Updated on 2022/03/04

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MAEDA Kayaho
 
Organization
Nagoya University Hospital Nephrology Assistant Professor
Graduate School
Graduate School of Medicine
Title
Assistant Professor
External link

Degree 1

  1. 博士(医学) ( 2015.5   名古屋大学 ) 

Research Areas 1

  1. Life Science / Nephrology

Research History 7

  1. 名古屋大学 医学部付属病院   腎臓内科   病院助教

    2018.9

      More details

    Country:Japan

  2. 名古屋大学 医学部付属病院   腎臓内科   医員

    2018.7 - 2018.8

      More details

    Country:Japan

  3. Harvard University, Beth Israel Deaconess Medical Center   Rheumatology   Research fellow

    2015.10 - 2018.6

  4. 名古屋大学大学院医学系研究科   腎臓内科

    2010.4 - 2015.9

      More details

    Country:Japan

  5. 県立多治見病院   腎臓内科

    2009.4 - 2010.3

      More details

    Country:Japan

  6. 中部労災病院   腎臓内科

    2007.4 - 2009.3

      More details

    Country:Japan

  7. 名古屋第二赤十字病院   研修医、腎臓内科

    2003.4 - 2007.3

      More details

    Country:Japan

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Papers 20

  1. CaMK4 compromises podocyte function in autoimmune and nonautoimmune kidney disease

    Maeda Kayaho, Otomo Kotaro, Yoshida Nobuya, Abu-Asab Mones S., Ichinose Kunihiro, Nishino Tomoya, Kono Michihito, Ferretti Andrew, Bhargava Rhea, Maruyama Shoichi, Bickerton Sean, Fahmy Tarek M., Tsokos Maria G., Tsokos George C.

    JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION   Vol. 128 ( 8 ) page: 3445-3459   2018.8

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1172/JCI99507

    Web of Science

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    PubMed

  2. Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis

    Ryuge Akihiro, Kosugi Tomoki, Maeda Kayaho, Banno Ryoichi, Gou Yang, Zaitsu Kei, Ito Takanori, Sato Yuka, Hirayama Akiyoshi, Tsubota Shoma, Honda Takashi, Nakajima Kazuki, Ozaki Tomoya, Kondoh Kunio, Takahashi Kazuo, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Soga Tomoyoshi, Nakagawa Takahiko, Koike Teruhiko, Arima Hiroshi, Yuzawa Yukio, Minokoshi Yasuhiko, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji

    JCI INSIGHT   Vol. 6 ( 20 )   2021.10

     More details

    Language:Japanese   Publisher:JCI Insight  

    Monocarboxylates, such as lactate and pyruvate, are precursors for biosynthetic pathways, including those for glucose, lipids, and amino acids via the tricarboxylic acid (TCA) cycle and adjacent metabolic networks. The transportation of monocarboxylates across the cellular membrane is performed primarily by monocarboxylate transporters (MCTs), the membrane localization and stabilization of which are facilitated by the transmembrane protein basigin (BSG). Here, we demonstrate that the MCT/BSG axis sits at a crucial intersection of cellular metabolism. Abolishment of MCT1 in the plasma membrane was achieved by Bsg depletion, which led to gluconeogenesis impairment via preventing the influx of lactate and pyruvate into the cell, consequently suppressing the TCA cycle. This net anaplerosis suppression was compensated in part by the increased utilization of glycogenic amino acids (e.g., alanine and glutamine) into the TCA cycle and by activated ketogenesis through fatty acid β-oxidation. Complementary to these observations, hyperglycemia and hepatic steatosis induced by a high-fat diet were ameliorated in Bsg-deficient mice. Furthermore, Bsg deficiency significantly improved insulin resistance induced by a high-fat diet. Taken together, the plasma membrane–selective modulation of lactate and pyruvate transport through BSG inhibition could potentiate metabolic flexibility to treat metabolic diseases.

    DOI: 10.1172/jci.insight.142464

    Web of Science

    Scopus

    PubMed

  3. Aberrantly glycosylated IgG elicits pathogenic signaling in podocytes and signifies lupus nephritis.

    Bhargava R, Lehoux S, Maeda K, Tsokos MG, Krishfield S, Ellezian L, Pollak M, Stillman IE, Cummings RD, Tsokos GC

    JCI insight   Vol. 6 ( 9 )   2021.5

     More details

    Language:English  

    DOI: 10.1172/jci.insight.147789

    PubMed

  4. N-glycosylated IgG in patients with kidney transplants increases calcium/calmodulin kinase IV in podocytes and causes injury.

    Bhargava R, Maeda K, Tsokos MG, Pavlakis M, Stillman IE, Tsokos GC

    American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons     2020.6

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1111/ajt.16140

    PubMed

  5. Hyaluronic Acid Synthesis Contributes to Tissue Damage in Systemic Lupus Erythematosus

    Suarez-Fueyo Abel, Tsokos Maria G., Kwok Seung-Ki, Maeda Kayaho, Katsuyama Eri, Lapchak Peter H., Tsokos George C.

    FRONTIERS IN IMMUNOLOGY   Vol. 10   page: 2172   2019.9

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.3389/fimmu.2019.02172

    Web of Science

    Scopus

    PubMed

  6. CD147/Basigin Deficiency Prevents the Development of Podocyte Injury through FAK Signaling.

    Yoshioka T, Kosugi T, Masuda T, Watanabe T, Ryuge A, Nagaya H, Maeda K, Sato Y, Katsuno T, Kato N, Ishimoto T, Yuzawa Y, Maruyama S, Kadomatsu K

    The American journal of pathology   Vol. 189 ( 7 ) page: 1338-1350   2019.7

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.04.003

    PubMed

  7. Glutaminase 1 Inhibition Reduces Glycolysis and Ameliorates Lupus-like Disease in MRL/lpr Mice and Experimental Autoimmune Encephalomyelitis.

    Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.)     2019.6

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1002/art.41019

    PubMed

  8. Pyruvate kinase M2 is requisite for Th1 and Th17 differentiation.

    Kono M, Maeda K, Stocton-Gavanescu I, Pan W, Umeda M, Katsuyama E, Burbano C, Orite SYK, Vukelic M, Tsokos MG, Yoshida N, Tsokos GC

    JCI insight   Vol. 4 ( 12 )   2019.6

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1172/jci.insight.127395

    PubMed

  9. Pyruvate dehydrogenase phosphatase catalytic subunit 2 limits Th17 differentiation.

    Kono M, Yoshida N, Maeda K, Skinner NE, Pan W, Kyttaris VC, Tsokos MG, Tsokos GC

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   Vol. 115 ( 37 ) page: 9288-9293   2018.9

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1073/pnas.1805717115

    PubMed

  10. The clinical relevance of plasma CD147/basigin in biopsy-proven kidney diseases

    Mori Yoshiko, Masuda Tomohiro, Kosugi Tomoki, Yoshioka Tomoki, Hori Mayuko, Nagaya Hiroshi, Maeda Kayaho, Sato Yuka, Kojima Hiroshi, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Katsuno Takayuki, Yuzawa Yukio, Kadomatsu Kenji, Maruyama Shoichi

    CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY   Vol. 22 ( 4 ) page: 815-824   2018.8

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1007/s10157-017-1518-2

    Web of Science

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    PubMed

  11. Transcriptional factor ICER promotes glutaminolysis and the generation of Th17 cells.

    Kono M, Yoshida N, Maeda K, Tsokos GC

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   Vol. 115 ( 10 ) page: 2478-2483   2018.3

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1073/pnas.1714717115

    PubMed

  12. Growth Factor Midkine Promotes T-Cell Activation through Nuclear Factor of Activated T Cells Signaling and Th1 Cell Differentiation in Lupus Nephritis

    Masuda Tomohiro, Maeda Kayaho, Sato Waichi, Kosugi Tomoki, Sato Yuka, Kojima Hiroshi, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Tsuboi Naotake, Uchimura Kenji, Yuzawa Yukio, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji

    AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY   Vol. 187 ( 4 ) page: 740-751   2017.4

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.12.006

    Web of Science

    Scopus

    PubMed

  13. Midkine Regulates BP through Cytochrome P450-Derived Eicosanoids. Reviewed

    Sato Y, Sato W, Maruyama S, Wilcox CS, Falck JR, Masuda T, Kosugi T, Kojima H, Maeda K, Furuhashi K, Ando M, Imai E, Matsuo S, Kadomatsu K

    Journal of the American Society of Nephrology : JASN   Vol. 26 ( 8 ) page: 1806-15   2015.8

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1681/ASN.2013121259

    PubMed

  14. CD147 (EMMPRIN/Basigin) in kidney diseases: from an inflammation and immune system viewpoint. Reviewed

    Kosugi T, Maeda K, Sato W, Maruyama S, Kadomatsu K

    Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association   Vol. 30 ( 7 ) page: 1097-103   2015.7

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1093/ndt/gfu302

    PubMed

  15. CD147/basigin limits lupus nephritis and Th17 cell differentiation in mice by inhibiting the interleukin-6/STAT-3 pathway. Reviewed

    Maeda K, Kosugi T, Sato W, Kojima H, Sato Y, Kamimura D, Kato N, Tsuboi N, Yuzawa Y, Matsuo S, Murakami M, Maruyama S, Kadomatsu K

    Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.)   Vol. 67 ( 8 ) page: 2185-95   2015.5

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1002/art.39155

    PubMed

  16. Pristane-induced granulocyte recruitment promotes phenotypic conversion of macrophages and protects against diffuse pulmonary hemorrhage in Mac-1 deficiency. Reviewed

    Shi Y, Tsuboi N, Furuhashi K, Du Q, Horinouchi A, Maeda K, Kosugi T, Matsuo S, Maruyama S

    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)   Vol. 193 ( 10 ) page: 5129-39   2014.11

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.4049/jimmunol.1401051

    PubMed

  17. CD147/basigin reflects renal dysfunction in patients with acute kidney injury. Reviewed

    Nagaya H, Kosugi T, Maeda-Hori M, Maeda K, Sato Y, Kojima H, Hayashi H, Kato N, Ishimoto T, Sato W, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S

    Clinical and experimental nephrology   Vol. 18 ( 5 ) page: 746-54   2014.10

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1007/s10157-013-0916-3

    PubMed

  18. Deficiency of growth factor midkine exacerbates necrotizing glomerular injuries in progressive glomerulonephritis. Reviewed

    Kojima H, Kosugi T, Sato W, Sato Y, Maeda K, Kato N, Kato K, Inaba S, Ishimoto T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S, Yuzawa Y, Kadomatsu K

    The American journal of pathology   Vol. 182 ( 2 ) page: 410-9   2013.2

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.10.016

    PubMed

  19. Myoclonus after dextromethorphan administration in peritoneal dialysis. Reviewed

    Tanaka A, Nagamatsu T, Yamaguchi M, Nomura A, Nagura F, Maeda K, Tomino T, Watanabe T, Shimizu H, Fujita Y, Ito Y

    The Annals of pharmacotherapy   Vol. 45 ( 1 ) page: e1   2011.1

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1345/aph.1P301

    PubMed

  20. Human Brucella canis infections diagnosed by blood culture. Reviewed

    Nomura A, Imaoka K, Imanishi H, Shimizu H, Nagura F, Maeda K, Tomino T, Fujita Y, Kimura M, Stein G

    Emerging infectious diseases   Vol. 16 ( 7 ) page: 1183-5   2010.7

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.3201/eid1607.090209

    PubMed

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Presentations 3

  1. Calcium/calmodulin-dependent kinase IV compromises podocyte function in autoimmune and non-autoimmune kidney diseases International conference

    Kayaho Maeda, Kotaro Otomo, Nobuya Yoshida, Sean Bickerton, Tarek Fahmy, Shoichi Maruyama, Maria G. Tsokos, George C. Tsokos

    American Society of Nephrology, Kidney week 

     More details

    Event date: 2017.10 - 2017.11

    Language:English   Presentation type:Oral presentation (general)  

    Country:United States  

  2. Plasma CD147/Basigin as a promising biomarker of the kidney diseases International conference

    Kayaho Maeda, Tomoki Kosugi, Hiroshi Kojima, Tomohiro Masuda, Noritoshi Kato, Waichi Sato, Seiichi Matsuo, Shoichi Maruyama

    American Society of Nephrology, Kidney week 

     More details

    Event date: 2014.11

    Language:English   Presentation type:Poster presentation  

    Country:United States  

  3. CD147 ameliorates lupus nephritis through the regulation of IL-17 producing T cell differentiation International conference

    Kayaho Maeda, Tomoki Kosugi, Hiroshi Kojima, Mayuko Maeda, Yuka Sato, Waichi Sato, Seiichi Matsuo, Shoichi Maruyama

    American Society of Nephrology, Kidney week 

     More details

    Event date: 2013.11

    Language:English   Presentation type:Poster presentation  

    Country:United States  

KAKENHI (Grants-in-Aid for Scientific Research) 5

  1. 高温環境によるCKD発症の病態解明と細胞老化制御を介した治療標的の探索

    Grant number:20K08607  2020.4 - 2023.3

    佐藤 由香

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    Authorship:Coinvestigator(s) 

    暑い環境での体温上昇が慢性腎臓病(CKD)を惹起進展させるという新しい病態が報告されている。日本でも夏の気温上昇に伴い、熱中症の発症率・死亡率が特に高齢者で増加しており、熱ストレスによる腎障害の病態解明は本邦でも望まれる。申請者らは、繰り返す高温暴露により腎障害に進展する動物モデルを作成した。同モデルで長寿遺伝子Sirtuin1(Sirt1)の低下を認めたことから、病態への老化の関与が疑われた。そこで本研究では、まずは個体老化に注目し加齢が熱ストレス誘導性腎障害のリスクであることを老化促進マウスを使い検討する。さらに細胞老化における熱ストレスの分子病態を解明し、新たな治療標的を探索する。

  2. Usefulness of Basigin as a novel therapeutic target for diabetic kidney and liver diseases

    Grant number:20K08632  2020.4 - 2023.3

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s) 

  3. 難治性腎疾患におけるCaMK4を介した新規ポドサイト特異的治療法の開発

    Grant number:19K08723  2019.4 - 2022.3

    前田 佳哉輔

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    Authorship:Principal investigator 

    Grant amount:\4420000 ( Direct Cost: \3400000 、 Indirect Cost:\1020000 )

    ポドサイトの機能不全は慢性腎臓病の進展に中心的な役割を担う。我々は、カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼIV(CaMK4)の活性化が、①ループス腎炎におけるポドサイト障害の原因の一つであること、②細胞骨格の制御を介したポドサイト障害と免疫複合体沈着・半月体形成に関与する知見を得た。
    また、本研究では難治性腎疾患(進行性半月体形成性腎炎、治療抵抗性ネフローゼ症候群)への治療応用を見据え、①ポドサイト内のCaMK4シグナルを介した半月体形成・糸球体硬化の分子機構の解明、②CaMK4をターゲットとした半月体形成性腎炎・難治性ネフローゼ症候群のポドサイト特異的新規治療法の開発をめざす。
    カルシウム/カルモヂュリン依存性キナーゼ(CaMK)シグナルに対するポドサイト特異的治療の確立のため、難治性腎疾患の一つである、難治性ネフローゼ症候群におけるCaMKシグナルの解析を行った。難治性ネフローゼ症候群の一つである巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)においては、一部でCaMK4がポドサイト上に発現上昇が認められたが、CaMK2に関しては糸球体内での発現が見られなかった。同じカルシウム/カルモジュリン誘導性のキナーゼであるのにも関わらず、両者に違いが見られたことから、上流のCaMKキナーゼ(CaMKK)に着目した。なぜなら、CaMKKは、CaMKの中でCaMK1と4の活性化に必須のキナーゼで、CaMK2の活性化には関与しないためである。CaMKKは2種類のアイソフォームを持つが、両者を阻害する低分子化合物を使用して、その役割を検討した。FSGSモデルマウスに阻害薬を投与し、尿蛋白の推移を検討した。CaMK4阻害を行った場合と同様の結果が予想されたが、CaMKKの阻害により、蛋白尿の誘導に関しては有意な差は認められなかった。長期の経過では、野生型はある時点でピークを迎え尿蛋白は改善傾向に転じるが、阻害薬投与群においては改善の遅延がみられ、有意に障害が遷延する結果となった。CaMKKはポドサイト障害の可逆性に関与している可能性があり、今後CaMKKの2種類のアイソフォームの役割の違いも含めて、各々の遺伝子欠損マウスを使用し検証していく予定である。
    CaMKファミリーの発現の違いにより上流のCaMKKの調節機構の解析を要した。当初CaMK4を活性化する役割をもつCaMKKは、同様にポドサイト障害を軽減すると想定されたが、予想に反し悪化傾向を呈した。予定していたCaMK4の機能解析のみならず、上流のCaMKKの解析も行う必要があるため、やや遅れる結果となっている。
    今後は、CaMKK-CaMK4経路の解析のため、CaMKKのアイソフォーム毎の機能解析を行う。そのための各欠損マウスは取得済みである。

  4. 間葉系幹細胞治療における現在の問題点を解決する新たな細胞治療用カラムの開発

    Grant number:19K08722  2019.4 - 2022.3

    古橋 和拡

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s) 

    間葉系幹細胞(MSC)を用いた臨床試験はこの数年で著しく増加している。しかし、MSCを静脈内投与された患者が肺塞栓のため死亡した事例が報告されており、さらなる安全な幹細胞療法の開発が急務である。本研究では、MSCがもつ優れた成長因子・免疫制御因子の産生能力に着目し、細胞を直接体内に投与せず、これらの液性因子を体内に投与できる治療法としてMSC治療用中空糸膜カラムを開発する。これにより細胞による肺塞栓をゼロにできる。その際に、MSCの静脈内投与と遜色ない治療効果をカラムによって得るためには、MSCの活性化が必要であり、MSCを活性化する全く新しい細胞カラムを開発する。

  5. マイクロRNAと脂肪幹細胞由来エクソソームを用いた、敗血症性AKI治療開発

    Grant number:19K08676  2019.4 - 2022.3

    加藤 規利

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s) 

    敗血症は、全世界的にみても死亡率が高い重篤な疾患である。また新たな治療法の開発は遅れ、生存率の改善は停滞している。我々はToll like receptorシグナルをmiRNAによって制御するといった、新しいアプローチによる治療を報告してきた。一方で幹細胞由来のエクソソームには、炎症性疾患における治療効果が報告されており、今回は低血清培地型脂肪由来幹細胞のエクソソームを用いて、我々が見つけ出したmiRNAを敗血症モデルマウスに投与して、治療効果の上乗せが可能かどうか、検証を行う。
    核酸医薬は、昨今開発が進む抗体医薬や細胞医薬に比して安価に安定的に生合成され、一度定めたプラットフォームを用いることによって、様々な疾患に応用可能な治療薬として注目を集めている。我々は、生体内に存在する自然のRNAi機構であるmicroRNA(miRNA)の治療的応用を目指し、過去においてPolyethylenimine (PEI)をドラッグデリバリーシステムとして用い、NF-κBを負に制御するmiR-146aを投与することで、敗血症モデルマウスの高サイトカイン血症を抑制し、生存率を高める事に成功してきた。
    一方細胞治療は、一部すでに実用化も進んでおり、様々な臨床的効果が期待されているが、核を含む細胞を体内に投与する事で、拒絶や癌化といったリスクが危惧されている。そこで細胞自身を投与するのではなく、細胞の放出する細胞外小胞、とくにエクソソームに着目し、エクソソームを投与することで細胞投与と同等の効果を認めたとする報告が多く見られるようになってきている。
    本研究は、当科で細胞治療研究として取り組んできた脂肪由来幹細胞(ASC)由来エクソソームを、それだけで投与するのではなく、治療効果をすでに確認しているmiRNAと組み合わせることで、治療の相乗効果を狙った新しい治療プラットホームの開発を目的としている。
    動物実験の解析により、投与したmiR-146a 発現プラスミドの作用点は脾臓であることが判明している。本年度においては、先行研究で用いたmiR-146a発現プラスミドは生体応用し難いため、成熟miRNAおよび人工核酸においても同等に脾臓がターゲットとして治療効果を得られるかを中心に検証すべく研究を行った。
    脾臓は二次リンパ節としては最大で、敗血症の発症において抗原提示、免疫の増幅、全身性へのサイトカイン産生の主たる臓器として役割を持っている。先行研究においてはmiR-146a発現プラスミドを用いており、発現に時間がかかるとともに生体の核内に遺伝子が導入されてしまうことになるため、一過性発現かつ即効性のある成熟miRNAを用いて、脾臓での取り込みを確認した。
    まず成熟miRNAを、PEIをドラッグデリバリーシステムとして脾臓への直接注射を行い、脾臓に投与後24時間をピークに48時間まで検出可能であることを確認した。脾臓に直接投与した場合、ごく一部合流した門脈を介して肝臓においても検出されたが、腎臓、肺には影響を及ぼさなかったため、他臓器への影響は限局的であることが示唆された。また同様に先行研究で明らかになったmiR-146aの脾臓マクロファージへの取り込みに関しても、F4/80による脾臓細胞のセレクションにより証明した。
    次に盲腸結紮穿孔モデルによりマウスに敗血症を起こし、同様にmiR-146aを投与した所、対照群(スクランブル配列)と比較して、Cr, BUN, AST, ALT, LDHを低下させることが可能であった。ただし、死亡率はmiR-146a投与群でむしろ悪化しており、治療により死亡を増やすが、生存した群においては治療効果を示すという結果となった。
    さらによりエクソソームに近いと考えられる、リポソームをドラッグデリバリーシステムとして用いた治療実験において、現時点で治療効果は確認できていない。
    マウス盲腸結紮穿孔モデルに置いて、miR-146a脾臓注射が治療効果を示す一方で死亡率を高めた理由の考察として、miR-146aが脾臓のマクロファージに取り込まれるところは確認されており、そのNF-κB抑制作用によりサイトカイン産生を抑制することから、(1)腹腔内の感染、菌血症に対する炎症の初期反応が抑制されてしまった可能性、(2)より晩期の免疫抑制によりsecondary infectionを引き起こした可能性の両面が考えられる。
    そもそも先行研究において効果が見られた原因としては、敗血症晩期の過剰な免疫反応としてのサイトカインストームを抑制するところにあり、感染成立初期の特に自然免疫の反応を抑制してしまった場合は最近の増殖を抑えきれず、そのまま死に至ると考えられるし、晩期の免疫力が正常に戻った後過剰な免疫抑制を起こした際は、二次感染で死亡する。つまり投与するタイミングが非常に重要であり、我々の先行研究においては、敗血症を起こす前に事前投与していたが、miR-146a発現プラスミドであったことから、効果の発現に時間がかかり、時期としてちょうど首尾よくサイトカインストームを抑制した可能性がある。
    臨床応用に関しては、事前投与は困難であることから、今後は(1)の可能性を考慮して、敗血症モデル作成直後に投与すするのではなく、数時間空けて投与することで反応を確認していく予定である。
    また、投与方法として脾臓直接注射は多臓器への影響が少なくより選択的に治療対象とする脾臓マクロファージに取り込まれるが、生体に与える侵襲も高い。よって今後は静注、腹腔内投与と言った別経路による治療を検討し、条件を確定していく予定である。