2023/04/22 更新

写真a

ヨコイ アキラ
横井 暁
YOKOI Akira
所属
医学部附属病院 産科婦人科 病院講師
職名
病院講師

学位 1

  1. 博士(医学) ( 2017年7月   名古屋大学 ) 

研究キーワード 3

  1. 腫瘍生物学

  2. 産婦人科学

  3. リキッドバイオプシー

研究分野 3

  1. ライフサイエンス / 腫瘍診断、治療学

  2. ライフサイエンス / 腫瘍生物学

  3. ライフサイエンス / 産婦人科学

経歴 5

  1. 名古屋大学高等研究院   助教

    2020年 - 現在

  2. 名古屋大学医学部附属病院   産科婦人科   助教

    2020年 - 現在

  3. 日本学術振興会   海外特別研究員

    2018年 - 2020年

  4. テキサス大学 MDアンダーソンがんセンター   リサーチフェロー

    2018年 - 2020年

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    国名:アメリカ合衆国

  5. 国立研究開発法人国立がん研究センター 研究所   特任研究員

    2014年 - 2018年

学歴 1

  1. 名古屋大学   大学院 医学系研究科

    2014年4月 - 2017年7月

受賞 9

  1. 第9回日本細胞外小胞学会 奨励賞

    2022年   日本細胞外小胞学会  

  2. 令和2年度 赤崎賞

    2021年   名古屋大学  

  3. 学術奨励賞

    2020年   尚和会  

  4. 第九回 名古屋大学石田賞

    2020年  

  5. 日本癌学会奨励賞

    2020年   日本癌学会  

  6. Clovis Oncology Post-Doctoral Fellowship Award, USA

    2019年   Foundation for Women’s Cancer of the Society of Gynecologic Oncology  

  7. 医学系研究科医学奨励賞

    2018年  

  8. 平成29年度 優秀論文賞

    2018年   日本産科婦人科学会  

  9. 名古屋大学学術奨励賞

    2017年   名古屋大学  

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論文 68

  1. Downregulation of miR‑10b‑5p facilitates the proliferation of uterine leiomyosarcoma cells: A microRNA sequencing‑based approach. 査読有り

    Yoshida K, Yokoi A, Kitagawa M, Sugiyama M, Yamamoto T, Nakayama J, Yoshida H, Kato T, Kajiyama H, Yamamoto Y

    Oncology reports   49 巻 ( 5 )   2023年5月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Oncology Reports  

    Uterine leiomyosarcoma (ULMS) is one of the most aggressive gynecological malignancies. In addition, the molecular background of ULMS has not been fully elucidated due to its low incidence. Therefore, no effective treatment strategies have been established based on its molecular back- ground. The present study aimed to investigate the roles of microRNAs (miRNAs/miRs) in the development of ULMS. Comprehensive miRNA sequencing was performed using six ULMS and three myoma samples, and revealed 53 and 11 significantly upregulated and downregulated miRNAs, respectively. One of the most abundant miRNAs in myoma samples was miR-10b-5p. The mean normalized read count of miR-10b-5p was 93,650 reads in myoma, but only 27,903 reads in ULMS. Subsequently, to investigate the roles of miR-10b-5p, gain-of-function analysis was performed using SK-UT-1 and SK-LMS-1 cell lines. The overexpression of miR-10b-5p suppressed cell proliferation and reduced the number of colonies. Moreover, miR-10b-5p increased the number of cells in the G1 phase. In conclusion, tumor-suppressive miR-10b-5p was significantly downregulated in ULMS compared with in myoma; thus, miR-10b-5p may serve a specific role in sarcoma progression.

    DOI: 10.3892/or.2023.8523

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  2. The association of UBAP2L and G3BP1 mediated by small nucleolar RNA is essential for stress granule formation. 査読有り 国際誌

    Asano-Inami E, Yokoi A, Sugiyama M, Hyodo T, Hamaguchi T, Kajiyama H

    Communications biology   6 巻 ( 1 ) 頁: 415 - 415   2023年4月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s42003-023-04754-w

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  3. DDIT4 Facilitates Lymph Node Metastasis via the Activation of NF-κB Pathway and Epithelial-Mesenchymal Transition. 国際誌

    Lin X, Yoshikawa N, Liu W, Matsukawa T, Nakamura K, Yoshihara M, Koya Y, Sugiyama M, Tamauchi S, Ikeda Y, Yokoi A, Shimizu Y, Kajiyama H

    Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif.)     2023年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Reproductive Sciences  

    This study was aimed to identify a novel metastasis-promoting molecule and elucidate its functional and prognostic roles in cervical cancer. DDIT4 (DNA-damage-inducible transcript 4), a hypoxia-inducible gene, was identified by analyzing multiple microarray databases. The correlation between DDIT4 expression in immunohistochemistry and clinicopathological characteristics in the public database and our cohort was evaluated by statistical analysis. Transwell® assay and wound-healing assay to determine cell migration and invasion were performed. DDIT4 was knocked down using siRNA or lentiviral vectors. The potential downstream pathways of DDIT4 were explored and verified by a gene set enrichment analysis and western blotting. The in vivo metastatic capability was determined with the use of an intraperitoneal injection mouse model. In the analysis of the public database and our cohort, DDIT4 high expression was significantly related to short overall survival and lymph node metastasis in patients with early-stage cervical cancer. The knockdown of DDIT4 attenuated the migration and invasion activity of tumor cells in vitro and reduced the expression of epithelial–mesenchymal transition (EMT)-related proteins and the NF-κB pathway in cervical cancer cells. DDIT4 also promoted tumor progression in the mouse model. Our results indicate that DDIT4 can be a prognostic indicator in cervical cancer and promote lymph node metastasis, augmenting malignancy via the EMT and NF-kB pathways.

    DOI: 10.1007/s43032-023-01230-y

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  4. Novel therapeutic strategies targeting UCP2 in uterine leiomyosarcoma. 国際誌

    Nagao Y, Yokoi A, Yoshida K, Sugiyama M, Watanabe E, Nakamura K, Kitagawa M, Asano-Inami E, Koya Y, Yoshihara M, Tamauchi S, Shimizu Y, Ikeda Y, Yoshikawa N, Kato T, Yamamoto Y, Kajiyama H

    Pharmacological research   189 巻   頁: 106693 - 106693   2023年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Pharmacological Research  

    Uterine leiomyosarcoma (ULMS) is a malignant stromal tumor arising from the myometrium with a poor prognosis and very limited response to current chemotherapy. This study aimed to identify novel targets for ULMS through a three-step screening process using a chemical library consisting of 1271 Food and Drug Administration-approved drugs. First, we evaluated their inhibitory effects on ULMS cells and identified four candidates: proscillaridin A, lanatoside C, floxuridine, and digoxin. Then, we subcutaneously or orthotopically transplanted SK-UT-1 cells into mice to establish mouse models. In vivo analyses showed that proscillaridin A and lanatoside C exerted a superior antitumor effect. The results of mRNA sequencing showed that uncoupling protein 2 (UCP2) was suppressed in the sirtuin signaling pathway, increasing reactive oxygen species (ROS) and inducing cell death. Moreover, the downregulation of UCP2 induced ROS and suppressed ULMS cell growth. Furthermore, analyses using clinical samples showed that UCP2 expression was significantly upregulated in ULMS tissues than in myoma tissues both at the RNA and protein levels. These findings suggested that UCP2 is a potential therapeutic target and can contribute to the development of novel therapeutic strategies in patients with ULMS.

    DOI: 10.1016/j.phrs.2023.106693

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  5. Development of mortality prediction models for infants with isolated, left-sided congenital diaphragmatic hernia before and after birth

    Yoneda Kota, Amari Shoichiro, Mikami Masashi, Uchida Keiichi, Yokoi Akiko, Okawada Manabu, Furukawa Taizo, Toyoshima Katsuaki, Inamura Noboru, Okazaki Tadaharu, Yamoto Masaya, Masumoto Kouji, Terui Keita, Okuyama Hiroomi, Hayakawa Masahiro, Taguchi Tomoaki, Usui Noriaki, Isayama Tetsuya

    PEDIATRIC PULMONOLOGY   58 巻 ( 1 ) 頁: 152 - 160   2023年1月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Pediatric Pulmonology  

    Background: Mortality prediction of congenital diaphragmatic hernia (CDH) is essential for developing treatment strategies, including fetal therapy. Several researchers have reported prognostic factors for this rare but life-threatening condition; however, the optimal combination of prognostic factors remains to be elucidated. Objectives: This study aimed to develop the most discriminative prenatal and postnatal models to predict the mortality of infants with an isolated left-sided CDH. Methods: This multi-institutional retrospective cohort study included infants with CDH born at 15 tertiary hospitals of the Japanese CDH Study Group between 2011 and 2016. We developed multivariable logistic models with every possible combination of predictors and identified models with the highest cross-validated area under the receiver operating characteristic curve (AUC) for prenatal and postnatal predictions. Results: Among 302 eligible infants, 44 died before discharge. The prenatal mortality prediction model was based on the observed/expected lung area to head circumference ratio (O/E LHR), liver herniation, and stomach herniation (AUC, 0.830). The postnatal mortality prediction model was based on O/E LHR, liver herniation, and the lowest oxygenation index (AUC, 0.944). Conclusion: Our models can facilitate the prenatal and postnatal mortality prediction of infants with isolated left-sided CDH.

    DOI: 10.1002/ppul.26172

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  6. Preoperative serum microRNAs as potential prognostic biomarkers in ovarian clear cell carcinoma. 国際誌

    Suzuki K, Yokoi A, Yoshida K, Kato T, Ochiya T, Yamamoto Y, Kajiyama H

    Journal of gynecologic oncology     2022年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3802/jgo.2023.34.e34

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  7. Prenatal predictors of mortality in fetuses with congenital diaphragmatic hernia: a systematic review and meta-analysis

    Masahata Kazunori, Yamoto Masaya, Umeda Satoshi, Nagata Kouji, Terui Keita, Fujii Makoto, Shiraishi Masayuki, Hayakawa Masahiro, Amari Shoichiro, Masumoto Kouji, Okazaki Tadaharu, Inamura Noboru, Toyoshima Katsuaki, Koike Yuki, Furukawa Taizo, Yazaki Yuta, Yokoi Akiko, Endo Masayuki, Tazuke Yuko, Okuyama Hiroomi, Usui Noriaki

    PEDIATRIC SURGERY INTERNATIONAL   38 巻 ( 12 ) 頁: 1745 - 1757   2022年12月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Pediatric Surgery International  

    Purpose: This study aimed to evaluate prenatal predictors of mortality in fetuses with congenital diaphragmatic hernia (CDH). Methods: A systematic literature search was performed to identify relevant observational studies that evaluated the ability of lung-to-head ratio (LHR), observed-to-expected LHR (o/e-LHR), observed-to-expected total fetal lung volume (o/e-TFLV), lung-to-thorax transverse area ratio (L/T ratio), intrathoracic herniation of the liver and the stomach, and side of diaphragmatic hernia, using a threshold for the prediction of mortality in fetuses with CDH. Study quality was assessed using the QUADAS-2 tool. Hierarchical summary receiver operating characteristic curves were constructed. Results: A total of 50 articles were included in this meta-analysis. The QUADAS-2 tool identified a high risk of bias in more than one domain scored in all parameters. Among those parameters, the diagnostic odds ratio of mortality with o/e-LHR < 25%, o/e-TFLV < 25%, and L/T ratio < 0.08 were 11.98 [95% confidence interval (CI) 4.65–30.89], 11.14 (95% CI 5.19–23.89), and 10.28 (95% CI 3.38–31.31), respectively. The predictive values for mortality were similar between the presence of liver herniation and retrocardiac fetal stomach position. Conclusions: This systematic review suggests that o/e-LHR, o/e-TFLV, and L/T ratio are equally good predictors of neonatal mortality in fetuses with isolated CDH.

    DOI: 10.1007/s00383-022-05232-w

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  8. Drug library screening identifies histone deacetylase inhibition as a novel therapeutic strategy for choriocarcinoma 国際誌

    Watanabe Eri, Yokoi Akira, Yoshida Kosuke, Sugiyama Mai, Kitagawa Masami, Nishino Kimihiro, Yamamoto Eiko, Niimi Kaoru, Yamamoto Yusuke, Kajiyama Hiroaki

    CANCER MEDICINE   12 巻 ( 4 ) 頁: 4543 - 4556   2022年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cancer Medicine  

    Background: Choriocarcinoma is a rare and aggressive gynecological malignancy. The standard treatment is systemic chemotherapy as choriocarcinoma exhibits high chemosensitivity. However, refractory choriocarcinoma exhibits chemoresistance; thus, the prognosis remains very poor. This study aimed to identify novel therapeutic agents for choriocarcinoma by utilizing a drug repositioning strategy. Methods: Three choriocarcinoma cell lines (JAR, JEG-3, and BeWo) and a human extravillous trophoblast cell line (HTR-8/SVneo) were used for the analyses. The growth inhibitory effects of 1,271 FDA-approved compounds were evaluated in vitro screening assays and selected drugs were tested in tumor-bearing mice. Functional analyses of drug effects were performed based on RNA sequencing. Results: Muti-step screening identified vorinostat, camptothecin (S, +), topotecan, proscillaridin A, and digoxin as exhibiting an anti-cancer effect in choriocarcinoma cells. Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, was selected as a promising candidate for validation and the IC50 values for choriocarcinoma cells were approximately 1 μM. RNA sequencing and subsequent pathway analysis revealed that the ferroptosis pathway was likely implicated, and key ferroptosis-related genes (i.e., GPX4, NRF2, and SLC3A2) were downregulated following vorinostat treatment. Furthermore, vorinostat repressed tumor growth and downregulated the expression of GPX4 and NRF2 in JAR cell-bearing mice model. Conclusion: Vorinostat, a clinically approved drug for the treatment of advanced primary cutaneous T-cell lymphoma, showed a remarkable anticancer effect both in vitro and in vivo by regulating the expression of ferroptosis-related genes. Therefore, vorinostat may be an effective therapeutic candidate for patients with choriocarcinoma.

    DOI: 10.1002/cam4.5243

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  9. Hypoalbuminemia for the prediction of survival in patients with stage IVB cervical cancer 国際誌

    Yoshikawa Nobuhisa, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yokoi Akira, Kajiyama Hiroaki

    PLOS ONE   17 巻 ( 9 ) 頁: e0273876   2022年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PLoS ONE  

    We evaluated the prognostic significance of malnutrition in patients with metastatic cervical cancer. In this study, we retrospectively analyzed the cases of 43 patients with stage IVB (FIGO2018) cervical cancer treated at our institute from December 2004 to December 2017. We determined the correlation between clinicopathological characteristics and survival by performing univariate and multivariate analyses. The serum albumin value at diagnosis was used as an index of malnutrition. The median follow-up period was 16.4 months (range, 0.9–91.4 months). On Kaplan-Meier analysis, the 1- and 2-year overall survival (OS) rates for all patients were 61.6% and 48.6%, respectively. The optimal serum albumin for predicting 1-year survival was 3.3 g/dL, as determined by the receiver operating characteristic curve to maximize the area under the curve. The OS of the patients with albumin >3.3 g/ dL (n = 28) was significantly better than that of the patients with albumin ≤3.3 g/dL (n = 15) (p = 0.004). The univariate and multivariate analyses revealed that pretreatment serum albumin and mode of primary treatment were significantly associated with survival in patients with stage IVB cervical cancer. Hypoalbuminemia was an unfavorable prognostic factor for patients with metastatic cervical cancer.

    DOI: 10.1371/journal.pone.0273876

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  10. Survival benefits of retroperitoneal lymphadenectomy for optimally-resected advanced ovarian high-grade serous carcinoma: a multi-institutional retrospective study 査読有り 国際誌

    Ikeda Yoshiki, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Kajiyama Hiroaki

    JOURNAL OF GYNECOLOGIC ONCOLOGY   33 巻 ( 4 ) 頁: e40   2022年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Gynecologic Oncology  

    Objective: The survival benefits of retroperitoneal lymphadenectomy (RLNA) for epithelial ovarian cancer (EOC) remain controversial because clinical behaviors differ among subtypes. The purpose of the present study was to clarify whether RLNA increases the survival rate of advanced high-grade serous carcinoma (HGSC). Methods: This was a retrospective cohort analysis of 3,227 patients with EOC treated between 1986 and 2017 at 14 institutions. Among them, 335 patients with stage IIB-IV HGSC who underwent optimal cytoreduction (residual tumor of <1 cm) were included. Patients were divided into the RLNA group (n=170) and non-RLNA group (n=165). All pathological slides were assessed based on a central pathological review. Oncologic outcomes were compared between the two groups in the original and weighted cohorts adjusted with the inverse probability of treatment weighting. Results: The median observation period was 49.8 (0.5–241.5) months. Overall, 219 (65%) out of 335 patients had recurrence or progression, while 146 (44%) died of the disease. In the original cohort, RLNA was a significant prognostic factor for longer progression-free survival (PFS) (hazard ratio [HR]=0.741; 95% confidence interval [CI]=0.558–0.985) and overall survival (OS) (HR=0.652; 95% CI=0.459–0.927). In the weighted cohort in which all variables were well balanced as standardized differences decreased, RLNA was also a significant prognostic factor for more favorable oncologic outcomes (PFS, adjusted HR=0.742; 95% CI=0.613–0.899) and OS, adjusted HR=0.620; 95% CI=0.488–0.787). Conclusion: The present study demonstrated that RLNA for stage III-IV HGSC with no residual tumor after primary debulking surgery contributed to better oncologic outcomes.

    DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e40

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  11. Long-Term Outcomes of Congenital Diaphragmatic Hernia: Report of a Multicenter Study in Japan

    Yamoto Masaya, Nagata Kouji, Terui Keita, Hayakawa Masahiro, Okuyama Hiroomi, Amari Shoichiro, Yokoi Akiko, Masumoto Kouji, Okazaki Tadaharu, Inamura Noboru, Toyoshima Katsuaki, Koike Yuhki, Yazaki Yuta, Furukawa Taizo, Usui Noriaki

    CHILDREN-BASEL   9 巻 ( 6 )   2022年6月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Children  

    Background: Treatment modalities for neonates with congenital diaphragmatic hernia (CDH) have greatly improved in recent years, with a concomitant increase in survival. However, long-term outcomes restrict the identification of optimal care pathways for CDH survivors in adolescence and adulthood. Therefore, we evaluated the long-term outcomes within the Japanese CDH Study Group (JCDHSG). Methods: Participants were born with CDH between 2006 and 2018 according to the JCDHSG. Participants were enrolled in the database at 1.5, 3, 6, and 12 years old. Follow-up items included long-term complications, operations for long-term complication, and home medical care. Results: A total of 747 patients were included in this study, with 626 survivors (83.8%) and 121 non-survivors (16.2%). At 1.5, 3, 6, and 12 years old, 45.4%, 36.5%, 34.8%, and 43.6% developed complications, and 20.1%, 14.7%, 11.5%, and 5.1% of participants required home care, respectively. Recurrence, pneumonia, pneumothorax, gastroesophageal reflux disease, and intestinal obstruction decreased with age, and thoracic deformity increased with age. Conclusions: As CDH survival rates improve, there is a need for continued research and fine-tuning of long-term care to optimize appropriate surveillance and long-term follow-up.

    DOI: 10.3390/children9060856

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  12. Aberrant Activation of Cell-Cycle-Related Kinases and the Potential Therapeutic Impact of PLK1 or CHEK1 Inhibition in Uterine Leiomyosarcoma 査読有り 国際誌

    Yoshida Kosuke, Yokoi Akira, Yamamoto Tomofumi, Hayashi Yusuke, Nakayama Jun, Yokoi Tsuyoshi, Yoshida Hiroshi, Kato Tomoyasu, Kajiyama Hiroaki, Yamamoto Yusuke

    CLINICAL CANCER RESEARCH   28 巻 ( 10 ) 頁: 2147 - 2159   2022年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Clinical Cancer Research  

    Purpose: Uterine leiomyosarcoma is among the most aggressive gynecological malignancies. No effective treatment strategies have been established. This study aimed to identify novel therapeutic targets for uterine leiomyosarcoma based on transcriptome analysis and assess the preclinical efficacy of novel drug candidates. Experimental Design: Transcriptome analysis was performed using fresh-frozen samples of six uterine leiomyosarcomas and three myomas. The Ingenuity Pathway Analysis (IPA) was used to identify potential therapeutic target genes for uterine leiomyosarcoma. Afterward, our results were validated using three independent datasets, including 40 uterine leiomyosarcomas. Then, the inhibitory effects of several selective inhibitors for the candidate genes were examined using SK-UT-1, SK-LMS-1, and SKN cell lines. Results: We identified 512 considerably dysregulated genes in uterine leiomyosarcoma compared with myoma. The IPA revealed that the function of several genes, including CHEK1 and PLK1, were predicted to be activated in uterine leiomyosarcoma. Through an in vitro drug screening, PLK1 or CHEK1 inhibitors (BI-2536 or prexasertib) were found to exert a superior anticancer effect against cell lines at low nanomolar concentrations and induce cell-cycle arrest. In SK-UT-1 tumor-bearing mice, BI-2536 monotherapy remarkably suppressed tumorigenicity. Moreover, the prexasertib and cisplatin combination therapy inhibited tumor proliferation and prolonged the time to tumor progression. Conclusions: We identified upregulated expressions of PLK1 and CHEK1; their kinase activity was activated in uterine leiomyosarcoma. BI-2536 and prexasertib demonstrated a significant anticancer effect. Therefore, cell-cycle–related kinases may present a promising therapeutic strategy for the treatment of uterine leiomyosarcoma.

    DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0100

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  13. Is cystectomy an option as conservative surgery for young patients with borderline ovarian tumor? A multi-institutional retrospective study 国際誌

    Ikeda Yoshiki, Yoshihara Masato, Yoshikawa Nobuhisa, Tamauchi Satoshi, Yokoi Akira, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Kajiyama Hiroaki

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGY & OBSTETRICS   157 巻 ( 2 ) 頁: 437 - 443   2022年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:International Journal of Gynecology and Obstetrics  

    Objective: To investigate the impact of cystectomy for borderline ovarian tumor (BOT) on tumor recurrence compared with salpingo-oophorectomy using inverse probability of treatment weighting (IPTW). Methods: A central pathologic review and a search of the medical records from 14 collaborating institutions from 1986 to 2017 identified 4708 women with a malignant ovarian neoplasm. Data for young women with Stage I BOT were extracted. To compare recurrence-free survival between the surgery groups, Cox regression analyses and the IPTW-adjusted Kaplan-Meier method were employed. Results: During a median follow-up of 62.0 (1.2–270.4) months, 10 of the 285 patients identified (3.5%) developed recurrence. In multivariate analysis, the practice of cystectomy was not a significant prognostic indicator of recurrence-free survival (hazard ratio [95% confidence interval] 1.276 [0.150–10.864]; P = 0.823). In the IPTW-adjusted cohort, the 5-year recurrence-free survival rates were 95.8% and 96.0% in patients receiving cystectomy and salpingo-oophorectomy, respectively (P = 0.378). Conclusion: If patients are selected appropriately, cystectomy in itself may not increase tumor recurrence in young women with early-stage BOT. A large-scale prospective clinical study is necessary to validate this finding.

    DOI: 10.1002/ijgo.13844

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  14. Peritoneal restoration by repurposing vitamin D inhibits ovarian cancer dissemination via blockade of the TGF-beta 1/thrombospondin-1 axis 査読有り 国際誌

    Kitami Kazuhisa, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Yamakita Yoshihiko, Fujimoto Hiroki, Iyoshi Shohei, Uno Kaname, Mogi Kazumasa, Ikeda Yoshiki, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Nawa Akihiro, Enomoto Atsushi, Kajiyama Hiroaki

    MATRIX BIOLOGY   109 巻   頁: 70 - 90   2022年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Matrix Biology  

    Ovarian cancer (OvCa), a lethal gynecological malignancy, disseminates to the peritoneum. Mesothelial cells (MCs) act as barriers in the abdominal cavity, preventing the adhesion of cancer cells. However, in patients with OvCa, they are transformed into cancer-associated mesothelial cells (CAMs) via mesenchymal transition and form a favorable microenvironment for tumors to promote metastasis. However, attempts for restoring CAMs to their original state have been limited. Here, we investigated whether inhibition of mesenchymal transition and restoration of MCs by vitamin D suppressed the OvCa dissemination in vitro and in vivo. The effect of vitamin D on the mutual association of MCs and OvCa cells was evaluated using in vitro coculture models and in vivo using a xenograft model. Vitamin D restored the CAMs, and thrombospondin-1 (component of the extracellular matrix that is clinically associated with poor prognosis and is highly expressed in peritoneally metastasized OvCa) was found to promote OvCa cell adhesion and proliferation. Mechanistically, TGF-β1 secreted from OvCa cells enhanced thrombospondin-1 expression in CAMs via Smad-dependent TGF-β signaling. Vitamin D inhibited mesenchymal transition in MCs and suppressed thrombospondin-1 expression via vitamin D receptor/Smad3 competition, contributing to the marked reduction in peritoneal dissemination in vivo. Importantly, vitamin D restored CAMs from a stabilized mesenchymal state to the epithelial state and normalized thrombospondin-1 expression in preclinical models that mimic cancerous peritonitis in vivo. MCs are key players in OvCa dissemination and peritoneal restoration and normalization of thrombospondin-1 expression by vitamin D may be a novel strategy for preventing OvCa dissemination.

    DOI: 10.1016/j.matbio.2022.03.003

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  15. Is adjuvant chemotherapy necessary for young women with early-stage epithelial ovarian cancer who have undergone fertility-sparing surgery?: a multicenter retrospective analysis 査読有り 国際誌

    Ikeda Yoshiki, Yoshihara Masato, Yoshikawa Nobuhisa, Yokoi Akira, Tamauchi Satoshi, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Kajiyama Hiroaki

    BMC WOMENS HEALTH   22 巻 ( 1 ) 頁: 80 - 80   2022年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BMC Women's Health  

    Objective: In young patients with early-stage epithelial ovarian carcinoma (EOC) who were received fertility-sparing surgery (FSS), the role of adjuvant chemotherapy is unclear. Here, we performed a multicenter study using inverse probability of treatment weighting (IPTW) to explore the effect of chemotherapy on patients’ survival. Methods: Between 1987 and 2015, a retrospective study was carried out, including 1183 patients with stage I EOC. Among them, a total of 101 women with stage I EOC who underwent FSS were investigated, including 64 and 37 patients with or without adjuvant chemotherapy, respectively. Oncologic outcomes were compared between the two arms using original and IPTW cohorts. Results: During 62.6 months (median) of follow-up, recurrence was noted in 11 (17.2%) women in the chemotherapy arm and 6 (16.2%) patients in the observation arm. In the unweighted cohort, the 5-year overall and recurrence-free survival (OS/RFS) rates of chemotherapy and observation arms were 86.3/80.8 and 90.2/79.8%, respectively. There was no significant difference between the two groups {Log-rank: P = 0.649 (OS)/P = 0.894 (RFS)}. In the IPTW cohort after adjusting for various clinicopathologic covariates, we also failed to identify a difference in RFS/OS between the two groups {RFS (chemotherapy vs. observation), HR: 0.501 (95% CI 0.234–1.072), P = 0.075: OS (chemotherapy vs. observation), HR: 0.939 (95% CI 0.330–2.669), P = 0.905}. Conclusions: Even after adjusting clinicopathologic covariates, performing adjuvant chemotherapy may not improve the oncologic outcome in young patients who have undergone FSS.

    DOI: 10.1186/s12905-022-01642-z

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    CiNii Research

  16. Significance of platinum distribution to predict platinum resistance in ovarian cancer after platinum treatment in neoadjuvant chemotherapy 査読有り 国際誌

    Uno Kaname, Yoshikawa Nobuhisa, Tazaki Akira, Ohnuma Shoko, Kitami Kazuhisa, Iyoshi Shohei, Mogi Kazumasa, Yoshihara Masato, Koya Yoshihiro, Sugiyama Mai, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yokoi Akira, Kikkawa Fumitaka, Kato Masashi, Kajiyama Hiroaki

    SCIENTIFIC REPORTS   12 巻 ( 1 ) 頁: 4513 - 4513   2022年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Scientific Reports  

    Most patients with ovarian cancer experience recurrence and develop resistance to platinum-based agents. The diagnosis of platinum resistance based on the platinum-free interval is not always accurate and timely in clinical settings. Herein, we used laser ablation inductively coupled plasma mass spectrometry to visualize the platinum distribution in the ovarian cancer tissues at the time of interval debulking surgery after neoadjuvant chemotherapy in 27patients with advanced high-grade serous ovarian cancer. Two distinct patterns of platinum distribution were observed. Type A (n = 16): platinum accumulation at the adjacent stroma but little in the tumor; type B (n = 11): even distribution of platinum throughout the tumor and adjacent stroma. The type A patients treated post-surgery with platinum-based adjuvant chemotherapy showed significantly shorter periods of recurrence after the last platinum-based chemotherapy session (p = 0.020) and were diagnosed with “platinum-resistant recurrence”. Moreover, type A was significantly correlated with worse prognosis (p = 0.031). Post-surgery treatment with non-platinum-based chemotherapy could be effective for the patients classified as type A. Our findings indicate that the platinum resistance can be predicted prior to recurrence, based on the platinum distribution; this could contribute to the selection of more appropriate adjuvant chemotherapy, which may lead to improves prognoses.

    DOI: 10.1038/s41598-022-08503-7

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  17. Adjuvant taxane plus platinum chemotherapy for stage I ovarian clear cell carcinoma with complete surgical staging: are more than three cycles necessary?

    Ukai Mayu, Suzuki Shiro, Yoshihara Masato, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY   27 巻 ( 3 ) 頁: 609 - 618   2022年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:International Journal of Clinical Oncology  

    Background: Previous studies on adjuvant chemotherapy for patients with ovarian clear cell carcinoma (OCCC) have included a limited number of Asian patients with surgical stage I OCCC, despite differences in OCCC survival by race and stage. The aim of this study was to estimate the survival effect of the number of cycles of adjuvant taxane plus carboplatin chemotherapy in Asian patients with surgical stage I OCCC. Methods: We retrospectively identified 227 patients with surgical stage I OCCC at 14 institutions from 1995 to 2017. Kaplan–Meier analysis and Cox proportional hazard regression with inverse probability of treatment weighting (IPTW) adjustment were performed to evaluate overall survival (OS) and recurrence-free survival (RFS) in patients receiving ≤ 3 and 4–6 cycles of taxane plus platinum adjuvant chemotherapy. Results: Eighty-nine and 138 patients received ≤ 3 and 4–6 cycles of adjuvant chemotherapy, respectively. There was no between-group difference in OS or RFS with or without IPTW adjustment. In Cox proportional hazards analysis, 4–6 cycles of adjuvant chemotherapy were not associated with improved OS (HR 1.090; 95% CI 0.518–2.291; p = 0.821) or RFS (HR 1.144; 95% CI 0.619–2.114; p = 0.669) compared to ≤ 3 cycles, even with IPTW adjustment. Subgroup analysis in different substages of stage I OCCC showed that the number of cycles of adjuvant chemotherapy had no impact on OS or RFS. Conclusion: Three or fewer cycles of taxane plus carboplatin chemotherapy may be a reasonable treatment regime for patients with surgical staging I OCCC.

    DOI: 10.1007/s10147-021-02075-8

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    その他リンク: https://link.springer.com/article/10.1007/s10147-021-02075-8/fulltext.html

  18. Vitamin D inhibits mesothelial-mesenchymal-transition accelerating peritoneal dissemination in ovarian cancer via THBS1

    Kitami Kazuhisa, Yoshihara Masato, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Yamakita Yoshihiko, Iyoshi Shohei, Uno Kaname, Mogi Kazumasa, Tamauchi Satoshi, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Nawa Akihiro, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   113 巻   頁: 729 - 729   2022年2月

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  19. Prognostic impact of extracellular miRNAs in patients with high-grade serous ovarian carcinoma

    Yoshida Kosuke, Yokoi Akira, Matsuzaki Juntaro, Kato Tomoyasu, Ochiya Takahiro, Kajiyama Hiroaki, Yamamoto Yusuke

    CANCER SCIENCE   113 巻   頁: 1788 - 1788   2022年2月

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  20. Notch signaling contributes to drug resistance acquisition through metabolic alteration in advanced ovarian cancer

    Sugiyama Mai, Yoshihara Masato, Koya Yoshihiro, Kitami Kazuhisa, Uno Kaname, Iyoshi Shohei, Mogi Kazumasa, Yokoi Akira, Nawa Akihiro, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   113 巻   頁: 1280 - 1280   2022年2月

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  21. Drug repositioning screening for an inhibitor of EV secretion in ovarian cancer cells

    Yoshioka Yusuke, Yokoi Akira, Ochiya Takahiro

    CANCER SCIENCE   113 巻   頁: 1410 - 1410   2022年2月

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  22. Discovering novel therapeutic agents for uterine leiomyosarcoma

    Nagao Yukari, Yokoi Akira, Yoshida Kosuke, Watanabe Eri, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Yoshikawa Nobuhisa, Yamamoto Yusuke, Kato Tomoyasu, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   113 巻   頁: 1181 - 1181   2022年2月

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  23. Chemical library-based drug repositioning strategy for choriocarcinoma therapy

    Watanabe Eri, Yokoi Akira, Yoshida Kosuke, Yamamoto Yusuke, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   113 巻   頁: 1501 - 1501   2022年2月

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  24. Anti-tumor capacity of specific contents in small extracellular vesicles derived from ADSCs in ovarian cancer

    Yokoi Akira, Yoshida Kosuke, Uno Kaname, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   113 巻   頁: 1408 - 1408   2022年2月

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  25. Adipose-mesothelial crosstalk regulates peritoneal tumor microenvironment and accelerates metastasis of ovarian cancer

    Mogi Kazumasa, Yoshihara Masato, Uno Kaname, Iyoshi Shohei, Kitami Kazuhisa, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Tamauchi Satoshi, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Nawa Akihiro, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   113 巻   頁: 735 - 735   2022年2月

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  26. Integrative transcriptomics analysis for uterine leiomyosarcoma identifies aberrant activation of cell cycle-dependent kinases and their potential therapeutic significance.

    Kosuke Yoshida, Akira Yokoi, Tomofumi Yamamoto, Yusuke Hayashi, Jun Nakayama, Tsuyoshi Yokoi, Hiroshi Yoshida, Tomoyasu Kato, Hiroaki Kajiyama, Yusuke Yamamoto

        2022年1月

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    出版者・発行元:Cold Spring Harbor Laboratory  

    Purpose: Uterine leiomyosarcoma is among the most aggressive gynecological malignancies. No effective treatment strategies have been established. This study aimed to identify novel therapeutic targets for uterine leiomyosarcoma based on transcriptome analysis and assess the preclinical efficacy of novel drug candidates.
    Experimental Design: Transcriptome analysis was carried out using fresh-frozen samples of six uterine leiomyosarcomas and three myomas. The Ingenuity Pathway Analysis was then used to identify potential therapeutic target genes for uterine leiomyosarcoma. Moreover, our results were validated using three independent datasets, including 40 uterine leiomyosarcomas. Then, the inhibitory effects of several selective inhibitors for the candidate genes were examined using the SK-UT-1, SK-LMS-1, and SKN cell lines.
    Results: We identified 512 considerably dysregulated genes in uterine leiomyosarcoma compared with myoma. The Ingenuity Pathway Analysis showed that the function of several genes, including CHEK1 and PLK1, were predicted to be activated in uterine leiomyosarcoma. Through an in vitro drug screening, PLK1 or CHEK1 inhibitors (BI 2536 or prexasertib) were found to exert a superior anti-cancer effect against cell lines at low nanomolar concentrations and induced cell cycle arrest. In SK-UT-1 tumor-bearing mice, BI 2536 monotherapy demonstrated a marked tumor regression. Moreover, the prexasertib and cisplatin combination therapy also reduced tumorigenicity and prolonged survival.
    Conclusion: We identified the upregulated expression of PLK1 and CHEK1; their kinase activity was considered to be activated in uterine leiomyosarcoma. BI 2536 and prexasertib demonstrate a significant anti-cancer effect; thus, cell cycle-related kinases may represent a promising therapeutic strategy for treating uterine leiomyosarcoma.

    DOI: 10.1101/2022.01.06.22268775

  27. Clinical effects of cervical conization with positive margins in cervical cancer 国際誌

    Nagao Yukari, Yokoi Akira, Yoshida Kosuke, Sumi Masanori, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Kajiyama Hiroaki

    SCIENTIFIC REPORTS   11 巻 ( 1 ) 頁: 23288 - 23288   2021年12月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Scientific Reports  

    Radical surgery after cervical conization is a common approach for the treatment of cervical cancer. In some cases, disease progression is observed after positive margins at conization, but the effect of conization on disease progression remains unclear. Thus, the aim of this study was to investigate the clinical outcomes of positive margins at conization in cervical cancer. A total of 101 patients who underwent cervical conization before radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection were considered eligible by reviewing medical records. The association between the positive margins and patient outcomes, including subsequent lymph node metastasis, was evaluated. The rate of lymphovascular space invasion (LVSI) positivity at radical surgery was significantly higher in patients with positive margins (p = 0.017) than in those with negative margins, although there was no significant difference in the rate of pelvic lymph node metastasis (p = 0.155). Moreover, there was no significant difference in the overall survival or progression-free survival between the two groups (p = 0.332 and 0.200, respectively). A positive margin at conization presented no significant prognostic disadvantage; thus, diagnostic conization is one of the most suitable treatment options for early-stage cervical cancer that is difficult to accurately assess.

    DOI: 10.1038/s41598-021-02635-y

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  28. Extracellular microRNA profiling for prognostic prediction in patients with high-grade serous ovarian carcinoma 国際誌

    Yoshida Kosuke, Yokoi Akira, Matsuzaki Juntaro, Kato Tomoyasu, Ochiya Takahiro, Kajiyama Hiroaki, Yamamoto Yusuke

    CANCER SCIENCE   112 巻 ( 12 ) 頁: 4977 - 4986   2021年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cancer Science  

    High-grade serous ovarian carcinoma is a leading cause of death in female patients worldwide. MicroRNAs (miRNAs) are stable noncoding RNAs in the peripheral blood that reflect a patient’s condition, and therefore, they have received substantial attention as noninvasive biomarkers in various diseases. We previously reported the usefulness of serum miRNAs as diagnostic biomarkers. Here, we investigated the prognostic impact of the serum miRNA profile. We used the GSE106817 dataset, which included preoperative miRNA profiles of patients with ovarian malignancies. Excluding patients with other malignancy or insufficient prognostic information, we included 175 patients with high-grade serous ovarian carcinoma. All patients except four underwent surgery and received chemotherapy as initial treatment. The median follow-up period was 54.6 months (range, 3.5-144.1 months). Univariate Cox regression analysis revealed that higher levels of miR-187-5p and miR-6870-5p were associated with both poorer progression-free survival (PFS) and overall survival (OS), and miR-1908-5p, miR-6727-5p, and miR-6850-5p were poor prognostic indicators of PFS. The OS and PFS prognostic indices were then calculated using the expression values of three prognostic miRNAs. Multivariate Cox regression analysis showed that both indices were significantly independent poor prognostic factors (hazard ratio for OS and PFS, 2.343 [P =.015] and 2.357 [P =.005], respectively). In conclusion, circulating miRNA profiles can potentially provide information to predict the prognosis of patients with high-grade serous ovarian carcinoma. Therefore, there is a strong demand for early clinical application of circulating miRNAs as noninvasive biomarkers.

    DOI: 10.1111/cas.15154

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    その他リンク: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1111/cas.15154

  29. Exosomes and extracellular vesicles: Rethinking the essential values in cancer biology 査読有り 国際誌

    Yokoi Akira, Ochiya Takahiro

    SEMINARS IN CANCER BIOLOGY   74 巻   頁: 79 - 91   2021年9月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Seminars in Cancer Biology  

    Extracellular vesicles (EVs) such as exosomes are released by all living cells and contain diverse bioactive molecules, including nucleic acids, proteins, lipids, and metabolites. Accumulating evidence of EV-related functions has revealed that these tiny vesicles can mediate specific cell-to-cell communication. Within the tumor microenvironment, diverse cells are actively interacting with their surroundings via EVs facilitating tumor malignancy by regulating malignant cascades including angiogenesis, immune modulation, and metastasis. This review summarizes the recent studies of fundamental understandings of EVs from the aspect of EV heterogeneity and highlights the role of EVs in the various steps from oncogenic to metastatic processes. The recognition of EV subtypes is necessary to identify which pathways can be affected by EVs and which subtypes can be targeted in therapeutic approaches or liquid biopsies.

    DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.03.032

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  30. CD63-mediated cloaking of VEGF in small extracellular vesicles contributes to anti-VEGF therapy resistance. 国際誌

    Ma S, Mangala LS, Hu W, Bayaktar E, Yokoi A, Hu W, Pradeep S, Lee S, Piehowski PD, Villar-Prados A, Wu SY, McGuire MH, Lara OD, Rodriguez-Aguayo C, LaFargue CJ, Jennings NB, Rodland KD, Liu T, Kundra V, Ram PT, Ramakrishnan S, Lopez-Berestein G, Coleman RL, Sood AK

    Cell reports   36 巻 ( 7 ) 頁: 109549 - 109549   2021年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109549

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  31. Metabolome analysis reveals a diversity of cancer tissues in advanced epithelial ovarian cancer 国際誌

    Yoshida Kosuke, Yoshikawa Nobuhisa, Kitami Kazuhisa, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yokoi Akira, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Kajiyama Hiroaki

    CANCER CELL INTERNATIONAL   21 巻 ( 1 ) 頁: 314 - 314   2021年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cancer Cell International  

    Background: Epithelial ovarian cancer remains one of the leading causes of cancer deaths among women worldwide, and advanced epithelial ovarian cancer frequently metastasizes to the omentum. The characteristics of metastatic cancer may differ from those of primary ovarian cancer and reflect the unique omental microenvironment. This study investigated metabolomic differences in epithelial ovarian cancers. Methods: Patients with advanced epithelial ovarian cancer were eligible for this study. Five patients underwent surgery and resection of paired primary ovarian and omental metastatic cancer at Nagoya University. Metabolome analysis was performed in these paired cancer and metastatic cancer tissues through a facility service (C-SCOPE) at Human Metabolome Technologies, Inc. The concentrations of 116 compounds were measured by CE-TOFMS and CE-QqQMS, and 30 metabolic parameters were calculated. For statistical analyses, Welch’s t-test was used for comparisons between two independent groups. Results: Metabolite profiles were all different, which reflects diversity among these cancer tissues. Of the measured compounds, urea was the only metabolite that was significantly decreased in omental metastatic cancers compared with the primary cancers (p = 0.031). Moreover, in omental metastatic cancers, the pentose phosphate pathway was more dominant than glycolysis. Furthermore, in some cases, lactic acids in omental metastatic cancers were markedly decreased compared with primary cancers. With regard to histological subtype, the total levels of amino acids, especially the percentage of glutamine, were significantly enriched in serous carcinomas compared with nonserous carcinomas (p = 0.004 and p = 0.001). Moreover, the reduced forms of glutathione and polyamines were also more abundant in serous carcinomas than in nonserous carcinomas (p = 0.025 and 0.048). Conclusions: The metabolite profiles differed depending on tumor location and histological subtype. Metabolome analysis may be a useful tool for identifying cancer diagnostic and prognostic markers.

    DOI: 10.1186/s12935-021-02014-7

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  32. Significance of Concurrent Chemoradiotherapy as Primary Treatment in Patients with Metastatic Cervical Cancer 査読有り 国際誌

    Hattori Satomi, Yoshikawa Nobuhisa, Mogi Kazumasa, Yoshida Kosuke, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yokoi Akira, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Kajiyama Hiroaki

    CURRENT ONCOLOGY   28 巻 ( 3 ) 頁: 1663 - 1672   2021年6月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Current Oncology  

    (1) This study investigated the prognostic impact of tumor size in patients with metastatic cervical cancer. (2) Methods: Seventy-three cervical cancer patients in our institute were stratified into two groups based on distant metastasis: para-aortic lymph node metastasis alone (IIIC2) or spread to distant visceral organs with or without para-aortic lymph node metastasis (IVB) to identify primary tumor size and concurrent chemoradiotherapy. (3) Results: The overall survival (OS) for patients with a tumor >6.9 cm in size was significantly poorer than that for patients with a tumor ≤6.9 cm in the IVB group (p = 0.0028); the corresponding five-year OS rates in patients with a tumor ≤6.9 and >6.9 cm were 53.3% and 13.4%, respectively. In the multivariate analysis, tumor size and primary treatment were significantly associated with survival in metastatic cervical cancer. (4) Conclusions: Tumor size ≤6.9 cm and concurrent chemoradiotherapy as the primary treatment were favorable prognostic factors for patients with metastatic cervical cancer.

    DOI: 10.3390/curroncol28030155

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  33. ChrXq27.3 miRNA cluster functions in cancer development 査読有り 国際誌

    Yoshida Kosuke, Yokoi Akira, Yamamoto Yusuke, Kajiyama Hiroaki

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL & CLINICAL CANCER RESEARCH   40 巻 ( 1 ) 頁: 112 - 112   2021年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Experimental and Clinical Cancer Research  

    MicroRNAs (miRNAs) regulate the expression of their target genes post-transcriptionally; thus, they are deeply involved in fundamental biological processes. miRNA clusters contain two or more miRNA-encoding genes, and these miRNAs are usually coexpressed due to common expression mechanisms. Therefore, miRNA clusters are effective modulators of biological pathways by the members coordinately regulating their multiple target genes, and an miRNA cluster located on the X chromosome q27.3 region has received much attention in cancer research recently. In this review, we discuss the novel findings of the chrXq27.3 miRNA cluster in various types of cancer. The chrXq27.3 miRNA cluster contains 30 mature miRNAs synthesized from 22 miRNA-encoding genes in an ~ 1.3-Mb region. The expressions of these miRNAs are usually negligible in many normal tissues, with the male reproductive system being an exception. In cancer tissues, each miRNA is dysregulated, compared with in adjacent normal tissues. The miRNA-encoding genes are not uniformly distributed in the region, and they are further divided into two groups (the miR-506-514 and miR-888-892 groups) according to their location on the genome. Most of the miRNAs in the former group are tumor-suppressive miRNAs that are further downregulated in various cancers compared with normal tissues. miR-506-3p in particular is the most well-known miRNA in this cluster, and it has various tumor-suppressive functions associated with the epithelial–mesenchymal transition, proliferation, and drug resistance. Moreover, other miRNAs, such as miR-508-3p and miR-509-3p, have similar tumor-suppressive effects. Hence, the expression of these miRNAs is clinically favorable as prognostic factors in various cancers. However, the functions of the latter group are less understood. In the latter group, miR-888-5p displays oncogenic functions, whereas miR-892b is tumor suppressive. Therefore, the functions of the miR-888–892 group are considered to be cell type- or tissue-specific. In conclusion, the chrXq27.3 miRNA cluster is a critical regulator of cancer progression, and the miRNAs themselves, their regulatory mechanisms, and their target genes might be promising therapeutic targets.

    DOI: 10.1186/s13046-021-01910-0

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  34. Expression of the chrXq27.3 miRNA cluster in recurrent ovarian clear cell carcinoma and its impact on cisplatin resistance 査読有り 国際誌

    Yoshida Kosuke, Yokoi Akira, Sugiyama Mai, Oda Shingo, Kitami Kazuhisa, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Kikkawa Fumitaka, Yokoi Tsuyoshi, Kajiyama Hiroaki

    ONCOGENE   40 巻 ( 7 ) 頁: 1255 - 1268   2021年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Oncogene  

    Ovarian clear cell carcinoma (OCCC) is a histological subtype of epithelial ovarian cancer and exhibits dismal prognosis due to chemoresistance. Moreover, only few effective therapeutic options exist for patients with recurrent OCCC, and an understanding of its molecular characteristics is essential for the development of novel therapeutic approaches. In the present study, we investigated unique MicroRNAs (miRNA) profiles in recurrent/metastatic OCCC and the role of miRNAs in cisplatin resistance. Comprehensive miRNA sequencing revealed that expression of several miRNAs, including miR-508-3p, miR-509-3p, miR-509-3-5p, and miR-514a-3p was remarkably less in recurrent cancer tissues when compared with that in paired primary cancer tissues. These miRNAs are located in the chrXq27.3 region on the genome. Moreover, its expression was negative in omental metastases in two patients with advanced OCCC. In vitro analyses revealed that overexpression of miR-509-3p and miR-509-3-5p reversed cisplatin resistance and yes-associated protein 1 (YAP1) was partially responsible for the resistance. Immunohistochemistry revealed that YAP1 expression was inversely correlated with the chrXq27.3 miRNA cluster expression. In conclusion, these findings suggest that alteration of the chrXq27.3 miRNA cluster could play a critical role in chemoresistance and miRNAs in the cluster and their target genes can be potential therapeutic targets.

    DOI: 10.1038/s41388-020-01595-3

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  35. Gain-of-function p53 protein transferred via small extracellular vesicles promotes conversion of fibroblasts to a cancer-associated phenotype. 査読有り 国際誌

    Ma S, McGuire MH, Mangala LS, Lee S, Stur E, Hu W, Bayraktar E, Villar-Prados A, Ivan C, Wu SY, Yokoi A, Dasari SK, Jennings NB, Liu J, Lopez-Berestein G, Ram P, Sood AK

    Cell reports   34 巻 ( 6 ) 頁: 108726 - 108726   2021年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108726

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  36. The role of chrXq27.3 miRNA cluster in advanced ovarian clear cell carcinoma 査読有り 国際誌

    Yoshida Kosuke, Yokoi Akira, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Kikkawa Fumitaka, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 291 - 291   2021年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  37. Luteolin suppresses Ovarian Cancer progression via decrease the expression of VRK1 査読有り 国際誌

    Chang Xuboya, Kajiyama Hiroaki, Yoshikawa Nobuhisa, Yokoi Akira, Tamauchi Satoshi, Yoshihara Masato

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 770 - 770   2021年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  38. Intra-tumoral polarity induced by Notch signaling can be a novel therapeutic target for advanced ovarian cancer 査読有り 国際誌

    Yoshihara Masato, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Iyoshi Shohei, Kitami Kazuhisa, Uno Kaname, Mogi Kazumasa, Tano Sho, Tamauchi Satoshi, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Nawa Akihiro, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 363 - 363   2021年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  39. How do peritoneal mesothelial cells on adipose tissue attract ovarian cancer cells? 査読有り 国際誌

    Mogi Kazumasa, Yoshihara Masato, Kitami Kazuhisa, Iyoshi Shohei, Uno Kaname, Tano Sho, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Tamauchi Satoshi, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Nawa Akihiro, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 341 - 341   2021年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  40. Extracellular miRNAs as Predictive Biomarkers for Glypican-3-Derived Peptide Vaccine Therapy Response in Ovarian Clear Cell Carcinoma 査読有り 国際誌

    Ukai Mayu, Yokoi Akira, Yoshida Kosuke, Suzuki Shiro, Shibata Kiyosumi, Kikkawa Fumitaka, Nakatsura Tetsuya, Kajiyama Hiroaki

    CANCERS   13 巻 ( 3 ) 頁: 550 - 550   2021年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cancers  

    Ovarian clear cell carcinoma (OCCC) has been treated with surgery and chemotherapy; however, the prognosis remains poor because of chemoresistance. Therefore, immunotherapies are attracting attention, including the GPC3 peptide vaccine, which improves overall survival. However, the response rate is limited and there are no sufficient predictive biomarkers that can identify responders before treatment. Our purpose was to identify circulating serum miRNAs as predictive biomarkers for response to GPC3 peptide vaccine. Eighty-four patients in a phase II trial of a GPC3 peptide vaccine were enrolled and miRNA sequencing was performed on their serum samples. Candidate miRNAs were selected from a group of 14 patients for whom treatment was responsive and validated in an independent group of 10 patients for whom treatment was responsive. Three markedly upregulated miRNAs, miR-375-3p, miR-193a-5p, and miR-1228-5p, were identified, and the combination of those miRNAs demonstrated high value in the prediction of the response. The origin of these miRNAs was assessed by referring to OCCC tissue miRNA profiles, and they were not identified as cancer tissue-related miRNAs. Functional annotation analysis suggested that they were associated with interferon-related pathways. The miRNAs identified herein have great potential to allow the realization of liquid biopsy for predicting the immunotherapy response and precision medicine.

    DOI: 10.3390/cancers13030550

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  41. Exploring the biological roles of extracellular vesicles carrying nucleic acids in ovarian cancer 査読有り 国際誌

    Yokoi Akira

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 204 - 204   2021年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  42. Comprehensive analyses of small extracellular vesicles carrying nucleic acids in ovarian cancer 査読有り 国際誌

    Yokoi Akira, Ochiya Takahiro

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 973 - 973   2021年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  43. Active vitamin D inhibits mesothelial-mesenchymal-transition accelerating peritoneal dissemination in ovarian cancer 査読有り 国際誌

    Kitami Kazuhisa, Yoshihara Masato, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Iyoshi Shohei, Uno Kaname, Mogi Kazumasa, Tamauchi Satoshi, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Nawa Akihiro, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 351 - 351   2021年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  44. A novel approach for liquid biopsy by using nuclear derived exosomes in ovarian cancer 査読有り 国際誌

    Yokoi Akira

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 986 - 986   2021年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  45. 血液マイクロRNAによる子宮肉腫と変性筋腫の術前鑑別診断

    加藤 友康, 横井 暁, 松崎 潤太郎, 山本 雄介, 舘 慶生, 米岡 完, 清水 華子, 植原 貴史, 石川 光也, 滝澤 聡子, 青木 良晃, 加藤 健, 落谷 孝広, 東レ株式会社新事業開発部門DNAチップG

    日本婦人科腫瘍学会雑誌   39 巻 ( 1 ) 頁: 297 - 297   2021年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  46. Establishment and characterization of cell lines from human endometrial epithelial and mesenchymal cells from patients with endometriosis. 査読有り 国際誌

    Muraoka A, Osuka S, Kiyono T, Suzuki M, Yokoi A, Murase T, Nishino K, Niimi K, Nakamura T, Goto M, Kajiyama H, Kondo Y, Kikkawa F

    F&S science   1 巻 ( 2 ) 頁: 195 - 205   2020年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:F and S Science  

    Objective: To establish and characterize cell lines derived from human endometrial epithelial cells (ECs) and mesenchymal cells (MCs) from patients with and without endometriosis. Design: In vitro experimental study. Setting: University and national cancer center research institute. Patient(s): Two women with endometriosis and two women without endometriosis. Intervention(s): Sampling of endometrial ECs and MCs. Main Outcome Measure(s): Establishing immortalized endometrial ECs and MCs with quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction (qRT-PCR), immunocytochemical analysis, and RNA sequence profiling performed to characterize the immortalized cells and a cell proliferation assay, three-dimensional culture, and assays for hormone responses performed to characterize the features of ECs. Result(s): The qRT-PCR, immunocytochemical analysis, and Western blot analysis revealed that the ECs and MCs maintained their original features. Moreover, the immortalized cells were found to retain responsiveness to sex steroid hormones. The ECs formed a gland-like structure in three-dimensional culture, indicating the maintenance of normal EC phenotypes. The RNA sequence profiling, principal component analysis, and clustering analysis showed that the gene expression patterns of the immortalized cells were different from those of cancer cells. Several signaling pathways that were statistically significantly enriched in ECs and MCs with endometriosis were revealed. Conclusion(s): We successfully obtained four paired immortalized endometrial ECs and MCs from patients with and without endometriosis. Using these cells could help identify diagnostic and therapeutic targets for endometriosis. The cell lines established in this study will thus serve as powerful experimental tools in the study of endometriosis.

    DOI: 10.1016/j.xfss.2020.09.001

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  47. The clinical impact of intra- and extracellular miRNAs in ovarian cancer 査読有り 国際誌

    Yoshida Kosuke, Yokoi Akira, Kato Tomoyasu, Ochiya Takahiro, Yamamoto Yusuke

    CANCER SCIENCE   111 巻 ( 10 ) 頁: 3435 - 3444   2020年10月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cancer Science  

    Ovarian cancer is the most lethal gynecological cancer due to lack of early screening methods and acquired drug resistance. MicroRNAs (miRNAs) are effective post-transcriptional regulators that are transferred by extracellular vesicles, such as exosomes. Numerous studies have revealed that miRNAs are differentially expressed in epithelial ovarian cancer and act either as oncogenes or tumor suppressor genes. Cancer cells secrete exosomes containing miRNAs, which exert various effects on the components of the tumor microenvironment, including cancer-associated fibroblasts, macrophages, and adipocytes. Conversely, cancer cells also receive exosomes from these cells. As a result of cell-to-cell communication, epithelial ovarian cancer acquires a more aggressive phenotype and resistance to multiple drugs. In addition, some circulating miRNAs are protected from RNase degradation in the peripheral blood and can be potential non-invasive biomarkers. In particular, the combination of several circulating miRNAs enhances the accuracy of cancer screening. Likewise, comprehensive analyses revealed specific miRNA signatures in non-epithelial ovarian tumors and several miRNAs contributing to alterations of carcinogenic pathways. Overall, miRNAs play a crucial role in ovarian cancer progression. In this review, we discuss the emerging roles of intra- and extracellular miRNAs in ovarian cancers. In the near future, miRNAs will be practical biomarkers and computational deep learning will help in the clinical application of miRNAs. Moreover, miRNAs are potential therapeutic targets and agents, and there are ongoing clinical trials of miRNA replacement therapy. Therefore, accelerating research on miRNA might improve the prognosis of patients with ovarian cancer.

    DOI: 10.1111/cas.14599

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  48. Ovarian cancer-associated mesothelial cells induce acquired platinum-resistance in peritoneal metastasis via the FN1/Akt signaling pathway 査読有り 国際誌

    Yoshihara Masato, Kajiyama Hiroaki, Yokoi Akira, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Yamakita Yoshihiko, Liu Wenting, Nakamura Kae, Moriyama Yoshinori, Yasui Hiroaki, Suzuki Shiro, Yamamoto Yusuke, Ricciardelli Carmela, Nawa Akihiro, Shibata Kiyosumi, Kikkawa Fumitaka

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER   146 巻 ( 8 ) 頁: 2268 - 2280   2020年4月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:International Journal of Cancer  

    Peritoneal dissemination of ovarian cancer (OvCa) arises from the surface of the peritoneum, covered by monolayer of mesothelial cells (MCs). Given that both OvCa cells and MCs are present in the same peritoneal metastatic microenvironment, they may establish cell-to-cell crosstalk or phenotypic alterations including the acquisition of platinum-resistance in OvCa cells. Herein, we report how OvCa-associated mesothelial cells (OCAMs) induce platinum-resistance in OvCa cells through direct cell-to-cell crosstalk. We evaluated mutual associations between OvCa cells and human primary MCs with in vitro coculturing experimental models and in silico omics data analysis. The role of OCAMs was also investigated using clinical samples and in vivo mice models. Results of in vitro experiments show that mesenchymal transition is induced in OCAMs primarily by TGF-β1 stimulation. Furthermore, OCAMs influence the behavior of OvCa cells as a component of the tumor microenvironment of peritoneal metastasis. Mechanistically, OCAMs can induce decreased platinum-sensitivity in OvCa cells via induction of the FN1/Akt signaling pathway via cell-to-cell interactions. Histological analysis of OvCa peritoneal metastasis also illustrated FN1 expression in stromal cells that are supposed to originate from MCs. Further, we also confirmed the activation of Akt signaling in OvCa cells in contact with TGF-β1 stimulated peritoneum, using an in vivo mice model. Our results suggest that the tumor microenvironment, enhanced by direct cell-to-cell crosstalk between OvCa cells and OCAMs, induces acquisition of platinum-resistance in OvCa cells, which may serve as a novel therapeutic target for prevention of OvCa peritoneal dissemination.

    DOI: 10.1002/ijc.32854

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  49. Prognostic impact of pelvic and para-aortic lymphadenectomy on clinically-apparent stage I primary mucinous epithelial ovarian carcinoma: a multi-institutional study with propensity score-weighted analysis 査読有り 国際誌

    Yoshihara Masato, Kajiyama Hiroaki, Tamauchi Satoshi, Iyoshi Shohei, Yokoi Akira, Suzuki Shiro, Kawai Michiyasu, Nagasaka Tetsuro, Takahashi Kunihiko, Matsui Shigeyuki, Kikkawa Fumitaka

    JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY   50 巻 ( 2 ) 頁: 145 - 151   2020年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Japanese Journal of Clinical Oncology  

    Background: The exact impact of full-staging lymphadenectomy on patients with primary mucinous epithelial ovarian carcinoma confined to the ovary is still unclear. In this study, we investigated the prognostic impact of lymphadenectomy covering both pelvic and para-aortic lymph nodes in patients with clinically-apparent stage I mucinous epithelial ovarian carcinoma, using data from multi-institutions under a central pathological review system and analyses with a propensity score-based method. Methods: We conducted a regional multi-institutional retrospective study between 1986 and 2017. Among 4730 patients with malignant ovarian tumors, a total of 186 women with mucinous epithelial ovarian carcinoma were eligible. We evaluated differences in survival outcomes between patients with both pelvic and para-aortic lymphadenectomy and those with only pelvic lymphadenectomy and/or clinical lymph node evaluation. To analyze the therapeutic effects, the baseline imbalance between patients with both pelvic and para-aortic lymphadenectomy and others was adjusted with an inverse probability of treatment weighting using propensity score involving independent clinical variables. Results: Fifty-five patients received both pelvic and para-aortic lymphadenectomy. With PS-based adjustment, both pelvic and para-aortic lymphadenectomy did not have additive effects regarding overall survival (P = 0.696) and recurrence-free survival (P = 0.978). Multivariate analysis similarly showed no significant impact of both pelvic and para-aortic lymphadenectomy on their prognosis. Conclusions: The effect of pelvic and para-aortic lymphadenectomy is limited for clinically-apparent stage I primary mucinous epithelial ovarian carcinoma as long as full peritoneal and clinical lymph node evaluations are conducted. The results of this study should be used as the basis for additional studies, including prospective trials.

    DOI: 10.1093/jjco/hyz163

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  50. Serum microRNA profile enables preoperative diagnosis of uterine leiomyosarcoma 査読有り 国際誌

    Yokoi Akira, Matsuzaki Juntaro, Yamamoto Yusuke, Tate Keisei, Yoneoka Yutaka, Shimizu Hanako, Uehara Takashi, Ishikawa Mitsuya, Takizawa Satoko, Aoki Yoshiaki, Kato Ken, Kato Tomoyasu, Ochiya Takahiro

    CANCER SCIENCE   110 巻 ( 12 ) 頁: 3718 - 3726   2019年12月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cancer Science  

    Uterine leiomyosarcoma (ULMS) is the major subtype of uterine sarcoma (US) and contributes to uterine cancer deaths. Although preoperative diagnosis of US remains challenging, frequent application of laparoscopic surgery for benign uterine leiomyomas (ULM) requires precise exclusion of US. MicroRNAs are stably present in the bloodstream, and the application of circulating miRNAs as disease biomarkers has been recognized. In the present study, we aimed to identify diagnostic biomarkers for distinguishing US from ULM by focusing on circulating miRNAs. All serum samples were collected preoperatively between 2009 and 2017, and all cases were histopathologically diagnosed. Whole miRNA profiles were obtained using a miRNA microarray. By analyzing expression levels of the miRNAs, candidate miRNAs were selected based on diagnostic performance in discriminating US from ULM, and a diagnostic model was then constructed. A total of 90 serum samples were analyzed, and clustering analyses revealed that the profiles of ULMS were distinct from those of controls. Based on leave-one-out cross-validation, seven miRNAs were selected as biomarker candidates. Based on model construction, the optimal model consisted of two miRNAs (miR-1246 and miR-191-5p), with an area under the receiver operating characteristic curve (AUC) for identifying ULMS of 0.97 (95% confidence interval [CI], 0.91-1.00). In contrast, serum lactate dehydrogenase had an AUC of only 0.64 (95% CI, 0.34-0.94). Seven serum miRNAs with high diagnostic performance for preoperative US screening were detected, and a promising diagnostic model for ULMS was generated.

    DOI: 10.1111/cas.14215

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  51. Unique miRNA profiling of squamous cell carcinoma arising from ovarian mature teratoma: comprehensive miRNA sequence analysis of its molecular background 査読有り 国際誌

    Yoshida Kosuke, Yokoi Akira, Kagawa Takumi, Oda Shingo, Hattori Satomi, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Utsumi Fumi, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Shibata Kiyosumi, Kajiyama Hiroaki, Yokoi Tsuyoshi, Kikkawa Fumitaka

    CARCINOGENESIS   40 巻 ( 12 ) 頁: 1435 - 1444   2019年12月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Carcinogenesis  

    Owing to its rarity, the carcinogenesis and molecular biological characteristics of squamous cell carcinoma arising from mature teratoma remain unclear. This study aims to elucidate the molecular background of malignant transformation from the aspects of microRNA (miRNA) profiling. We examined 7 patients with squamous cell carcinoma and 20 patients with mature teratoma and extracted their total RNA from formalin-fixed paraffin-embedded tissues. Then we prepared small RNA libraries and performed comprehensive miRNA sequencing. Heatmap and principal component analysis revealed markedly different miRNA profiling in cancer, normal ovarian and mature teratoma tissues. Then we narrowed down cancer-related miRNAs, comparing paired-cancer and normal ovaries. Comparisons of cancer and mature teratoma identified two markedly upregulated miRNAs (miR-151a-3p and miR-378a-3p) and two markedly downregulated miRNAs (miR-26a-5p and miR-99a-5p). In addition, these findings were validated in fresh cancer tissues of patient-derived xenograft (PDX) models. Moreover, several miRNAs, including miR-151a-3p and miR-378a-3p, were elevated in the murine plasma when tumor tissues were enlarged although miR-26a-5p and miR-99a-5p were not elucidated in the murine plasma. Finally, we performed target prediction and functional annotation analysis in silico and indicated that targets genes of these miRNAs markedly correlated with cancer-related pathways, including 'pathway in cancer' and 'cell cycle'. In conclusion, this is the first study on miRNA sequencing for squamous cell carcinoma arising from mature teratoma. The study identified four cancer-related miRNAs that were considered to be related to the feature of malignant transformation. Moreover, miRNAs circulating in the murine plasma of the PDX model could be novel diagnostic biomarkers.

    DOI: 10.1093/carcin/bgz135

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  52. Mechanisms of nuclear content loading to exosomes. 査読有り 国際誌

    Yokoi A, Villar-Prados A, Oliphint PA, Zhang J, Song X, De Hoff P, Morey R, Liu J, Roszik J, Clise-Dwyer K, Burks JK, O'Halloran TJ, Laurent LC, Sood AK

    Science advances   5 巻 ( 11 ) 頁: eaax8849   2019年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1126/sciadv.aax8849

    PubMed

  53. COMPREHENSIVE MIRNA SEQUENCING OF SQUAMOUS CELL CARCINOMA ARISING FROM OVARIAN MATURE TERATOMA 査読有り 国際誌

    Yoshida K., Yokoi A., Tamauchi S., Ikeda Y., Yoshikawa N., Nishino K., Niimi K., Suzuki S., Kajiyama H., Kikkawa F.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   29 巻   頁: A544 - A545   2019年11月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1136/ijgc-2019-ESGO.1079

    Web of Science

  54. Cancer extracellular vesicles contribute to stromal heterogeneity by inducing chemokines in cancer-associated fibroblasts. 査読有り 国際誌

    Naito Y, Yamamoto Y, Sakamoto N, Shimomura I, Kogure A, Kumazaki M, Yokoi A, Yashiro M, Kiyono T, Yanagihara K, Takahashi RU, Hirakawa K, Yasui W, Ochiya T

    Oncogene   38 巻 ( 28 ) 頁: 5566 - 5579   2019年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41388-019-0832-4

    PubMed

  55. A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis.

    Kawano S, Ito K, Yahata K, Kira K, Abe T, Akagi T, Asano M, Iso K, Sato Y, Matsuura F, Ohashi I, Matsumoto Y, Isomura M, Sasaki T, Fukuyama T, Miyashita Y, Kaburagi Y, Yokoi A, Asano O, Owa T, Kishi Y

    Scientific reports   9 巻 ( 1 ) 頁: 8656   2019年6月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1038/s41598-019-45001-9

    PubMed

  56. Drug library screen reveals benzimidazole derivatives as selective cytotoxic agents for KRAS-mutant lung cancer. 査読有り 国際誌

    Shimomura I, Yokoi A, Kohama I, Kumazaki M, Tada Y, Tatsumi K, Ochiya T, Yamamoto Y

    Cancer letters   451 巻   頁: 11 - 22   2019年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.canlet.2019.03.002

    PubMed

  57. PAI-1 secreted from metastatic ovarian cancer cells triggers the tumor-promoting role of the mesothelium in a feedback loop to accelerate peritoneal dissemination 査読有り 国際誌

    Peng Yang, Kajiyama Hiroaki, Yuan Hong, Nakamura Kae, Yoshihara Masato, Yokoi Akira, Fujikake Kayo, Yasui Hiroaki, Yoshikawa Nobuhisa, Suzuki Shiro, Senga Takeshi, Shibata Kiyosumi, Kikkawa Fumitaka

    CANCER LETTERS   442 巻   頁: 181 - 192   2019年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cancer Letters  

    The mesothelium, covered by a continuous monolayer of mesothelial cells, is the first protective barrier against metastatic ovarian cancer. However, mesothelial cells release tumor-promoting factors that accelerate the process of peritoneal metastasis. We identified cancer-associated mesothelial cells (CAMs) that had tumor-promoting potential. Here, we found that plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) induced the formation of CAMs, after which CAMs increasingly secreted the oncogenic factors interleukin-8 (IL-8) and C-X-C motif chemokine ligand 5 (CXCL5), further promoting the metastasis of ovarian cancer cells in a feedback loop. After the formation of CAMs, PAI-1 activated the nuclear factor kappa B (NFκB) pathway in the CAMs, thus transcriptionally upregulating the expression of the downstream NFκB targets IL-8 and CXCL5. Moreover, PAI-1 correlated with peritoneal metastasis in ovarian cancer patients and indicated a poor prognosis. In both ex vivo and in vivo models, after PAI-1 expression was knocked down, the metastasis of ovarian cancer cells decreased significantly. Therefore, targeting PAI-1 may provide a potential target for future therapeutics to prevent the formation of CAMs and alleviate peritoneal metastasis in ovarian cancer patients.

    DOI: 10.1016/j.canlet.2018.10.027

    Web of Science

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  58. 院内助産で分娩管理を行った生殖補助医療(ART)妊婦の産後過多出血の検討

    大島 和美, 横井 暁, 柴田 幸子, 真野 真紀子

    日本助産学会誌   32 巻 ( 2 ) 頁: 169 - 177   2018年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:一般社団法人 日本助産学会  

    <p><b>目 的</b></p><p>バースセンター(以下BC)は,総合周産期母子医療センターに併設する院内助産施設である。BCでは妊娠分娩経過は正常であっても,出産後に予期せぬ多量出血を経験することがある。生殖補助医療(以下ART)妊娠は癒着胎盤のリスク因子と言われており,且つ癒着胎盤は産科危機的出血の原因となり得る。当施設ではART妊娠であっても院内助産分娩希望があれば,産科医許可のもとBCで分娩を取扱っている。本研究ではART妊娠(新鮮胚移植妊娠,融解胚移植妊娠)の産後過多出血(以下PPH)を検証し,院内助産におけるリスク評価,及び対応を検討した。</p><p><b>対象と方法</b></p><p>研究デザインは症例対照研究である。対象は2013年4月から2016年3月の調査期間中にBCで取り扱った分娩604例で,うち非ART妊娠は567例,ART妊娠は37例(新鮮胚移植9例,融解胚移植28例)であった。非ART妊娠と新鮮胚移植妊娠,融解胚移植妊娠で分娩後出血量,産褥24時間出血量,及びPPH(分娩後出血500ml以上,産褥24時間出血800ml以上)頻度の統計解析を行った。分娩後出血量,産褥24時間出血量を重回帰分析で,PPH頻度を多変量ロジスティック分析により検証した。</p><p><b>結 果</b></p><p>融解胚移植妊娠は分娩後出血量,産褥24時間出血量が非ART妊娠より有意に多く,PPHの頻度は非ART妊娠より有意に高かった。PPHのうち4例が産科危機的出血であったが,うち3例は融解胚移植のART妊婦であった。</p><p><b>結 論</b></p><p>ART妊婦の中でも融解胚移植妊娠はPPHのリスク因子になることが示唆された。融解胚移植妊娠については医師と速やかな医療連携がとれる体制の確立,及び将来的に院内助産分娩の対象から除外すべきか検討するための調査が必要と考える。</p>

    DOI: 10.3418/jjam.jjam-2017-0048

    CiNii Research

  59. Cancer-associated mesothelial cells as a potential therapeutic target in epithelial ovarian cancer 査読有り 国際誌

    Yoshihara Masato, Kajiyama Hiroaki, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Ryu Buntei, Yokoi Akira, Yamamoto Yusuke, Kikkawa Fumitaka

    CANCER SCIENCE   109 巻   頁: 247 - 247   2018年12月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  60. The role of extracellular RNAs in ovarian cancer 査読有り 国際誌

    Yokoi Akira, Yoshioka Yusuke, Yamamoto Yusuke, Matsuzaki Juntaro, Kato Tomoyasu, Kato Ken, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka, Ochiya Takahiro

    CANCER SCIENCE   109 巻   頁: 351 - 351   2018年12月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  61. Notch signaling enhances the mutual association with epithelial ovarian cancer and mesothelial cells 査読有り 国際誌

    Sugiyama Mai, Yoshihara Masato, Koya Yoshihiro, Yokoi Akira, Ryu Buntei, Kikkawa Fumitaka, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   109 巻   頁: 864 - 864   2018年12月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  62. Integrated extracellular microRNA profiling for ovarian cancer screening 査読有り 国際誌

    Yokoi Akira, Matsuzaki Juntaro, Yamamoto Yusuke, Yoneoka Yutaka, Takahashi Kenta, Shimizu Hanako, Uehara Takashi, Ishikawa Mitsuya, Ikeda Shun-ichi, Sonoda Takumi, Kawauchi Junpei, Takizawa Satoko, Aoki Yoshiaki, Niida Shumpei, Sakamoto Hiromi, Kato Ken, Kato Tomoyasu, Ochiya Takahiro

    NATURE COMMUNICATIONS   9 巻 ( 1 ) 頁: 4319 - 4319   2018年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nature Communications  

    A major obstacle to improving prognoses in ovarian cancer is the lack of effective screening methods for early detection. Circulating microRNAs (miRNAs) have been recognized as promising biomarkers that could lead to clinical applications. Here, to develop an optimal detection method, we use microarrays to obtain comprehensive miRNA profiles from 4046 serum samples, including 428 patients with ovarian tumors. A diagnostic model based on expression levels of ten miRNAs is constructed in the discovery set. Validation in an independent cohort reveals that the model is very accurate (sensitivity, 0.99; specificity, 1.00), and the diagnostic accuracy is maintained even in early-stage ovarian cancers. Furthermore, we construct two additional models, each using 9–10 serum miRNAs, aimed at discriminating ovarian cancers from the other types of solid tumors or benign ovarian tumors. Our findings provide robust evidence that the serum miRNA profile represents a promising diagnostic biomarker for ovarian cancer.

    DOI: 10.1038/s41467-018-06434-4

    Web of Science

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    PubMed

  63. Carcinoma-associated mesothelial cells promote dissemination and platinum resistance in epithelial ovarian cancer. 査読有り 国際誌

    Yoshihara Masato, Kajiyama Hiroaki, Sugiyama Mai, Yasui Hiroaki, Koya Yoshihiro, Yamakita Yoshihiko, Ryu Buntei, Yokoi Akira, Yamamoto Yusuke, Kikkawa Fumitaka

    CANCER SCIENCE   109 巻   頁: 118 - 118   2018年1月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  64. Malignant extracellular vesicles carrying MMP1 mRNA facilitate peritoneal dissemination in ovarian cancer 査読有り 国際誌

    Yokoi Akira, Yoshioka Yusuke, Yamamoto Yusuke, Ishikawa Mitsuya, Kato Tomoyasu, Kiyono Tohru, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka, Ochiya Takahiro

    CANCER SCIENCE   109 巻   頁: 29 - 29   2018年1月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  65. 既存薬ライブラリーを用いた、活性型Ras変異がんを標的とする分子標的治療の探索 査読有り 国際誌

    下村 巌, 横井 暁, 山本 雄介, 多田 裕司, 巽 浩一郎, 落谷 孝広

    生命科学系学会合同年次大会   2017年度 巻   頁: [3P - 0974]   2017年12月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:生命科学系学会合同年次大会運営事務局  

  66. A combination of circulating miRNAs for the early detection of ovarian cancer 査読有り 国際誌

    Yokoi Akira, Yoshioka Yusuke, Hirakawa Akihiro, Yamamoto Yusuke, Ishikawa Mitsuya, Ikeda Shun-ichi, Kato Tomoyasu, Niimi Kaoru, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka, Ochiya Takahiro

    ONCOTARGET   8 巻 ( 52 ) 頁: 89811 - 89823   2017年10月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Oncotarget  

    Ovarian cancer is the leading cause of gynecologic cancer mortality, due to the difficulty of early detection. Current screening methods lack sufficient accuracy, and it is still challenging to propose a new early detection method that improves patient outcomes with less-invasiveness. Although many studies have suggested the utility of circulating microRNAs in cancer detection, their potential for early detection remains elusive. Here, we develop novel predictive models using a combination of 8 circulating serum miRNAs. This method was able to successfully distinguish ovarian cancer patients from healthy controls (area under the curve, 0.97; sensitivity, 0.92; and specificity, 0.91) and early-stage ovarian cancer from patients with benign tumors (0.91, 0.86 and 0.83, respectively). This method also enables subtype classification in 4 types of epithelial ovarian cancer. Furthermore, it is found that most of the 8 miRNAs were packaged in extracellular vesicles, including exosomes, derived from ovarian cancer cells, and they were circulating in murine blood stream. The circulating miRNAs described in this study may serve as biomarkers for ovarian cancer patients. Early detection and subtype determination prior to surgery are crucial for clinicians to design an effective treatment strategy for each patient, as is the goal of precision medicine.

    DOI: 10.18632/oncotarget.20688

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  67. Malignant extracellular vesicles carrying MMP1 mRNA facilitate peritoneal dissemination in ovarian cancer 査読有り 国際誌

    Yokoi Akira, Yoshioka Yusuke, Yamamoto Yusuke, Ishikawa Mitsuya, Ikeda Shun-ichi, Kato Tomoyasu, Kiyono Tohru, Takeshita Fumitaka, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka, Ochiya Takahiro

    NATURE COMMUNICATIONS   8 巻   頁: 14470 - 14470   2017年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nature Communications  

    Advanced ovarian cancers are highly metastatic due to frequent peritoneal dissemination, resulting in dismal prognosis. Here we report the functions of cancer-derived extracellular vesicles (EVs), which are emerging as important mediators of tumour metastasis. The EVs from highly metastatic cells strongly induce metastatic behaviour in moderately metastatic tumours. Notably, the cancer EVs efficiently induce apoptotic cell death in human mesothelial cells in vitro and in vivo, thus resulting in the destruction of the peritoneal mesothelium barrier. Whole transcriptome analysis shows that MMP1 is significantly elevated in mesothelial cells treated with highly metastatic cancer EVs and intact MMP1 mRNAs are selectively packaged in the EVs. Importantly, MMP1 expression in ovarian cancer is tightly correlated with a poor prognosis. Moreover, MMP1 mRNA-carrying EVs exist in the ascites of cancer patients and these EVs also induce apoptosis in mesothelial cells. Our findings elucidate a previously unknown mechanism of peritoneal dissemination via EVs.

    DOI: 10.1038/ncomms14470

    Web of Science

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  68. 血清中miRNAプロファイルによる早期卵巣がん診断バイオマーカーの開発

    横井 暁, 吉岡 祐亮, 加藤 友康, 梶山 広明, 吉川 史隆, 落谷 孝広

    日本分子腫瘍マーカー研究会誌   32 巻 ( 0 ) 頁: 27   2017年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本分子腫瘍マーカー研究会  

    DOI: 10.11241/jsmtmr.32.27

    CiNii Research

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MISC 91

  1. 婦人科腫瘍に対する鏡視下手術を含めた骨盤内臓全摘術23例の検討

    新美 薫, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 梶山 広明  

    東海産科婦人科学会雑誌58 巻   頁: 47 - 53   2022年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:東海産科婦人科学会  

    骨盤内臓全摘術は、周囲臓器に浸潤した進行・再発婦人科悪性腫瘍に対して完全切除を行うことで、長期生存が期待できる方法の一つである。しかし、侵襲が大きい上にストマの造設等でQOLの低下を招くため手術適応が難しい。また、拡大視が可能な腹腔鏡下手術は骨盤手術に有用で術後の早期回復も期待でき、近年腹腔鏡下骨盤内臓全摘術も増えている。今回、当院で2012年から2021年に骨盤内臓全摘術を施行した、骨盤内進行・再発婦人科悪性腫瘍23例を対象として、合併症、予後等を解析した。さらに開腹手術と腹腔鏡下手術を比較検討した。年齢の中央値は54歳で、原発は子宮頸癌8例、腟癌3例、子宮体癌3例、卵巣・卵管癌6例、平滑筋肉腫2例、原発不明癌1例であった。術式は開腹10例、腹腔鏡11例で全例外科および泌尿器科と連携して行った。周術期死亡例はなく、周術期合併症は17例(73.9%)にあり、尿路系合併症が8例(34.7%)で最多であった。開腹と腹腔鏡での手術成績の比較において、手術時間の中央値に差はなく、腹腔鏡で出血量が少なく入院期間が短い傾向にあったが有意差はなかった。観察期間(7.7ヵ月〜105.2ヵ月)における全患者23例の5年生存率は64.2%であった。全生存期間中央値は34.5ヵ月で、無増悪期間中央値は26.7ヵ月であった。予後因子を検討したところ、切除断端陽性では全生存率、無増悪生存率ともに、切除断端陰性より有意に予後不良となった。今回の検討において、骨盤内臓全摘術は、周囲臓器に浸潤した進行・再発婦人科悪性腫瘍に対して、比較的安全に施行できる術式と考えられた。また、腹腔鏡下手術は開腹と比較して低侵襲な可能性があり、合併症や早期回復の点で、腹腔鏡下手術を選択することも可能と考える。(著者抄録)

  2. 子宮内膜異型増殖症の診断で子宮全摘出術を施行した48症例における術前・術後病理診断の比較

    藤田 和寿, 池田 芳紀, 秋田 寛佳, 茂木 一将, 服部 諭美, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    東海産科婦人科学会雑誌58 巻   頁: 313 - 313   2022年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:東海産科婦人科学会  

  3. 子宮体癌に対する免疫療法における新たな標的の検索 マルチカラーフローサイトメトリーによる腫瘍浸潤リンパ球の解析

    服部 諭美, 鈴木 史朗, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌74 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 330   2022年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  4. 広汎子宮頸部摘出術の卵巣予備能に対する影響

    中川 敦史, 玉内 学志, 吉原 雅人, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌74 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 465   2022年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  5. 子宮平滑筋肉腫に対する新規治療薬開発を目指した化合物探索

    長尾 有佳里, 横井 暁, 吉田 康将, 渡邉 絵里, 北川 雅美, 杉山 麻衣, 吉原 雅人, 玉内 学志, 池田 芳紀, 芳川 修久, 加藤 友康, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌74 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 485   2022年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  6. 新たな診断・治療開発に向けた婦人科がん分子機構の解明 卵巣がん細胞由来核酸搭載エクソソームの機能解析と臨床応用

    横井 暁  

    日本産科婦人科学会雑誌74 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 24   2022年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  7. 若年境界悪性卵巣腫瘍患者に対する腫瘍核出術の妊孕性温存治療としての可能性

    池田 芳紀, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌74 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 498   2022年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  8. 絨毛癌の免疫微小環境の解明 NK細胞抑制型受容体に着目して

    柴田 真由, 新美 薫, 服部 諭美, 西子 裕規, 小田 結加里, 渡邉 絵里, 横井 暁, 西野 公博, 山本 英子, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌74 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 338   2022年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  9. 絨毛癌MTX耐性株の作成と解析

    西子 裕規, 新美 薫, 横井 暁, 吉田 康将, 柴田 真由, 小田 結加里, 渡邉 絵里, 西野 公博, 山本 英子, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌74 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 512   2022年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  10. I期卵巣癌症例に対する妊孕性温存術後補助化学療法の検討

    茂木 一将, 吉原 雅人, 池田 芳紀, 藤本 裕基, 北見 和久, 横井 暁, 芳川 修久, 玉内 学志, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本がん・生殖医療学会誌5 巻 ( 1 ) 頁: 153 - 153   2022年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本がん・生殖医療学会  

  11. 境界悪性卵巣腫瘍に対する妊孕性温存術式・腫瘍核出術の安全性に関する多施設協同研究

    北見 和久, 池田 芳紀, 吉原 雅人, 芳川 修久, 玉内 学志, 横井 暁, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本がん・生殖医療学会誌5 巻 ( 1 ) 頁: 125 - 125   2022年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本がん・生殖医療学会  

  12. バルトリン腺癌との鑑別に難渋したクローン病合併痔瘻癌の1例

    松井 真実, 新美 薫, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会雑誌40 巻 ( 1 ) 頁: 10 - 16   2022年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

    外陰部腺癌は稀であり、腟前庭後部の病変はバルトリン腺原発と考えやすい。今回クローン病罹患中の外陰部腺癌が、術後に痔瘻癌と判明した症例を経験したので報告する。症例は48歳の女性で、クローン病で内科的治療を継続していた。前医を受診する6ヵ月前に左腟前庭部に腫瘤が出現し前医を受診した。生検でadenocarcinomaと診断された。腸管由来の可能性も示唆されたため、上下部消化管内視鏡精査を行ったが悪性腫瘍を認めず、バルトリン腺癌疑いで当院を紹介受診した。初診時、左バルトリン腺領域に4cm大、その腹側の陰核左側に1.5cm大の腫瘤を認めた。CT検査で両側鼠径リンパ節の軽度腫大を認めた。2週間後に単純外陰切除術、両側鼠径リンパ節生検を施行した。病理診断は中分化腺癌であり、大腸粘膜上皮と腺癌との連続性が確認できたため痔瘻癌と診断した。切除断端は左腟壁深部剥離面が陽性であり、両側鼠径リンパ節にも転移を認めた。前手術から3ヵ月後に外科にてロボット支援腹腔鏡下腹会陰式直腸切除術、腟会陰切除術、大腸ストーマ造設術、鼠径リンパ節郭清術を施行され、現在化学療法(CAPOX療法)を行っている。外陰部は痔瘻が発生する場所として矛盾しないため、クローン病既往の外陰部腺癌は痔瘻由来の可能性を積極的に考慮し、術前に痔瘻の精査を十分に行う必要がある。(著者抄録)

  13. 悪性卵巣腫瘍の再発疑い例において妊孕性温存療法を施行した3症例

    関 友望, 大須賀 智子, 三宅 菜月, 玉内 学志, 横井 暁, 池田 芳紀, 後藤 真紀, 梶山 広明  

    日本がん・生殖医療学会誌5 巻 ( 1 ) 頁: 150 - 150   2022年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本がん・生殖医療学会  

  14. 高用量medroxyprogesterone acetateの再投与は有効か;子宮体癌および子宮内膜異型増殖症に対する妊孕性温存治療

    呉 尚郁, 玉内 学志, 吉原 雅人, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 梶山 広明  

    日本がん・生殖医療学会誌5 巻 ( 1 ) 頁: 133 - 133   2022年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本がん・生殖医療学会  

  15. 初期粘液性卵巣癌における系統的リンパ節郭清の意義 プロペンシティスコア解析

    茂木 一将, 吉原 雅人, 玉内 学志, 伊吉 祥平, 横井 暁, 河井 通泰, 長坂 徹郎, 高橋 邦彦, 松井 茂之, 梶山 広明  

    日本癌治療学会学術集会抄録集59回 巻   頁: O9 - 5   2021年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌治療学会  

  16. 卵巣境界悪性腫瘍における腫瘍核出術の安全性に関する多施設共同研究

    北見 和久, 池田 芳紀, 吉原 雅人, 宇野 枢, 茂木 一将, 玉内 学志, 芳川 修久, 横井 暁, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本癌治療学会学術集会抄録集59回 巻   頁: O9 - 4   2021年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌治療学会  

  17. 腹腔鏡下子宮全摘術に対する手技の工夫(腹腔内操作、腟式操作)や合併症への注意点 合併症を起こさないために意識すべき三角形と脂肪

    池田 芳紀, 植草 良輔, 甲木 聡, 長尾 有佳里, 大野 真由, 北見 和久, 村上 真由子, 鈴木 徹平, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 中村 智子, 大須賀 智子, 梶山 広明  

    東海産婦人科内視鏡手術研究会雑誌9 巻   頁: 24 - 24   2021年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:東海産婦人科内視鏡手術研究会  

  18. Chemical libraryによる絨毛癌の新規治療薬の探索

    渡邉 絵里, 横井 暁, 吉田 康将, 山本 雄介, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本癌学会総会記事80回 巻   頁: [J14 - 6]   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  19. 子宮平滑筋肉腫における新規治療薬剤探索

    長尾 有佳里, 横井 暁, 吉田 康将, 渡邉 絵里, 吉原 雅人, 玉内 学志, 芳川 修久, 山本 雄介, 加藤 友康, 梶山 広明  

    日本癌学会総会記事80回 巻   頁: [P14 - 6]   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  20. 卵巣癌腹膜播種においてNotchシグナルは代謝変容を通して薬剤抵抗性獲得に寄与する

    杉山 麻衣, 吉原 雅人, 小屋 美博, 北見 和久, 宇野 枢, 伊吉 祥平, 茂木 一将, 横井 暁, 那波 明宏, 梶山 広明  

    日本癌学会総会記事80回 巻   頁: [J5 - 4]   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  21. 卵巣漿液性がん患者に対する血清中マイクロRNAの予後予測バイオマーカーとしての意義

    吉田 康将, 横井 暁, 松崎 潤太郎, 加藤 友康, 落谷 孝広, 梶山 広明, 山本 雄介  

    日本癌学会総会記事80回 巻   頁: [P21 - 5]   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  22. 卵巣がんにおける脂肪系幹細胞由来small extracellular vesiclesの抗腫瘍効果

    横井 暁, 吉田 康将, 宇野 枢, 梶山 広明  

    日本癌学会総会記事80回 巻   頁: [E11 - 4]   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  23. ビタミンDによる卵巣癌腹膜播種を亢進する腹膜中皮細胞のEMTを標的とした治療

    北見 和久, 吉原 雅人, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 山北 由彦, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 茂木 一将, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 那波 明宏, 梶山 広明  

    日本癌学会総会記事80回 巻   頁: [E14 - 4]   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  24. ドラッグリポジショニングを用いた卵巣がん細胞のエクソソーム分泌抑制剤のスクリーニング

    吉岡 祐亮, 横井 暁, 落谷 孝広  

    日本癌学会総会記事80回 巻   頁: [E11 - 6]   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  25. HBOC乳癌患者において、乳房切除及び乳房再建術とRRSOを同一症例に施行する際に注意すべきこと

    西野 公博, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本産科婦人科内視鏡学会雑誌37 巻 ( Suppl.I ) 頁: 340 - 340   2021年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本産科婦人科内視鏡学会  

  26. 脂肪-中皮細胞により制御される卵巣がん微小環境と腹膜播種

    茂木 一将, 吉原 雅人, 宇野 枢, 伊吉 祥平, 北見 和久, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 那波 明宏, 梶山 広明  

    日本癌学会総会記事80回 巻   頁: [E10 - 4]   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  27. DDIT4は上皮間葉転換の活性化を介して子宮頸癌リンパ節転移のドライバーとして作用する(DDIT4 Acts as a Driver of Lymph Node Metastasis of Cervical Cancer Through Activation of Epithelial-mesenchymal-transition)

    林 欣欣, 芳川 修久, 吉原 雅人, 横井 暁, 玉内 学志, 池田 芳紀, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 202 - 202   2021年7月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  28. 子宮頸癌における断端陽性円錐切除術の骨盤リンパ節転移への影響に関する検討

    長尾 有佳里, 横井 暁, 角 真徳, 吉原 雅人, 玉内 学志, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 217 - 217   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  29. 婦人科がんにおけるliquid biopsyの有用性 卵巣がん細胞外小胞の機能解析と臨床応用へ向けた基盤研究

    横井 暁  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 149 - 149   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  30. 妊孕性温存手術を実施した早期卵巣癌患者の再発予後因子の検討

    茂木 一将, 宇野 枢, 伊吉 祥平, 北見 和久, 吉原 雅人, 玉内 学志, 池田 芳紀, 横井 暁, 芳川 修久, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 209 - 209   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  31. 卵巣類内膜癌における妊孕性温存手術の腫瘍学的予後

    北見 和久, 茂木 一将, 宇野 枢, 吉原 雅人, 玉内 学志, 池田 芳紀, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 274 - 274   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  32. 卵巣癌におけるプラチナ分布に基づいたプラチナ抵抗性の可視化と新規治療戦略

    宇野 枢, 芳川 修久, 吉原 雅人, 北見 和久, 伊吉 祥平, 大沼 章子, 田崎 啓, 玉内 学志, 横井 暁, 加藤 昌志, 吉川 史隆, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 194 - 194   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  33. 卵巣明細胞癌におけるGlypican-3由来ペプチドワクチン療法の治療反応性を予測するバイオマーカーとしての血清中miRNA(Serum miRNAs as Predictive Responsive Biomarkers of Glypican-3-derived Peptide Vaccine Therapy in Ovarian Clear Cell Carcinoma)

    大野 真由, 横井 暁, 吉田 康将, 鈴木 史朗, 柴田 清澄, 吉川 史隆, 中面 哲也, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 203 - 203   2021年7月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  34. 卵巣性索間質性腫瘍I期における子宮温存手術の予後解析

    茂木 一将, 吉原 雅人, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 北見 和久, 玉内 学志, 池田 芳紀, 横井 暁, 芳川 修久, 河井 通泰, 長坂 徹郎, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 274 - 274   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  35. プラズマ活性化溶液を用いた難治性腹膜播種に対する新規治療戦略

    芳川 修久, 吉原 雅人, 玉内 学志, 池田 芳紀, 横井 暁, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 128 - 128   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  36. フラボノイドを用いた卵巣癌の新規治療戦略

    玉内 学志, 吉原 雅人, 横井 暁, 芳川 修久, 池田 芳紀, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 198 - 198   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  37. バルトリン腺癌との鑑別に難渋したクローン病合併痔瘻癌の1例

    松井 真実, 新美 薫, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 341 - 341   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  38. 既存薬ライブラリスクリーニングによる絨毛癌新規治療薬探索

    渡邉 絵里, 横井 暁, 吉田 康将, 西野 公博, 新美 薫, 山本 雄介, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 345 - 345   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  39. 高異型度漿液性進行卵巣癌に対する後腹膜リンパ節郭清の予後への寄与

    池田 芳紀, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 教久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 264 - 264   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  40. 進行・再発卵巣明細胞癌におけるX染色体長腕27.3領域のマイクロRNAクラスターの発現意義

    吉田 康将, 横井 暁, 玉内 学志, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 鈴木 史朗, 吉川 史隆, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 197 - 197   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  41. 活性型ビタミンDによる中皮間葉系移行の抑制 卵巣癌の腹膜播種を加速させる(Active Vitamin D Inhibits Mesothelial-mesenchymal-transition: Accelerating Peritoneal Dissemination in Ovarian Cancer)

    北見 和久, 吉原 雅人, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 茂木 一将, 玉内 学志, 池田 芳紀, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 那波 明宏, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 231 - 231   2021年7月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  42. 早期子宮体癌に対する当院の低侵襲手術手順の変遷と再発例の検討

    池田 芳紀, 秋田 寛佳, 茂木 一将, 服部 諭美, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本婦人科腫瘍学会学術講演会プログラム・抄録集63回 巻   頁: 306 - 306   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  43. 卵巣癌腹膜播種においてNotchシグナルは腫瘍内不均一性の形成と細胞増殖亢進に寄与する

    杉山 麻衣, 吉原 雅人, 小屋 美博, 北見 和久, 横井 暁, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 山下 守, 吉川 史隆, 那波 明宏, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌73 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 485   2021年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  44. 子宮頸癌における断端陽性円錐切除術が骨盤リンパ節転移に与える影響についての検討

    長尾 有佳里, 横井 暁, 角 真徳, 玉内 学志, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌73 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 559   2021年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  45. 子宮頸癌IB1期において脈管侵襲は術後再発リスク因子となるか

    服部 諭美, 芳川 修久, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 池田 芳紀, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌73 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 308   2021年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  46. 当院で手術した80歳以上の子宮体癌患者の臨床的検討

    池田 芳紀, 秋田 寛佳, 茂木 一将, 服部 諭美, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌73 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 481   2021年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  47. 難治性卵巣癌の微小環境が誘導する抗癌剤ホルミシスとその克服へ向けての新展開

    玉内 学志, 茂木 一将, 吉原 雅人, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌73 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 270   2021年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  48. 進行卵巣類内膜癌の後腹膜リンパ節郭清に関する検討

    大野 真由, 吉原 雅人, 横井 暁, 玉内 学志, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌73 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 322   2021年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  49. 当院における早期子宮体癌に対する腹腔鏡下手術と開腹手術の後方視的比較検討

    秋田 寛佳, 池田 芳紀, 茂木 一将, 服部 諭美, 大野 真由, 北見 和久, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    日本産科婦人科学会雑誌73 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 404   2021年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  50. 血液マイクロRNAによる子宮肉腫と変性筋腫の術前鑑別診断

    加藤 友康, 横井 暁, 松崎 潤太郎, 山本 雄介, 舘 慶生, 米岡 完, 清水 華子, 植原 貴史, 石川 光也, 滝澤 聡子, 青木 良晃, 加藤 健, 落谷 孝広, 東レ株式会社新事業開発部門DNAチップG  

    日本婦人科腫瘍学会雑誌39 巻 ( 1 ) 頁: 297 - 297   2021年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本婦人科腫瘍学会  

  51. 当院での早期子宮体癌に対する腹腔鏡下子宮悪性腫瘍手術の後方視的検討

    茂木 一将, 池田 芳紀, 秋田 寛佳, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 小田 結加里, 甲木 聡, 服部 諭美, 大野 真由, 北見 和久, 村上 真由子, 渡邉 絵里, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 中村 智子, 大須賀 智子, 梶山 広明  

    日本産科婦人科内視鏡学会雑誌36 巻 ( Suppl.I ) 頁: [O - 465]   2020年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本産科婦人科内視鏡学会  

  52. 核由来DNA搭載エクソソームを用いた新規リキッドバイオプシー戦略 国際誌

    横井 暁  

    日本癌学会総会記事79回 巻   頁: IS5 - 6   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  53. 活性型ビタミンDは腹膜の中皮間葉転換を阻害し、卵巣癌腹膜播種を抑制する 国際誌

    北見 和久, 吉原 雅人, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 茂木 一将, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 那波 明宏, 梶山 広明  

    日本癌学会総会記事79回 巻   頁: OE10 - 1   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  54. 進行卵巣癌におけるNotchシグナルを介した腫瘍内細胞極性の解明と標的化 国際誌

    吉原 雅人, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 伊吉 祥平, 北見 和久, 宇野 枢, 茂木 一将, 田野 翔, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 那波 明宏, 梶山 広明  

    日本癌学会総会記事79回 巻   頁: OE11 - 2   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  55. 卵巣癌の腹膜播種における腹膜中皮と脂肪組織の影響 国際誌

    茂木 一将, 吉原 雅人, 北見 和久, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 田野 翔, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 那波 明宏, 梶山 広明  

    日本癌学会総会記事79回 巻   頁: OE10 - 2   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  56. 卵巣明細胞癌におけるchrXq27.3 miRNAクラスターの転移・再発への役割 国際誌

    吉田 康将, 横井 暁, 吉原 雅人, 玉内 学志, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 吉川 史隆, 梶山 広明  

    日本癌学会総会記事79回 巻   頁: OE5 - 2   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  57. 卵巣性索間質性腫瘍I期における妊孕性温存手術の後方視的解析 国際誌

    茂木 一将, 吉原 雅人, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 北見 和久, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 池田 芳紀, 河井 通泰, 長坂 徹郎, 梶山 広明  

    日本癌治療学会学術集会抄録集58回 巻   頁: O64 - 3   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌治療学会  

  58. 卵巣がんにおける核酸搭載細胞外小胞の機能解析と臨床応用 国際誌

    横井 暁  

    日本癌学会総会記事79回 巻   頁: YIA - 2   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  59. 卵巣がんにおける核酸搭載細胞外小胞の包括的解析 国際誌

    横井 暁, 落谷 孝広  

    日本癌学会総会記事79回 巻   頁: ISEV - 5   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  60. LuteolinはVRK1の発現を低下させることにより卵巣癌の進行抑制 国際誌

    常 続博雅, 梶山 広明, 芳川 修久, 横井 暁, 玉内 学志, 吉原 雅人  

    日本癌学会総会記事79回 巻   頁: PE14 - 3   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  61. I期卵巣癌における術中被膜破綻と縮小手術及び術後化学療法の予後に与える影響 国際誌

    吉原 雅人, 宇野 枢, 北見 和久, 伊吉 祥平, 田野 翔, 茂木 一将, 玉内 学志, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 梶山 広明  

    日本癌治療学会学術集会抄録集58回 巻   頁: O18 - 6   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌治療学会  

  62. I期卵巣癌における術中被膜破綻と縮小手術及び術後化学療法の予後に与える影響

    吉原 雅人, 宇野 枢, 北見 和久, 伊吉 祥平, 田野 翔, 茂木 一将, 玉内 学志, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 梶山 広明  

    日本癌治療学会学術集会抄録集58回 巻   頁: O18 - 6   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌治療学会  

  63. 卵巣性索間質性腫瘍I期における妊孕性温存手術の後方視的解析

    茂木 一将, 吉原 雅人, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 北見 和久, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 池田 芳紀, 河井 通泰, 長坂 徹郎, 梶山 広明  

    日本癌治療学会学術集会抄録集58回 巻   頁: O64 - 3   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌治療学会  

  64. 卵巣がんにおける核酸搭載細胞外小胞の包括的解析

    横井 暁, 落谷 孝広  

    日本癌学会総会記事79回 巻   頁: ISEV - 5   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  65. 子宮頸癌断端陽性円錐切除術による骨盤リンパ節転移への影響についての検討

    角 真徳, 横井 暁, 玉内 学志, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明  

    愛知産科婦人科学会学術講演会プログラム112回 巻   頁: 7 - 7   2020年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:愛知産科婦人科学会  

  66. 卵巣がんにおける核酸搭載細胞外小胞の機能解析と臨床応用

    横井 暁  

    日本癌学会総会記事79回 巻   頁: YIA - 2   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  67. 核由来DNA搭載エクソソームを用いた新規リキッドバイオプシー戦略

    横井 暁  

    日本癌学会総会記事79回 巻   頁: IS5 - 6   2020年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  68. 隣接細胞間コミュニケーションによる卵巣癌腹膜播種微小環境の形成 国際誌

    杉山 麻衣, 梶山 広明, 吉原 雅人, 小屋 美博, 横井 暁, 山下 守, 那波 明宏, 吉川 史隆  

    日本産科婦人科学会雑誌72 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 401   2020年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  69. 【産婦人科領域で話題の新技術-時代の潮流に乗り遅れないための羅針盤】(Part2)注目の最新技術 腫瘍 マイクロRNA測定技術を用いた卵巣がんの早期診断 国際誌

    横井 暁, 落谷 孝広  

    臨床婦人科産科73 巻 ( 12 ) 頁: 1222 - 1226   2019年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)医学書院  

    <文献概要>●血液中を循環するマイクロRNAをバイオマーカーとして臨床応用することを目的とした取り組み.●卵巣がん患者群において有意に変化する複数のマイクロRNAを同定し,それらの組み合わせにより,早期から高精度でがんの存在を検出できる診断モデルを作成.●卵巣がん診断血液スクリーニングの実現に大きな前進をもたらす成果である.

    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2019&ichushi_jid=J01564&link_issn=&doc_id=20191202060012&doc_link_id=10.11477%2Fmf.1409209874&url=https%3A%2F%2Fdoi.org%2F10.11477%2Fmf.1409209874&type=%88%E3%8F%91.jp_%83I%81%5B%83%8B%83A%83N%83Z%83X&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00024_2.gif

  70. 婦人科がんの発生・病態・治療に関する最新の知見 癌関連中皮細胞の卵巣癌腹膜播種進展における役割(Recent advances in generation, biology, and treatment of gynecologic cancer Carcinoma-associated mesothelial cells as a novel therapeutic target in epithelial ovarian cancer) 国際誌

    吉原 雅人, 梶山 広明, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 横井 暁, 伊吉 祥平, 吉川 史隆  

    日本癌学会総会記事78回 巻   頁: SST7 - 4   2019年9月

     詳細を見る

    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  71. 婦人科がんの発生・病態・治療に関する最新の知見 癌関連中皮細胞の卵巣癌腹膜播種進展における役割(Recent advances in generation, biology, and treatment of gynecologic cancer Carcinoma-associated mesothelial cells as a novel therapeutic target in epithelial ovarian cancer) 国際誌

    吉原 雅人, 梶山 広明, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 横井 暁, 伊吉 祥平, 吉川 史隆  

    日本癌学会総会記事78回 巻   頁: SST7 - 4   2019年9月

     詳細を見る

    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  72. がん研究における女性研究者(第6回) 腹膜中皮細胞はNotchシグナルを介して卵巣がん細胞の増殖を亢進する(Women scientists in cancer research Mesothelial cells promote ovarian cancer proliferation through Notch signaling pathway) 国際誌

    杉山 麻衣, 梶山 広明, 吉原 雅人, 小屋 美博, 横井 暁, 那波 明宏, 吉川 史隆  

    日本癌学会総会記事78回 巻   頁: SS - 1   2019年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  73. 卵巣成熟奇形腫の悪性転化における特徴的なmiRNA発現プロファイルの同定(Identification of unique miRNA profiling in squamous cell carcinoma arising from mature teratoma of ovary) 国際誌

    吉田 康将, 横井 暁, 玉内 学志, 吉原 雅人, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 鈴木 史朗, 梶山 広明, 吉川 史隆  

    日本癌学会総会記事78回 巻   頁: P - 1350   2019年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  74. 卵巣成熟奇形腫の悪性転化における特徴的なmiRNA発現プロファイルの同定(Identification of unique miRNA profiling in squamous cell carcinoma arising from mature teratoma of ovary) 国際誌

    吉田 康将, 横井 暁, 玉内 学志, 吉原 雅人, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 鈴木 史朗, 梶山 広明, 吉川 史隆  

    日本癌学会総会記事78回 巻   頁: P - 1350   2019年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  75. エクソソーム分泌を阻害する低分子化合物のスクリーニング(Discovery of an inhibitor for EV secretion in cancer cells using a small-molecule library approach) 国際誌

    吉岡 祐亮, 横井 暁, 落谷 孝広  

    日本癌学会総会記事78回 巻   頁: E - 3047   2019年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  76. エクソソーム分泌を阻害する低分子化合物のスクリーニング(Discovery of an inhibitor for EV secretion in cancer cells using a small-molecule library approach) 国際誌

    吉岡 祐亮, 横井 暁, 落谷 孝広  

    日本癌学会総会記事78回 巻   頁: E - 3047   2019年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  77. がん研究における女性研究者(第6回) 腹膜中皮細胞はNotchシグナルを介して卵巣がん細胞の増殖を亢進する(Women scientists in cancer research Mesothelial cells promote ovarian cancer proliferation through Notch signaling pathway) 国際誌

    杉山 麻衣, 梶山 広明, 吉原 雅人, 小屋 美博, 横井 暁, 那波 明宏, 吉川 史隆  

    日本癌学会総会記事78回 巻   頁: SS - 1   2019年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  78. 卵巣がん腹膜播種形成時における腹膜の変化と役割 国際誌

    杉山 麻衣, 梶山 広明, 吉原 雅人, 小屋 美博, 横井 暁, 山下 守, 那波 明宏, 吉川 史隆  

    日本産科婦人科学会雑誌71 巻 ( 臨増 ) 頁: S - 293   2019年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  79. 院内助産で分娩管理を行った生殖補助医療(ART)妊婦の産後過多出血の検討 国際誌

    大島 和美, 横井 暁, 柴田 幸子, 真野 真紀子  

    日本助産学会誌32 巻 ( 2 ) 頁: 169 - 177   2018年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本助産学会  

    目的 バースセンター(以下BC)は、総合周産期母子医療センターに併設する院内助産施設である。BCでは妊娠分娩経過は正常であっても、出産後に予期せぬ多量出血を経験することがある。生殖補助医療(以下ART)妊娠は癒着胎盤のリスク因子と言われており、且つ癒着胎盤は産科危機的出血の原因となり得る。当施設ではART妊娠であっても院内助産分娩希望があれば、産科医許可のもとBCで分娩を取扱っている。本研究ではART妊娠(新鮮胚移植妊娠、融解胚移植妊娠)の産後過多出血(以下PPH)を検証し、院内助産におけるリスク評価、及び対応を検討した。対象と方法 研究デザインは症例対照研究である。対象は2013年4月から2016年3月の調査期間中にBCで取り扱った分娩604例で、うち非ART妊娠は567例、ART妊娠は37例(新鮮胚移植9例、融解胚移植28例)であった。非ART妊娠と新鮮胚移植妊娠、融解胚移植妊娠で分娩後出血量、産褥24時間出血量、及びPPH(分娩後出血500ml以上、産褥24時間出血800ml以上)頻度の統計解析を行った。分娩後出血量、産褥24時間出血量を重回帰分析で、PPH頻度を多変量ロジスティック分析により検証した。結果 融解胚移植妊娠は分娩後出血量、産褥24時間出血量が非ART妊娠より有意に多く、PPHの頻度は非ART妊娠より有意に高かった。PPHのうち4例が産科危機的出血であったが、うち3例は融解胚移植のART妊婦であった。結論 ART妊婦の中でも融解胚移植妊娠はPPHのリスク因子になることが示唆された。融解胚移植妊娠については医師と速やかな医療連携がとれる体制の確立、及び将来的に院内助産分娩の対象から除外すべきか検討するための調査が必要と考える。(著者抄録)

    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2018&ichushi_jid=J02875&link_issn=&doc_id=20190107430008&doc_link_id=130007549960&url=http%3A%2F%2Fci.nii.ac.jp%2Fnaid%2F130007549960&type=CiNii&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00003_1.gif

  80. Notch signaling enhances the mutual association with epithelial ovarian cancer and mesothelial cells

    Mai Sugiyama, Masato Yoshihara, Yoshihiro Koya, Akira Yokoi, Buntei Ryu, Fumitaka Kikkawa, Hiroaki Kajiyama  

    CANCER SCIENCE109 巻   頁: 864 - 864   2018年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:WILEY  

    Web of Science

  81. Cancer-associated mesothelial cells as a potential therapeutic target in epithelial ovarian cancer

    Masato Yoshihara, Hiroaki Kajiyama, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya, Buntei Ryu, Akira Yokoi, Yusuke Yamamoto, Fumitaka Kikkawa  

    CANCER SCIENCE109 巻   頁: 247 - 247   2018年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:WILEY  

    Web of Science

  82. RNA生物学の発展ががん研究にもたらしたもの 卵巣がんにおける細胞外RNAの関与(Progress in cancer research through RNA biology The role of extracellular RNAs in ovarian cancer) 国際誌

    横井 暁, 吉岡 祐亮, 山本 雄介, 松崎 潤太郎, 加藤 友康, 加藤 健, 梶山 広明, 吉川 史隆, 落谷 孝広  

    日本癌学会総会記事77回 巻   頁: 231 - 231   2018年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  83. 表層上皮性卵巣癌におけるNotchシグナルが及ぼす腹膜中皮細胞との微小環境形成への影響(Notch signaling enhances the mutual association with epithelial ovarian cancer and mesothelial cells) 国際誌

    杉山 麻衣, 吉原 雅人, 小屋 美博, 横井 暁, 劉 文亭, 吉川 史隆, 梶山 広明  

    日本癌学会総会記事77回 巻   頁: 1351 - 1351   2018年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  84. 上皮性卵巣癌における治療標的としての癌関連腹膜中皮細胞(Cancer-associated mesothelial cells as a potential therapeutic target in epithelial ovarian cancer) 国際誌

    吉原 雅人, 梶山 広明, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 劉 文亭, 横井 暁, 山本 雄介, 吉川 史隆  

    日本癌学会総会記事77回 巻   頁: 271 - 271   2018年9月

     詳細を見る

    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  85. 表層上皮性卵巣癌におけるNotchシグナルを介した腹膜中皮細胞の役割 国際誌

    杉山 麻衣, 梶山 広明, 吉原 雅人, 小屋 美博, 横井 暁, 山下 守, 那波 明宏, 吉川 史隆  

    日本産科婦人科学会雑誌70 巻 ( 2 ) 頁: 857 - 857   2018年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本産科婦人科学会  

  86. Carcinoma-associated mesothelial cells promote dissemination and platinum resistance in epithelial ovarian cancer.

    Masato Yoshihara, Hiroaki Kajiyama, Mai Sugiyama, Hiroaki Yasui, Yoshihiro Koya, Yoshihiko Yamakita, Buntei Ryu, Akira Yokoi, Yusuke Yamamoto, Fumitaka Kikkawa  

    CANCER SCIENCE109 巻   頁: 118 - 118   2018年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:WILEY  

    Web of Science

  87. 【最新免疫学×周産期医学】基礎医学 免疫学の最初の一歩 細胞が放出する"エクソソーム"を対象とした新たな研究展開 国際誌

    横井 暁, 落合 孝広  

    周産期医学47 巻 ( 12 ) 頁: 1539 - 1546   2017年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)東京医学社  

  88. 卵巣癌細胞由来悪性エクソソームによる腹膜播種性転移促進メカニズム 国際誌

    横井 暁, 吉岡 祐亮, 山本 雄介, 石川 光也, 加藤 友康, 清野 透, 梶山 広明, 吉川 史隆, 落谷 孝広  

    日本癌学会総会記事76回 巻   頁: IS1 - 6   2017年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  89. 表層上皮性卵巣癌における癌関連中皮細胞と腫瘍進展およびプラチナ耐性獲得機構 国際誌

    吉原 雅人, 梶山 広明, 杉山 麻衣, 安井 啓晃, 小屋 美博, 山北 由彦, 劉 文亭, 横井 暁, 山本 雄介, 吉川 史隆  

    日本癌学会総会記事76回 巻   頁: E - 1054   2017年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  90. 血清中miRNAプロファイルによる早期卵巣がん診断バイオマーカーの開発 国際誌

    横井 暁, 吉岡 祐亮, 加藤 友康, 梶山 広明, 吉川 史隆, 落谷 孝広  

    日本分子腫瘍マーカー研究会誌32 巻   頁: 27 - 28   2017年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本分子腫瘍マーカー研究会  

  91. 【Liquid biopsy】乳癌におけるエクソソーム研究 国際誌

    横井 暁, 吉岡 祐亮, 落谷 孝広  

    乳癌の臨床32 巻 ( 1 ) 頁: 21 - 29   2017年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)篠原出版新社  

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講演・口頭発表等 6

  1. 細胞外循環型マイクロRNAによる新しいバイオマーカー戦略 招待有り

    横井 暁

    日本婦人科がん検診学会総会・学術講演会  2021年9月11日 

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    開催年月日: 2021年9月

  2. Comprehensive analyses of ovarian cancer exosomes for clinical applications 招待有り

    Akira Yokoi

    ASGO 2022 7th International Workshop on Gynecologic Oncology  2022年8月27日 

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    記述言語:英語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

  3. 卵巣がん細胞由来核酸搭載エクソソームの機能解析と臨床応用 招待有り

    横井 暁

    第74回日本産科婦人科学会学術講演会  2022年8月5日 

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    会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

  4. 卵巣がん細胞外小胞の機能解析と臨床応用へ向けた基盤研究 招待有り

    横井 暁

    第63回日本婦人科腫瘍学会学術講演会  2021年7月17日 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

  5. EVシートによる生体内微量腹水中エクソソーム解析

    横井 暁

    第7回 Liquid Biopsy 研究会  2023年1月28日 

  6. DNA損傷応答/分裂期のチェックポイント 子宮平滑筋肉腫に対するPLK1/CHEK1阻害剤 招待有り

    横井 暁

    第7回日本肉腫学会年次学術集会  2022年11月19日 

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科研費 8

  1. 生体内微量体液に対する革新的がん細胞外小胞Heterogeneity解析

    研究課題/研究課題番号:22K18394  2022年6月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(開拓)

    横井 暁, 安井 隆雄

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:26000000円 ( 直接経費:20000000円 、 間接経費:6000000円 )

    EVシートによる微量体液中EV解析手法とがん患者体液中EVにおけるheterogeneityの概念の提唱という本研究目的の達成のため、検討事項の明確化、連携体制の構築を行う。がん患者および疾患モデルマウスの体液を対象として、EVシート用いてEVを回収し、治療標的としての妥当性を評価・検討する。研究チームとしての強みを生かしつつ連携を密にし、研究成果の最大化を図る。

  2. 腹水中ペプチド・デグラドミクスに注目した進行卵巣癌に対する腹腔内環境戦略の創生

    研究課題/研究課題番号:21KK0157  2021年10月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))

    梶山 広明, 吉原 雅人, 佐藤 綾人, 横井 暁, 小屋 美博

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    担当区分:研究分担者 

    悪性腹水中のジペプチジルペプチダーゼ酵素群を主としたペプチドバランスを、新規の質量分析手法であるTMT-TAILS法を用いたデグラドミクス解析によって明らかにする。また、腹腔内環境を構成する宿主細胞が、腫瘍の「味方」に至る腫瘍側誘導メカニズムに焦点をあて、腹膜中皮、脂肪細胞、および腫瘍随伴マクロファージといった免疫細胞などにおける包括的な機能解析を、「卵巣癌-腹膜間の細胞コミュニケーション」の観点から行う。さらに、アミノペプチダーゼ阻害剤による卵巣癌進行抑制効果を、実験動物モデルを用いて検証し、治療応用への可能性を模索する。
    卵巣癌は診断時に極めて多くの症例で腹膜播種を伴っており、予後不良の主要な因子となっている。よい植物が育つにはよい“種”とよい“土壌”が必要である様に、卵巣癌の癌性腹膜炎の克服には、卵巣癌(種)だけではなく腹膜環境(土壌)を一体として捉える必要がある。腹膜腔という閉鎖的空間において、腹水は癌細胞と宿主細胞との間の相互作用が生じる媒体であり、反応の場でもある。本課題では、腹腔内全体を一つの生態的環境(エコシステム)と見なし、「卵巣癌-腹膜間の細胞コミュニケーション」をつなぐ主要な媒体である悪性腹水中のペプチドバランスに着目した新規卵巣癌腹膜進展の機序解明を目的とする。そして、フライブルグ大学分子医学研究所及び病理部に所属するOliver Schilling博士との国際共同研究の上、悪性腹水中のジペプチジルペプチダーゼ酵素群を主としたペプチドバランスを明らかとするために、TMT-TAILS法を用いて、N-ターミノームを網羅的探索することで、癌性腹膜炎化に対する寄与の大きい基質を見出すデグラドミクス解析を行う。さらに、腹腔内エコシステムにおける卵巣癌細胞と宿主細胞としての腹膜中皮細胞や脂肪細胞とが織りなす相互作用を標的として、進行卵巣癌の癌性腹膜炎化に至る新規メカニズムを解明する。最終的に、卵巣癌における腹膜環境の正常化に焦点にあてたジペプチジルペプチダーゼ阻害剤を治療応用につなげるべく、臨床上の活用を目指す。
    <BR>
    本年度は、ジョイントディグリープログラムの一環として独・フライブルク大学附属病院外科系病理部に大学院生1名が留学中であり、卵巣癌悪性腹水の大規模プロテオミクス解析を行った。その結果、新たに3つの腹水分子型サブタイプを同定するとともに、数種の新規予後マーカーを同定した。これらの成果は今後の卵巣癌個別化医療の発展に寄与するものと考えられ、現在論文として報告準備中である。
    本年度の研究により、以下の内容に関する成果を挙げることができたと考える。卵巣癌は腹水を介して腹腔内に直接播種することが知られ、腹水中には癌細胞だけでなく、免疫細胞をはじめとする非腫瘍細胞も多数存在し、これらの細胞からプロテアーゼやその基質となるサイトカインが放出されることが知られているが、腹水中におけるタンパク分解シグナルの詳細について検討した報告はない。本研究ではこれまでに、高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)91例から採取した悪性腹水を用いて、データ非依存解析(DIA)法による大規模プロテオミクス解析を行い、悪性腹水のプロテオームシグネチャーを評価するとともに、バイオマーカー候補の探索を行った。その結果、ECM、ECM, tissue-leakage, coagulationをそれぞれキータームとする3つの異なるサブグループを同定し、各サブグループ間で蛋白分解活性が有意に異なることを確認した。また、Cox proportional hazards model by componentwise likelihood based boosting (CoxBoost法)を用いて、予後に関連するバイオマーカー候補を抽出し、得られた分子群のエンリッチメント解析から、凝固・補体活性化が予後と相関することを確認した。これらの結果からプロテオームリソースとしての腹水の有用性が示唆された。本研究内容から得られた複数の候補遺伝子を用いて、卵巣癌実験モデル動物を使用した検証実験を行い、これらを統合した内容の論文の作成準備をしている。
    社会状況により渡欧時期を調整し、研究代表者が現地における悪性腹水の品質チェックとアミノペプチダーゼを用いた酵素反応実験を含むデータ分析やデグラドミクス解析を、Oliver Schilling博士とともに行う予定を計画する。現地にて実施できない内容に関しては、webミーティングを介して指導を行う。また当初からの標的である腹水中に存在する免疫細胞に対して、腹水が抑制的あるいは促進的に作用するかを、原因となる特異的物質とともに同定することで、腹腔内エコシステムにおける卵巣癌細胞の悪性化プロセスの解明と腹膜環境の正常化を目指した研究基盤の確立を目指す。

  3. 腹腔内細胞コミュニケーションが誘導するオカルト播種の休眠維持環境構築のメカニズム

    研究課題/研究課題番号:21K19562  2021年7月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    梶山 広明, 吉原 雅人, 横井 暁, 芳川 修久

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    担当区分:研究分担者 

    本課題は腹腔内微小環境における癌関連腹膜中皮細胞に注目して、腹腔内オカルト播種の休眠の機能および維持メカニズムを追究する研究である。休眠の維持に関する解析項目に「腫瘍-CAMのNotchシグナル」や免疫回避の第一歩として「SDF-1α制御-腫瘍関連マクロファージ」との関連を取り入れた斬新かつ挑戦的な研究である。本課題で得られた知見によって腹膜全体をターゲットとした包括的治療戦略の策定や新規バイオマーカーの同定を目指す。特に腹膜は面積的に広範囲であるため、標的にしえた場合の治療及びQOL改善の効果も大きいと考えられる。さらに本研究は卵巣癌に限らず癌性腹膜炎を形成しうる他癌にも応用可能となりうる。
    現在、腹膜播種に対する有効な治療法は確立されているとはいえず、比較的、腹膜播種の発生が多いとされる卵巣癌、大腸癌、および胃癌の腹膜進展に関する分子生物学的機序については未だ不明な点が多い。よい植物が育つにはよい“種”とよい“土壌”が必要であり、腹膜播種の克服には、癌(種)だけではなく腹膜微小環境(土壌)も一体化して考える必要がある。本研究では、「土壌」となる“腫瘍の手先”にさせられた本来生体防御的であった腹膜中皮{癌関連腹膜中皮細胞: Cancer-associated peritoneal mesothelial cell:(CAM)}により、よい「種」としての腹腔内微小環境ストレスに抵抗性を有する生存能力の高い卵巣癌細胞の成立過程を検証し、CAMがどのようなメカニズムで腫瘍細胞の休眠や進化を助け、既存の抗腫瘍薬からの攻撃回避に機能しているかを解明することを最大の研究目的とした。
    <BR>
    これまでの研究成果により、CAMに発現するNotchリガンドの一つであるDLL3を介して、一部の卵巣癌細胞にNotchシグナルが誘導されることが判明した。Notch陽性となった卵巣癌細胞は、幹細胞形質を獲得し、細胞周期の遅延や低栄養耐性などの休眠様の状態を呈することを解明した。さらにNotch陽性卵巣癌細胞はNotch陰性細胞から出現し、一方でNotch陰性卵巣癌細胞はNotch陽性細胞からも出現することが明らかとなった。またNotch陽性細胞は代謝変容を引き起こし、プラチナ製剤などへのストレス抵抗性を獲得している機序を明らかにした。これらの結果を統合することで、CAMが腹膜において卵巣癌細胞にNotchシグナルを誘導し、腹腔内微小環境におけるストレス抵抗性を獲得することで、既存の抗腫瘍薬からの攻撃回避に機能していることを突き止めた。これらの成果をもとに、現在論文を作成し投稿を予定している。
    本年度の研究により、以下の内容に関する成果を挙げることができたと考える。
    <BR>
    卵巣癌腹膜播種実験モデルを樹立し、腹膜中皮細胞との共培養で生じる癌細胞の変化を解析したところ、Notchシグナルの関与が同定された。一方、マウス腹腔内に移植された卵巣癌細胞では、皮下移植と比較してNotchシグナルが有意に誘導されることが判明した。さらに、卵巣癌腹膜播種臨床検体において、一部の癌細胞のみにNotchシグナルの亢進が見られることを発見した。すなわち、卵巣癌の腹膜播種巣において、Notchシグナルを介した相互作用により癌細胞間に極性が生じ、腫瘍内不均一性が誘導されていることが判明した。続いて、強制発現系を用いたNotch優位細胞株を樹立したところ、増殖能の低下と細胞周期の遅延を認め、代謝変容を示唆する結果がプロテオーム解析により導き出された。これらの結果より、卵巣癌腹膜播種巣において、癌細胞間の極性により生じたNotchシグナルが亢進した細胞では、休眠や幹細胞様の性質を獲得し、治療抵抗性を誘導していると考えられた。一方で、γセクレターゼ阻害剤を、腹膜中皮細胞と卵巣癌細胞の共培養による腹膜播種実験モデル、卵巣癌腹膜播種マウスモデルに使用したところ、双方で有意な癌細胞増殖や腫瘍形成の低下が見られた。これらの結果より、卵巣癌腹膜播種巣において、Notchシグナルを介した癌細胞の極性が腫瘍内不均一性を創出していると考えられた。さらに、Notchシグナルを標的としたγセクレターゼ活性制御は、進行卵巣癌における新規治療戦略となる可能性が示された。
    <BR>
    また同様の細胞間クロストークを展開する卵巣癌や絨毛細胞などにおける同様のメカニズムの検証や手法の展開を図り、総説の作成や予備実験結果に基づく報告も行った。
    本年度に得られた結果を、より具体的な成果へと昇華させるべく研究を推し進める。卵巣癌において腹膜誘導性のNotch依存性腫瘍内不均一性が、主に代謝変容に基づく細胞運命のダイナミクスを生み出し、卵巣癌腹膜播種の進展を促進することが示されたことから、治療抵抗性の腹膜転移のこれらのメカニズムを標的としたγセクレターゼ阻害を含む候補物質などにより、卵巣癌の病勢制御を担うに新規戦略の開発を目指す。加えてトランスレーショナルなアプローチを用いて基礎・臨床横断的な医学研究を推進し、腹腔内全体を一つの包括的環境基軸と見なした研究を継続していく。

  4. 難治性卵巣がんにおける細胞外小胞機能解析と臨床応用基盤創生

    研究課題/研究課題番号:21H03075  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    横井 暁, 梶山 広明, 山本 雄介, 吉田 康将

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17420000円 ( 直接経費:13400000円 、 間接経費:4020000円 )

    本研究は、卵巣がんにおけるエクソソームを始めとした細胞外小胞(Extracellular Vesicle: EV)を対象とし、EVが有する未だ明らかにされていない腫瘍生物学的意義を明らかにし、臨床応用へ向けた基盤となる知見を得ることを目的とします。未だ臨床的問題点が多く残る難治性卵巣がんにおけるEVの機能解明は極めて重要と考えられます。本研究では、①卵巣がん悪性化に関わるEVの機能解析 ②個別化医療を実現するEVバイオマーカーの創出 ③EVによる難治進行性卵巣がんの新規治療開発の、3点を軸に研究を展開し、卵巣がん患者予後の改善に繋が成果を得ることを目指します。
    本研究は、卵巣がんにおけるエクソソームを始めとした細胞外小胞(Extracellular Vesicle: EV)を対象とし、EVが有する未だ明らかにされていない腫瘍生物学的意義を明らかにし、臨床応用へ向けた基盤となる知見を得ることを目的とする。あらゆる生細胞が恒常的に放出するEVは、細胞間情報伝達手段として注目されている。今後臨床応用へ向けたトランスレーショナル研究がさらに加速することが予想される一方で、EV研究はその定義や取扱いが未だ議論の的になるほど発展途上である。未だ臨床的問題点が多く残る難治性卵巣がんに於けるEVの機能解明は極めて重要と考えられる。本研究では、①卵巣がん悪性化に関わるEVの機能解析 ②個別化医療を実現するEVバイオマーカーの創出 ③EVによる難治進行性卵巣がんの新規治療開発 の、3点を軸に研究を展開し、卵巣がん患者予後の改善に繋がる成果を得ることを目的として展開する。①に関して、卵巣明細胞腺癌における薬剤耐性機構において、ChrXq27.3マイクロRNAクラスターが白金製剤耐性化に寄与することを発表した(Yoshida K, Yokoi A, Kajiyama H et al. Oncogene 2021)。また、VEGF含有エクソソームが卵巣がん患者におけるベバシズマブ体制に関与することを発表した(Ma S, Yokoi A, Sood AK et al., Cell reports 2021)。②に関して、免疫ワクチン療法の効果予測として血中のマイクロRNAプロファイルが有用であることを示した(Ukai M, Yokoi A, Kajiyama H et al. Cancers 2021)。③に関して、脂肪組織中に存在する間葉系幹細胞が放出するエクソソームが、がん細胞の増殖を抑制することを示し、日本癌学会学術集会にて報告した。
    3つの研究項目を提案したが、それぞれ順調に進行している。
    本研究期間3年の間に6つのマイルストーンを設定している。それぞれ進捗の程度は違うにせよおおむね問題なく進行しており、引き続き期間内の目的達成を目指す。

  5. 腫瘍内の機能的不均一性の解明を目指した患者由来がん細胞培養技術の開発

    研究課題/研究課題番号:21H02721  2021年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    山本 雄介, 横井 暁

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    担当区分:研究分担者 

    腫瘍研究領域では、樹立された細胞株を実験モデルとして使用することで、数多くの重要な病態生理が明らかにされてきた。しかし腫瘍を構成する個々の細胞の機能や寄与度の多様性・複雑性が明らかになるにつれ、単一の細胞株を使った研究だけでは腫瘍全体の理解には至らないというコンセンサスが得られつつある。従って、腫瘍細胞の不均一性により生じる機能的差異や集団内における役割を解析可能とするために、腫瘍組織から複数の細胞クローンを簡便に培養できる実験技術の開発が望まれている。本研究申請では、乳がんや卵巣がんなどの腫瘍組織から上皮細胞を単離し簡便に長期培養を可能とする『患者がん細胞ライブラリ』の構築を行う。
    腫瘍研究領域では、樹立された細胞株を実験モデルとして使用することで、数多くの重要な病態生理が明らかにされてきた。しかし腫瘍組織を構成する個々の細胞の機能や寄与度の多様性・複雑性が明らかになるにつれ、単一の細胞株を使った研究だけでは腫瘍全体の理解には至らないというコンセンサスが得られつつある。本研究課題では、患者細胞ライブラリおよび単一細胞遺伝子発現解析によって、腫瘍組織を構成する様々な細胞の機能的差異や集団内における役割、細胞間コミュニケーションシステムを明らかにする。これまでに非浸潤性乳管がん(Ductal Carcinoma In situ, DCIS)の臨床検体を用いた単一細胞遺伝子発現解析を行い、そのがん細胞ならびにがん微小環境に含まれている細胞の不均一性の解明やがん細胞と免疫細胞の相互作用の予測を行った。その結果、非浸潤性乳管がんは浸潤がんと比較して、同等の相互作用を免疫細胞と行っていることを見出した。また、組織由来の遺伝子発現解析によって、子宮肉腫で活性化している遺伝子経路を明らかにし、創薬候補となる複数の化合物の同定を行った。さらに、肺の炎症疾患であるCOPD(慢性閉塞性肺疾患)を対象とした単一細胞遺伝子発現解析の結果から、喫煙によって誘導される炎症性の2型肺胞上皮細胞の出現を明らかにした。それらの細胞は、通常の2型肺胞上皮細胞と比較して、非常に強い免疫細胞との相互作用があることや遺伝子発現プロファイルの観点から多様性があることを確認している。
    本研究課題においては、患者由来がん組織を用いて、患者由来の細胞ライブラリの作製や単一細胞遺伝子発現解析を行うことの2つを軸に研究を進めていく。臨床検体を用いた単一細胞遺伝子発現解析については、非浸潤性乳管がんであるDCISや肺の炎症疾患のCOPDの解析において、非常に順調に解析が進んでいる。患者由来の細胞ライブラリの作製においては、COPDの一部において、炎症状態を維持したままの肺上皮細胞の培養に成功しているが、がん組織については、短期間の培養のみ可能であり、初代培養のがん細胞を2次元培養において長期間維持することはできていない。そのため、全体の進捗状況としては、当初の想定の通りに近い。
    非浸潤性乳管がん(Ductal Carcinoma In situ, DCIS)の臨床検体を用いた単一細胞遺伝子発現解析と肺の炎症疾患であるCOPD(慢性閉塞性肺疾患)を対象とした単一細胞遺伝子発現解析の研究成果はすでに論文投稿改定中である。DCIS
    については、データの再解析を行っており、論文修正の状況によっては、臨床検体を追加して解析を行う予定である。COPDの解析については、現在、解析を行う臨床検体を追加中であり、それらのデータが収集し終わったら、データの再解析を実施する。さらに、両研究においても、単一細胞遺伝子発現解析のデータを免疫染色によって、再検証する必要がある。FFPE検体を用いた解析を予定している。COPD患者由来の上皮細胞については、生体外で安定的に培養する手法を確立済みである。がん細胞においても、2次元の培養条件において、長期間培養可能なシステムの構築を行っていく。

  6. 臨床応用へ向けたがん由来細胞外小胞の多様性および特異性の解明

    研究課題/研究課題番号:20K22806  2020年9月 - 2022年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  研究活動スタート支援

    横井 暁

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:2860000円 ( 直接経費:2200000円 、 間接経費:660000円 )

    本研究は、未だ明らかにされていないがん細胞由来細胞外小胞の多様性と、臨床応用へ向けた特性を明らかにすることを目的とする。研究代表者は、予後不良の卵巣がんを対象とし、血液、腹水、腫瘍組織等を用いて、細胞外小胞(Extracellular Vesicle: EV)抽出方法の検討、EV表面タンパク質のプロテオーム解析、EV関連核酸(RNAおよびDNA)の次世代シーケンスによる解析等を行うことで、臨床検体ベースの取り扱いの最適化、および特異マーカーの同定を行う。本研究で明らかになる知見は今後急速に進むと予想されるEVトランスレーショナル研究において、極めて重要な意義をもつ。
    卵巣がん患者体液を用いて細胞外小胞(EV)抽出を行い、そのプロファイルをタンパク質および核酸(DNA, miRNA)、両方向より行った。卵巣癌特異的タンパク質を同定し、論文作成中、および特許出願中である。また、卵巣がんにおける治療薬奏効率にかかわるDNAプロファイルも同定し、今後特許出願、論文作成を予定している。シーケンスおよびプロテオミクスの結果から、EVの中でもサイズの大きいもの小さいもので異なった特性を有していることが示され、体液診断としての標的としては、サイズの小さいsmall EVを解析対象とすることが妥当であること、また生物学的機能の違いが明らかになった。
    エクソソーム研究は、世界的にみて、現在最も注目を集めている研究分野の一つであり、世界中で多くの研究者が未だ明らかにされていないエクソソームの機能を明らかにしたいと熱を帯びている。本研究において主に対象とする卵巣がんは、極めて悪性度の高いがんであり、患者予後が悪く、サブタイプ等の多様性から、臨床に還元できる研究成果が得られにくいがん種である。しかし、その反面、臨床応用を目指した基礎的研究を行う意義は高いと言える。本研究により同定した卵巣がんにおけるEVの特性は、需要の極めて高い、エクソソーム研究、卵巣がん研究の双方の発展に寄与する極めて重要な位置づけとなる。

  7. 腹膜中皮との相互作用による卵巣がんの悪性化・腹膜播種・進展機序の解明

    研究課題/研究課題番号:19H03797  2019年4月 - 2022年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    吉川 史隆, 梶山 広明, 横井 暁, 芳川 修久, 鈴木 史朗

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    担当区分:研究分担者 

    これまで卵巣がんの微小環境に着目し、多くの報告を行ってきた。さらに近年、我々は卵巣がん細胞が放出するエクソソームの機能を、世界に先駆けて明らかにした。卵巣がん細胞が放出するエクソソームが中皮細胞と協力して、腹膜転移を促進させる機構を同定した。卵巣がん細胞はその微小環境において、がん細胞の自身の悪性化のみならず、周囲の種々の細胞とメッセージを送り合うことで、様々な生理機能を発揮させていることが明らかになったが、詳細は明らかにされていない。がん細胞とそれを取り巻く細胞間との情報伝達機構どのようなものがあるのか、これらの疑問を解明するためにエクソソームmiRNAを中心に研究する。
    本研究では、卵巣がんの新たな治療標的の探索を目指し、卵巣がん微小環境における細胞間相互作用に着目し、新たな疾患メカニズムを提唱することを目的とした。3年間の研究期間を通して、極めて多角的に難治性卵巣がんの悪性化機構の解明を行った。メタボローム解析やsmall RNAシーケンス、ビタミンによる治療効果や、脂肪組織との関連性など、どの成果も、これまで全くわかっていなかった最新の知見である。中皮細胞を介した機能は現在も検討中であり多角的にかつ同時進行で解析を行っている。本研究助成は最終年度になるが、今後も継続して卵巣癌微小環境における機能を明らかにし、迅速に診断・治療等の臨床応用へと展開させる。
    卵巣がんは、婦人科悪性腫瘍の中で最も予後不良ながん種であり、罹患率・死亡率ともに上昇の一途を辿っている。卵巣がん細胞は極めて腹膜播種を起こしやすく、診断時多くの症例で腹膜播種を伴っており、重要な予後因子の一つとなっている。また、腹膜播種に対する有効な治療法は現在も確立されているとはいえず、腹膜播種巣での分子生理機構もほとんど明らかにされていない。本研究はこうした卵巣がんの課題に対して、解決の糸口となり得る知見と考えている。

  8. 卵巣がん細胞由来エクソソームによる新規腹膜播種メカニズム解明と治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:16K15704  2016年4月 - 2018年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    吉川 史隆, 梶山 広明, 横井 暁, 柴田 清住

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    担当区分:研究分担者 

    卵巣がんが分泌するエクソソームが、腹膜播種を促進することを発見した。同所移植マウスモデルでは、がん細胞由来のエクソソームが、腹膜転移を促進させ、腹膜中皮細胞の形態変化を起こすことを認めた。この形態変化はアポトーシス誘導によるものと判明した。抽出したエクソソームを投与した中皮細胞で有意にMMP1遺伝子が上昇していた。
    データベース解析より、MMP1が卵巣がんの重要な予後規定因子であることが分かった。腹水中にMMP1遺伝子を多く含むがん患者群が存在することが分かった。MMP1遺伝子を含有したエクソソームは患者予後を予測するバイオマーカーとして、また将来的な腹膜転移を抑制する治療標的として期待できる。

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