesis by colibactin may provide us with opportunities for early diagnosis or prevention of colorectal oncogenesis. While there have been major advances in the characterization of colibactin-positive E. coli and the toxin it produces, the infection route of the clb + strain remains poorly characterized. Results: We examined infants and their treatments during and post-birth periods to examine potential transmission of colibactin-positive E. coli to infants. Here, analysis of fecal samples of infants over the first month of birth for the presence of a colibactin biosynthetic gene revealed that the bacterium may be transmitted from mother to infant through intimate contacts, such as natural childbirth and breastfeeding, but not through food intake. Conclusions: Our finding suggests that transmission of colibactin-positive E. coli appears to be occurring at the very early stage of life of the newborn and hints at the possibility of developing early preventive measures against colorectal cancer.

    DOI: 10.1186/s12866-021-02292-1

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  20. Stool pattern is associated with not only the prevalence of tumorigenic bacteria isolated from fecal matter but also plasma and fecal fatty acids in healthy Japanese adults. 国際誌

    Watanabe D, Murakami H, Ohno H, Tanisawa K, Konishi K, Todoroki-Mori K, Tsunematsu Y, Sato M, Ogata Y, Miyoshi N, Kubota N, Kunisawa J, Wakabayashi K, Kubota T, Watanabe K, Miyachi M

    BMC microbiology   21 巻 ( 1 ) 頁: 196 - 196   2021年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BMC Microbiology  

    Background: Colibactin-producing Escherichia coli containing polyketide synthase (pks+E. coli) has been shown to be involved in colorectal cancer (CRC) development through gut microbiota analysis in animal models. Stool status has been associated with potentially adverse gut microbiome profiles from fecal analysis in adults. We examined the association between stool patterns and the prevalence of pks+E. coli isolated from microbiota in fecal samples of 224 healthy Japanese individuals. Results: Stool patterns were determined through factorial analysis using a previously validated questionnaire that included stool frequency, volume, color, shape, and odor. Factor scores were classified into tertiles. The prevalence of pks+E. coli was determined by using specific primers for pks+E. coli in fecal samples. Plasma and fecal fatty acids were measured via gas chromatography-mass spectrometry. The prevalence of pks+E. coli was 26.8%. Three stool patterns identified by factorial analysis accounted for 70.1% of all patterns seen (factor 1: lower frequency, darker color, and harder shape; factor 2: higher volume and softer shape; and factor 3: darker color and stronger odor). Multivariable-adjusted odds ratios (95% confidence intervals) of the prevalence of pks+E. coli for the highest versus the lowest third of the factor 1 score was 3.16 (1.38 to 7.24; P for trend = 0.006). This stool pattern exhibited a significant positive correlation with fecal isobutyrate, isovalerate, valerate, and hexanoate but showed a significant negative correlation with plasma eicosenoic acid and α-linoleic acid, as well as fecal propionate and succinate. No other stool patterns were significant. Conclusions: These results suggest that stool patterns may be useful in the evaluation of the presence of tumorigenic bacteria and fecal fatty acids through self-monitoring of stool status without the requirement for specialist technology or skill. Furthermore, it may provide valuable insight about effective strategies for the early discovery of CRC.

    DOI: 10.1186/s12866-021-02255-6

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  21. Isolation of New Colibactin Metabolites from Wild-Type Escherichia coli and In Situ Trapping of a Mature Colibactin Derivative. 査読有り 国際誌

    Zhou T, Hirayama Y, Tsunematsu Y, Suzuki N, Tanaka S, Uchiyama N, Goda Y, Yoshikawa Y, Iwashita Y, Sato M, Miyoshi N, Mutoh M, Ishikawa H, Sugimura H, Wakabayashi K, Watanabe K

    Journal of the American Chemical Society   143 巻 ( 14 ) 頁: 5526 - 5533   2021年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of the American Chemical Society  

    Colibactin is a polyketide-nonribosomal peptide hybrid secondary metabolite that can form interstrand cross-links in double-stranded DNA. Colibactin-producing Escherichia coli has also been linked to colorectal oncogenesis. Thus, there is a strong interest in understanding the role colibactin may play in oncogenesis. Here, using the high-colibactin-producing wild-type E. coli strain we isolated from a clinical sample with the activity-based fluorescent probe we developed earlier, we were able to identify colibactin 770, which was recently identified and proposed as the complete form of colibactin, along with colibactin 788, 406, 416, 420, and 430 derived from colibactin 770 through structural rearrangements and solvolysis. Furthermore, we were able to trap the degrading mature colibactin species by converting the diketone moiety into quinoxaline in situ in the crude culture extract to form colibactin 860 at milligram scale. This allowed us to determine the stereochemically complex structure of the rearranged form of an intact colibactin, colibactin 788, in detail. Furthermore, our study suggested that we were capturing only a few percent of the actual colibactin produced by the microbe, providing a crude quantitative insight into the inherent instability of this compound. Through the structural assignment of colibactins and their degradative products by the combination of LC-HRMS and NMR spectroscopies, we were able to elucidate further the fate of inherently unstable colibactin, which could help acquire a more complete picture of colibactin metabolism and identify key DNA adducts and biomarkers for diagnosing colorectal cancer.

    DOI: 10.1021/jacs.1c01495

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  22. o-Anisidine Dimer, 2-Methoxy-N(4)-(2-methoxyphenyl) Benzene-1,4-diamine, in Rat Urine Associated with Urinary bladder Carcinogenesis. 査読有り 国際誌

    Kobayashi T, Toyoda T, Tajima Y, Kishimoto S, Tsunematsu Y, Sato M, Matsushita K, Yamada T, Shimamura Y, Masuda S, Ochiai M, Ogawa K, Watanabe K, Takamura-Enya T, Totsuka Y, Wakabayashi K, Miyoshi N

    Chemical research in toxicology   34 巻 ( 3 ) 頁: 912 - 919   2021年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Chemical Research in Toxicology  

    Monocyclic aromatic amines, o-toluidine (o-Tol) and its structural analog o-anisidine (o-Ans), are IARC Group 1 and Group 2A urinary bladder carcinogens, respectively, and are involved in metabolic activation and DNA damage. Our recent study revealed that 2-methyl-N4-(2-methylphenyl) benzene-1,4-diamine (MMBD), a p-semidine-type homodimer of o-Tol, was detected and identified in an in vitro reaction of o-Tol with S9 mix and in vivo urinary samples of o-Tol-exposed rats. Potent mutagenic, genotoxic, and cytotoxic activities were reported with MMBD, suggesting its involvement in urinary bladder carcinogenesis. However, it remains unknown whether o-Ans is converted to active metabolites to induce DNA damage in a similar manner as o-Tol. In this study, we report that a novel o-Ans metabolite, 2-methoxy-N4-(2-methoxyphenyl) benzene-1,4-diamine (MxMxBD), a dimer by head-to-tail binding (p-semidine form), was for the first time identified in o-Ans-exposed rat urine. MxMxBD induced a stronger mutagenicity in N-acetyltransferase overexpressed Salmonella typhimurium strains and potent genotoxicity and cytotoxicity in human bladder carcinoma T24 cells compared with o-Ans. These results suggest that MxMxBD may to some extent contribute toward urinary bladder carcinogenesis. In addition to homodimerization, such as MxMxBD, heterodimerizations were observed when o-Ans was coincubated with o-Tol or aniline (Ani) in in vitro reactions with S9 mix. This study highlights the important consideration of homodimerizations and heterodimerizations of monocyclic aromatic amines, including o-Ans, o-Tol, and Ani, in the evaluation of the combined exposure risk of bladder carcinogenesis.

    DOI: 10.1021/acs.chemrestox.0c00536

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  23. Genomics-directed activation of cryptic natural product pathways deciphers codes for biosynthesis and molecular function. 査読有り

    Tsunematsu Y

    Journal of natural medicines   75 巻 ( 2 ) 頁: 261 - 274   2021年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Natural Medicines  

    Natural products, which can be isolated from living organisms worldwide, have played a pivotal role in drug discovery since ancient times. However, it has become more challenging to identify a structurally novel molecule with promising biological activity for pharmaceutical development, mainly due to the limited methodologies for their acquisition. In this review, we summarize our recent studies that activate the biosynthetic potential of filamentous fungi by genetic engineering to harness the metabolic flow for the efficient production of unprecedented natural products. The recent revolution in genome sequencing technology enables the accumulation of vast amounts of information on biosynthetic genes, the blueprint of the molecular construction. Utilizing the established heterologous expression system, activation of the pathway-specific transcription factor coupled with a knockout strategy, and manipulating the global regulatory gene, the biosynthetic genes were exploited to activate biosynthetic pathways and decipher the encoded enzyme functions. We show that this methodology was beneficial for acquiring fungal treasures for drug discovery. These studies also enabled the investigation of the molecular function of natural products in fungal development.

    DOI: 10.1007/s11418-020-01466-x

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  24. Catalytic mechanism and endo-to-exo selectivity reversion of an octalin-forming natural Diels-Alderase.

    Sato M, Kishimoto S, Yokoyama M, Jamieson CS, Narita K, Maeda N, Hara K, Hashimoto H, Tsunematsu Y, Houk KN, Tang Y, Watanabe K

    Nature catalysis   4 巻 ( 3 ) 頁: 223 - 232   2021年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nature Catalysis  

    We have previously reported the identification of CghA, a proposed Diels–Alderase responsible for the formation of the bicyclic octalin core of the fungal secondary metabolite Sch210972. Here we show the crystal structure of the CghA–product complex at a resolution of 2.0 Å. Our result provides the second structural determination of eukaryotic Diels–Alderases and adds yet another fold to the family of proteins reported to catalyse [4 + 2] cycloaddition reactions. Site-directed mutagenesis-coupled kinetic characterization and computational analyses allowed us to identify key catalytic residues and propose a possible catalytic mechanism. Most interestingly, we were able to rationally engineer CghA such that the mutant was able to catalyse preferentially the formation of the energetically disfavoured exo adduct. This work expands our knowledge and understanding of the emerging and potentially widespread class of natural enzymes capable of catalysing stereoselective Diels–Alder reactions and paves the way towards developing enzymes potentially useful in various bio/synthetic applications. [Figure not available: see fulltext.].

    DOI: 10.1038/s41929-021-00577-2

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  25. 大腸がんリスク因子コリバクチンの化学構造解析

    周 韜, 平山 裕一郎, 恒松 雄太, 鈴木 七海, 佐藤 道大, 田中 誠司, 内山 奈穂子, 合田 幸広, 渡辺 賢二

    天然有機化合物討論会講演要旨集   63 巻 ( 0 ) 頁: 121-126   2021年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    DOI: 10.24496/tennenyuki.63.0_121-126

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  26. Characterization of Colibactin-Producing Escherichia coli Isolated from Japanese Patients with Colorectal Cancer. 査読有り

    Yoshikawa Y, Tsunematsu Y, Matsuzaki N, Hirayama Y, Higashiguchi F, Sato M, Iwashita Y, Miyoshi N, Mutoh M, Ishikawa H, Sugimura H, Wakabayashi K, Watanabe K

    Japanese journal of infectious diseases   73 巻 ( 6 ) 頁: 437 - 442   2020年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:国立感染症研究所 Japanese Journal of Infectious Diseases 編集委員会  

    We investigated the relationship between colibactin-producing (clb+) Escherichia coli and colorectal adenocarcinoma. In total, 729 E. coli colonies were isolated from tumor and surrounding non-tumor regions in resected specimens from 34 Japanese patients; 450 colonies were from the tumor regions and 279 from the non-tumor regions. clb+ bacteria were found in tumor regions of 11 patients (11/34, 32.4%) and they were also detected in the non-tumor regions of 7 out of these 11 patients (7/34, 20.6%). The prevalence of clb+ isolates was 72.7% (327/450) and 44.1% (123/279) in tumor and non-tumor regions, respectively. All the recovered clb+ isolates belonged to the phylogenetic group B2 and were the most predominant type in tumor regions. Hemolytic (α-hemolysin-positive, hlyA+) and non-hemolytic (α-hemolysin-negative, hlyA-) clb+ isolates were obtained from patient #19; however, the prevalence of hlyA+ clb+ isolates was significantly higher in tumor regions (35/43, 81.4%) than in non-tumor regions (3/19, 15.8%). Moreover, a significantly higher production of N-myristoyl-D-asparagine, a by-product of colibactin biosynthesis, was observed in hlyA+ clb+ isolates than in hlyA- clb+ isolates. Our results suggest that hlyA+ clb+ E. coli may have a selective advantage in colorectal colonization and, consequently, might play a role in carcinogenesis. The presence of hlyA+ clb+ bacteria in healthy individuals is a potential risk marker of colorectal cancer.

    DOI: 10.7883/yoken.JJID.2020.066

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  27. Uncovering hidden sesquiterpene biosynthetic pathway through expression boost area-mediated productivity enhancement in basidiomycete. 査読有り

    Asai S, Tsunematsu Y, Masuya T, Otaka J, Osada H, Watanabe K

    The Journal of antibiotics   73 巻 ( 10 ) 頁: 721 - 728   2020年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Antibiotics  

    Basidiomycetes are known to biosynthesize many biologically interesting compounds, including terpenoids. However, they are notoriously difficult to manipulate. Previously, we identified the gene cluster encoding enzymes responsible for the biosynthesis of lagopodins, cuparene-type sesquiterpenoid quinone natural products in Coprinopsis cinerea. In this study, we attempted to increase the productivity of lagopodin B (1) and related pathway products by overexpressing the terpene cyclase gene cop6 in C. cinerea to determine the details of the complex lagopodin and hitoyol biosynthetic pathway. Random integration of the cop6 into the genome of the ku70-deficient C. cinerea strain resulted in an ~2.4-fold increase in the production of 1. However, integration of cop6 into a highly transcribed position within the chromosome we designated as an expression boost area (EBA) resulted in an ~14-fold greater production of 1. Furthermore, the EBA-integration strain allowed us to isolate a previously undetected product 2, which we determined to be the known compound, hydroxylagopodin B. This finding expanded our understanding of the lagopodin–hitoyol biosynthetic pathway and allowed us to hypothesize a possible mechanism for the biosynthesis of a related homodimeric compound, lagopodin C. Our results demonstrate the potential of targeting EBA to integrate key biosynthetic genes into the genome for enhancing the production of difficult-to-obtain compounds for studying the biosynthesis of complex secondary metabolites in basidiomycetes and other complex eukaryotic organisms.

    DOI: 10.1038/s41429-020-0355-9

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  28. Association between dietary intake and the prevalence of tumourigenic bacteria in the gut microbiota of middle-aged Japanese adults. 査読有り 国際誌

    Watanabe D, Murakami H, Ohno H, Tanisawa K, Konishi K, Tsunematsu Y, Sato M, Miyoshi N, Wakabayashi K, Watanabe K, Miyachi M

    Scientific reports   10 巻 ( 1 ) 頁: 15221 - 15221   2020年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Scientific Reports  

    The relative contribution of diet to colorectal cancer (CRC) incidence is higher than that for other cancers. Animal models have revealed that Escherichia coli containing polyketide synthase (pks+E. coli) in the gut participates in CRC development. The purpose of this cross-sectional study was to examine the relationship between dietary intake and the prevalence of pks+E. coli isolated from the microbiota in faecal samples of 223 healthy Japanese individuals. Dietary intake was assessed using a previously validated brief-type self-administered diet history questionnaire. The prevalence of pks+E. coli was evaluated using faecal samples collected from participants and specific primers that detected pks+E. coli. The prevalence of pks+E. coli was 26.9%. After adjusting for baseline confounders, the prevalence of pks+E. coli was negatively associated with the intake of green tea (odds ratio [OR], 0.59 [95% confidence interval (CI) 0.30–0.88] per 100 g/1,000 kcal increment) and manganese (OR, 0.43 [95% CI 0.22–0.85] per 1 mg/1,000 kcal increment) and was positively associated with male sex (OR, 2.27 [95% CI 1.05–4.91]). While futher studies are needed to validate these findings, these results provide insight into potential dietary interventions for the prevention of CRC.

    DOI: 10.1038/s41598-020-72245-7

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  29. Elevated levels of proinflammatory volatile metabolites in feces of high fat diet fed KK-A(y) mice. 査読有り 国際誌

    Uchikawa M, Kato M, Nagata A, Sanada S, Yoshikawa Y, Tsunematsu Y, Sato M, Suzuki T, Hashidume T, Watanabe K, Yoshikawa Y, Miyoshi N

    Scientific reports   10 巻 ( 1 ) 頁: 5681 - 5681   2020年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Scientific Reports  

    When the microfloral composition deteriorates, it triggers low-level chronic inflammation associated with several lifestyle-related diseases including obesity and diabetic mellitus. Fecal volatile organic compounds (VOCs) have been found to differ in gastrointestinal diseases as well as intestinal infection. In this study, to evaluate a potential association between the pathogenesis of lifestyle-related diseases and VOCs in the intestinal tract, fecal VOCs from obese/diabetic KK-Ay mice (KK) or controls (C57BL/6J mice; BL) fed a normal or high fat diet (NFD or HFD) were investigated using headspace sampler-GC-EI-MS. Principal component analysis (PCA) of fecal VOC profiles clearly separated the experimental groups depending on the mouse lineage (KK vs BL) and the diet type (NFD vs HFD). 16 s rRNA sequencing revealed that the PCA distribution of VOCs was in parallel with the microfloral composition. We identified that some volatile metabolites including n-alkanals (nonanal and octanal), acetone and phenol were significantly increased in the HFD and/or KK groups. Additionally, these volatile metabolites induced proinflammatory activity in the RAW264 murine macrophage cell line indicating these bioactive metabolites might trigger low-level chronic inflammation. These results suggest that proinflammatory VOCs detected in HFD-fed and/or diabetic model mice might be novel noninvasive diagnosis biomarkers for diabetes.

    DOI: 10.1038/s41598-020-62541-7

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  30. Genotyping of a gene cluster for production of colibactin and in vitro genotoxicity analysis of Escherichia coli strains obtained from the Japan Collection of Microorganisms. 査読有り 国際誌

    Kawanishi M, Shimohara C, Oda Y, Hisatomi Y, Tsunematsu Y, Sato M, Hirayama Y, Miyoshi N, Iwashita Y, Yoshikawa Y, Sugimura H, Mutoh M, Ishikawa H, Wakabayashi K, Yagi T, Watanabe K

    Genes and environment : the official journal of the Japanese Environmental Mutagen Society   42 巻 ( Article number: 12 ) 頁: 12 - 12   2020年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BMC  

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    DOI: 10.1186/s41021-020-00149-z

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    CiNii Research

  31. Diels-Alderaseのジアステレオ選択性および生成物阻害回避メカニズムの解明

    佐藤 道大, 岸本 真治, Jamieson Cooper S., 原 幸大, 橋本 博, 恒松 雄太, Kendall Houk N., Tang Yi, 渡辺 賢二

    天然有機化合物討論会講演要旨集   62 巻 ( 0 ) 頁: 181-186   2020年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    DOI: 10.24496/tennenyuki.62.0_181-186

    CiNii Research

  32. キノコ由来子実体形成促進分子コプリノフェリンの発見

    高西 潤, 恒松 雄太, 桝谷 貴洋, 磯谷 智輝, 早川 一郎, 坂倉 彰, 渡辺 賢二

    天然有機化合物討論会講演要旨集   62 巻 ( 0 ) 頁: 391-396   2020年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    DOI: 10.24496/tennenyuki.62.0_391-396

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  33. Functional and Structural Analyses of trans C-Methyltransferase in Fungal Polyketide Biosynthesis. 査読有り 国際誌

    Kishimoto S, Tsunematsu Y, Matsushita T, Hara K, Hashimoto H, Tang Y, Watanabe K

    Biochemistry   58 巻 ( 38 ) 頁: 3933 - 3937   2019年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Biochemistry  

    Biosynthesis of certain fungal polyketide-peptide synthetases involves C-methyltransferase activity that adds one or more S-adenosyl-l-methionine-derived methyl groups to the carbon framework. The previously reported PsoF-MT, the stand-alone C-methyltransferase (MT) from the pseurotin biosynthetic pathway that exists as a domain within a trifunctional didomain enzyme PsoF, was characterized crystallographically and kinetically using mutants with substrate analogs to understand how a trans-acting C-MT works and compare it to known polyketide synthase-associated C-MTs. This study identified key active-site residues involved in catalysis and substrate recognition, which led us to propose the mechanism of C-methylation and substrate specificity determinants in PsoF-MT.

    DOI: 10.1021/acs.biochem.9b00702

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  34. Activity-Based Probe for Screening of High-Colibactin Producers from Clinical Samples. 査読有り 国際誌

    Hirayama Y, Tsunematsu Y, Yoshikawa Y, Tamafune R, Matsuzaki N, Iwashita Y, Ohnishi I, Tanioka F, Sato M, Miyoshi N, Mutoh M, Ishikawa H, Sugimura H, Wakabayashi K, Watanabe K

    Organic letters   21 巻 ( 12 ) 頁: 4490 - 4494   2019年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Organic Letters  

    While high-colibactin-producing Escherichia coli is thought to be associated with colorectal oncogenesis, this study is complicated part due to an inability to isolate colibactin adequately. Here, we created fluorescent probes activated by ClbP, the colibactin-maturing peptidase, to identify high-colibactin-producing strains. Our probe served as a valuable clinical diagnostic tool that allowed simple high-throughput diagnostic screening of clinical samples. Furthermore, the probe also allowed identification of high-colibactin producers that would help advance our understanding of colibactin biosynthesis.

    DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01345

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  35. Biosynthesis of lagopodins in mushroom involves a complex network of oxidation reactions. 査読有り

    Masuya T, Tsunematsu Y, Hirayama Y, Sato M, Noguchi H, Nakazawa T, Watanabe K

    Organic & biomolecular chemistry   17 巻 ( 2 ) 頁: 234 - 239   2019年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Organic and Biomolecular Chemistry  

    Use of the ku70-deficient strain of Coprinopsis cinerea enabled confirmation within the native context of the central role the sesquiterpene synthase Cop6 plays in lagopodin biosynthesis. Furthermore, yeast in vivo bioconversion and in vitro assays of two cytochrome P450 monooxygenases Cox1 and Cox2 allowed elucidation of the network of oxidation steps that build structural complexity onto the α-cuprenene framework during the biosynthesis of lagopodins. Three new compounds were identified as intermediates formed by the redox enzymes.

    DOI: 10.1039/c8ob02814a

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  36. In vitro genotoxicity analyses of colibactin-producing E. coli isolated from a Japanese colorectal cancer patient. 査読有り

    Kawanishi M, Hisatomi Y, Oda Y, Shimohara C, Tsunematsu Y, Sato M, Hirayama Y, Miyoshi N, Iwashita Y, Yoshikawa Y, Sugimura H, Mutoh M, Ishikawa H, Wakabayashi K, Yagi T, Watanabe K

    The Journal of toxicological sciences   44 巻 ( 12 ) 頁: 871 - 876   2019年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:一般社団法人 日本毒性学会  

    Colibactin is a polyketide-peptide genotoxin produced by enteric bacteria such as E. coli, and is considered to contribute to the development of colorectal cancer. We previously isolated E. coli strains from Japanese colorectal cancer patients, and in the present study we investigated the genotox-ic potency of the colibactin-producing (clb+) E. coli strains that carry the polyketide synthases “pks” gene cluster (pks+) and an isogenic clb- mutant in which the colibactin-producing ability is impaired. Measurement of phosphorylated histone H2AX indicated that DNA double strand breaks were induced in mammalian CHO AA8 cells infected with the clb+ E. coli strains. Induction of DNA damage response (SOS response) by crude extract of the clb+ strains was 1.7 times higher than that of the clb- E. coli in an umu assay with a Salmonella typhimurium TA1535/pSK1002 tester strain. Micronucleus test with CHO AA8 cells revealed that infection with the clb+ strains induced genotoxicity, i.e., the frequencies of micronucle-ated cells infected with clb+ strain were 4-6 times higher than with the clb- strain. Since the intestinal flora are affected by dietary habits that are strongly associated with ethnicity, these data may contribute to both risk evaluation and prevention of colorectal cancer in the Japanese population.

    DOI: 10.2131/jts.44.871

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  37. Biosynthesis-assisted Structure Elucidation of Colibactin, the Genotoxic Metabolite Produced by Commensal Micro biota 査読有り

    Tsunematsu, Y

    JOURNAL OF SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY JAPAN   76 巻 ( 5 ) 頁: 490 - 493   2018年5月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:公益社団法人 有機合成化学協会  

    Colibactin, a secondary metabolite produced by a commensal Escherichia coli harboring pks island, exhibits a genotoxicity to mammalian cells and progresses to colorectal cancer. Regardless of potential risk for the promotion of cancer by colibactin, which shows neither a biological mechanism of action nor determination of chemical structure. Analysis of a genetic mutant of colibactin-producing E. coli enabled us to provide biosynthetic intermediates and shunt products associated with a partial structure of colibactin. This review covers the recent findings of the biosynthesis and implication of chemical structure of colibactin.

    DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.76.490

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  38. 7. キノロン骨格を形成する糸状菌酵素シクロペナーゼの反応機構解析(口頭発表の部)

    岸本 真治, 原 幸大, 石川 格靖, 山田 陽香, 恒松 雄太, 橋本 博, Tang Yi, Houk Kendall N., 渡辺 賢二

    天然有機化合物討論会講演要旨集   60 巻 ( 0 ) 頁: 37-42   2018年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    シクロペナーゼはcyclopenin (1) をviridicatin (2) へと変換する糸状菌酵素として1967年にLucknerによって存在が提唱された酵素である (図1) 1。その正体は未解明のままであったが、近年我々はpenigequinoloneの生合成に関与するヘモシアニン類似タンパク質PngLがシクロペナーゼであることを見出し本討論会で報告している 2, 3 。しかし、ヘモシアニンに似た酵素が二次代謝に関わっている例は他になく、どのようなメカニズムで骨格変化を伴う反応を触媒しているか不明であった。今回、このシクロペナーゼの反応機構について各種実験と計算化学によって検証したのでこれを報告する。

    シクロペナーゼの生化学的解析
    シクロペナーゼの生化学的な解析のため、PngLおよびAspergillus nidulansが有するホモログAsqIをそれぞれ大腸菌に合成させることを試みた。両遺伝子ともに大腸菌での発現に成功し、その菌体破砕液を用いて酵素活性を調べたところ、PngLは4’-methoxycyclopenin (MCPN, 3) のみを、AsqIは1と3の両方を基質として対応する2および4’-methoxyviridicatin (MVDT, 4) へと変換した。続いて酵素反応の詳細な情報を得るべく両酵素の精製を試みた。PngLは各種発現ベクターの検討を行っても溶解性に乏しかったため少量の獲得にとどまった。一方、AsqIは6xHisタグを利用したアフィニティ精製後、ゲル濾過クロマトグラフィーに付すことで酵素活性を保った状態で必要量を精製することができた。
    シクロペナーゼであるAsqIはヘモシアニンに類似したアミノ酸配列を有している。ヘモシアニンとは甲殻類や軟体動物の酸素運搬タンパク質であり、金属結合

    DOI: 10.24496/tennenyuki.60.0_37-42

    CiNii Research

  39. 新規疾患治療法開発のヒントは「微生物の生存戦略」に隠されている? 査読有り

    恒松 雄太

    ファルマシア   54 巻 ( 5 ) 頁: 458 - 458   2018年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:公益社団法人 日本薬学会  

    冬虫夏草という語を初めて目にし「虫なのか草なのか,一体これは何者だろう?」と興味を抱く人は少なくない.昆虫の亡骸からキノコが生えた奇妙な姿形や,その正体が糸状菌(いわゆるカビ)である事実に驚かされたのは筆者だけではないだろう.冬虫夏草の一種であるサナギタケ<i>Cordyceps</i> <i>militaris</i>は,平板培地においてもキノコを形成するため人工栽培法が確立され,国内でも健康食品として市販されている.その成分の1つがコルジセピン(cordycepin:COR)であり,抗がん,免疫賦活,精力増強など,様々な薬理活性を示すことが知られている.CORはアデノシンの3́位デオキシ体であり,アデノシンとの類似性が故にポリメラーゼによる伸長途中のRNA鎖に取り込まれる.ところが,3́位水酸基が欠如しているため更なる伸長反応が起こらず,細胞増殖が阻害される.一方,CORは生体内のアデニンデアミナーゼ(adenine deaminase:ADA)によって容易に薬物代謝(脱アミノ化)され,活性の減弱化した3́-デオキシイノシン(3́-deoxyinosine:3́dI)を生成する.そのため,かつて実施された白血病治療薬としての臨床試験においては,ADA阻害薬であるペントスタチン(pentostatin:PTN)との併用療法が検討されていた.今回,未解明であったCOR生合成遺伝子が同定され,その独特な生合成戦略が明らかにされたので紹介する.<br>なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.<br>1) Tuli H. S. <i>et</i> <i>al</i>., <i>Life</i> <i>Sci</i>., <b>93</b>, 863-869(2013).<br>2) Xia Y. <i>et</i> <i>al</i>., <i>Cell</i> <i>Chem</i>. <i>Biol</i>., <b>24</b>, 1479-1489(2017).<br>3) Wu P. <i>et</i> <i>al</i>., <i>Cell</i> <i>Chem</i>. <i>Biol</i>., <b>24</b>, 171-181(2017).

    DOI: 10.14894/faruawpsj.54.5_458

    CiNii Research

  40. Effects of pex1 disruption on wood lignin biodegradation, fruiting development and the utilization of carbon sources in the white-rot Agaricomycete Pleurotus ostreatus and non-wood decaying Coprinopsis cinerea. 査読有り

    Nakazawa T, Izuno A, Horii M, Kodera R, Nishimura H, Hirayama Y, Tsunematsu Y, Miyazaki Y, Awano T, Muraguchi H, Watanabe K, Sakamoto M, Takabe K, Watanabe T, Isagi Y, Honda Y

    Fungal genetics and biology : FG & B   109 巻   頁: 7 - 15   2017年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Fungal Genetics and Biology  

    Peroxisomes are well-known organelles that are present in most eukaryotic organisms. Mutant phenotypes caused by the malfunction of peroxisomes have been shown in many fungi. However, these have never been investigated in Agaricomycetes, which include white-rot fungi that degrade wood lignin in nature almost exclusively and play an important role in the global carbon cycle. Based on the results of a forward genetics study to identify mutations causing defects in the ligninolytic activity of the white-rot Agaricomycete Pleurotus ostreatus, we report phenotypes of pex1 disruptants in P. ostreatus, which are defective in two major features of white-rot Agaricomycetes: lignin biodegradation and mushroom formation. Pex1 disruption was also shown to cause defects in the hyphal growth of P. ostreatus on certain sawdust and minimum media. We also demonstrated that pex1 is essential for fruiting initiation in the non-wood decaying Agaricomycete Coprinopsis cinerea. However, unlike P. ostreatus, significant defects in hyphal growth on the aforementioned agar medium were not observed in C. cinerea. This result, together with previous C. cinerea genetic studies, suggests that the regulation mechanisms for the utilization of carbon sources are altered during the evolution of Agaricomycetes or Agaricales.

    DOI: 10.1016/j.fgb.2017.10.002

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  41. Elucidation of Biosynthetic Pathways of Natural Products. 査読有り

    Kishimoto S, Tsunematsu Y, Sato M, Watanabe K

    Chemical record (New York, N.Y.)   17 巻 ( 11 ) 頁: 1095 - 1108   2017年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Chemical Record  

    During the last decade, we have revealed biosynthetic pathways responsible for the formation of important and chemically complex natural products isolated from various organisms through genetic manipulation. Detailed in vivo and in vitro characterizations enabled elucidation of unexpected mechanisms of secondary metabolite biosynthesis. This personal account focuses on our recent efforts in identifying the genes responsible for the biosynthesis of spirotryprostatin, aspoquinolone, Sch 210972, pyranonigrin, fumagillin and pseurotin. We exploit heterologous reconstitution of biosynthetic pathways of interest in our study. In particular, extensive involvement of oxidation reactions is discussed. Heterologous hosts employed here are Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus nidulans and A. niger that can also be used to prepare biosynthetic intermediates and product analogs by engineering the biosynthetic pathways using the knowledge obtained by detailed characterizations of the enzymes. (998 char.).

    DOI: 10.1002/tcr.201700015

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  42. C-Reactive Protein and Bone Pain at Diagnosis Predict the Outcome of Pediatric Langerhans Cell Histiocytosis with Single-System Multifocal Lesions: Result of The Japan Langerhans Cell Histiocytosis Study Group-02 Protocol Study

    Morimoto, A; Shioda, Y; Imamura, T; Kudo, K; Kitoh, T; Kawaguchi, H; Goto, H; Kosaka, Y; Tsunematsu, Y; Imashuku, S

    PEDIATRIC BLOOD & CANCER   64 巻   頁: S26 - S27   2017年11月

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  43. Integration of Chemical, Genetic, and Bioinformatic Approaches Delineates Fungal Polyketide-Peptide Hybrid Biosynthesis. 査読有り

    Yokoyama M, Hirayama Y, Yamamoto T, Kishimoto S, Tsunematsu Y, Watanabe K

    Organic letters   19 巻 ( 8 ) 頁: 2002 - 2005   2017年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Organic Letters  

    To identify natural products and their associated biosynthetic genes from underutilized, difficult-to-manipulate microbes, chemical screening and bioinformatic analysis were employed to identify secondary metabolites and a potentially associated biosynthetic gene cluster. Subsequently, a heterologous expression system was used to confirm the identity of the gene cluster and the proposed biosynthetic mechanism. This approach successfully identified the curvupallide and spirostaphylotrichin biosynthetic pathways in endophytic fungus Curvularia pallescens and the short-chain pyranonigrin biosynthetic pathway in Aspergillus Niger.

    DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00559

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  44. Regioselective Dichlorination of a Non-Activated Aliphatic Carbon Atom and Phenolic Bismethylation by a Multifunctional Fungal Flavoenzyme. 査読有り

    Chankhamjon P, Tsunematsu Y, Ishida-Ito M, Sasa Y, Meyer F, Boettger-Schmidt D, Urbansky B, Menzel KD, Scherlach K, Watanabe K, Hertweck C

    Angewandte Chemie (International ed. in English)   55 巻 ( 39 ) 頁: 11955 - 9   2016年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Angewandte Chemie - International Edition  

    The regioselective functionalization of non-activated carbon atoms such as aliphatic halogenation is a major synthetic challenge. A novel multifunctional enzyme catalyzing the geminal dichlorination of a methyl group was discovered in Aspergillus oryzae (Koji mold), an important fungus that is widely used for Asian food fermentation. A biosynthetic pathway encoded on two different chromosomes yields mono- and dichlorinated polyketides (diaporthin derivatives), including the cytotoxic dichlorodiaporthin as the main product. Bioinformatic analyses and functional genetics revealed an unprecedented hybrid enzyme (AoiQ) with two functional domains, one for halogenation and one for O-methylation. AoiQ was successfully reconstituted in vivo and in vitro, unequivocally showing that this FADH2-dependent enzyme is uniquely capable of the stepwise gem-dichlorination of a non-activated carbon atom on a freestanding substrate. Genome mining indicated that related hybrid enzymes are encoded in cryptic gene clusters in numerous ecologically relevant fungi.

    DOI: 10.1002/anie.201604516

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  45. Evaluation of Biosynthetic Pathway and Engineered Biosynthesis of Alkaloids. 査読有り

    Kishimoto S, Sato M, Tsunematsu Y, Watanabe K

    Molecules (Basel, Switzerland)   21 巻 ( 8 )   2016年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Molecules  

    Varieties of alkaloids are known to be produced by various organisms, including bacteria, fungi and plants, as secondary metabolites that exhibit useful bioactivities. However, understanding of how those metabolites are biosynthesized still remains limited, because most of these compounds are isolated from plants and at a trace level of production. In this review, we focus on recent efforts in identifying the genes responsible for the biosynthesis of those nitrogen-containing natural products and elucidating the mechanisms involved in the biosynthetic processes. The alkaloids discussed in this review are ditryptophenaline (dimeric diketopiperazine alkaloid), saframycin (tetrahydroisoquinoline alkaloid), strictosidine (monoterpene indole alkaloid), ergotamine (ergot alkaloid) and opiates (benzylisoquinoline and morphinan alkaloid). This review also discusses the engineered biosynthesis of these compounds, primarily through heterologous reconstitution of target biosynthetic pathways in suitable hosts, such as Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae and Aspergillus nidulans. Those heterologous biosynthetic systems can be used to confirm the functions of the isolated genes, economically scale up the production of the alkaloids for commercial distributions and engineer the biosynthetic pathways to produce valuable analogs of the alkaloids. In particular, extensive involvement of oxidation reactions catalyzed by oxidoreductases, such as cytochrome P450s, during the secondary metabolite biosynthesis is discussed in details.

    DOI: 10.3390/molecules21081078

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  46. New natural products isolated from Metarhizium robertsii ARSEF 23 by chemical screening and identification of the gene cluster through engineered biosynthesis in Aspergillus nidulans A1145. 査読有り

    Kato H, Tsunematsu Y, Yamamoto T, Namiki T, Kishimoto S, Noguchi H, Watanabe K

    The Journal of antibiotics   69 巻 ( 7 ) 頁: 561 - 6   2016年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Antibiotics  

    To rapidly identify novel natural products and their associated biosynthetic genes from underutilized and genetically difficult-to-manipulate microbes, we developed a method that uses (1) chemical screening to isolate novel microbial secondary metabolites, (2) bioinformatic analyses to identify a potential biosynthetic gene cluster and (3) heterologous expression of the genes in a convenient host to confirm the identity of the gene cluster and the proposed biosynthetic mechanism. The chemical screen was achieved by searching known natural product databases with data from liquid chromatographic and high-resolution mass spectrometric analyses collected on the extract from a target microbe culture. Using this method, we were able to isolate two new meroterpenes, subglutinols C (1) and D (2), from an entomopathogenic filamentous fungus Metarhizium robertsii ARSEF 23. Bioinformatics analysis of the genome allowed us to identify a gene cluster likely to be responsible for the formation of subglutinols. Heterologous expression of three genes from the gene cluster encoding a polyketide synthase, a prenyltransferase and a geranylgeranyl pyrophosphate synthase in Aspergillus nidulans A1145 afforded an α-pyrone-fused uncyclized diterpene, the expected intermediate of the subglutinol biosynthesis, thereby confirming the gene cluster to be responsible for the subglutinol biosynthesis. These results indicate the usefulness of our methodology in isolating new natural products and identifying their associated biosynthetic gene cluster from microbes that are not amenable to genetic manipulation. Our method should facilitate the natural product discovery efforts by expediting the identification of new secondary metabolites and their associated biosynthetic genes from a wider source of microbes.

    DOI: 10.1038/ja.2016.54

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  47. Fumagillin-pseurotin生合成系における構造多様性創出を担う酵素群の機能解析

    恒松 雄太, 山本 剛, 福冨 愛実, 岸本 真治, Lin Hsiao-Ching, Tang Yi, 渡辺 賢二

    天然有機化合物討論会講演要旨集   58 巻 ( 0 ) 頁: Oral34   2016年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    <p>1. 研究背景</p><p> がん化した細胞が増殖し、サイズの大きながん組織になるには血液からの酸素と栄養の供給が必要となり、そのためにがんは血管新生を誘導する。続いて新生した血管を通じて浸潤や転移が誘発され、がんの悪性化が加速される。故に、血管新生を阻害するがん治療戦略が考案され、いくつかの分子標的薬が成功を収めてきた。糸状菌Aspergillus fumigatusは化学構造の全く異なる2種類の血管新生阻害剤、fumagillin (1)およびpseurotin類を生産する。これまでに1の合成誘導体TNP-470について抗がん剤としての臨床開発研究が行われていたが、その副作用や薬物動態の悪さのために現在では開発が中止されている。我々は、依然として医薬品リードとして重要な1について、生合成遺伝子および生合成経路が未解明であったこと、遺伝子工学的手法を用いて非天然型誘導体を創出することで新たな医薬品候補を世に提供できると考え、その生合成研究に着手した。</p><p>2. Fumagillin-pseurotin複合型生合成遺伝子クラスターの発見 </p><p>  その化学構造より、1はテルペン骨格とポリケタイド骨格から構成されていると推測された。そこでA. fumigatusゲノム中よりテルペン環化酵素、ポリケタイド合成酵素を含む遺伝子クラスターを探索したところ、第8番染色体上にこれらの条件を満たすクラスターが確認された。続いて本領域に含まれるテルペン環化酵素の遺伝子破壊株Dfma-TC株を構築した。その代謝産物をLC-MSにて解析したところ、1の生産消失が認められた。以上の実験から、1の生合成遺伝子クラスターを同定することに成功した。興味深いことに、fma-TCは全く別の二次代謝産物pseurotin A (2)生合成に必須な遺伝子psoA<sup>1</sup>のすぐ近傍の約2.5 kb離れた位置に存在していた。</p><p>図1. Fumagillin-pseurotin生合成遺伝子クラスター</p><p> 続いて、1の生合成経路解明を目指した。1の生合成遺伝子クラスターに存在する約15種の酵素遺伝子について、それぞれの遺伝子破壊株を作製した。その結果、8種の遺伝子破壊株において1の生産が失われ、これらの遺伝子が1の生合成に必須であることが示唆された。一方、別の2種の遺伝子破壊株(DpsoF, DpsoG)では、1の生産に変化は認められなかったものの、予想外なことに2の生産が消失していた。さらに転写因子遺伝子fapR破壊株においては、1と2が共に生産されていなかった。以上の結果から、染色体上の本領域において1と2の生合成に必須な遺伝子が互いに交じり合って存在していること、加えて、一つの転写因子FapRにより各化合物の生合成が統一的に制御されていることが示唆された。そこで、当初2の生合成遺伝子として推定されていた計6種の遺伝子(psoAを含む)<sup> 1</sup>についても同様に遺伝子破壊を行い、うち4種の遺伝子が2の生合成に必須であることを実験的に確認した。以上、全く別の化学構造を持つ1および2が、約20種の酵素遺伝子から構成される一つの巨大クラスターによって生合成されると決定した<sup>2</sup>(図1)。</p><p>3. fumagillin生合成経路の解明</p><p>2013年、上述した我々の研究とは独立してTangらは1の生合成遺伝子を同定し、テルペン環化酵素Fma-TCが1のテルペン骨格の前駆体で</p><p>(View PDFfor the rest of the abstract.)</p>

    DOI: 10.24496/tennenyuki.58.0_oral34

    CiNii Research

  48. Elucidation of Pyranonigrin Biosynthetic Pathway Reveals a Mode of Tetramic Acid, Fused γ-Pyrone, and exo-Methylene Formation. 査読有り

    Yamamoto T, Tsunematsu Y, Noguchi H, Hotta K, Watanabe K

    Organic letters   17 巻 ( 20 ) 頁: 4992 - 5   2015年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Organic Letters  

    Successful activation of the pyranonigrin biosynthetic gene cluster and gene knockout in Aspergillus Niger plus in vivo and in vitro assays led to isolation of six new products, including a spiro cyclobutane-containing dimeric compound, which served as the basis for the proposed comprehensive pyranonigrin biosynthetic pathway. Two redox enzymes are key to forming the characteristic fused γ-pyrone core, and a protease homologue performs the exo-methylene formation.

    DOI: 10.1021/acs.orglett.5b02435

    Web of Science

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  49. Minimum Information about a Biosynthetic Gene cluster. 査読有り

    Medema MH, Kottmann R, Yilmaz P, Cummings M, Biggins JB, Blin K, de Bruijn I, Chooi YH, Claesen J, Coates RC, Cruz-Morales P, Duddela S, Düsterhus S, Edwards DJ, Fewer DP, Garg N, Geiger C, Gomez-Escribano JP, Greule A, Hadjithomas M, Haines AS, Helfrich EJ, Hillwig ML, Ishida K, Jones AC, Jones CS, Jungmann K, Kegler C, Kim HU, Kötter P, Krug D, Masschelein J, Melnik AV, Mantovani SM, Monroe EA, Moore M, Moss N, Nützmann HW, Pan G, Pati A, Petras D, Reen FJ, Rosconi F, Rui Z, Tian Z, Tobias NJ, Tsunematsu Y, Wiemann P, Wyckoff E, Yan X, Yim G, Yu F, Xie Y, Aigle B, Apel AK, Balibar CJ, Balskus EP, Barona-Gómez F, Bechthold A, Bode HB, Borriss R, Brady SF, Brakhage AA, Caffrey P, Cheng YQ, Clardy J, Cox RJ, De Mot R, Donadio S, Donia MS, van der Donk WA, Dorrestein PC, Doyle S, Driessen AJ, Ehling-Schulz M, Entian KD, Fischbach MA, Gerwick L, Gerwick WH, Gross H, Gust B, Hertweck C, Höfte M, Jensen SE, Ju J, Katz L, Kaysser L, Klassen JL, Keller NP, Kormanec J, Kuipers OP, Kuzuyama T, Kyrpides NC, Kwon HJ, Lautru S, Lavigne R, Lee CY, Linquan B, Liu X, Liu W, Luzhetskyy A, Mahmud T, Mast Y, Méndez C, Metsä-Ketelä M, Micklefield J, Mitchell DA, Moore BS, Moreira LM, Müller R, Neilan BA, Nett M, Nielsen J, O'Gara F, Oikawa H, Osbourn A, Osburne MS, Ostash B, Payne SM, Pernodet JL, Petricek M, Piel J, Ploux O, Raaijmakers JM, Salas JA, Schmitt EK, Scott B, Seipke RF, Shen B, Sherman DH, Sivonen K, Smanski MJ, Sosio M, Stegmann E, Süssmuth RD, Tahlan K, Thomas CM, Tang Y, Truman AW, Viaud M, Walton JD, Walsh CT, Weber T, van Wezel GP, Wilkinson B, Willey JM, Wohlleben W, Wright GD, Ziemert N, Zhang C, Zotchev SB, Breitling R, Takano E, Glöckner FO

    Nature chemical biology   11 巻 ( 9 ) 頁: 625 - 31   2015年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Nature Chemical Biology  

    A wide variety of enzymatic pathways that produce specialized metabolites in bacteria, fungi and plants are known to be encoded in biosynthetic gene clusters. Information about these clusters, pathways and metabolites is currently dispersed throughout the literature, making it difficult to exploit. To facilitate consistent and systematic deposition and retrieval of data on biosynthetic gene clusters, we propose the Minimum Information about a Biosynthetic Gene cluster (MIBiG) data standard.

    DOI: 10.1038/nchembio.1890

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  50. 細胞内天然物発現法による新規遺伝子治療の開拓

    恒松 雄太

    助成研究報告集   47 巻   頁: 4p   2015年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:[東京] : 病態代謝研究会  

    CiNii Research

  51. Methylation-dependent acyl transfer between polyketide synthase and nonribosomal peptide synthetase modules in fungal natural product biosynthesis. 査読有り

    Zou Y, Xu W, Tsunematsu Y, Tang M, Watanabe K, Tang Y

    Organic letters   16 巻 ( 24 ) 頁: 6390 - 3   2014年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Organic Letters  

    Biochemical studies of purified and dissected fungal polyketide synthase and nonribosomal peptide synthetase (PKS-NRPS) hybrid enzymes involved in biosynthesis of pseurotin and aspyridone indicate that one α-methylation step during polyketide synthesis is a prerequisite and a key checkpoint for chain transfer between PKS and NRPS modules. In the absence of the resulting γ-methyl feature, the completed polyketide intermediate is offloaded as an α-pyrone instead of being aminoacylated by the NRPS domain. These examples illustrate that precisely timed tailoring domain activities play critical roles in the overall programming of the iterative PKS (and NRPS) functions.

    DOI: 10.1021/ol503179v

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  52. Structure and biological activity of 8-deoxyheronamide C from a marine-derived Streptomyces sp.: heronamides target saturated hydrocarbon chains in lipid membranes. 査読有り

    Sugiyama R, Nishimura S, Matsumori N, Tsunematsu Y, Hattori A, Kakeya H

    Journal of the American Chemical Society   136 巻 ( 14 ) 頁: 5209 - 12   2014年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of the American Chemical Society  

    Polyene macrolactams are a class of microbial metabolites, many of which show potent biological activities with unidentified modes of action. Here we report that 8-deoxyheronamide C, a new 20-membered polyene macrolactam from a marine-derived actinomycete Streptomyces sp., is a unique membrane binder. 8-Deoxyheronamide C showed a characteristic sensitivity profile against fission yeast sterol mutant cells, indicating that the metabolite targets cell membranes. We detected tight physical interaction between heronamides including 8-deoxyheronamide C and heronamide C and saturated hydrocarbon chains in lipid membranes using surface plasmon resonance experiments. We further show that heronamides induced abnormal cell wall morphology in fission yeast probably by perturbing the structure of membrane microdomains. This work will accelerate the biological and medical investigation of polyene macrolactams. © 2014 American Chemical Society.

    DOI: 10.1021/ja500128u

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  53. Generation of complexity in fungal terpene biosynthesis: discovery of a multifunctional cytochrome P450 in the fumagillin pathway. 査読有り

    Lin HC, Tsunematsu Y, Dhingra S, Xu W, Fukutomi M, Chooi YH, Cane DE, Calvo AM, Watanabe K, Tang Y

    Journal of the American Chemical Society   136 巻 ( 11 ) 頁: 4426 - 36   2014年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of the American Chemical Society  

    Fumagillin (1), a meroterpenoid from Aspergillus fumigatus, is known for its antiangiogenic activity due to binding to human methionine aminopeptidase 2. 1 has a highly oxygenated structure containing a penta-substituted cyclohexane that is generated by oxidative cleavage of the bicyclic sesquiterpene β-trans-bergamotene. The chemical nature, order, and biochemical mechanism of all the oxygenative tailoring reactions has remained enigmatic despite the identification of the biosynthetic gene cluster and the use of targeted-gene deletion experiments. Here, we report the identification and characterization of three oxygenases from the fumagillin biosynthetic pathway, including a multifunctional cytochrome P450 monooxygenase, a hydroxylating nonheme-iron-dependent dioxygenase, and an ABM family monooxygenase for oxidative cleavage of the polyketide moiety. Most significantly, the P450 monooxygenase is shown to catalyze successive hydroxylation, bicyclic ring-opening, and two epoxidations that generate the sesquiterpenoid core skeleton of 1. We also characterized a truncated polyketide synthase with a ketoreductase function that controls the configuration at C-5 of hydroxylated intermediates. © 2014 American Chemical Society.

    DOI: 10.1021/ja500881e

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  54. Distinct mechanisms for spiro-carbon formation reveal biosynthetic pathway crosstalk in spirotryprostatins biosynthesis

    Tsunematsu Yuta, Ishikawa Noriyasu, Moriya Hisao, Noguchi Hiroshi, Watanabe Kenji

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   247 巻   2014年3月

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  55. Distinct mechanisms for spiro-carbon formation reveal biosynthetic pathway crosstalk in spirotryprostatins biosynthesis 査読有り

    Yuta Tsunematsu, Noriyasu Ishikawa, Hisao Moriya, Hiroshi Noguchi, Kenji Watanabe

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   247 巻   2014年3月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    DOI: 10.1038/nchembio.1366

    Web of Science

  56. 細胞内天然物発現法による新規遺伝子治療の開拓

    恒松 雄太

    助成研究報告集   46 巻   頁: 4p   2014年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:[東京] : 病態代謝研究会  

    CiNii Research

  57. Distinct mechanisms for spiro-carbon formation reveal biosynthetic pathway crosstalk 査読有り

    Tsunematsu Yuta, Ishikawa Noriyasu, Wakana Daigo, Goda Yukihiro, Noguchi Hiroshi, Moriya Hisao, Hotta Kinya, Watanabe Kenji

    NATURE CHEMICAL BIOLOGY   9 巻 ( 12 ) 頁: 818 - +   2013年12月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語  

    DOI: 10.1038/NCHEMBIO.1366

    Web of Science

  58. Targeted disruption of transcriptional regulators in Chaetomium globosum activates biosynthetic pathways and reveals transcriptional regulator-like behavior of aureonitol. 査読有り

    Nakazawa T, Ishiuchi K, Sato M, Tsunematsu Y, Sugimoto S, Gotanda Y, Noguchi H, Hotta K, Watanabe K

    Journal of the American Chemical Society   135 巻 ( 36 ) 頁: 13446 - 55   2013年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of the American Chemical Society  

    Postgenomic analysis revealed that many microorganisms carry numerous secondary metabolite biosynthetic genes on their genome. However, activities of those putative genes are not clearly reflected in the metabolic profile of the microorganisms, especially in fungi. A recent genome mining effort is promising in discovering new natural products. However, many fungi and other organisms are not amenable to molecular genetics manipulations, making the study difficult. Here we report successful engineering of Chaetomium globosum, a known producer of various valuable natural products, that allows its genetic manipulation via targeted homologous recombination. This strain permitted us to abolish transcriptional regulators associated with epigenetic silencing of secondary metabolite biosynthetic pathways, leading to the identification of the products generated by different gene clusters and isolation of novel secondary metabolites. We were able to identify six gene clusters that are responsible for the biosynthesis of 11 natural products previously known to be produced by C. globosum, including one cytochalasan and six azaphilone-type compounds. In addition, we isolated two new compounds, mollipilin A and B, that were only recently identified in a related Chaetomium species. Furthermore, our investigation into the mechanism of biosynthesis of those natural products in C. globosum also led to the discovery of a secondary metabolite, aureonitol, that acts like a transcriptional regulator for the biosynthesis of other secondary metabolites. Similar approaches should facilitate exploration of the untapped potential of fungal biosynthetic capability and identification of various unique biological functions that those secondary metabolites possess. © 2013 American Chemical Society.

    DOI: 10.1021/ja405128k

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  59. Echinomycin biosynthesis. 査読有り

    Sato M, Nakazawa T, Tsunematsu Y, Hotta K, Watanabe K

    Current opinion in chemical biology   17 巻 ( 4 ) 頁: 537 - 45   2013年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Current Opinion in Chemical Biology  

    Echinomycin is an antitumor antibiotic secondary metabolite isolated from streptomycetes, whose core structure is biosynthesized by nonribosomal peptide synthetase (NRPS). The echinomycin biosynthetic pathway was successfully reconstituted in Escherichia coli. NRPS often contains a thioesterase domain at its C terminus for cyclorelease of the elongating peptide chain. Those thioesterase domains were shown to exhibit significant substrate tolerance. More recently, an oxidoreductase Ecm17, which forms the disulfide bridge in triostin A, was characterized. Surprisingly, an unrelated disulfide-forming enzyme GliT for gliotoxin biosynthesis was also able to catalyze the same reaction, providing another example of broad substrate specificity in secondary metabolite biosynthetic enzymes. Those promiscuous catalysts can be a valuable tool in generating diversity in natural products analogs we can produce heterologously. © 2013 Elsevier Ltd.

    DOI: 10.1016/j.cbpa.2013.06.022

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  60. Yeast-based genome mining, production and mechanistic studies of the biosynthesis of fungal polyketide and peptide natural products. 査読有り

    Tsunematsu Y, Ishiuchi K, Hotta K, Watanabe K

    Natural product reports   30 巻 ( 8 ) 頁: 1139 - 49   2013年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Natural Product Reports  

    Covering: up to November 2012 In this article, we review recent successful efforts to engineer biosynthesis of several important fungal natural products through heterologous expression of relevant biosynthetic genes in Saccharomyces cerevisiae. We also describe an innovative method of rapidly cloning fungal polyketide synthase or nonribosomal peptide synthetase genes, which can be 5-20 kb or longer, from a pool of total RNA obtained from the fungus of interest using the technique we termed the "overlap extension PCR-yeast homologous recombination (ExRec)" method. The process concomitantly incorporates the cloned genes into yeast expression vectors for biosynthesis of corresponding polyketide and nonribosomal peptide compounds in our engineered S. cerevisiae strain, allowing detailed chemical characterizations to identify the activities of those previously uncharacterized biosynthetic megaenzymes. Studies reviewed here highlight yeast as a useful and versatile host not only for production of various natural products and mechanistic investigation of biosynthetic enzymes, but also for mining of uncharacterized fungal genomes for novel secondary metabolite biosynthetic pathways. © 2013 The Royal Society of Chemistry.

    DOI: 10.1039/c3np70037b

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  61. 休眠型天然物生合成遺伝子の強制的覚醒に基づく新規天然物の創製

    恒松 雄太, 猿渡 隆佳, 杉山 智啓, 加藤 広樹, 野口 博司, 守屋 央朗, 渡辺 賢二

    天然有機化合物討論会講演要旨集   55 巻 ( 0 ) 頁: Oral35   2013年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    <p>1. 研究背景</p><p> 新しい化学構造、生物活性を有する天然物を獲得することは、学術的にも産業的にも重要である。しかしながら、現在では容易に獲得できる天然物は既に取り尽くされたといっても過言ではない状況にあり、実際に多数の大手製薬企業が天然物をリード化合物とした創薬研究を縮小廃止している。その原因として、新規天然物の獲得には多大な時間と労力が費やされること、獲得効率が悪いこと、生産性が低いなどの理由が挙げられ、これらの問題点を解決した「次世代型の天然物獲得法」が望まれている。</p><p> ところで、次世代シーケンサーによるDNA配列解読技術の革新により、現在では様々な微生物のゲノム配列を短時間、低コストにて解読可能になった。Cyclosporine A、lovastatin などといった数多くの医薬品を輩出してきた糸状菌についても数多くの種のゲノムが解読されてきた<sup>1</sup>。その結果、たった一種の糸状菌のゲノム中に数十種類もの天然物生合成遺伝子が含まれていることが明らかにされた。ところが、実験室内における一般的な培養条件において、実際に代謝産物として単離、同定される天然物の数はそれよりも遥かに少数である。近年のトランスクリプトーム解析により、これら天然物生合成遺伝子の多くが不活性化状態、すなわち休眠状態であることが示された<sup>2</sup>。つまり、我々は微生物のもつ天然物生産能力のうち、氷山の一角のみを利用していたに過ぎないのかも知れない。一方で、このような生合成遺伝子を人為的に制御し、発現させることができれば、これまでに発見されてこなかった天然物の獲得が期待できる。本研究では、糸状菌に対して遺伝子操作を施すことにより、本来は休眠状態であった天然物生合成経路を覚醒させることで、新規天然物の獲得を目指した。</p><p> </p><p>2. 黒麹菌Aspergillus nigerにおける休眠型生合成遺伝子の覚醒</p><p> i. 休眠型生合成遺伝子のin silico解析</p><p> A. nigerは工業的に有機酸の製造に用いられている麹菌の一種であり、既にそのゲノム解読が完了している<sup>1</sup>。そのゲノム中には33個のポリケタイド合成酵素(PKS)、15個の非リボゾーム性ペプチド合成酵素(NRPS)および9つのPKS-NRPS hybrid型酵素遺伝子(HPN)を有する<sup>3</sup>。我々は、コンピューター上にてこれら天然物生合成遺伝子クラスターを詳細に解析し、新規天然物生合成を担う遺伝子クラスターを推測した。具体的には、まず機能未知の生合成遺伝子クラスターを抽出し、Basic Local Alignment Search Tool (BLAST)検索等により各構成遺伝子の機能を予測した。これらの情報と、既知天然物の生合成経路の文献情報から、一部の生合成遺伝子クラスターについてはその生合成産物が予測可能であった。一方、我々の研究対象はその生合成産物が予測不可能な生合成遺伝子クラスターであり、本クラスターはこれまでに発見されていない天然物(新規化合物)、あるいは生合成経路が明らかになっていない天然物を生合成する可能性を秘めていた。続いて選抜した数十種の生合成遺伝子クラスターについて、様々な培養条件にて得たmRNAをもとに、半定量RT-PCR法によりその転写量の解析を行った。その結果、い</p><p>(View PDFfor the rest of the abstract.)</p>

    DOI: 10.24496/tennenyuki.55.0_oral35

    CiNii Research

  62. 海洋由来放線菌が産生するheronamide類の単離と生物活性

    杉山 龍介, 西村 慎一, 松森 信明, 恒松 雄太, 服部 明, 村田 道雄, 掛谷 秀昭

    天然有機化合物討論会講演要旨集   55 巻 ( 0 ) 頁: Oral20   2013年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    <p>生体膜は特定の環境の内外を仕切る構造体であると同時に、シグナル伝達や物質輸送などを制御する機能的なオルガネラとしても働いている。近年、その主要な構成成分である脂質分子が、生体膜において機能的な微小環境を構築・制御している可能性に注目が集まっている。例えば、スフィンゴ脂質とステロールが豊富な膜ドメインは脂質ラフトとよばれ、シグナル伝達を効果的に行うために必要であるとされている<sup>1</sup>。しかし、脂質分子による生体膜微小環境の形成・維持機構や生理機能の実態は、依然として掴めていないのが現状である。この原因の一つに、脂質が遺伝子に直接コードされる分子ではないことが挙げられる。すなわち、タンパク質の機能解析に有効な遺伝学の方法論を十分に活用できないのである。そこで、脂質に直接はたらきかける化合物を用いた化学遺伝学的なアプローチが期待される。特に、脂質との相互作用を起点に可逆的な機能変調を引き起こすような化合物は、その作用機序解析を通じて脂質分子の機能に直接迫れる可能性がある。ところが、脂質を認識することが知られている化合物は激しい膜傷害性を有する場合が多く、生体膜の解析ツールには適していない。このような背景のもと我々は、生体膜脂質の機能解明を目標に、脂質分子と相互作用する新しい天然化合物の取得と作用機序解析を行っている。本発表では、海洋由来放線菌より得られたポリエンマクロラクタムheronamide 類の単離・構造決定および生物活性について報告する。</p><p>1. 脂質認識物質の探索とheronamide類の単離</p><p> Ergosterol 生合成経路に変異を持つ酵母細胞は、脂質と相互作用する化合物に対する感受性が野生株と比べて低下する。例えばergosterolを標的とするamphotericin B (AmB)の分裂酵母に対する生育阻害活性は、erg2遺伝子破壊株では野生株の1/4程度である。この野生株と変異株の感受性の差を指標に、約2,000 の微生物培養液抽出物をスクリーニングしたところ、海洋由来放線菌Streptomyces sp. NSU893 の培養液が目的とする選択性を示すことを見出した。そこで、本培養液 (5 L)から菌体を濾取しCHCl<sub>3</sub>/MeOH (1:1)で抽出後、各種クロマトグラフィーにより活性成分の精製を行い、新規化合物1 (14.5 mg)を得た。化合物1 は、同じく海洋由来放線菌から報告されたポリエンマクロラクタムheronamides A-C の類縁化合物であった (図1)<sup>2</sup>。実際、我々の放線菌培養液からもheronamide C (2, 16.1 mg) およびA (3, 11.6 mg) が得られた。</p><p>2. Heronamide類の構造解析</p><p>化合物1の平面構造は、各種スペクトル解析からheronamide C (2)の8 位デオキシ体8-deoxyheronamide C (8-dHC)と決定した (図1)。Heronamide類とよく似た構造を持つBE-14106 (図6)の生合成経路を参考にすると、8-dHC (1)はheronamide C (2)の生合成前駆体であり、シトクロムP450により酸化を受けることで化合物2へと変換されると考えられる<sup>3</sup>。また、heronamide C (2)は酸化と環化反応によりheronamide A (3)へと変換されると推測されている<sup>2</sup>。以上より、化合物1-3の8, 9, 19位の立体化学は保存されていると予想し、8-dHC (1)の立体化学を化合物2, 3との比較解析から決定することにした。しかしスペクトル解析の過程</p><p>(View PDFfor the rest of the abstract.)</p>

    DOI: 10.24496/tennenyuki.55.0_oral20

    CiNii Research

  63. ChemInform Abstract: Tumescenamide C, an Antimicrobial Cyclic Lipodepsipeptide from Streptomyces sp.

    Shinji Kishimoto, Yuta Tsunematsu, Shinichi Nishimura, Yutaka Hayashi, Akira Hattori, Hideaki Kakeya

    ChemInform   43 巻 ( 47 ) 頁: no - no   2012年10月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Wiley  

    DOI: 10.1002/chin.201247204

  64. 14 抗腫瘍性生物活性物質spirotryprostatin類の生合成研究(口頭発表の部)

    恒松 雄太, 石川 格靖, 野口 博司, 守屋 央朗, 渡辺 賢二

    天然有機化合物討論会講演要旨集   ( 54 ) 頁: 79 - 84   2012年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会  

    The article describes the detailed mechanism of the formation of the spiro-carbon moiety in an anti-mitotic fungal nonribosomal peptide (NRP), spirotryprostatin A, mediated by a key enzyme, FAD-dependent monooxygenase (FMO). The presence of spiro-carbon moieties is prevalent among natural products, yet the detailed mechanism of their biosynthesis is poorly characterized. Those spiro-centers remain to be a significant challenge to synthetic chemistry as well. Thus, we sought to investigate how a sterically constrained chiral spiro-carbon could be synthesized enzymatically. We focused on spirotryprostatins because of their useful biological activity and complex chemical structure involving a spiro-carbon moiety. Since similar structural motif is also found in other indole alkaloid natural products, we felt that our findings here will have a broad impact on our understanding of the mechanism of complex natural product biosynthesis. What is frequently the major obstacle in conducting detailed mechanistic studies of enzymes involved in complex natural product biosynthesis is the lack of adequate supply of substrates and reference materials. This was true for studying the spiro-carbon formation in spirotryprostatins. To resolve this problem, we successfully carried out metabolic engineering of yeast for heterologous production of tryprostatins (substrates for spirotryprostatins formation) and other compounds involved in the biosynthesis of tryprostatins and spirotryprostatins using our engineered strain of Saccharomyces cerevisiae, SCKW5. Using the compounds obtained from yeast, we characterized the activity of an FMO, Afua_12060, involved in the fumiquinazoline biosynthesis and confirmed that Afua_12060 was responsible for an poxidation-driven semipinacol-type rearrangement of tryprostatin A that set up the compound for the ensuing formation of spirotryprostatin A. Comparison of our finding with the proposed biosynthetic mechanism of related fumiquinazoline and notoamide natural products revealed that FMO-catalyzed epoxidation of unactivated indole plays a key role in the formation of various complex chemical structures (namely spiro-carbon and imidazoindolone ring systems). However, what was most intriguing about our finding was the discovery of an unusual crosstalk between two biosynthetic pathways (fumiquinazoline and fumitremorgin biosynthetic pathways) that resulted in the formation of new compounds with interesting chemical features (spirotryprostatins).

    DOI: 10.24496/tennenyuki.54.0_79

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  65. Overexpressing transcriptional regulator in Chaetomium globosum activates a silent biosynthetic pathway : evaluation of shanorellin biosynthesis 査読有り

    TSUNEMATSU Yuta, ICHINOSEKI Suguru, NAKAZAWA Takehito, ISHIKAWA Noriyasu, NOGUCHI Hiroshi, HOTTA Kinya, WATANABE Kenji

      65 巻 ( 7 ) 頁: 377 - 380   2012年7月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語  

    CiNii Research

  66. Tumescenamide C, an antimicrobial cyclic lipodepsipeptide from <i>Streptomyces</i> sp. 査読有り

    Kishimoto, S; Tsunematsu, Y; Nishimura, S; Hayashi, Y; Hattori, A; Kakeya, H

    TETRAHEDRON   68 巻 ( 27-28 ) 頁: 5572 - 5578   2012年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Tetrahedron  

    Tumescenamide C, a new cyclic lipodepsipeptide, was isolated from a culture broth of an actinomycete Streptomyces sp. KUSC-F05. Tumescenamide C was a congener of tumescenamides A and B, representing a sixteen-membered ring system, consisting of two proteinogenic and three non-proteinogenic amino acids, to which a methyl-branched fatty acid was attached. The planar structure was determined by spectroscopic analysis, while its absolute stereochemistry was determined by chemical degradation and asymmetric synthesis. Tumescenamide C exhibited antimicrobial activity with high selectivity against Streptomyces species. © 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.tet.2012.04.075

    Web of Science

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  67. Overexpressing transcriptional regulator in Chaetomium globosum activates a silent biosynthetic pathway: evaluation of shanorellin biosynthesis. 査読有り

    Tsunematsu Y, Ichinoseki S, Nakazawa T, Ishikawa N, Noguchi H, Hotta K, Watanabe K

    The Journal of antibiotics   65 巻 ( 7 ) 頁: 377 - 80   2012年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Antibiotics  

    DOI: 10.1038/ja.2012.34

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  68. Establishing a new methodology for genome mining and biosynthesis of polyketides and peptides through yeast molecular genetics. 査読有り

    Ishiuchi K, Nakazawa T, Ookuma T, Sugimoto S, Sato M, Tsunematsu Y, Ishikawa N, Noguchi H, Hotta K, Moriya H, Watanabe K

    Chembiochem : a European journal of chemical biology   13 巻 ( 6 ) 頁: 846 - 54   2012年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ChemBioChem  

    Fungal genome sequencing has revealed many genes coding for biosynthetic enzymes, including polyketide synthases and nonribosomal peptide synthetases. However, characterizing these enzymes and identifying the compounds they synthesize remains a challenge, whether the genes are expressed in their original hosts or in more tractable heterologous hosts, such as yeast. Here, we developed a streamlined method for isolating biosynthetic genes from fungal sources and producing bioactive molecules in an engineered Saccharomyces cerevisiae host strain. We used overlap extension PCR and yeast homologous recombination to clone desired fungal polyketide synthase or a nonribosomal peptide synthetase genes (5-20 kb) into a yeast expression vector quickly and efficiently. This approach was used successfully to clone five polyketide synthases and one nonribosomal peptide synthetase, from various fungal species. Subsequent detailed chemical characterizations of the resulting natural products identified six polyketide and two nonribosomal peptide products, one of which was a new compound. Our system should facilitate investigating uncharacterized fungal biosynthetic genes, identifying novel natural products, and rationally engineering biosynthetic pathways for the production of enzyme analogues possessing modified bioactivity. © 2012 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.

    DOI: 10.1002/cbic.201100798

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  69. 14 抗腫瘍性生物活性物質spirotryprostatin類の生合成研究(口頭発表の部)

    恒松 雄太, 石川 格靖, 野口 博司, 守屋 央朗, 渡辺 賢二

    天然有機化合物討論会講演要旨集   54 巻 ( 0 ) 頁: 79 - 84   2012年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    DOI: 10.24496/tennenyuki.54.0_79

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  70. 出芽酵母発現システムを利用した天然物の生物合成 査読有り

    恒松雄太, 守屋央朗, 渡辺賢二

    化学と生物   50 巻 ( 3 ) 頁: 163 - 174   2012年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Japan Society for Bioscience, Biotechnology, and Agrochemistry  

    近年,天然物の生合成遺伝子の情報をもとに,有用天然物を獲得する取り組みが行なわれるようになってきた.中でも植物および真菌といった真核生物から単離された生物活性物質の生物合成に関する報告がなされてきた.ここでは,特に真核生物由来の天然物生合成遺伝子を出芽酵母の異種発現系を用いて発現させ,有用物質の生産に挑戦する取り組みについて解説する.

    DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.50.163

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  71. 生合成遺伝子クラスターの高度強制発現による合成生物学が拓く有用天然物の創製 査読有り

    中沢威人, 恒松雄太, 石川格靖, 渡辺賢二

    生物工学会誌: seibutsu-kogaku kaishi   90 巻 ( 6 ) 頁: 289 - 292   2012年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本生物工学会  

    コレクション : 国立国会図書館デジタルコレクション > 電子書籍・電子雑誌 > 学術機関 > 学協会

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  72. P-43 放線菌が産生する新規環状リポデプシペプチドpentadepsin Aに関する研究(ポスター発表の部)

    岸本 真治, 恒松 雄太, 西村 慎一, 服部 明, 掛谷 秀昭

    天然有機化合物討論会講演要旨集   53 巻 ( 0 ) 頁: 397 - 402   2011年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    Microbes are a rich source of bioactive metabolites; they represent a wide variety of chemical structures and specific biological activities. In our continuing search for bioactive metabolites from microbes, a culture broth of an actinomycete strain of the genus Streptomyces, from which several bioactive secondary metabolites were isolated, was found to contain a novel antimicrobial lipodepsipeptide, designated pentadepsin A (1). Herein, we report the isolation, structure elucidation and biological activity of pentadepsin A. The molecular formula of 1 was established as C37H57N508 on the basis of HR-FABMS and NMR spectral data. The planar structure of 1 was elucidated by 2D NMR analysis; it represented a sixteen-membered ring system, consisting of five amino acids, to which a unique acyl group 2,4-dimethyl heptanoic acid (Dmh) was linked through an amide bond. The absolute stereochemistry of amino acid residues was determined by advanced Marfey's method, while that of Dmh residue was partially elucidated by PGME method. For the full elucidation of the side chain structure, (2S,4R)-Dmh and (2S,4S)-Dmh were synthesized via Evans alkylation. Spectroscopic comparison of Dmh obtained from 1 with the synthesized ones revealed that the side chain of 1 is (2S,4S)-2,4-dimethylheptanoic acid. Pentadepsin A selectively inhibited cell growth of Streptomyces species, while exhibited no growth inhibition against other bacteria tested and no cytotoxic effect mammalian cells. Detailed analysis of the mechanism of action of pentadepsin A is underway.

    DOI: 10.24496/tennenyuki.53.0_397

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  73. VCR/AraC chemotherapy and ND-CNS-LCH.

    Imashuku S, Shioda Y, Tsunematsu Y, Imamura T, Morimoto A, Japan LCH Study Group

    Pediatric blood & cancer   55 巻 ( 1 ) 頁: 215 - 6   2010年7月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Pediatric Blood and Cancer  

    DOI: 10.1002/pbc.22478

    Web of Science

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  74. P-53 放線菌が生産する新規TGF-βシグナル伝達阻害剤tryptopeptin Aの単離・構造解析と合成(ポスター発表の部)

    恒松 雄太, 大石 真也, 藤井 信孝, 西村 慎一, 服部 明, 掛谷 秀昭

    天然有機化合物討論会講演要旨集   52 巻 ( 0 ) 頁: 397 - 402   2010年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    DOI: 10.24496/tennenyuki.52.0_397

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  75. LANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS INVOLVING THE THYROID ASSOCIATED WITH CERVICAL SOFT TISSUE MASS IN CHILDREN: REPORT OF THREE CASES

    Shioda Yoko, Morimoto Akira, Ueyama Junichi, Shimada Hiroyuki, Fujimoto Junichiro, Tsunematsu Yukiko, Imashuku Shinsaku

    PEDIATRIC BLOOD & CANCER   53 巻 ( 4 ) 頁: 690 - 690   2009年10月

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  76. Symbiospirols: novel long carbon-chain compounds isolated from symbiotic marine dinoflagellate Symbiodinium sp. 査読有り

    Tsunematsu Y, Ohno O, Konishi K, Yamada K, Suganuma M, Uemura D

    Organic letters   11 巻 ( 10 ) 頁: 2153 - 6   2009年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Organic Letters  

    Symbiospirols A, B, and C, long carbon-chain compounds with a molecular weight of 1207 were isolated from the cultured symbiotic dinoflagellate Symbiodinium sp. Their planar structures and partial relative stereochemistries were elucidated based on 1D and 2D NMR spectra and a degradation reaction. Symbiospirols consisted of a C67-linear chain with a β,β′- dihydroxyl ketone moiety, eight hydroxyl groups, one tetrahydropyran ring, and two 1,6-dioxaspiro[4,4]nonane rings. Symbiospirol A had an inhibitory effect against L-phosphatidylserine-induced PKC activation. © 2009 American Chemical Society.

    DOI: 10.1021/ol900299x

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  77. 2 海洋渦鞭毛藻由来の生物活性ポリオール類の単離および新分解反応を用いた構造決定法(口頭発表の部)

    韓 春光, Hanif Novriyandi, 恒松 雄太, 大野 修, 山野 喜, 北村 誠, 山田 薫, 北 将樹, 菅沼 雅美, 上村 大輔

    天然有機化合物討論会講演要旨集   ( 50 ) 頁: 35 - 40   2008年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会  

    Dinoflagellates are widely known as the rich source of biologically active and structural unique secondary metabolites. Among them, large polyols and polyethers composed of a long carbon backbone that is highly functionalized by oxygen, as we say "super-carbon-chain compounds (SCCs)", are some of the most unusual compounds. In our quest for SCCs from marine dinoflagellates, we isolated a novel spiroketal compound, symbiospirol A, from Symbiodinium sp. that was the same strain which produced symbiodinolide. Its planar structure and partial relative stereochemistries were elucidated based on 1D and 2D-NMR and degradation reaction. Symbiospirol A was shown to inhibit PKC activation induced by phosphatidylserine. Symbiodinolide is the typical SCC with a molecular weight of 2,860, which we isolated from the dinoflagellate Symbiodinium sp. The chemical degradation reaction using the 2nd-generation Hoveyda-Grubbs catalyst was employed for the stereochemical assignment at 62-membered macrolactone of symbiodinolide. The absolute configurations at several chiral centers were determined by spectroscopic analysis of MTPA diesters. Further chemical degradation studies using the 2nd-generation Grubbs' catalyst have performed new reaction. In addition, the complete stereochemical assignment of symbiodinolide is in progress. In our continuing search for novel bioactive metabolites from symbiotic marine dinoflagellates, we found that the water layer from the symbiotic dinoflagellate with jellyfish Mastigias papua displayed considerable activity against the expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). Further purification of the water layer guided by the bioassay and mass measurement led to the isolation of an unknown bioactive SCC, which we named symbiopolyol, possessing the molecular weight of 1,220. Studies on the isolation, structure elucidation, and biological activities of symbiopolyol will be described.

    DOI: 10.24496/tennenyuki.50.0_35

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  78. Structure of zamamistatin - a correction 査読有り

    Kita, M; Tsunematsu, Y; Hayakawa, I; Kigoshi, H

    TETRAHEDRON LETTERS   49 巻 ( 37 ) 頁: 5383 - 5384   2008年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Tetrahedron Letters  

    The structure of zamamistatin, an antibacterial dibromotyrosine derivative, has been revised. Its structure was not exo- or endo-type dimer 1 or 2 which were described previously, but was identical to a dibromophenylpyruvic acid derivative, aeroplysinin-1 (3). © 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.tetlet.2008.06.125

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  79. 2 海洋渦鞭毛藻由来の生物活性ポリオール類の単離および新分解反応を用いた構造決定法(口頭発表の部)

    韓 春光, 恒松 雄太, 大野 修, 山野 喜, 北村 誠, 山田 薫, 北 将樹, 菅沼 雅美, 上村 大輔

    天然有機化合物討論会講演要旨集   50 巻 ( 0 ) 頁: 35 - 40   2008年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    DOI: 10.24496/tennenyuki.50.0_35

    CiNii Research

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書籍等出版物 6

  1. Dissecting Biosynthesis of Natural Products Toward Drug Discovery 査読有り

    Yuta Tsunematsu( 担当: 単著)

    New Tide of Natural Product Chemistry  2023年6月 

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  2. 担子菌休眠型生合成遺伝子の覚醒による 新規天然物の発見とその菌糸成長・子実体形成作用

    恒松雄太( 担当: 単著)

    アグリバイオ11月号 北隆館  2021年10月 

  3. 21世紀における構造未決定天然物 大腸発がんリスク因子コリバクチンの生合成

    恒松 雄太

    有機合成化学協会誌, 76, 490-493, 2018.  2018年5月 

  4. 新規疾患治療法開発のヒントは「微生物の生存戦略」に隠されている?

    恒松 雄太( 担当: 単著 ,  範囲: 54, 458, 2018)

    ファルマシア, 54, 458, 2018.  2018年5月 

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    記述言語:日本語

  5. 生合成遺伝子クラスターの高度強制発現による合成生物学が拓く有用天然物の創製

    中沢威人, 恒松雄太, 石川格靖, 渡辺賢二

    生物工学会誌 90, 289-292, 2012. 

  6. 出芽酵母発現システムを利用した天然物の生物合成

    恒松雄太, 守屋央朗, 渡辺賢二

    化学と生物 50, 163-174, 2012. 

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MISC 41

  1. コリバクチン産生大腸菌の有無と大腸腫瘍との関連

    岩崎基, 金原里恵子, 山地太樹, 片桐諒子, 武藤倫弘, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二, 細見晃司, 國澤純, 若林敬二, 松田尚久, 松田尚久  

    がん予防学術大会プログラム・抄録集2021 (CD-ROM) 巻   2021年

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  2. ヒト培養細胞を宿主とした抗生物質の生産

    松田真弥, 恒松雄太, 尾形勇二, 蜂矢志保実, 岸本真治, 三好規之, 渡辺賢二  

    日本農芸化学会大会講演要旨集(Web)2021 巻   2021年

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  3. ヒトがん培養細胞における天然物生合成遺伝子の機能発現

    松田真弥, 恒松雄太, 松下拓磨, 尾形勇二, 蜂矢志保実, 岸本真治, 三好規之, 渡辺賢二  

    日本生薬学会年会講演要旨集67th 巻   2021年

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  4. Diels-Alderase CghAの全容解明

    岸本真治, 佐藤道大, JAMIESON Cooper, 横山葵, 成田一仁, 前田直哉, 恒松雄太, 原幸大, 橋本博, HOUK Kendall. N., 渡辺賢二  

    日本農芸化学会大会講演要旨集(Web)2020 巻   2020年

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  5. Diels-Alderaseのジアステレオ選択性および生成物阻害回避メカニズムの解明

    佐藤道大, 岸本真治, JAMIESON Cooper S., 原幸大, 橋本博, 恒松雄太, KENDALL Houk N., KENDALL Houk N., TANG Yi, TANG Yi, 渡辺賢二  

    天然有機化合物討論会講演要旨集(Web)62nd 巻   2020年

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  6. Diels-Alder反応を触媒する酵素CghAの基質合成および反応解析

    成田一仁, 岸本真治, 横山葵, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二  

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)139th 巻   2019年

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  7. 複雑な酸化経路を含むキノコ由来lagopodin類の生合成研究

    桝谷貴洋, 平山裕一郎, 高西潤, 恒松雄太, 佐藤道大, 大高潤之介, 本山高幸, 長田裕之, 渡辺賢二  

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)139th 巻   2019年

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  8. 複雑な酸化経路を含むキノコ由来lagopodin類の生合成研究

    桝谷貴洋, 平山裕一郎, 高西潤, 恒松雄太, 佐藤道大, 大高潤之介, 本山高幸, 長田裕之, 渡辺賢二  

    日本農芸化学会大会講演要旨集(Web)2019 巻   2019年

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  9. 糸状菌由来Diels-Alderase CghAの反応機構解明

    岸本真治, 横山葵, 成田一仁, 佐藤道大, 前田直哉, 恒松雄太, 原幸大, 橋本博, 渡辺賢二  

    日本生薬学会年会講演要旨集66th 巻   2019年

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  10. 立体選択的なDiels-Alder反応を触媒する酵素CghAの触媒機構解明

    岸本真治, 横山葵, 佐藤道大, 前田直哉, 恒松雄太, 原幸大, 橋本博, 渡辺賢二  

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)139th 巻   2019年

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  11. キノコ由来天然物lagopodin類の生合成研究

    浅井しほり, 恒松雄太, 高西潤, 桝谷貴洋, 佐藤道大, 大高潤之介, 本山高幸, 長田裕之, 渡辺賢二  

    日本生薬学会年会講演要旨集66th 巻   2019年

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  12. コリバクチン産生大腸菌のin vitro遺伝毒性試験

    久冨優太, 小田美光, 下原千晶, 恒松雄太, 佐藤道大, 平山裕一郎, 三好規之, 岩下雄二, 吉川悠子, 八木孝司, 椙村春彦, 若林敬二, 渡辺賢二, 川西優喜  

    日本環境変異原学会大会プログラム・要旨集47th 巻   頁: 105   2018年10月

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  13. 検出困難な遺伝毒性物質コリバクチンを見出すためのDNA付加体の解析

    平山裕一郎, 田島悠也, 恒松雄太, 三好規之, 若林敬二, 渡辺賢二  

    日本生薬学会年会講演要旨集65th 巻   頁: 67 - 67   2018年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本生薬学会  

    J-GLOBAL

  14. 大腸がん患者から分離された遺伝毒性物質コリバクチン陽性菌の解析

    吉川 悠子, 恒松 雄太, 松崎 信生, 平山 裕一郎, 佐藤 道大, 三好 規之, 岩下 雄二, 椙村 春彦, 若林 敬二, 渡辺 賢二  

    日本細菌学雑誌73 巻 ( 1 ) 頁: 56 - 56   2018年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本細菌学会  

  15. 大腸がん患者から分離された遺伝毒性物質コリバクチン陽性菌の解析

    吉川悠子, 吉川悠子, 恒松雄太, 松崎信生, 平山裕一郎, 佐藤道大, 三好規之, 岩下雄二, 椙村春彦, 若林敬二, 渡辺賢二  

    日本細菌学雑誌(Web)73 巻 ( 1 ) 頁: 56(J‐STAGE) - 56   2018年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本細菌学会  

    J-GLOBAL

  16. 大腸がん患者から分離された遺伝毒性物質コリバクチン陽性菌の解析

    吉川 悠子, 恒松 雄太, 松崎 信生, 平山 裕一郎, 佐藤 道大, 三好 規之, 岩下 雄二, 椙村 春彦, 若林 敬二, 渡辺 賢二  

    日本細菌学雑誌73 巻 ( 1 ) 頁: 56 - 56   2018年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本細菌学会  

  17. 大腸がんリスク因子物質コリバクチンの生産菌検出に関する化学的研究

    平山裕一郎, 松崎信生, 玉舟亮太, 恒松雄太, 佐藤道大, 吉川悠子, 吉川悠子, 三好規之, 岩下雄二, 椙村春彦, 若林敬二, 武藤倫弘, 石川秀樹, 渡辺賢二  

    がん予防学術大会プログラム・抄録集2018 巻   頁: 51   2018年

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  18. PsoFのメチルトランスフェラーゼドメインの構造解析

    松下拓磨, 岸本真治, 山本剛, 原幸大, 恒松雄太, 橋本博, 渡辺賢二  

    量子ビームサイエンスフェスタ(Web)2017 巻   2018年

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  19. 立体選択的反応機構の解明を目指した分子内Diels-Alder反応を触媒するCghAの基質合成研究

    成田一仁, 岸本真治, 横山葵, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二  

    日本生薬学会年会講演要旨集65th 巻   2018年

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  20. 新規構造を持つ環化酵素CghAのX線結晶構造解析とその立体選択的反応機構

    横山葵, 前田直哉, 岸本真治, 佐藤道大, 原幸大, 恒松雄太, 橋本博, 渡辺賢二  

    量子ビームサイエンスフェスタ(Web)2017 巻   2018年

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  21. ポリケチド鎖をメチル化するPsoF-MTの構造解析とメチル化部位選択性の解明

    岸本真治, 松下琢磨, 原幸大, 橋本博, 恒松雄太, 渡辺賢二  

    日本生薬学会年会講演要旨集65th 巻   2018年

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  22. キノロン骨格を形成する糸状菌酵素シクロペナーゼの反応機構解析

    岸本真治, 原幸大, 石川格靖, 山田陽香, 恒松雄太, 橋本博, YI Tang, HOUK Kendall N., 渡辺賢二  

    天然有機化合物討論会講演要旨集(Web)60th 巻   2018年

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  23. 腸内細菌叢を起源とする遺伝毒性物質コリバクチンの科学分析手法の確立と日本人コホートにおける発がんとの関連性の解析

    恒松雄太, 平山裕一郎, 桝谷貴洋, 松崎信生, 佐藤道大, 吉川悠子, 三好規之, 若林敬二, 武藤倫弘, 村上晴香, 宮地元彦, 石川秀樹, 渡辺賢二  

    がん予防学術大会プログラム・抄録集2017 巻   頁: 29 - 3001   2017年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本癌学会  

    J-GLOBAL

  24. Cyclopenin類からviridicatin類とメチルイソシアネートを生成する糸状菌由来酵素シクロペナーゼの発見と機能解析

    岸本真治, 石川格靖, 原幸大, 山田陽香, 平山裕一郎, 橋本博, 恒松雄太, 渡辺賢二  

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)137th 巻   2017年

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  25. Diels-Alderase,CghAの立体選択的環化機構の解明

    横山葵, 岸本真治, 佐藤道大, 原幸大, 恒松雄太, 橋本博, HOUK Kendall N., TANG Yi, 渡辺賢二  

    日本生薬学会年会講演要旨集64th 巻   2017年

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  26. 立体選択的な環化反応を触媒する酵素CghAの反応機構解析

    横山葵, 岸本真治, 佐藤道大, 原幸大, 恒松雄太, 橋本博, 渡辺賢二  

    日本農芸化学会大会講演要旨集(Web)2017 巻   2017年

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  27. 特異な反応を触媒する新規酵素シクロペナーゼの発見と触媒機構の解明

    岸本真治, 原幸大, 橋本博, HOUK Kendall N., 恒松雄太, 渡辺賢二  

    食品薬学シンポジウム講演要旨集7th 巻   2017年

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  28. メチルイソシアネートの脱離を伴う特異な変換反応を触媒する糸状菌由来酵素シクロペナーゼの発見と機能解析

    岸本真治, 石川格靖, 原幸大, 山田陽香, 平山裕一郎, 橋本博, 恒松雄太, 渡辺賢二  

    日本農芸化学会大会講演要旨集(Web)2017 巻   2017年

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  29. シクロペナーゼAsqIの触媒機構の解明

    岸本真治, 原幸大, 橋本博, HOUK Kendall N., 恒松雄太, 渡辺賢二  

    日本生薬学会年会講演要旨集64th 巻   2017年

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  30. コリバクチンを標的とした大腸がん診断マーカーの開発

    松崎信生, 平山裕一郎, 岸本真治, 恒松雄太, 渡辺賢二  

    日本生薬学会年会講演要旨集64th 巻   2017年

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  31. 休眠型天然物生合成遺伝子を利用した機能性新規物質の探索とその生合成解明

    恒松雄太, 山本剛, 横山葵, 岸本真治, 渡辺賢二  

    日本生物工学会大会講演要旨集68th 巻   2016年

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  32. 糸状菌Curvularia pallescens由来spirostaphylotrichin類の生合成研究

    横山葵, 山本剛, 恒松雄太, 岸本真治, 渡辺賢二  

    日本生薬学会年会講演要旨集63rd 巻   2016年

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  33. Fumagillin-pseurotin生合成系における構造多様性創出を担う酵素群の機能解析

    恒松雄太, 山本剛, 福冨愛実, 岸本真治, LIN Hsiao-Ching, TANG Yi, 渡辺賢二  

    天然有機化合物討論会講演要旨集(Web)58th 巻   2016年

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  34. 微量天然物spirotryprostatin類生物全合成によるスピロ環形成機構の解明

    恒松雄太, 石川格靖, 若菜大悟, 合田幸広, 野口博司, 守屋央朗, 堀田欣也, 渡辺賢二  

    日本生薬学会年会講演要旨集60th 巻   頁: 101   2013年8月

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  35. 新規ポリエンマクロラクタム8-deoxyheronamide Cの単離・構造決定とその生物活性

    杉山龍介, 西村慎一, 恒松雄太, 服部明, 掛谷秀昭  

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)133rd 巻   2013年

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  36. 海洋由来放線菌が産生するheronamide類の単離と生物活性

    杉山龍介, 西村慎一, 松森信明, 恒松雄太, 服部明, 村田道雄, 掛谷秀昭  

    天然有機化合物討論会講演要旨集(Web)55th 巻   2013年

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  37. 新規TGF‐βシグナル伝達阻害剤tryptopeptin Aおよび分子プローブの合成研究

    笠井昭太, 酒井佑宜, 恒松雄太, 服部明, 大石真也, 藤井信孝, 西村慎一, 掛谷秀昭  

    日本薬学会年会要旨集132nd 巻 ( 2 ) 頁: 221   2012年3月

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  38. 放線菌の生産する新規抗がんリード化合物tryptopeptin Aの化学構造決定

    恒松雄太, 服部明, 大石真也, 藤井信孝, 西村慎一, 掛谷秀昭  

    日本薬学会年会要旨集131st 巻 ( 2 ) 頁: 104   2011年3月

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  39. 微生物メタボローム解析により見出した新規環状リポデプシペプチド

    岸本真治, 恒松雄太, 西村慎一, 服部明, 掛谷秀昭  

    日本薬学会年会要旨集131st 巻 ( 2 )   2011年

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  40. 放線菌が生産する新規TGF‐βシグナル伝達阻害剤tryptopeptin Aの単離・構造解析と合成

    恒松雄太, 大石真也, 藤井信孝, 西村慎一, 服部明, 掛谷秀昭  

    天然有機化合物討論会講演要旨集52nd 巻 ( 52 ) 頁: 397 - 402   2010年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会  

    Transforming growth factor-β (TGF-β) facilitates tumor growith and metastasis in advanced cancer. Discovery of novel TGF-β signaling inhibitors may open a new strategy for treatment of cancer patients. However, few clinically-promising drugs that block the TGF-β signaling pathway have been reported. Therefore, we are investigating novel TGF-β signaling inhibitors from natural sources, including microbial metabolites. For the screening assay, we established a luciferase reporter cell line from mink lung epithelial cells, Mv1Lu, to monitor the TGF-β-induced signal. Among over 2000 microbial extracts screened, an extract from an actinomycete Streptomyces sp. was found to inhibit the luciferase activity without cytotoxicity. Three litters of the culture broth were extracted with n-BuOH, filtered and concentrated. An active substance, named tryptopeptin A, was obtained by using silica gel chromatography followed by reverse-phase HPLC, as a colorless solid (3.6mg, 0.023%). Detailed MS and NME spectroscopic analyses revealed that tryptopeptin A was a novel acylated tripeptede, somprising a isovaleric acid, an N-methylvaline, a threonine and a C-terminally modified tryptophan in which carboxylic acid was replaced with an α,β-epoxyketone gropu. The absolute stereochemistries of tryptopeptin A were determined by Marfey's method and a synthetic approach: the physicochemical properties of the synthesized compound were idintical with those of the natural product. Tryptopeptin A potently inhibited TGF-β-dependent luciferase activity without cytotoxicity, suggesting the presence of specific cellular target molecule(s). Structure-activity relationships and modes of action of tryptopeptin A will also be discussed.

    DOI: 10.24496/tennenyuki.52.0_397

    CiNii Books

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  41. HIF‐1機能制御化合物の評価系構築と探索研究

    服部明, 恒松雄太, 大塚紗織, 高須康明, 西村慎一, 矢倉徹, 大石真也, 藤井信孝, 清水史郎, 長田裕之, 掛谷秀昭  

    日本薬学会年会要旨集129th 巻 ( 2 ) 頁: 183   2009年3月

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    記述言語:日本語  

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講演・口頭発表等 56

  1. 恒松雄太, 渡辺賢二:Harnessing the Biosynthetic Pathway in Filamentous Fungus, Osaka University-Universiti Brunei Darussalam Joint symposium, 2018年2月21日 (Brunei Darussalam)2018年2月21日(ポスター)

  2. (招待講演)恒松雄太:糸状菌ゲノム情報を活用した新規天然物の探索とその生合成, 静岡大学超領域研究推進本部 第12回超領域研究会, 2018年12月3日 (静岡県静岡市)2018年12月3日(口頭)

  3. (受賞講演)恒松雄太:糸状菌ゲノム情報を活用した天然物探索とその生合成機構解明, 日本生薬学会第66回年会(東京), 2019年9月22-23日 (東京都港区)(口頭)

  4. (招待講演)恒松雄太, 渡辺賢二:Dissecting and harnessing fungal biosynthetic pathway, International Congress on Pure & Applied Chemistry Langkawi (ICPAC Langkawi) 2018, 2018年10月30日-11月2日 (Langkawi, Malaysia)2018年10月30日-11月2日(口頭)

  5. (招待講演)恒松雄太:生合成遺伝子制御に基づく天然物創薬リバイバル, 日本薬学会第139年会(千葉), 2019年3月20-23日 (千葉県千葉市)(口頭)

  6. (招待講演)恒松雄太:生合成遺伝子制御に基づく天然物創薬リバイバル, 第 7 回慶應有機化学若手シンホ_シ_ウム, 2019年5月11日 (神奈川県横浜市)(口頭)

  7. (招待講演)恒松雄太:糸状菌ゲノムが拡張する天然有機化合物研究, 糸状菌分子生物学研究会若手の会第7回ワークショップ, 2019年11月5-6日 (北海道空知郡)(口頭)

  8. 高西潤, 桝谷貴洋, 中沢威人, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二:レギュレータ-遺伝子改変法によるCoprinopsis属担子菌の新規天然物生合成経路活性化, 日本農芸化学会2019年度東京大会, 2019年3月24-27日 (東京都世田谷区)(口頭)

  9. 岸本真治, 横山葵, 成田一仁, 佐藤道大, 前田直哉, 恒松雄太, 原幸大, 橋本博, 渡辺賢二:糸状菌由来Diels_Alderase CghAの反応機構解明, 日本生薬学会第66回年会(東京), 2019年9月22-23日 (東京都港区)(口頭)

  10. 平山裕一郎, 松崎信生, 玉舟亮太, 恒松雄太, 佐藤道大, 吉川悠子, 三好規之, 岩下雄二, 椙村春彦, 若林敬二, 武藤倫弘, 石川秀樹, 渡辺賢二:大腸がんリスク因子物質コリバクチンの生産菌検出に関する化学的研究, がん予防学術大会2018高松, 2018年6月27-28日 (香川県高松市)2018年6月27-28日(ポスター)

  11. 平山裕一郎, 玉舟亮太, 恒松雄太, 渡辺賢二:大腸がんリスク因子物質コリバクチン関連化合物の特定, 日本薬学会第139年会(千葉), 2019年3月20-23日 (千葉県千葉市)(口頭)

  12. 平山裕一郎, 玉舟亮太, 恒松雄太, 渡辺賢二:大腸がんリスク因子物質コリバクチン関連化合物の特定, 日本農芸化学会2019年度東京大会, 2019年3月24-27日 (東京都世田谷区)(口頭)

  13. 平山裕一郎, 玉舟亮太, 松崎信生, 恒松雄太, 渡辺賢二:大腸がんリスク因子物質コリバクチンの生産菌検出に関する化学的研究, 第22回天然薬物の開発と応用シンポジウム, 2018年10月7-8日 (熊本県熊本市)2018年10月7-8日(ポスター)

  14. 平山裕一郎, 田島悠也, 恒松雄太, 三好規之, 若林敬二, 渡辺 賢二:検出困難な遺伝毒性物質コリバクチンを見出すためのDNA付加体の解析, 日本生薬学会第65回年会(広島), 2018年9月16-17日 (広島県広島市)2018年9月16-17日(口頭)

  15. 平山裕一郎, 鈴木七海, 佐藤道大, 恒松雄太, 内山奈穂子, 合田幸広, 渡辺賢二:大腸菌が生合成する大腸がんリスク因子化合物コリバクチンの検出と構造解明, 第61回天然有機化合物討論会, 2019年9月11-13日 (広島県広島市)(ポスター)

  16. 恒松雄太, 吉川悠子, 三好規之, 武藤倫弘, 山地太樹, 張萌琳, 岩崎基, 松田尚久, 細見晃司, 國澤純, 若林敬二, 石川秀樹, 渡辺賢二:大腸発がんリスク因子コリバクチンの生産性を制御する要因の解明, がん予防学術大会2019札幌, 2019年6月28-29日 (北海道札幌市)(ポスター)

  17. 恒松雄太, 渡辺賢二:Dissecting and harnessing fungal biosynthetic pathway, 30th International Symposium on the Chemistry of Natural Products and the 10th International Congress on Biodiversity (ISCNP30 & ICOB10), 2018年11月25-29日 (Athens, Greece)2018年11月25-29日(口頭)

  18. 恒松雄太:ヒト細菌叢を構成する微生物由来の天然物化学, 第54回天然物談話会, 2019年7月3-5日 (北海道札幌市)(ポスター)

  19. 成田一仁, 岸本真治, 横山葵, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二:Diels-Alder反応を触媒する酵素CghAの基質合成および反応解析, 日本薬学会第139年会(千葉), 2019年3月20-23日 (千葉県千葉市)(口頭)

  20. 成田一仁, 岸本真治, 横山葵, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二:Diels-Alder反応を触媒する酵素CghAの基質合成および反応解析, 日本農芸化学会2019年度東京大会, 2019年3月24-27日 (東京都世田谷区)(口頭)

  21. 成田一仁, 岸本真治, 横山葵, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二:立体選択的反応機構の解明を目指したDiels-Alder反応を触媒するCghAの基質合成研究, 日本生薬学会第65回年会(広島), 2018年9月16-17日 (広島県広島市)2018年9月16-17日(口頭)

  22. 成田一仁, 岸本真治, 横山葵, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二:立体選択的反応機構の解明を目指したDiels-Alder反応を触媒するCghAの基質合成研究, 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2018, 2018年11月14日 (静岡県静岡市)2018年11月14日(口頭)

  23. 松下拓磨, 原幸大, 恒松雄太, 橋本博, 渡辺賢二:フラビン依存型モノオキシゲナーゼによるスピロ環化形成機構の解明, 日本生薬学会第66回年会(東京), 2019年9月22-23日 (東京都港区)(口頭)

  24. 松下拓磨, 岸本真治, 山本剛, 原幸大, 恒松雄太, 橋本博, 渡辺賢二:PsoFのメチルトランスフェラーセ_ト_メインの構造解析, 2017年度量子ビームサイエンスフェスタ, 2018年3月2-4日 (茨城県つくば市)2018年3月2-4日(ポスター)

  25. 松下拓磨, 岸本真治, 山本剛, 原幸大, 恒松雄太, 橋本博, 渡辺賢二:PsoFメチルトランスフェラーゼドメインの基質認識機構の解明と酵素機能の改変, 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2018, 2018年11月14日 (静岡県静岡市)2018年11月14日(口頭)

  26. 桝谷貴洋, 平山裕一郎, 高西潤, 恒松雄太, 佐藤道大, 大高潤之介, 本山高幸, 長田裕之, 渡辺賢二:複雑な酸化経路を含むキノコ由来lagopodin類の生合成研究, 日本薬学会第139年会(千葉), 2019年3月20-23日 (千葉県千葉市)(口頭)

  27. 桝谷貴洋, 平山裕一郎, 高西潤, 恒松雄太, 佐藤道大, 大高潤之介, 本山高幸, 長田裕之, 渡辺賢二:複雑な酸化経路を含むキノコ由来lagopodin類の生合成研究, 日本農芸化学会2019年度東京大会, 2019年3月24-27日 (東京都世田谷区)(口頭)

  28. 桝谷貴洋, 平山裕一郎, 高西潤, 田村優依, 中沢威人, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二:キノコ由来天然物ラゴポジン類の生合成研究, 日本生薬学会第65回年会(広島), 2018年9月16-17日 (広島県広島市)2018年9月16-17日(口頭)

  29. 横山葵, 佐藤 道大, 前田 直哉, 恒松 雄太, 原 幸大, 橋本 博, 渡辺 賢二:酵素_生成物複合体を用いたCghAの立体選択的反応機構の解明, 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2018, 2018年11月14日 (静岡県静岡市)2018年11月14日(口頭)

  30. 横山葵, 佐藤道大, 前田直哉, 恒松雄太, 原幸大, 橋本博, 渡辺賢二:酵素_生成物複合体を用いたCghAの立体選択的反応機構の解明, 日本生薬学会第65回年会(広島), 2018年9月16-17日 (広島県広島市)2018年9月16-17日(口頭)

  31. 横山葵, 前田直哉, 岸本真治, 佐藤道大, 原幸大, 恒松雄太, 橋本博, 渡辺賢二:新規構造を持つ環化酵素CghAのX線結晶構造解析とその立体選択的反応機構 , 2017年度量子ビームサイエンスフェスタ, 2018年3月2-4日 (茨城県つくば市)2018年3月2-4日(ポスター)

  32. 浅井しほり, 恒松雄太, 高西潤, 桝谷貴洋, 佐藤道大, 大高潤之介, 本山高幸, 長田裕之, 渡辺賢二:キノコ由来天然物lagopodin類の生合成研究, 日本生薬学会第66回年会(東京), 2019年9月22-23日 (東京都港区)(口頭)

  33. 玉舟亮太, 平山裕一郎, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二:大腸がんリスク因子物質コリバクチンの生産菌を検出する分子プローブ, 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2018, 2018年11月14日 (静岡県静岡市)2018年11月14日(口頭)

  34. 玉舟亮太, 平山裕一郎, 恒松雄太, 渡辺賢二:大腸がんリスク因子物質コリバクチンの生産菌を検出する分子プローブ, 第22回天然薬物の開発と応用シンポジウム, 2018年10月7-8日 (熊本県熊本市)2018年10月7-8日(口頭)

  35. 田村優依, 桝谷貴洋, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二:レギュレーターを利用した冬虫夏草代謝産物の生産変化, 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2018, 2018年11月14日 (静岡県静岡市)2018年11月14日(口頭)

  36. 籠浦倫美, 佐藤道大, 恒松雄太, 竹仲由希子, 棚橋孝雄, 渡辺賢二:共生型子嚢菌Pyrenula sp.に由来するPyrenulic acid類の生合成遺伝子の同定, 日本生薬学会第65回年会(広島), 2018年9月16-17日 (広島県広島市)2018年9月16-17日(口頭)

  37. 籠浦倫美, 佐藤道大, 恒松雄太, 竹仲由希子, 棚橋孝雄, 渡辺賢二:共生型子嚢菌Pyrenula sp.に由来するPyrenulic acid類の生合成遺伝子の同定, 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2018, 2018年11月14日 (静岡県静岡市)2018年11月14日(口頭)

  38. 鈴木七海, 恒松雄太, 平山裕一郎, 尾形勇二, 佐藤道大, 辻本恭, 内山奈穂子, 袴塚高志, 合田幸広, 渡辺賢二:大腸がんリスク因子物質コリバクチン関連化合物の構造決定, 日本生薬学会第66回年会(東京), 2019年9月22-23日 (東京都港区)(口頭)

  39. 高西潤, 桝谷貴洋, 中沢威人, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二:Coprinopsis属担子菌のレギュレータ−遺伝子操作による化合物生産, 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2018, 2018年11月14日 (静岡県静岡市)2018年11月14日(口頭)

  40. 高西潤, 桝谷貴洋, 中沢威人, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二:キノコ由来二次代謝産物の過剰生産系の構築, 日本生薬学会第65回年会(広島), 2018年9月16-17日 (広島県広島市)2018年9月16-17日(口頭)

  41. 高西潤, 桝谷貴洋, 中沢威人, 恒松雄太, 佐藤道大, 渡辺賢二:レギュレータ-遺伝子改変法によるCoprinopsis属担子菌の新規天然物生合成経路活性化, 日本薬学会第139年会(千葉), 2019年3月20-23日 (千葉県千葉市)(口頭)

  42. 岸本真治, 横山葵, 佐藤道大, 前田直哉, 恒松雄太, 原幸大, 橋本博, 渡辺賢二:糸状菌由来酵素 CghA による立体選択的な Diels-Alder 反応の機構解明, 日本農芸化学会2019年度東京大会, 2019年3月24-27日 (東京都世田谷区)(口頭)

  43. "前田直哉, 恒松雄太, 原幸大, 橋本博, 渡辺賢二:Aspirochlorine生合成経路におけるスヒ_ロ環形成を担う新規酵素の発見と機能 解析, 第61回天然有機化合物討論会, 2019年9月11-13日 (広島県広島市)(ポスター)"

  44. (招待講演)渡辺賢二, 恒松雄太, 平山裕一郎, 東口ふみ, 佐藤道大, 吉川悠子, 三好規之, 岩下雄二, 椙村春彦, 武藤倫弘, 石川秀樹, 若林敬二:大腸か_んリスク因子コリハ_クチン産生菌の増殖抑制を目的としたハ_イロッ ト介入試験, がん予防学術大会2019札幌, 2019年6月28-29日 (北海道札幌市)(口頭)

  45. 久冨優太, 小田美光, 下原千晶, 恒松雄太, 佐藤道大, 平山裕一郎, 三好規之, 岩下雄二, 吉川悠子, 八木孝司, 椙村春彦, 若林敬二, 渡辺賢二, 川西優喜:コリバクチン産生大腸菌のin vitro遺伝毒性試験, 日本環境変異原学会第47回大会, 2018年11月2-3日 (京都府京都市)2018年11月2-3日(ポスター)

  46. 佐藤道大, 平山裕一郎, 恒松雄太, 東口ふみ, 吉川悠子, 三好規之, 岩下雄二, 椙村春彦, 若林敬二, 武藤倫弘, 石川秀樹, 渡辺賢二:遺伝毒性物質コリハ_クチン生産菌の高感度多検体検出法の確立, がん予防学術大会2019札幌, 2019年6月28-29日 (北海道札幌市)(口頭)

  47. 佐藤道大, 籠浦倫美, 恒松雄太, 竹仲由希子, 棚橋孝雄, 渡辺賢二:共生型子嚢菌Pyrenula sp.由来pyrenulic acid類の生合成研究, 日本薬学会第139年会(千葉), 2019年3月20-23日 (千葉県千葉市)(口頭)

  48. 佐藤道大, 籠浦倫美, 恒松雄太, 竹仲由希子, 棚橋孝雄, 渡辺賢二:共生型子嚢菌Pyrenula sp.由来pyrenulic acid類の生合成研究, 日本農芸化学会2019年度東京大会, 2019年3月24-27日 (東京都世田谷区)(口頭)

  49. 前田直哉, 恒松雄太, Hertweck Christian, 渡辺賢二:Aspirochlorine 生合成経路におけるスピロ環形成を担う新規酵素の発見と機能解析, 日本薬学会第139年会(千葉), 2019年3月20-23日 (千葉県千葉市)(口頭)

  50. 前田直哉, 恒松雄太, Hertweck Christian, 渡辺賢二:Aspirochlorine 生合成経路におけるスピロ環形成を担う新規酵素の発見と機能解析, 日本農芸化学会2019年度東京大会, 2019年3月24-27日 (東京都世田谷区)(口頭)

  51. 前田直哉, 恒松雄太, 原幸大, 橋本博, Christian Hertweck, 渡辺賢二:Aspirochlorine 生合成経路におけるスピロ環形成酵素の発見と機能解析, 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2018, 2018年11月14日 (静岡県静岡市)2018年11月14日(口頭)

  52. 前田直哉, 恒松雄太, 渡辺賢二:Revealing an unprecedented biosynthetic pathway in Aspergillus oryzae, 30th International Symposium on the Chemistry of Natural Products and the 10th International Congress on Biodiversity (ISCNP30 & ICOB10), 2018年11月25-29日 (Athens, Greec

  53. 岸本真治, 原幸大, 石川格靖, 山田陽香, 恒松雄太, 橋本博, Kendall N. Houk, Yi Tang, 渡辺賢二:キノロン骨格を形成する糸状菌酵素シクロペナーゼの反応機構解析, 第60回天然有機化合物討論会, 2018年9月26-28日 (福岡県久留米市)2018年9月26-28日(口頭)

  54. 岸本真治, 松下拓磨, 原幸大, 橋本博, 恒松雄太, 渡辺賢二:ポリケチド鎖をメチル化するPsoF-MTの構造解析とメチル化部位選択性の解明, 日本生薬学会第65回年会(広島), 2018年9月16-17日 (広島県広島市)2018年9月16-17日(口頭)

  55. 岸本真治, 横山葵, 佐藤道大, 前田直哉, 恒松雄太, 原幸大, 橋本博, 渡辺賢二:立体選択的なDiels-Alder反応を触媒する酵素CghAの触媒機構解明, 日本薬学会第139年会(千葉), 2019年3月20-23日 (千葉県千葉市)(口頭)

  56. 岸本真治, 横山葵, 佐藤道大, 前田直哉, 恒松雄太, 原幸大, 橋本博, 渡辺賢二:糸状菌由来酵素 CghA による立体選択的な Diels-Alder 反応の機構解明, 日本農芸化学会2019年度東京大会, 2019年3月24-27日 (東京都世田谷区)(ポスター)

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科研費 9

  1. ケム・バイオハイブリッド合成を鍵技術とした多分野連携型赤痢アメーバ治療薬開発

    研究課題/研究課題番号:23811663  2023年6月 - 2026年3月

    AMED  令和5年度 新興・再興感染症研究基盤創生事業 (多分野融合研究領域) 

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    担当区分:研究代表者 

  2. 共生体が持つ物質の多様性と生態系における新機能の解明 計画研究 国際共著

    研究課題/研究課題番号:23H03823  2023年4月 - 2026年3月

    学術変革領域研究(B)

    恒松雄太

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:50440000円 ( 直接経費:38800000円 、 間接経費:11640000円 )

  3. 生物圏と物質の統合的情報解析によるホロビオント分子科学の創成 国際共著

    研究課題/研究課題番号:23H03820  2023年4月 - 2026年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 学術変革領域研究(B)  学術変革領域研究(B)

    恒松 雄太, 山下 洋, Reimer J・D

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:20280000円 ( 直接経費:15600000円 、 間接経費:4680000円 )

    天然有機化合物(天然物)は各々の生物種に備えられた特殊な代謝機構を介して生合成される物質である。化学構造的多様性が高く、歴史的には医薬品開発の探索源などとして利用されてきた。その一方、実環境に目を移すと、各生産生物がどのような意図で天然物産生を行っているのか?産生された物質の生態における生理的機能や役割は何か?といった根本的な問いについては理解が進んでいない。そこで本研究ではサンゴ-褐虫藻-細菌叢間の共生系に着目し、これら生物間において相互作用に働く鍵物質を同定する。「物質を介して生態系を俯瞰する」という新しい観点を基にした生物圏の生態情報と物質機能情報を紐付ける新たな研究手法を確立する。

  4. 感染性微生物が産生する「天然物カクテル剤」分子機序解明に基づく感染戦略の理解

    研究課題/研究課題番号:24K02190  2024年4月 - 2027年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    恒松 雄太

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:18590000円 ( 直接経費:14300000円 、 間接経費:4290000円 )

    本研究は、シネラゾール(SZ)のMetAP1酵素阻害と細胞増殖阻害作用の分子機序、及びMetAP2阻害剤フマギリン(FM)との相乗効果を明らかにする。生産糸状菌が生存競争や感染時にどうSZ・FMを用いているのか、そして生産菌の自己耐性化機能に追加のMetAP1/2遺伝子がどう関与するかを解析し、微生物の進化過程と生合成遺伝子の獲得メカニズムを探り、効率的天然医薬資源開発への応用を目指す。

  5. 生物圏と物質の統合的情報解析によるホロビオント分子科学の創成

    研究課題/研究課題番号:23B206  2023年4月 - 2026年3月

    科学研究費助成事業  学術変革領域研究(B)

    恒松 雄太

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    担当区分:研究代表者 

  6. 担子菌の菌糸成長・子実体形成を促進する天然有機分子の普遍性解明と産業応用化

    研究課題/研究課題番号:20K05866  2020年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    恒松 雄太, 早川 一郎, 早川 一郎

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4420000円 ( 直接経費:3400000円 、 間接経費:1020000円 )

    担子菌ウシグソヒトヨタケ(Coprinopsis cinerea)遺伝子改変株から発見した鉄結合性分子コプリノフェリン(CPF)は、同菌の生活環において菌糸成長・子実体(いわゆる、キノコ)形成活性を有す生理活性分子である。遺伝子相同性検索の結果、Coprinopsis属だけでなく数多くの担子菌ゲノム中にCPF類似の生合成遺伝子クラスター(BGC)が含まれていることが示唆された。それに反して、これまでの天然物化学・物質探索研究の長い歴史において、他の担子菌種からCPF分子が見いだされた報告は一例もなかった。そこで私は、担子菌類においてCPF分子が微量ながら普遍的に存在し、それら菌体のなかでヒトヨタケ同様の生理的役割(菌糸成長・子実体形成活性)を担っているのでないかと仮説立て、本研究で検証することとした。加えて、上記の生理活性を利用し、培養が困難、あるいは栽培化が難しいといった担子菌キノコ種(例えばマツタケなど)について、CPF分子、あるいは人為的に機能向上させたCPF関連人工合成分子を巧みに操ることで、上記のような担子菌種の栽培化を可能にすることが期待できる。私のオリジナル分子「CPF」の研究は、長年の謎「キノコ(子実体)がなぜ生えるのか」といった基礎的な研究にアプローチするためのツールとなるだけに留まらず、産業応用化も狙える点で意義があると考え、本研究に取り組んでいる。
    マイタケ・アミガサタケなど食用担子菌キノコ種の公開ゲノム情報から、これらの菌にはCPFを生合成する遺伝子が含まれることが示唆された。昨年度においては、これら食用担子菌キノコ種にCPF分子が含有されるかを分析調査するための基盤整備を行った。今年度はCPF分子の生合成機構について解析を行った。

  7. 酵素の酸化反応をテンプレートとした計算化学による理論天然物化学の構築

    研究課題/研究課題番号:19KK0150  2019年10月 - 2022年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))  国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))

    渡辺 賢二, 佐藤 道大, 恒松 雄太, 岸本 真治, 佐藤 道大, 恒松 雄太, 岸本 真治

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    担当区分:研究分担者 

    DAaseにおける基質認識・立体選択的環化・生成物阻害回避機構について, その分子基盤を解明することを目的に研究を行った。 今回, CghAによるIMDA反応の詳細なメカニズムについて, CghAの分子構造・速度論解析および計算化学によるエネルギー計算から, 合理的な知見を得ることができた。また, CghAの構造に基づいた部位特異的変異導入により, exo選択的IMDA反応を触媒するDAaseの創出に成功した。

  8. キノコ由来休眠型生合成遺伝子の発現に基づく物質生産と生合成解明

    研究課題/研究課題番号:17K15265  2017年4月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    恒松 雄太

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    キノコは食品としてだけでなく漢方薬や健康補助食品として用いられており、人体に対する様々な効能が示されている。本研究ではキノコ由来生物活性物質が生合成される仕組みを遺伝子・酵素・化合物レベルにて解析した。キノコ遺伝子の強制発現によって生物活性物質の量産化を達成することができた。一方、遺伝子破壊法によって獲得した新規機能性分子はキノコ自身の成長・分化に関与する化合物であることが確認され、キノコ栽培・育種に利用できるツールとなる可能性が示された。

  9. TGF-βシグナル伝達を阻害する新規異常トリプトファン含有天然物の作用機序解明

    研究課題/研究課題番号:10J02153  2010年 - 2011年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特別研究員奨励費  特別研究員奨励費

    恒松 雄太

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:1400000円 ( 直接経費:1400000円 )

    我々が見出したStreptomyces属放線菌が生産する新規化合物tryptopeptin類は、既存の報告にはない新たな作用機序をもつTGF-βシグナル伝達経路阻害剤であると考えられ、新しい抗がん剤のリード化合物として期待される。本化合物は異常アミノ酸からなるペプチド骨格を有し、そのC末端側にはトリプトファン残基が2炭素増炭し、さらにエポキシケトンが形成されたユニークな化学構造を有する。本研究では、未決定であったtryptopeptin Aおよびtryptopeptin Bを全合成することにより絶対立体構造を解明した。続いて、得られた天然物および、合成誘導体をもとに構造活性相関を精査したところ、本化合物のTGF-βシグナル伝達経路阻害活性にはC末端のエポキシケトンが重要な役割を担うことが示唆された。続いて、本化合物の細胞内標的分子を突き止めるためにケミカルプローブを合成した。作成した蛍光化tryptopeptin Aを哺乳動物細胞へ処理したところ、特定のオルガネラへの蛍光の集積が認められたことから特異な標的分子が存在することが示唆された。一方、本研究では天然からは微量成分としてしか得られなかったtryptopeptin Aの全合成を達成し、効率的に本化合物を供給する方法を見出した。今後、本化合物を用いて更なる構造活性相関と詳細な作用機序解明、および動物実験などによる薬剤としての開発が期待される。

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産業財産権 2

  1. オバリシン型非天然物を産生する改変細胞

    恒松雄太

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    出願人:国立大学法人東海国立大学機構

    出願番号:特願2023-133681  出願日:2024年8月

  2. 抗赤痢アメーバ活性を有する化合物

    恒松雄太, 野崎智義, 森美穂子, 中野由美子, 志津怜太, 柴田哲男, 住井裕司

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    出願人:国立大学法人東海国立大学機構, 国立大学法人東京大学, 静岡県公立大学法人, 国立大学法人名古屋工業大学

    出願番号:特願2023-133682  出願日:2024年8月