2024/06/07 更新

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ヒノハラ クニヒコ
日野原 邦彦
HINOHARA Kunihiko
所属
大学院医学系研究科 特任准教授
職名
特任准教授
外部リンク

学位 1

  1. 博士(理学) ( 2009年3月   東京医科歯科大学 ) 

研究キーワード 7

  1. 非コード領域

  2. 細胞多様性

  3. 細胞可塑性

  4. 細胞系譜追跡

  5. がん細胞不均一性

  6. 細胞進化軌跡

  7. エピジェネティクス

研究分野 2

  1. ライフサイエンス / 腫瘍生物学

  2. ライフサイエンス / 分子生物学

経歴 6

  1. 名古屋大学   大学院医学系研究科分子細胞免疫学・高等研究院   特任准教授

    2019年7月 - 現在

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    国名:日本国

  2. 名古屋大学   高等研究院   特任准教授

    2019年7月 - 現在

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  3. Dana-Farber Cancer Institute   Medical Oncology   Research fellow

    2014年4月 - 2019年6月

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  4. 東京大学   医科学研究所・分子療法分野   特任助教

    2012年4月 - 2014年3月

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    国名:日本国

  5. 東京大学   医科学研究所・システム生命技術開発共同研究ユニット   特任助教

    2010年4月 - 2012年3月

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    国名:日本国

  6. 東京大学   医科学研究所・システム生命技術開発共同研究ユニット   ポスドク

    2009年4月 - 2010年3月

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    国名:日本国

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学歴 2

  1. 東京医科歯科大学   生命情報科学教育部

    2006年4月 - 2009年3月

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    国名: 日本国

  2. 東京理科大学   理学部   応用化学科

    - 2004年3月

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    国名: 日本国

 

論文 23

  1. Genetic background variation impacts microglial heterogeneity and disease progression in amyotrophic lateral sclerosis model mice

    Komine, O; Ohnuma, S; Hinohara, K; Hara, Y; Shimada, M; Akashi, T; Watanabe, S; Sobue, A; Kawade, N; Ogi, T; Yamanaka, K

    ISCIENCE   27 巻 ( 2 ) 頁: 108872   2024年2月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:iScience  

    Recent single-cell analyses have revealed the complexity of microglial heterogeneity in brain development, aging, and neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Disease-associated microglia (DAMs) have been identified in ALS mice model, but their role in ALS pathology remains unclear. The effect of genetic background variations on microglial heterogeneity and functions remains unknown. Herein, we established and analyzed two mice models of ALS with distinct genetic backgrounds of C57BL/6 and BALB/c. We observed that the change in genetic background from C57BL/6 to BALB/c affected microglial heterogeneity and ALS pathology and its progression, likely due to the defective induction of neurotrophic factor-secreting DAMs and impaired microglial survival. Single-cell analyses of ALS mice revealed new markers for each microglial subtype and a possible association between microglial heterogeneity and systemic immune environments. Thus, we highlighted the role of microglia in ALS pathology and importance of genetic background variations in modulating microglial functions.

    DOI: 10.1016/j.isci.2024.108872

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  2. Heterogeneity and transcriptional drivers of triple-negative breast cancer 査読有り 国際共著

    Jovanović B, Temko D, Stevens LE, Seehawer M, Fassl A, Murphy K, Anand J, Garza K, Gulvady A, Qiu X, Harper NW, Daniels VW, Xiao-Yun H, Ge JY, Alečković M, Pyrdol J, Hinohara K, Egri SB, Papanastasiou M, Vadhi R, Font-Tello A, Witwicki R, Peluffo G, Trinh A, Shu S, Diciaccio B, Ekram MB, Subedee A, Herbert ZT, Wucherpfennig KW, Letai AG, Jaffe JD, Sicinski P, Brown M, Dillon D, Long HW, Michor F, Polyak K.

    Cell Rep.   42 巻 ( 12 ) 頁: 113564 - 113564   2023年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113564.

  3. BRD9 determines the cell fate of hematopoietic stem cells by regulating chromatin state

    Xiao, MR; Kondo, S; Nomura, M; Kato, S; Nishimura, K; Zang, WJ; Zhang, YF; Akashi, T; Viny, A; Shigehiro, T; Ikawa, T; Yamazaki, H; Fukumoto, M; Tanaka, A; Hayashi, Y; Koike, Y; Aoyama, Y; Ito, H; Nishikawa, H; Kitamura, T; Kanai, A; Yokoyama, A; Fujiwara, T; Goyama, S; Noguchi, H; Lee, SC; Toyoda, A; Hinohara, K; Abdel-Wahab, O; Inoue, D

    NATURE COMMUNICATIONS   14 巻 ( 1 ) 頁: 8372   2023年12月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Nature Communications  

    ATP-dependent chromatin remodeling SWI/SNF complexes exist in three subcomplexes: canonical BAF (cBAF), polybromo BAF (PBAF), and a newly described non-canonical BAF (ncBAF). While cBAF and PBAF regulate fates of multiple cell types, roles for ncBAF in hematopoietic stem cells (HSCs) have not been investigated. Motivated by recent discovery of disrupted expression of BRD9, an essential component of ncBAF, in multiple cancers, including clonal hematopoietic disorders, we evaluate here the role of BRD9 in normal and malignant HSCs. BRD9 loss enhances chromatin accessibility, promoting myeloid lineage skewing while impairing B cell development. BRD9 significantly colocalizes with CTCF, whose chromatin recruitment is augmented by BRD9 loss, leading to altered chromatin state and expression of myeloid-related genes within intact topologically associating domains. These data uncover ncBAF as critical for cell fate specification in HSCs via three-dimensional regulation of gene expression and illuminate roles for ncBAF in normal and malignant hematopoiesis.

    DOI: 10.1038/s41467-023-44081-6

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  4. The cancer epigenome: Non-cell autonomous player in tumor immunity

    Kato, S; Maeda, Y; Sugiyama, D; Watanabe, K; Nishikawa, H; Hinohara, K

    CANCER SCIENCE   114 巻 ( 3 ) 頁: 730 - 740   2023年3月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Cancer Science  

    Dysregulation of the tumor-intrinsic epigenetic circuit is a key driver event for the development of cancer. Accumulating evidence suggests that epigenetic and/or genetic drivers stimulate intrinsic oncogenic pathways as well as extrinsic factors that modulate the immune system. These modulations indeed shape the tumor microenvironment (TME), allowing pro-oncogenic factors to become oncogenic, thereby contributing to cancer development and progression. Here we review the epigenetic dysregulation arising in cancer cells that disseminates throughout the TME and beyond. Recent CRISPR screening has elucidated key epigenetic drivers that play important roles in the proliferation of cancer cells (intrinsic) and inhibition of antitumor immunity (extrinsic), which lead to the development and progression of cancer. These epigenetic players can serve as promising targets for cancer therapy as a dual (two-in-one)-targeted approach. Considering the interplay between cancer and the immune system as a key determinant of immunotherapy, we discuss a novel lineage-tracing technology that enables longitudinal monitoring of cancer and immune phenotypic heterogeneity and fate paths during cancer development, progression, and therapeutic interventions.

    DOI: 10.1111/cas.15681

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  5. Significance of regulatory T cells in cancer immunology and immunotherapy

    Sugiyama, D; Hinohara, K; Nishikawa, H

    EXPERIMENTAL DERMATOLOGY   32 巻 ( 3 ) 頁: 256 - 263   2023年3月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Experimental Dermatology  

    Immunosuppression in the tumour microenvironment (TME) attenuates antitumor immunity, consequently hindering protective immunosurveillance and preventing effective antitumor immunity induced by cancer immunotherapy. Multiple mechanisms including immune checkpoint molecules, such as CTLA-4, PD-1, and LAG-3, and immunosuppressive cells are involved in the immunosuppression in the TME. Regulatory T (Treg) cells, a population of immunosuppressive cells, play an important role in inhibiting antitumor immunity. Therefore, Treg cells in the TME correlate with an unfavourable prognosis in various cancer types. Thus, Treg cell is considered to become a promising target for cancer immunotherapy. Elucidating Treg cell functions in cancer patients is therefore crucial for developing optimal Treg cell-targeted immunotherapy. Here, we describe Treg cell functions and phenotypes in the TME from the perspective of Treg cell-targeted immunotherapy.

    DOI: 10.1111/exd.14721

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  6. CRISPR screens reveal genetic determinants of PARP inhibitor sensitivity and resistance in prostate cancer

    Tsujino, T; Takai, T; Hinohara, K; Gui, F; Tsutsumi, T; Bai, X; Miao, CK; Feng, C; Gui, B; Sztupinszki, Z; Simoneau, A; Xie, N; Fazli, L; Dong, XS; Azuma, H; Choudhury, AD; Mouw, KW; Szallasi, Z; Zou, L; Kibel, AS; Jia, L

    NATURE COMMUNICATIONS   14 巻 ( 1 ) 頁: 252   2023年1月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Nature Communications  

    Prostate cancer harboring BRCA1/2 mutations are often exceptionally sensitive to PARP inhibitors. However, genomic alterations in other DNA damage response genes have not been consistently predictive of clinical response to PARP inhibition. Here, we perform genome-wide CRISPR-Cas9 knockout screens in BRCA1/2-proficient prostate cancer cells and identify previously unknown genes whose loss has a profound impact on PARP inhibitor response. Specifically, MMS22L deletion, frequently observed (up to 14%) in prostate cancer, renders cells hypersensitive to PARP inhibitors by disrupting RAD51 loading required for homologous recombination repair, although this response is TP53-dependent. Unexpectedly, loss of CHEK2 confers resistance rather than sensitivity to PARP inhibition through increased expression of BRCA2, a target of CHEK2-TP53-E2F7-mediated transcriptional repression. Combined PARP and ATR inhibition overcomes PARP inhibitor resistance caused by CHEK2 loss. Our findings may inform the use of PARP inhibitors beyond BRCA1/2-deficient tumors and support reevaluation of current biomarkers for PARP inhibition in prostate cancer.

    DOI: 10.1038/s41467-023-35880-y

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  7. A bifurcation concept for B-lymphoid/plasmacytoid dendritic cells with largely fluctuating transcriptome dynamics

    Nagaharu, K; Kojima, Y; Hirose, H; Minoura, K; Hinohara, K; Minami, H; Kageyama, Y; Sugimoto, Y; Masuya, M; Nii, S; Seki, M; Suzuki, Y; Tawara, I; Shimamura, T; Katayama, N; Nishikawa, H; Ohishi, K

    CELL REPORTS   40 巻 ( 9 ) 頁: 111260   2022年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Cell Reports  

    Hematopoiesis was considered a hierarchical stepwise process but was revised to a continuous process following single-cell RNA sequencing. However, the uncertainty or fluctuation of single-cell transcriptome dynamics during differentiation was not considered, and the dendritic cell (DC) pathway in the lymphoid context remains unclear. Here, we identify human B-plasmacytoid DC (pDC) bifurcation as large fluctuating transcriptome dynamics in the putative B/NK progenitor region by dry and wet methods. By converting splicing kinetics into diffusion dynamics in a deep generative model, our original computational methodology reveals strong fluctuation at B/pDC bifurcation in IL-7Rα+ regions, and LFA-1 fluctuates positively in the pDC direction at the bifurcation. These expectancies are validated by the presence of B/pDC progenitors in the IL-7Rα+ fraction and preferential expression of LFA-1 in pDC-biased progenitors with a niche-like culture system. We provide a model of fluctuation-based differentiation, which reconciles continuous and discrete models and is applicable to other developmental systems.

    DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111260

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  8. Cancer immunotherapy with PI3K and PD-1 dual-blockade via optimal modulation of T cell activation signal

    Isoyama, S; Mori, S; Sugiyama, D; Kojima, Y; Tada, Y; Shitara, K; Hinohara, K; Dan, S; Nishikawa, H

    JOURNAL FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER   9 巻 ( 8 )   2021年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Journal for ImmunoTherapy of Cancer  

    Background Immune checkpoint blockade (ICB) induces durable clinical responses in patients with various types of cancer. However, its limited clinical efficacy requires the development of better approaches. In addition to immune checkpoint molecules, tumor-infiltrating immunosuppressive cells including regulatory T cells (Tregs) play crucial roles in the immune suppressive tumor microenvironment. While phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibition as a Treg-targeted treatment has been implicated in animal models, its effects on human Tregs and on the potential impairment of effector T cells are required to be clarified for successful cancer immunotherapy. Methods The impact of a selective-PI3K inhibitor ZSTK474 with or without anti-programmed cell death 1 (PD-1) monoclonal antibody on Tregs and CD8 + T cells were examined with in vivo animal models and in vitro experiments with antigen specific and non-specific fashions using peripheral blood from healthy individuals and cancer patients. Phenotypes and functions of Tregs and effector T cells were examined with comprehensive gene and protein expression assays. Results Improved antitumor effects by the PI3K inhibitor in combination with ICB, particularly PD-1 blockade, were observed in mice and humans. Although administration of the PI3K inhibitor at higher doses impaired activation of CD8 + T cells as well as Tregs, the optimization (doses and timing) of this combination treatment selectively decreased intratumoral Tregs, resulting in increased tumor antigen-specific CD8 + T cells in the treated mice. Moreover, on the administration of the PI3K inhibitor with the optimal dose for selectively deleting Tregs, PI3K signaling was inhibited not only in Tregs but also in activated CD8 + T cells, leading to the enhanced generation of tumor antigen-specific memory CD8 + T cells which contributed to durable antitumor immunity. These opposing outcomes between Tregs and CD8 + T cells were attributed to the high degree of dependence on T cell signaling in the former but not in the latter. Conclusions PI3K inhibitor in the combination with ICB with the optimized protocol fine-tuned T cell activation signaling for antitumor immunity via decreasing Tregs and optimizing memory CD8 + T cell responses, illustrating a promising combination therapy.

    DOI: 10.1136/jitc-2020-002279

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  9. Synthetic Lethal and Resistance Interactions with BET Bromodomain Inhibitors in Triple-Negative Breast Cancer.

    Shu S, Wu HJ, Ge JY, Zeid R, Harris IS, Jovanović B, Murphy K, Wang B, Qiu X, Endress JE, Reyes J, Lim K, Font-Tello A, Syamala S, Xiao T, Reddy Chilamakuri CS, Papachristou EK, D'Santos C, Anand J, Hinohara K, Li W, McDonald TO, Luoma A, Modiste RJ, Nguyen QD, Michel B, Cejas P, Kadoch C, Jaffe JD, Wucherpfennig KW, Qi J, Liu XS, Long H, Brown M, Carroll JS, Brugge JS, Bradner J, Michor F, Polyak K

    Molecular cell   78 巻 ( 6 ) 頁: 1096 - 1113.e8   2020年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.molcel.2020.04.027

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  10. Perturbed myoepithelial cell differentiation in <i>BRCA</i> mutation carriers and in ductal carcinoma in situ

    Ding, LN; Su, Y; Fassl, A; Hinohara, K; Qiu, XT; Harper, NW; Huh, SJ; Bloushtain-Qimron, N; Jovanovic, B; Ekram, M; Zi, XY; Hines, WC; Aleckovic, M; del Alcazar, CG; Caulfield, RJ; Bonal, DM; Nguyen, QD; Merino, VF; Choudhury, S; Ethington, G; Panos, L; Grant, M; Herlihy, W; Au, A; Rosson, GD; Argani, P; Richardson, AL; Dillon, D; Allred, DC; Babski, K; Kim, EMH; McDonnell, CH; Wagner, J; Rowberry, R; Bobolis, K; Kleer, CG; Hwang, ES; Blum, JL; Cristea, S; Sicinski, P; Fan, R; Long, HW; Sukumar, S; Park, SY; Garber, JE; Bissell, M; Yao, J; Polyak, K

    NATURE COMMUNICATIONS   10 巻 ( 1 ) 頁: 4182   2019年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nature Communications  

    Myoepithelial cells play key roles in normal mammary gland development and in limiting pre-invasive to invasive breast tumor progression, yet their differentiation and perturbation in ductal carcinoma in situ (DCIS) are poorly understood. Here, we investigated myoepithelial cells in normal breast tissues of BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers and in non-carrier controls, and in sporadic DCIS. We found that in the normal breast of non-carriers, myoepithelial cells frequently co-express the p63 and TCF7 transcription factors and that p63 and TCF7 show overlapping chromatin peaks associated with differentiated myoepithelium-specific genes. In contrast, in normal breast tissues of BRCA1 mutation carriers the frequency of p63+TCF7+ myoepithelial cells is significantly decreased and p63 and TCF7 chromatin peaks do not overlap. These myoepithelial perturbations in normal breast tissues of BRCA1 germline mutation carriers may play a role in their higher risk of breast cancer. The fraction of p63+TCF7+ myoepithelial cells is also significantly decreased in DCIS, which may be associated with invasive progression.

    DOI: 10.1038/s41467-019-12125-5

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  11. MRTF-A regulates proliferation and survival properties of pro-atherogenic macrophages.

    An J, Naruse TK, Hinohara K, Soejima Y, Sawabe M, Nakagawa Y, Kuwahara K, Kimura A

    Journal of molecular and cellular cardiology   133 巻   頁: 26-35 - 35   2019年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.05.015

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  12. Intratumoral Heterogeneity: More Than Just Mutations.

    Hinohara K, Polyak K

    Trends in cell biology   29 巻 ( 7 ) 頁: 569-579 - 579   2019年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.tcb.2019.03.003

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  13. MUC1-C Integrates Chromatin Remodeling and PARP1 Activity in the DNA Damage Response of Triple-Negative Breast Cancer Cells.

    Yamamoto M, Jin C, Hata T, Yasumizu Y, Zhang Y, Hong D, Maeda T, Miyo M, Hiraki M, Suzuki Y, Hinohara K, Rajabi H, Kufe D

    Cancer research   79 巻 ( 8 ) 頁: 2031-2041 - 2041   2019年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3259

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  14. Deletion of Cdkn1b in ACI rats leads to increased proliferation and pregnancy-associated changes in the mammary gland due to perturbed systemic endocrine environment.

    Ding L, Shunkwiler LB, Harper NW, Zhao Y, Hinohara K, Huh SJ, Ekram MB, Guz J, Kern MJ, Awgulewitsch A, Shull JD, Smits BMG, Polyak K

    PLoS genetics   15 巻 ( 3 ) 頁: e1008002   2019年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1371/journal.pgen.1008002

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  15. KDM5 Histone Demethylase Activity Links Cellular Transcriptomic Heterogeneity to Therapeutic Resistance.

    Hinohara K, Wu HJ, Vigneau S, McDonald TO, Igarashi KJ, Yamamoto KN, Madsen T, Fassl A, Egri SB, Papanastasiou M, Ding L, Peluffo G, Cohen O, Kales SC, Lal-Nag M, Rai G, Maloney DJ, Jadhav A, Simeonov A, Wagle N, Brown M, Meissner A, Sicinski P, Jaffe JD, Jeselsohn R, Gimelbrant AA, Michor F, Polyak K

    Cancer cell   34 巻 ( 6 ) 頁: 939-953.e9 - 953.e9   2018年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.ccell.2018.10.014

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  16. Genetic and transcriptional evolution alters cancer cell line drug response.

    Ben-David U, Siranosian B, Ha G, Tang H, Oren Y, Hinohara K, Strathdee CA, Dempster J, Lyons NJ, Burns R, Nag A, Kugener G, Cimini B, Tsvetkov P, Maruvka YE, O'Rourke R, Garrity A, Tubelli AA, Bandopadhayay P, Tsherniak A, Vazquez F, Wong B, Birger C, Ghandi M, Thorner AR, Bittker JA, Meyerson M, Getz G, Beroukhim R, Golub TR

    Nature   560 巻 ( 7718 ) 頁: 325-330 - 330   2018年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41586-018-0409-3

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  17. ATR inhibition controls aggressive prostate tumors deficient in Y-linked histone demethylase <i>KDM5D</i> 国際誌

    Komura, K; Yoshikawa, Y; Shimamura, T; Chakraborty, G; Gerke, TA; Hinohara, K; Chadalavada, K; Jeong, SH; Armenia, J; Du, SY; Mazzu, YZ; Taniguchi, K; Ibuki, N; Meyer, CA; Nanjangud, GJ; Inamoto, T; Lee, GSM; Mucci, LA; Azuma, H; Sweeney, CJ; Kantoff, PW

    JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION   128 巻 ( 7 ) 頁: 2979 - 2995   2018年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Clinical Investigation  

    Epigenetic modifications control cancer development and clonal evolution in various cancer types. Here, we show that loss of the male-specific histone demethylase lysine-specific demethylase 5D (KDM5D) encoded on the Y chromosome epigenetically modifies histone methylation marks and alters gene expression, resulting in aggressive prostate cancer. Fluorescent in situ hybridization demonstrated that segmental or total deletion of the Y chromosome in prostate cancer cells is one of the causes of decreased KDM5D mRNA expression. The result of ChIP-sequencing analysis revealed that KDM5D preferably binds to promoter regions with coenrichment of the motifs of crucial transcription factors that regulate the cell cycle. Loss of KDM5D expression with dysregulated H3K4me3 transcriptional marks was associated with acceleration of the cell cycle and mitotic entry, leading to increased DNA-replication stress. Analysis of multiple clinical data sets reproducibly showed that loss of expression of KDM5D confers a poorer prognosis. Notably, we also found stress-induced DNA damage on the serine/threonine protein kinase ATR with loss of KDM5D. In KDM5D-deficient cells, blocking ATR activity with an ATR inhibitor enhanced DNA damage, which led to subsequent apoptosis. These data start to elucidate the biological characteristics resulting from loss of KDM5D and also provide clues for a potential novel therapeutic approach for this subset of aggressive prostate cancer.

    DOI: 10.1172/JCI96769

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  18. ER Stress Signaling Promotes the Survival of Cancer "Persister Cells" Tolerant to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors 国際誌

    Terai, H; Kitajima, S; Potter, DS; Matsui, Y; Quiceno, LG; Chen, T; Kim, TJ; Rusan, M; Thai, TC; Piccioni, F; Donovan, KA; Kwiatkowski, N; Hinohara, K; Wei, G; Gray, NS; Fischer, ES; Wong, KK; Shimamura, T; Letai, A; Hammerman, PS; Barbie, DA

    CANCER RESEARCH   78 巻 ( 4 ) 頁: 1044 - 1057   2018年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cancer Research  

    An increasingly recognized component of resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKI) involves persistence of a drug-tolerant subpopulation of cancer cells that survive despite effective eradication of the majority of the cell population. Multiple groups have demonstrated that these drug-tolerant persister cells undergo transcriptional adaptation via an epigenetic state change that promotes cell survival. Because this mode of TKI drug tolerance appears to involve transcriptional addiction to specific genes and pathways, we hypothesized that systematic functional screening of EGFR TKI/transcriptional inhibitor combination therapy would yield important mechanistic insights and alternative drug escape pathways. We therefore performed a genome-wide CRISPR/Cas9 enhancer/suppressor screen in EGFR-dependent lung cancer PC9 cells treated with erlotinib þ THZ1 (CDK7/12 inhibitor) combination therapy, a combination previously shown to suppress drug-tolerant cells in this setting. As expected, suppression of multiple genes associated with transcriptional complexes (EP300, CREBBP, and MED1) enhanced erlotinib/THZ1 synergy. Unexpectedly, we uncovered nearly every component of the recently described ufmylation pathway in the synergy suppressor group. Loss of ufmylation did not affect canonical downstream EGFR signaling. Instead, absence of this pathway triggered a protective unfolded protein response associated with STING upregulation, promoting protumorigenic inflammatory signaling but also unique dependence on Bcl-xL. These data reveal that dysregulation of ufmylation and ER stress comprise a previously unrecognized TKI drug tolerance pathway that engages survival signaling, with potentially important therapeutic implications.

    DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1904

    Web of Science

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  19. MUC1-C Induces PD-L1 and Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer.

    Maeda T, Hiraki M, Jin C, Rajabi H, Tagde A, Alam M, Bouillez A, Hu X, Suzuki Y, Miyo M, Hata T, Hinohara K, Kufe D

    Cancer research   78 巻 ( 1 ) 頁: 205-215 - 215   2018年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1636

    Web of Science

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  20. MUC1-C activates BMI1 in human cancer cells 査読有り 国際共著

    Hiraki M, Maeda T, Bouillez A, Alam M, Tagde A, Hinohara K, Suzuki Y, Markert T, Miyo M, Komura K, Ahmad R, Rajabi H, Kufe D.

    Oncogene   36 巻 ( 20 ) 頁: 2791 - 2801   2017年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/onc.2016.439

  21. Resistance to docetaxel in prostate cancer is associated with androgen receptor activation and loss of KDM5D expression. 査読有り 国際共著

    Komura K, Jeong SH, Hinohara K, Qu F, Wang X, Hiraki M, Azuma H, Lee GS, Kantoff PW, Sweeney CJ.

    Proc Natl Acad Sci U S A   113 巻 ( 22 ) 頁: 6259 - 6264   2016年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1073/pnas.1600420113

  22. MUC1-C Stabilizes MCL-1 in the Oxidative Stress Response of Triple-Negative Breast Cancer Cells to BCL-2 Inhibitors 査読有り 国際共著

    Hiraki M, Suzuki Y, Alam M, Hinohara K, Hasegawa M, Jin C, Kharbanda S, Kufe D.

    Sci Rep   6 巻   頁: 26643 - 26643   2016年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/srep26643

  23. Epiregulin enhances tumorigenicity by activating the ERK/MAPK pathway in glioblastoma. 査読有り

    Kohsaka S, Hinohara K, Wang L, Nishimura T, Urushido M, Yachi K, Tsuda M, Tanino M, Kimura T, Nishihara H, Gotoh N, Tanaka S.

    Neuro Oncol   16 巻 ( 7 ) 頁: 960 - 970   2014年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/neuonc/not31

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共同研究・競争的資金等の研究課題 1

  1. SWI/SNF変異陽性乳がんに対する新規合成致死療法の開発

    2019年8月 - 2021年3月

    次世代がん医療創生研究事業 

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    資金種別:競争的資金

科研費 9

  1. CRISPRタイリングスクリーンを用いたがん分子標的の機能性ドメイン探索と機能解析

    研究課題/研究課題番号:24K02305  2024年4月 - 2027年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    日野原 邦彦

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:18460000円 ( 直接経費:14200000円 、 間接経費:4260000円 )

  2. がん薬剤耐性化におけるパーシスター細胞の運命決定機構

    研究課題/研究課題番号:23KK0144  2023年9月 - 2026年3月

    科学研究費助成事業  国際共同研究加速基金(海外連携研究)

    日野原 邦彦, 加藤 真一郎, 山口 純矢

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:21060000円 ( 直接経費:16200000円 、 間接経費:4860000円 )

    本研究課題では、がんが薬剤投与という環境変動に対してどのような適応進化プロセスを経るのかに関して、特にエピゲノムを起点とした細胞運命決定機構に着目し、パーシスター細胞がどのように生み出され、残存し、その後の再増殖へと至るのかという学術的問いに迫る。本国際共同研究の推進により、がん薬剤耐性化の源泉であるパーシスター細胞の運命決定プログラムを司る分子機構を解明し、パーシスター細胞を標的とした革新的がん治療法の開発基盤となる基礎研究成果を創出する。

  3. がん免疫療法における耐性化機序と進化軌跡の解明

    研究課題/研究課題番号:22K18381  2022年6月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(開拓)

    日野原 邦彦

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:26000000円 ( 直接経費:20000000円 、 間接経費:6000000円 )

    本研究では、1つの細胞を転写ランドスケープレベルで追跡可能な発現型バーコード技術を利用し、ACTに対する固形がんの耐性化過程を追跡する。ACT過程における個々のがん細胞の運命を発現型バーコード情報から1細胞レベルで空間的に明らかにし、ACTに対する耐性進化軌跡の時空間的な理解を図る。多様性を示す個々のがん細胞の免疫応答に関する機能的な境界を高解像度で解明することに挑戦し、ACT耐性細胞の発生起源とその維持に関わる制御機構を突き止めることを目指す。
    本年度は、がん免疫療法に対する耐性進化軌跡の解明に向けたがん細胞株移植モデルのバーコード化を行なった。複数のマウスがん細胞株を対象とし、レンチウイルスベースの発現型バーコードライブラリを低タイターにて感染させ、1細胞ごとに異なるバーコードを保持するがん細胞株を樹立した。これらのバルク細胞集団からDNAを抽出してバーコード領域をPCR増幅し、そのサンプルを次世代シーケンスにて解析したところ、それぞれの細胞株が数百から数千のバーコードによりラベルできていることがわかった。これは多様ながん細胞を追跡する上で十分な数のバーコードではあるものの、マウス移植後に生着するクローンがどの程度存在するかは未知である。そのため、これらの細胞株をマウス移植して生着させた後に得られた腫瘍組織のバーコード多様性を今後検証し、十分な数のがん細胞をin vivoで追跡し得るモデル細胞株の選別を行う必要がある。一方で、来年度以降に実施予定である1細胞データの取得を見据え、個々の細胞における発現バーコード情報を解析するパイプラインの準備も進めた。既存のpublicデータを用いてパイプラインの検証を進め、1細胞トランスクリプトームデータと共に取得される発現バーコード情報を解析するパイプラインを構築した。実際のデータ取得は10xChromiumにて実施予定であるため、これらのバーコード情報をCell Ranger上にてvisualizeする方法論も併せて開発した。
    がん免疫療法に対する耐性化実験モデルとして、養子免疫療法や免疫チェックポイント阻害剤投与のモデルとなる複数のマウスがん細胞株を発現バーコード化し、十分量のクローンを追跡し得る細胞株モデルの構築を終えた。これらのバーコードをバルク細胞のDNAからPCR増幅して次世代シーケンスに供し、そのバルクデータを解析する方法論も構築した。さらに来年度以降に実施予定である1細胞RNA-seq解析を見据え、個々の細胞に発現するバーコード情報を1細胞レベルでトランスクリプトーム情報と共に取得するためのパイプラインも構築した。このように、本年度は当初の計画通りバーコード化細胞株モデルの樹立とバーコード解析系の確立を終えることができた。現在これらの細胞株のin vivoにおける生着率を検証するためのマウス移植実験の準備を進めており、来年度以降の研究の実施に影響する大きな問題等も発生していない。以上のように、当初の研究計画はおおむね順調に進展している。
    がん免疫療法に対する薬剤耐性進化軌跡を1細胞の遺伝子発現レベルで捉えるため、まずはモデルとなる細胞株の選別を進めていく。In vitroでは十分量のクローンを追跡可能ながん細胞株を複数樹立することができたが、マウス体内(in vivo)では移植直後から生着できるクローンと生着できないクローンに別れることが予想される。大幅にクローン数が減ると追跡実験の意味をなさなくなってしまうため、相当数のクローンが生着する細胞株を選別する必要がある。また、治療過程における個々のクローン運命を追跡する上ではがん細胞が長期に渡りマウス体内に留まる必要があるため、来年度はじめに実施する生着率実験は30-60日程度の期間を設けて時系列にサンプル採取を行う予定である。また少なくとも数百程度のクローン追跡を可能とするために必要な移植細胞数や移植実験系(PBS or Matrigelなど)についても併せて条件の最適化を進める。また、1細胞トランスクリプトームデータからバーコード情報を得て解析するためのパイプラインは作成を終えたが、実際にそれぞれのタイムポイントで得られる数千細胞のバーコードデータからどのように細胞運命をつなげて解析するかについても具体的な解析系を構築していく必要がある。この点についても過去論文を参考にしつつ来年度以降で順次解析系の構築を進めていくことを予定している。現在はマウス移植実験の準備を進めているが、来年度はじめからがん免疫療法に対する耐性進化軌跡の追跡に適したモデル細胞株を選別し、その後に1細胞解析へと歩を進める予定である。

  4. エピゲノムダイナミクスに基づくがん多様性の新たな理解

    研究課題/研究課題番号:20KK0184  2020年10月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))

    日野原 邦彦, 小嶋 泰弘, 加藤 真一郎

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:18720000円 ( 直接経費:14400000円 、 間接経費:4320000円 )

    本研究課題では、クロマチン制御因子SWI/SNF複合体の遺伝子変異によって生じるエピジェネティクス制御機構の破綻が、発がん、治療耐性、再発といった悪性形質獲得に至る過程においてどのようにがん細胞の多様性を造出し、悪性化進展基盤を成すのかを1細胞エピゲノム解析技術によって解き明かす。1細胞エピゲノム情報を取り入れた統合解析を推進することにより、遺伝的要因とは異なるエピゲノム制御の側面からがん多様性の新たな理解を試み、エピゲノムのダイナミクスから生み出されるがんの不均一性を制御する革新的方法論の創出を目指す。
    本年度は、ARID2欠失変異を持つ抗がん剤耐性乳がん細胞株に特徴的なエピゲノム状態の理解を目的としてChIP-seq解析を進め、ARID2レスキューによりARID2の結合が回復するゲノム領域ではARID1Aの結合が減弱する傾向にあることがわかった。ARID2のレスキュー前後のサンプルを用いてRapid immunoprecipitation mass spectrometry of endogenous protein (RIME)解析を行なったところ、野生型ARID2導入によるPBAF複合体の再形成を確認したことから、PBAF複合体のゲノム結合が再開した結果ARID1Aを含むBAF複合体の結合がコンペティションにより減少した可能性が考えられた。並行して海外共同研究者の技術支援のもと実施した1細胞ATAC-seqの解析を進めたところ、ARID2レスキューによりオープンとなるクロマチン領域にRUNX3モチーフの濃縮を認めた。RUNX3は上記のRIME解析においてもARID2の結合パートナーの一つとして同定されており、ARID2-RUNX3はCDK4などと共にCell cycle decision complexを形成することが知られている。1細胞RNA-seqの解析からは、ARID2レスキュー後に細胞老化関連分泌形質に関わる多くの因子が発現上昇することがわかった。以上より、ARID2変異体細胞は細胞周期制御の変化により老化誘導を免れている可能性が示唆された。一方、メラノーマモデルの研究では、BRAF阻害剤の長期投与後にARID2のヘテロ欠失を有する薬剤耐性細胞株を樹立することに成功した。BRAF阻害剤投与により一旦細胞老化形質が誘導されるが、その後細胞老化を回避した耐性細胞が再増殖してくることから、上記乳がん細胞株同様にARID2変異による細胞老化回避機構の存在が考えられた。
    当初の計画に沿って、海外共同研究機関の技術指導のもと、乳がん細胞株モデルを用いた1細胞およびバルクレベルのエピゲノム・トランスクリプトーム解析を実施し、その解析からARID2のon/offによりエピゲノムレベルで細胞周期制御因子に変化があること、及び遺伝子発現レベルで細胞老化関連分泌形質に関わる因子に変化があることを捉えることができた。ChIP-seq解析やRIME解析との統合的解析も進め、ARID2が欠失するとPBAF複合体が分解されゲノム結合能がなくなり、当該ゲノム領域においてはBAF複合体の結合が優位となることも確認できた。また、メラノーマモデルにおいても分子標的薬の長期投与によりARID2変異を持つ薬剤耐性細胞株を樹立することに成功し、抗がん剤の長期投与によりARID2変異を持つ薬剤耐性細胞が出現する乳がんモデルとの比較検討を行う実験環境を整えることができた。どちらのモデルにおいてもARID2変異が細胞老化回避に関わる可能性が示唆されていることから、今後この点についてさらに詳細な解析を進めていきたい。海外渡航制限により海外機関との共同研究活動には大きな制約があったが、渡航制限の撤廃やコロナ分類が5類引き下げになることに伴い、今夏に長期間の現地滞在を予定している。その際に、海外共同研究者と協働して1細胞データや他のオミクスデータの統合解析を進めたいと考えている。以上のように、当初の研究計画はおおむね順調に進展している。
    今後は、取得した乳がんのオミクスデータに関する統合解析を海外共同研究者と共に進め、さらにメラノーマモデルにおいても同様のオミクスデータを取得することを計画している。特に、ARID2の変化がいかにしてエピゲノムのダイナミクスを規定しているかを理解し、これらの変化が遺伝子発現レベルで細胞動態にどのような影響を及ぼしているのかに関する解明研究を推進していく。現在までに得られている細胞周期や細胞老化に関わる分子群の変化については実験的に検証を進め、抗がん剤や分子標的薬に耐性を示す細胞においてARID2変異がどのような役割を持つのかを分子レベルで明らかにしていく。また、海外共同研究者は次世代の細胞バーコード化技術も保有しているため、その技術をこれらの薬剤耐性細胞株モデルに適用することでがん細胞の治療抵抗性ダイナミクスを解明する研究も進めていきたいと考えている。以上のアプローチによってARID2を起点とした薬剤耐性メカニズムをエピゲノムダイナミクスの観点から包括的に解明し、これらの基礎的研究成果をもとに薬剤耐性を呈するがん患者の新たな治療法開発を実現するためのシーズ発見を目指す。

  5. 1細胞バーコード法によるがん免疫逃避機構の解明

    研究課題/研究課題番号:20K21542  2020年7月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    日野原 邦彦

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

    免疫系は自己・非自己を識別し、微生物などの非自己を排除するだけでなく、生体の恒常性を保つ上で極めて重要な役割を担っている。近年がん免疫療法が実用化されたことは記憶に新しいが、がんの組織は遺伝的・形質的に異なる多様ながん細胞により構成されているため、治療に対して抵抗性を示すクローンが生き残ってしまうことが課題となっている。このようながんの薬剤耐性化機序は、ダーウィン進化論的に突然変異と自然淘汰を経た適者生存として捉えることができる。本研究では、1細胞をバーコードによりラベルしてその進化軌跡を追跡する技術を応用し、個々のがん細胞が細胞傷害性T細胞からどのように逃れて増殖するに至るかを解明する。
    近年、患者組織中のがん細胞は非常に多様性に富むことがわかってきており、この多様性こそが薬剤耐性発生の根幹であると考えられている。本研究では、養子免疫療法に対する耐性化機構の解析を進め、先天的にがん組織中にレアな頻度で存在する耐性細胞と、元々は薬剤感受性であったがん細胞も後天的に耐性を獲得し得るという二つの異なるメカニズムによって治療抵抗性がもたらされることを明らかにした。さらに、個々のがん細胞をバーコード化して1個の細胞レベルで追跡可能な実験系を構築した。今後、薬剤耐性の獲得過程におけるバーコードの種類や数の変化を解析することで、免疫治療に対する薬剤耐性化メカニズムの新たな理解を試みたい。
    治療抵抗性の獲得メカニズムに異なるパターンが存在するということは、それぞれのメカニズムに対して異なる治療アプローチが必要であることを意味している。例えば養子免疫療法に加えて、先天的耐性細胞を狙い撃ちする薬剤と後天的耐性獲得を抑制する薬剤の3者をコンビネーションで投与する治療法などが効果的であることを示している。今後これらの耐性細胞の特徴を明らかにし、効果的な治療薬の開発へと結びつけたい。

  6. がん免疫療法への応用を目指したがん細胞特異的なSTINGアゴニスト輸送体の同定

    研究課題/研究課題番号:20K21553  2020年7月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    北嶋 俊輔, 日野原 邦彦

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

    細胞質内二本鎖DNAセンサーSTING経路を刺激するSTINGアゴニストは、がん細胞や免疫細胞に対して抗ウイルス応答を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する。これまでに申請者は、STINGアゴニストの細胞内への取り込み様式ががん細胞と免疫細胞で大きく異なり、がん細胞では同じがん細胞株内であっても、STINGアゴニストの取り込みが単一細胞ごとに大きく異なることを明らかにした。そこで本研究では、STINGアゴニストに対する反応性の有無を基準とした単一細胞解析を行い、これまでに全く見つかっていない、がん細胞において機能的に発現するSTINGアゴニスト輸送体を同定することを目的とする。
    STINGアゴニストは、がん細胞に作用し抗腫瘍免疫を活性化するが、細胞内への取り込み機序には不明な点が多い。本研究では、単一細胞レベルで細胞を追跡できる発現バーコードを用いて、STINGアゴニストに対する反応性の有無を基準とした遺伝子発現解析を行い、新規STINGアゴニスト輸送体の同定を試みた。細胞を標識したバーコード情報とSTINGアゴニスト処理前後の遺伝子発現情報を同時に読み取ることで、STINGアゴニストに対する感受性が高い細胞群と低い細胞群に分類することが出来る。今後は、がん細胞株を用いて、本研究で抽出されたSTINGアゴニスト感受性を制御する候補遺伝子の機能解析を行う計画である。
    免疫チェックポイント阻害薬はがん治療に革命をもたらしたが、一部のがん患者にしか奏功しない。しかし、抗ウイルス応答を活性化させるSTINGアゴニストをがん細胞内に効率的に導入することで、免疫細胞のがんに対する免疫応答を誘導することができる。STINGアゴニストががん細胞内に取り込まれる分子機構は未解明な点が多く、それらを解き明かし制御することで、免疫チェックポイント阻害薬に対する治療抵抗性の克服を目指す。

  7. 神経膠腫における腫瘍進化的トラジェクションの解明と次世代個別化医療の探索

    研究課題/研究課題番号:20H03789  2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    夏目 敦至, 大岡 史治, 日野原 邦彦, 青木 恒介

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

    本課題では、これまでの組織レベルの研究ではわからなかった、腫瘍増殖を引き起こす進化遺伝子変異(evolutionary mutation)をシングルセルバーコード解析技術により探索し、腫瘍の寛解につながる治療法を見出すことを目的とする。IDH1変異やEZH2高発現に依存しなくなった進化的トラジェクションを引き起こす起因遺伝子を同定し、悪性転化により腫瘍増殖が制御不能になる前に介入できる新規薬剤を見出すことを最終的なゴールとする。本研究の科学的な裏付けをもって、悪性転化を阻止・遅延するというきめ細やかな治療戦略により、新規のプレシジョンメディシンの概念を確立する。
    近年、がんの解析は、分子解析技術の進歩により、再現性のある低侵襲な方法での検出と特性評価が可能になってきた。cfDNAは、非侵襲的ながんバイオマーカーとして、米国食品医薬品局(FDA)からGuardant360 CDxテストやFoundationOne Liquid CDxの形で承認されており、その臨床的意義は米国国立衛生研究所(NIH)や各国のリキッドバイオプシー学会によって現在も強調されている。特に、尿中cfDNAは、がんのスクリーニング、診断、予後、がんの進行や治療効果のモニタリングのための真の非侵襲的バイオマーカーとして認識されている。しかし、cfDNAの濃度が比較的低い尿からcfDNAを効率よく分離する技術がないことが大きなボトルネックとなっている。いくつかの研究では、従来の抽出法は、尿中の短い断片化したcfDNAを分離するのに非効率的であることが報告される。したがって、尿中cfDNAのポテンシャルを活用した実績例の報告はまだない。
    我々は、尿リキッドバイオプシーへの応用のために、ナノワイヤ表面でのcfDNAのキャッチ&リリースを提唱・実証することで、このcfDNA分離における非効率性の課題を克服した。本課題では最初にキャッチのメカニズム解明に取り組み、酸化亜鉛(ZnO)ナノワイヤ表面の水分子との多点の水素結合を通じて尿中のcfDNAを結合することを確認した。次に、cfDNAと水素結合するZnOに競合的に結合可能な分子を導入することで、cfDNAを外すことを確認した。この方法により、従来法では不可能であった尿中cfDNAの分離と、尿中cfDNAから、神経膠腫(グリオーマ)における遺伝子変異であるイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)変異の検出に成功した。
    酸化亜鉛(ZnO)ナノワイヤ表面の水分子との多点の水素結合を通じて尿中のcfDNAを結合することを確認した。次に、cfDNAと水素結合するZnOに競合的に結合可能な分子を導入することで、cfDNAを外すことを確認した。この方法により、従来法では不可能であった尿中cfDNAの分離と、尿中cfDNAから、神経膠腫(グリオーマ)における遺伝子変異であるイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)変異の検出に成功した。これを国際科学雑誌に掲載発表した。
    この成果から、cfDNAの濃度が比較的低い尿からcfDNAを効率よく分離する技術がない現状のブレークスルーの可能性があり、尿中cfDNAのポテンシャルを活用した実用化が期待される。
    このことから、研究は順調に進展していて、本学術成果をさらに強固にする研究を進めていきながら、前臨床試験の準備を行っている。
    本成果は、尿中cfDNAの分離によるがんサブタイプの検出、特に従来法では分離できなかった他のがん種の尿中cfDNAの変異検出への発展が期待される。

  8. 膠芽腫における合成致死性メカニズムの解明

    研究課題/研究課題番号:20H03512  2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    日野原 邦彦

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:17810000円 ( 直接経費:13700000円 、 間接経費:4110000円 )

    悪性脳腫瘍である膠芽腫に対する治療薬は現在のところアルキル化剤テモゾロミド(TMZ)のみであり、そのTMZに対しても最終的に耐性が出現することから、その克服や新規治療法の開発が喫緊の課題である。本研究では、ゲノムワイドCRISPR/Cas9スクリーニングによりATRX変異陽性膠芽腫のアキレス腱を発見し、新規合成致死性メカニズムに基づいた新たな治療選択肢の創出を目指す。加えて、ATRX変異によるエピジェネティック変化が細胞のトランスクリプトーム多様性に影響し、それによって膠芽腫の進展や薬剤耐性が誘導されるという新たな仮説を検証する。
    悪性脳腫瘍であるグリオーマに対する治療薬は現在のところアルキル化剤テモゾロミド(TMZ)のみであり、そのTMZに対しても最終的に耐性が出現することから、新規治療法の開発が喫緊の課題である。本研究では神経膠腫に最も高頻度に認められるATRX変異に着目し、TMZに対する合成致死性メカニズムをゲノムワイドCRISPR loss-of-functionスクリーニングにより解析した。その結果、ATRX野生型と変異型のグリオーマ細胞はTMZに対して異なる脆弱性を有することを発見した。今後分子機構を詳細に解析することで、TMZの感受性を高めるコンビネーション療法や患者層別化マーカーの開発を推進していく。
    抗がん剤であるTMZはグリオーマに対して一定の効果があるものの、いずれ効き目がなくなってしまう。また、抗がん剤が効きやすい患者だけでなく、そもそも効かない患者も存在する。今回の研究成果から、特定の遺伝子を抑制する薬をTMZと同時に併用することでその効果が増強される可能性や、TMZが効きやすい患者の選別に応用可能な遺伝子の情報を得ることができた。今後これらのメカニズムをさらに研究し、効果的な治療法の開発へと結びつけたい。

  9. SWI/SNF変異陽性乳がんに対する新規合成致死療法の開発

    2019年8月 - 2021年3月

    日本医療研究開発機構(AMED)  次世代がん医療創生研究事業 

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    資金種別:競争的資金

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