2022/11/01 更新

写真a

フルハシ カズヒロ
古橋 和拡
FURUHASHI Kazuhiro
所属
医学部附属病院 腎臓内科 病院講師
職名
病院講師

学位 1

  1. 医学博士 ( 2013年5月   名古屋大学 ) 

研究キーワード 5

  1. 腎臓

  2. 再生医療

  3. 腎臓

  4. 再生医療

  5. 免疫学

研究分野 3

  1. ライフサイエンス / 腎臓内科学  / Nephrology

  2. ライフサイエンス / 腎臓内科学  / Nephrology

  3. ライフサイエンス / 免疫学

現在の研究課題とSDGs 2

  1. 再生医療

  2. 腎臓内科

経歴 10

  1. 名古屋大学   医学部附属病院 腎臓内科   病院講師

    2021年6月 - 現在

  2. 名古屋大学   医学部附属病院 腎臓内科   助教

    2020年4月 - 2021年5月

  3. 名古屋大学   医学部附属病院 血液浄化部   病院助教

    2019年4月 - 2020年3月

  4. 名古屋大学   大学院医学系研究科 附属医学教育研究支援センター 特任研究部門   特任助教

    2018年8月 - 2019年3月

  5. Columbia University   Columbia Center for Translational Immunology   Research Scientist

    2015年9月 - 2018年7月

  6. Harvard Medical School and Brigham and Women's Hospital

    2014年1月 - 2015年8月

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    国名:アメリカ合衆国

  7. 名古屋大学大学院医学系研究科   腎臓内科

    2008年4月 - 2014年1月

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    国名:日本国

  8. 中津川市民病院   腎臓内科

    2007年4月 - 2008年3月

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    国名:日本国

  9. 春日井市民病院   腎臓内科

    2003年4月 - 2007年3月

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    国名:日本国

  10. 春日井市民病院   研修医

    2001年5月 - 2003年3月

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    国名:日本国

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学歴 1

  1. 名古屋大学   医学部

    1995年4月 - 2001年3月

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    国名: 日本国

所属学協会 6

  1. 内科学会

  2. 内科学会

  3. 透析学会

  4. 腎臓学会

  5. 再生炎症学会

  6. アメリカ腎臓学会

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受賞 6

  1. 進行性腎炎におけるTNFR1,TNFR2の役割

    2013年   アステラス病態代謝研究会  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

  2. 脂肪由来間葉系幹細胞を用いた壊死性半月体形成性腎炎への新たな治療法の確立とその作用機序の解明

    2011年   第3回腎疾患と高血圧研究会  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

  3. 急速進行性糸球体腎炎における免疫調整性(M2)マクロファージの役割― マクロファージに関するパラダイムシフト

    2010年   愛知腎臓財団  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

  4. 脂肪由来間葉系幹細胞(ASC)を用いた難治性腎疾患・自己免疫疾患への新たな治療開発

    2010年   分子腎臓フォーラム  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

  5. New Strategy for autoimmune disease and nephritis MSCs have immunoregulatory properties

    2009年   愛知腎臓財団  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

  6. 慢性腎臓疾患に対する新規再生医療の開発

    2007年   那古野医学振興会研究奨励金  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

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論文 23

  1. Monocytes transition to macrophages within the inflamed vasculature via monocyte CCR2 and endothelial TNFR2.

    Mysore V, Tahir S, Furuhashi K, Arora J, Rosetti F, Cullere X, Yazbeck P, Sekulic M, Lemieux ME, Raychaudhuri S, Horwitz BH, Mayadas TN

    The Journal of experimental medicine   219 巻 ( 5 )   2022年5月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1084/jem.20210562

    PubMed

  2. Photoactivatable Cre recombinase 3.0 for in vivo mouse applications. 国際誌

    Morikawa K, Furuhashi K, de Sena-Tomas C, Garcia-Garcia AL, Bekdash R, Klein AD, Gallerani N, Yamamoto HE, Park SE, Collins GS, Kawano F, Sato M, Lin CS, Targoff KL, Au E, Salling MC, Yazawa M

    Nature communications   11 巻 ( 1 ) 頁: 2141 - 2141   2020年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41467-020-16030-0

    PubMed

  3. Generation of functional lungs via conditional blastocyst complementation using pluripotent stem cells.

    Mori M, Furuhashi K, Danielsson JA, Hirata Y, Kakiuchi M, Lin CS, Ohta M, Riccio P, Takahashi Y, Xu X, Emala CW, Lu C, Nakauchi H, Cardoso WV

    Nature medicine   25 巻 ( 11 ) 頁: 1691 - 1698   2019年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41591-019-0635-8

    PubMed

  4. CD150<sup>high</sup> Bone Marrow Tregs Maintain Hematopoietic Stem Cell Quiescence and Immune Privilege via Adenosine. 査読有り

    Hirata Y, Furuhashi K, Ishii H, Li HW, Pinho S, Ding L, Robson SC, Frenette PS, Fujisaki J

    Cell stem cell   22 巻 ( 3 ) 頁: 445 - 453.e5   2018年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.stem.2018.01.017

    PubMed

  5. Microanatomical dissection of human intestinal T-cell immunity reveals site-specific changes in gut-associated lymphoid tissues over life.

    Senda T, Dogra P, Granot T, Furuhashi K, Snyder ME, Carpenter DJ, Szabo PA, Thapa P, Miron M, Farber DL

    Mucosal immunology   12 巻 ( 2 ) 頁: 378 - 389   2019年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41385-018-0110-8

    PubMed

  6. Neutrophil FcγRIIA promotes IgG-mediated glomerular neutrophil capture via Abl/Src kinases. 査読有り

    Nishi H, Furuhashi K, Cullere X, Saggu G, Miller MJ, Chen Y, Rosetti F, Hamilton SL, Yang L, Pittman SP, Liao J, Herter JM, Berry JC, DeAngelo DJ, Zhu C, Tsokos GC, Mayadas TN

    The Journal of clinical investigation   127 巻 ( 10 ) 頁: 3810 - 3826   2017年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1172/JCI94039

    Web of Science

    PubMed

  7. Fructose increases the activity of sodium hydrogen exchanger in renal proximal tubules that is dependent on ketohexokinase 国際誌

    Hayasaki Takahiro, Ishimoto Takuji, Doke Tomohito, Hirayama Akiyoshi, Soga Tomoyoshi, Furuhashi Kazuhiro, Kato Noritoshi, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Lanaspa Miguel A., Johnson Richard J., Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji

    JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY   71 巻   頁: 54 - 62   2019年9月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Nutritional Biochemistry  

    High fructose intake has been known to induce metabolic syndrome in laboratory animals and humans. Although fructose intake enhances sodium reabsorption and elevates blood pressure, role of fructose metabolism in this process has not been studied. Here we show that by ketohexokinase — the primary enzyme of fructose — is involved in regulation of renal sodium reabsorption and blood pressure via activation of the sodium hydrogen exchanger in renal proximal tubular cells. First, wild-type and ketohexokinase knockout mice (Male, C57BL/6) were fed fructose water or tap water with or without a high salt diet. Only wild type mice fed the combination of fructose water and high salt diet displayed increased systolic blood pressure and decreased urinary sodium excretion. In contrast, ketohexokinase knockout mice were protected. Second, urinary sodium excretion after intraperitoneal saline administration was reduced with the decreased phosphorylation of sodium hydrogen exchanger 3 in fructose-fed WT; these changes were not observed in the ketohexokinase knockout mice, however. Third, knockdown of ketohexokinase attenuated fructose-mediated increases of NHE activity with decreased cAMP levels in porcine renal proximal tubular cells (LLC-PK1). In conclusion, fructose metabolism by ketohexokinase increases sodium hydrogen exchanger activity in renal proximal tubular cells via decreased intracellular cAMP level, resulting in increased renal sodium reabsorption and blood pressure in mice.

    DOI: 10.1016/j.jnutbio.2019.05.017

    Web of Science

    Scopus

    PubMed

  8. Serum-Starved Adipose-Derived Stromal Cells Ameliorate Crescentic GN by Promoting Immunoregulatory Macrophages 査読有り

    Furuhashi K, Tsuboi N, Shimizu A, Katsuno T, Kim H, Saka Y, Ozaki T, Sado Y, Imai E, Matsuo S, Maruyama S.

    Journal of the American Society of nephrology   24 巻   頁: 587-603   2013年3月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1681

  9. Adipose derived stromal cells cultured in a low serum medium, but not bone marrow derived stromal cells, impede xenoantibody production. 査読有り

    5. Saka Y, Furuhashi K, Katsuno T, Kim H, Ozaki T, Iwasaki K, Haneda M, Sato W, Tsuboi N, Ito Y, Matsuo S, Kobayashi T, Maruyama S.

    Xenotransplantation   18 巻   頁: 196-208   2011年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111

  10. Mesenchymal stem cells exert renoprotection via extracellular vesicle-mediated modulation of M2 macrophages and spleen-kidney network.

    Shimamura Y, Furuhashi K, Tanaka A, Karasawa M, Nozaki T, Komatsu S, Watanabe K, Shimizu A, Minatoguchi S, Matsuyama M, Sawa Y, Tsuboi N, Ishimoto T, Suzuki HI, Maruyama S

    Communications biology   5 巻 ( 1 ) 頁: 753   2022年7月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1038/s42003-022-03712-2

    PubMed

  11. Mortality and Cardiovascular Events in Patients With Chronic Kidney Disease and Sleep Apnea Syndrome

    Watanabe Yu, Tanaka Akihito, Furuhashi Kazuhiro, Saito Shoji, Maruyama Shoichi

    FRONTIERS IN MEDICINE   9 巻   頁: 899359   2022年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Frontiers in Medicine  

    Background: The incidence of sleep apnea syndrome (SAS) is reported to be markedly high in patients with chronic kidney disease (CKD). Therefore, it is extremely important to know whether SAS affects prognosis in patients with CKD. Further, it is imperative to understand the prognostic impact of home continuous positive airway pressure (CPAP) therapy, which is one of the most common treatments for SAS. Materials and Methods: We used a clinical database to identify patients with CKD using diagnosis codes. We included patients with CKD aged 20 years or more, not on renal replacement therapy, with a known change in renal function for at least 1 year. The propensity score was used to compare event rates for patients with SAS and those without SAS. In addition, the prognostic impact of CPAP therapy was investigated. The primary outcome is a composite of death, initiation of renal replacement therapy, hospitalization for heart failure, ischemic heart disease, and cerebrovascular disease. Results: From the database, 31,294 patients with CKD without SAS and 1,026 with SAS were found to be eligible. Of these, 419 (41%) patients with SAS and 10,713 (34%) patients without SAS (P < 0.01) reached the primary outcome. After adjustment with the propensity score, the SAS group was found to have a similarly poor prognosis (P < 0.01): the hazard ratio for the primary outcome was 1.26 (95% CI, 1.08–1.45, P < 0.01) in the group with SAS compared with the group without SAS. Conversely, in patients with SAS and using CPAP, the hazard ratio was lower and did not differ significantly (HR 0.96, 95% CI: 0.76–1.22, P = 0.76). Conclusion: In patients with CKD and SAS, the risk of death and cardiovascular disease is high. In addition, patients treated with CPAP may have improved life expectancy.

    DOI: 10.3389/fmed.2022.899359

    Web of Science

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  12. Protocol for a Phase 1, Open-Label, Multiple-Center, Dose-Escalation Study to Evaluate the Safety and Tolerability of ADR-001 in the Treatment of Immunoglobulin A Nephropathy

    Tanaka Akihito, Furuhashi Kazuhiro, Fujieda Kumiko, Maeda Kayaho, Saito Shoji, Mimura Tetsushi, Saka Yosuke, Naruse Tomohiko, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Kinoshita Fumie, Kuwatsuka Yachiyo, Shimizu Shinobu, Nakai Yasuhiro, Maruyama Shoichi

    FRONTIERS IN MEDICINE   9 巻   頁: 883168   2022年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Frontiers in Medicine  

    Introduction: Immunoglobulin A (IgA) nephropathy is a disease that presents with urinary symptoms such as glomerular hematuria and urinary protein positivity, with predominant deposition of IgA in the mesangial region of the glomerulus. Corticosteroids are mainly used for treatment; however, infection is a serious adverse event, and evidence regarding therapeutic efficacy is insufficient, thus new treatments are strongly desired. Mesenchymal stem cells (MSCs) contribute to the amelioration of inflammation and recovery of organ function in inflammatory environments by converting the character of leukocytes from inflammatory to anti-inflammatory and inducing the proliferation and differentiation of organ component cells, respectively. These properties of MSCs have led to their clinical application in various inflammatory diseases, but this study is the first clinical trial of MSCs for refractory glomerulonephritis in the world. This study is registered and assigned the number, jRCT2043200002 and NCT04342325. Methods: This will be a phase 1, open-label, multiple-center, dose-escalation study of adult patients with refractory IgA nephropathy resistant to or difficult to treat with existing therapies. ADR-001 will be administered intravenously to from three to six patients at a dose of 1 × 108 cells once in the first cohort and to six patients twice at 2-week intervals in the second cohort, and observation will continue until 52 weeks. The primary endpoint will be the evaluation of adverse events up to 6 weeks after the start of ADR-001 administration. Secondary endpoints will be the respective percentages of patients with adverse events, clinical remission, partial remission, remission of urine protein, remission of hematuria, time to remission, changes in urine protein, hematuria, and estimated glomerular filtration rate. Results: Following the administration of ADR-001 to patients with IgA nephropathy, the respective percentages of patients with adverse events, asymptomatic pulmonary emboli, clinical remission, partial remission, urine protein remission, hematuria remission, their time to remission, changes in urine protein, hematuria, and glomerular filtration rate will be determined. Conclusion: This study will evaluate the safety and tolerability of ADR-001 and confirm its therapeutic efficacy in adult patients with refractory IgA nephropathy.

    DOI: 10.3389/fmed.2022.883168

    Web of Science

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  13. Monocytes transition to monocyte‐macrophages within the inflamed vasculature via CCR2 on monocytes and endothelial TNFR2 招待有り 査読有り

    Vijayashree Sathyanarayana Mysore, Suhail Tahir, Kazuhiro Furuhashi, Jatin Arora, Florencia Rosetti, Xavier Cullere, Pascal Yazbeck, Miroslav Sekulic, Madeleine E Lemieux, Soumya Raychaudhuri, Bruce Horwitz, Tanya Mayadas

      36 巻   2022年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語  

    DOI: doi.org/10.1096/fasebj.2022.36.S1.R3229

  14. Antibody response to double SARS-CoV-2 mRNA vaccination in Japanese kidney transplant recipients

    Fujieda Kumiko, Tanaka Akihito, Kikuchi Ryosuke, Takai Nami, Saito Shoji, Yasuda Yoshinari, Fujita Takashi, Kato Masashi, Furuhashi Kazuhiro, Maruyama Shoichi

    SCIENTIFIC REPORTS   12 巻 ( 1 ) 頁: 6850   2022年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Scientific Reports  

    Immunocompromised patients, especially those who undergo kidney transplantation, have lower antibody levels following SARS-CoV-2 mRNA vaccination. The situation of transplant treatment, such as transplant source and immunosuppressive drugs, is different in Japan than that in other countries. Therefore, it is necessary to clarify whether antibody acquisition rates differ between Japan and other countries. This retrospective study included patients with post-kidney transplant who were attending at the Nagoya University Hospital. The anti-SARS-CoV-2 IgG antibody titers were measured between 3 weeks and 3 months after vaccination. Seventy-three patients (45 men and 28 women) were included. Of these, 23 (31.5%) showed antibody presence, and the rates of antibody acquisition were very low than those in the control group (100.0% vs. 31.5%, P < 0.05). Antibody acquisition rates were associated with body mass index (odds ratio [OR]: 1.21, 95% confidence interval [CI]: 1.04–1.39, P < 0.05) and the duration between transplantation and vaccination (OR: 1.01, 95% CI: 1.00–1.02, P < 0.05). The immunosuppressive drugs used were: prednisolone in all cases, tacrolimus in 89.0%, cyclosporine in 9.6%, and mofetil mycophenolate in 97.3%. None of the patients were excluded from receiving two doses of the vaccine due to adverse effects. The study indicated that vaccination-induced antibody acquisition rates against SARS-CoV-2 were extremely low in Japanese patients who underwent post-kidney transplantation. Thus, despite two doses of vaccination, it is necessary to closely monitor infection control in such patients.

    DOI: 10.1038/s41598-022-10510-7

    Web of Science

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  15. A novel renal perivascular mesenchymal cell subset gives rise to fibroblasts distinct from classic myofibroblasts

    Minatoguchi Shun, Saito Shoji, Furuhashi Kazuhiro, Sawa Yuriko, Okazaki Masaki, Shimamura Yuko, Kaihan Ahmad Baseer, Hashimoto Yusaku, Yasuda Yoshinari, Hara Akitoshi, Mizutani Yasuyuki, Ando Ryota, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Tsuboi Naotake, Esaki Nobutoshi, Matsuyama Makoto, Shiraki Yukihiro, Kobayashi Hiroki, Asai Naoya, Enomoto Atsushi, Maruyama Shoichi

    SCIENTIFIC REPORTS   12 巻 ( 1 ) 頁: 5389   2022年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Scientific Reports  

    Perivascular mesenchymal cells (PMCs), which include pericytes, give rise to myofibroblasts that contribute to chronic kidney disease progression. Several PMC markers have been identified; however, PMC heterogeneity and functions are not fully understood. Here, we describe a novel subset of renal PMCs that express Meflin, a glycosylphosphatidylinositol-anchored protein that was recently identified as a marker of fibroblasts essential for cardiac tissue repair. Tracing the lineage of Meflin+ PMCs, which are found in perivascular and periglomerular areas and exhibit renin-producing potential, showed that they detach from the vasculature and proliferate under disease conditions. Although the contribution of Meflin+ PMCs to conventional α-SMA+ myofibroblasts is low, they give rise to fibroblasts with heterogeneous α-SMA expression patterns. Genetic ablation of Meflin+ PMCs in a renal fibrosis mouse model revealed their essential role in collagen production. Consistent with this, human biopsy samples showed that progressive renal diseases exhibit high Meflin expression. Furthermore, Meflin overexpression in kidney fibroblasts promoted bone morphogenetic protein 7 signals and suppressed myofibroblastic differentiation, implicating the roles of Meflin in suppressing tissue fibrosis. These findings demonstrate that Meflin marks a PMC subset that is functionally distinct from classic pericytes and myofibroblasts, highlighting the importance of elucidating PMC heterogeneity.

    DOI: 10.1038/s41598-022-09331-5

    Web of Science

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  16. Acute kidney injury and cytokines

    Furuhashi K

    Acute Kidney Injury and Regenerative Medicine     頁: 333 - 351   2020年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Acute Kidney Injury and Regenerative Medicine  

    Cytokines and chemokines are potential signaling molecules that maintain homeostasis by activating intracellular communication. Cytokines orchestrate various processes, ranging from cellular survival, proliferation, and chemotaxis for tissue repair to regulation of inflammation. Extracellular vesicles (EVs), which are cell-derived membrane particles such as exosomes and microvesicles, may also play crucial roles similar to cytokines. The kidneys are highly susceptible to intrinsic oxidative stress resulting from ischemia and to the excessive inflammatory response resulting from systemic autoimmunity. These types of stress may eventually result in the development of acute kidney injury (AKI). In this setting, the skewed cytokine profile produced by macrophages and lymphocytes disrupts the reciprocal relationship for regulating tissue repair and remodeling due to amplification of a physiological vicious loop. We have so far shown that AKI induces the secretion of midkine (MK) and CD147/basigin, which are responsible for skewed cytokine production. MK and CD147/basigin secreted by tubular epithelial cells promote the recruitment of macrophages and neutrophils, respectively, which are accompanied by monocyte chemotactic protein- 1, transforming growth factor-β, E cadherin, and extracellular matrix metalloproteinase inducer. This chapter will present the functions of macrophage-related cytokines and EVs and summarize our findings on how MK and CD147/basigin are involved in the pathogenesis of AKI.

    DOI: 10.1007/978-981-15-1108-0_23

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  17. 脂肪由来間葉系幹細胞を用いた腎疾患治療

    古橋 和拡, 丸山 彰一

    日本内科学会雑誌   109 巻 ( 4 ) 頁: 812 - 818   2020年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:一般社団法人 日本内科学会  

    <p>間葉系幹細胞(mesenchymal stem cell:MSC)は,細胞治療に使用されている細胞のなかでも研究が積極的に行われている細胞の1つである.MSCは,免疫調整能・抗アポトーシス・再生促進といった多面的な作用を有しており,さまざまな疾患に治療応用が期待され,臨床応用が進んでいる.日本においては,再生医療に関して,世界に先駆けて新たに法整備がなされたことで,MSCを利用した再生医療の臨床応用が加速的に進み,有望なMSC治療開発の場として世界から注目されている.本稿では,広がりをみせるMSC研究に対して,基礎的側面と臨床的側面からMSC研究の現状と問題点について検討し,さらに,今後の課題と将来性について考察する.今後,臨床試験で得られた結果と基礎研究から得られた結果をお互いにリンクさせながら,MSCの研究が加速的に進むことを期待する.</p>

    DOI: 10.2169/naika.109.812

    CiNii Research

  18. Urinary soluble CD163 level reflects glomerular inflammation in human lupus nephritis 査読有り

    Endo N, Tsuboi N, Furuhashi K, Shi Y, Du Q, Abe T, Hori M, Imaizumi T, Kim H, Katsuno T, Ozaki T, Kosugi T, Matsuo S,Maruyama S.

    Nephrology Dialysis Transplantation   31 巻   頁: 2023-2033   2016年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093

  19. Transfusion of CD206+ M2 Macrophages Ameliorates Antibody Mediated Glomerulonephritis in Mice 査読有り

    Du Q, Tsuboi N, Shi Y, Ito S, Sugiyama Y, Furuhashi K, Endo N, Kim H, Katsuno T, Akiyama S, Matsuo S, Isobe K, Maruyama S.

    The American Journal of Pathology   186 巻   頁: 3176-3188   2016年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  20. Midkine Regulates BP through Cytochrome P450 Derived Eicosanoids 査読有り

    Sato Y, Sato W, Maruyama S, Wilcox C, Falck J, Masuda T, Kosugi T, Kojima H, Maeda K, Furuhashi K, Ando M, Imai E, Matsuo S, Kadomatsu K.

    Journal of the American Society of nephrology   26 巻   頁: 1806-1815   2015年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  21. Pristane-Induced Granulocyte Recruitment Promotes Phenotypic Conversion of Macrophages and Protects against Diffuse Pulmonary Hemorrhage in Mac-1 Deficiency 査読有り

    Shi Y, Tsuboi N, Furuhashi K, Du Q, Horinouchi A, Maeda K, Kosugi T, Matsuo S, Maruyama S.

    The Journal of Immunology     頁: 5129-5139   2014年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.4049

  22. Rat adipose tissue derived stem cells attenuate peritoneal injuries in rat zymosan induced peritonitis accompanied by complement activation 査読有り

    Kim H, Mizuno M, Furuhashi K, Katsuno T, Ozaki T, Yasuda K, Tsuboi N, Sato W, Suzuki Y, Matsuo S, Ito Y, Maruyama S.

    Cytotherapy   16 巻   頁: 357-368   2013年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016

  23. Low Serum Cultured Adipose Tissue-Derived Stromal Cells Ameliorate Acute Kidney Injury in Rats 査読有り

    Katsuno T, Ozaki T, Saka Y, Furuhashi K, Kim H, Yasuda K, Yamamoto T, Sato W, Tsuboi N, Mizuno M, Ito Y, Imai E, Matsuo S, Maruyama S.

    Cell transplantation   22 巻   頁: 287-297   2013年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3727

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書籍等出版物 6

  1. 脂肪由来幹細胞を用いた腎炎の治療

    田中章仁( 担当: 共著)

    医学のあゆみ・医歯薬出版  2020年10月 

  2. 間葉系幹細胞を用いた腎疾患治療法の開発

    古橋和拡・田中章仁・唐澤宗稔・丸山彰一( 担当: 共著)

    科学評論社  2020年8月 

  3. Acute Kidney Injury and Cytokines

    ( 担当: 共著)

    2020年5月 

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    総ページ数:p333-351   記述言語:英語

  4. 脂肪由来間葉系幹細胞を用いた腎疾患治療

    古橋和拡, 丸山彰一( 担当: 共著)

    日本内科学会雑誌  2020年4月 

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    記述言語:日本語

  5. 脂肪由来間葉系幹細胞を用いた腎疾患治療

    古橋和拡・丸山彰一( 担当: 共著)

    日本内科学会雑誌  2020年4月 

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    記述言語:日本語

  6. Annual Review 腎臓

    古橋和拡、丸山彰一、坪井直毅( 担当: 共著)

    中外医学社  2012年1月 

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    記述言語:日本語 著書種別:学術書

    脂肪由来間葉系幹細胞(ASC)を用いた難治性腎疾患・自己免疫疾患への新たな治療開発

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MISC 2

  1. CD150<sup>high</sup> Bone Marrow Tregs Maintain Hematopoietic Stem Cell Quiescence and Immune Privilege via Adenosine. 査読有り

    Hirata Y, Furuhashi K, Ishii H, Li HW, Pinho S, Ding L, Robson SC, Frenette PS, Fujisaki J  

    Cell stem cell22 巻 ( 3 ) 頁: 445 - 453.e5   2018年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:速報,短報,研究ノート等(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.stem.2018.01.017

    PubMed

  2. Neutrophil FcγRIIA promotes IgG-mediated glomerular neutrophil capture via Abl/Src kinases. 査読有り

    Nishi H, Furuhashi K, Cullere X, Saggu G, Miller MJ, Chen Y, Rosetti F, Hamilton SL, Yang L, Pittman SP, Liao J, Herter JM, Berry JC, DeAngelo DJ, Zhu C, Tsokos GC, Mayadas TN  

    The Journal of clinical investigation127 巻 ( 10 ) 頁: 3810 - 3826   2017年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:速報,短報,研究ノート等(学術雑誌)  

    DOI: 10.1172/JCI94039

    Web of Science

    PubMed

講演・口頭発表等 8

  1. 生体内細胞動態からアプローチした 脂肪由来間葉系幹細胞の糸球体腎炎モデルに 対する治療機序の解明 招待有り

    古橋 和拡

    第44回日本分子生物学会ワークショップ「血管周囲細胞の最先端」  2021年12月3日  日本分子生物学会

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    開催年月日: 2021年12月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

    開催地:横浜   国名:日本国  

  2. 脂肪間葉系幹細胞を用いた腎炎治療の可能性 〜治療特性とその作用機序〜 招待有り

    古橋和拡

    再生医療学会  2021年3月13日 

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    開催年月日: 2021年3月

    記述言語:日本語   会議種別:公開講演,セミナー,チュートリアル,講習,講義等  

  3. MESENCHYMAL STEM CELLS EXERT RENOPROTECTION VIA EXTRACELLULAR VESICLE- MEDIATED MODULATION OF M2 MACROPHAGES AND SPLEEN-KIDNEY NETWORK 国際会議

    Kazuhiro Furuhashi

    The International Society for Stem Cell Research (ISSCR)   2021年10月28日  The International Society for Stem Cell Research (ISSCR)

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    開催年月日: 2021年10月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    開催地:Tokyo   国名:日本国  

  4. Serum-starved adipose-derived stromal cells ameliorate rat crescentic glomerulonephritis by promoting immunoregulatory macrophages 国際会議

    Kazuhiro Furuhashi, Naotake Tsuboi, Asuka Shimizu, Yiqin Shi, Hangsoo Kim, Takayuki Katsuno, Yosuke Saka, Takenori Ozaki, Waichi Sato, Enyu Imai, Seiichi Matsuo, Shoichi Maruyama

    The Asia Pacifific Meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012 5th International Conference on Autoimmunity: Mechanisms and Novel Treatments International Society for Stem Cell Research 10th Annual Meeting International Society for Stem Cell Research 11th Annual Meeting 

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    開催年月日: 2013年12月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:アメリカ合衆国  

  5. 脂肪由来間葉系幹細胞を用いた壊死性半月体形成性腎炎への新たな治療法の確立とその作用機序の解明

    古橋 和拡,坪井 直毅,清水明日花,勝野 敬之,金  恒秀,松尾 清一,丸山 彰一

    第33回日本炎症・再生医学会 

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    開催年月日: 2012年7月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

    国名:日本国  

  6. LOW SERUM CULTURED ADIPOSE-DERIVED MESENCHYMAL STEM CELLS AMELIORATE CRESCENTIC GLOMERULONEPHRITIS BY FUNCTIONAL POLARIZATION OF MACROPHAGES INTO IMMUNOREGULATORY M2 PHENOTYPE 国際会議

    Furuhashi, Kazuhiro, Tsuboi, Naotake, Shimizu, Asuka, Kim, Hangsoo, Katsuno, Takayuki, Saka, Yosuke, Maruyama, Shoichi

    International Society for Stem Cell Research 10th Annual Meeting 

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    開催年月日: 2012年6月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:ギリシャ共和国  

  7. Low Serum Cultured Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Crescentic Glomerulonephritis by Functional Polarization of Macrophages into Immunoregulatory M2 Phenotype 国際会議

    Kazuhiro Furuhashi, Naotake Tsuboi, Asuka Shimizu, Yiqin Shi, Hangsoo Kim, Takayuki Katsuno, Yosuke Saka, Takenori Ozaki, Waichi Sato, Enyu Imai, Seiichi Matsuo, Shoichi Maruyama

    The Asia Pacifific Meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012 

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    開催年月日: 2012年3月

    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  8. Low serum cultured adipose-derived mesenchymal stromal cells, but not bone-marrow derived mesenchymal stem cells, ameliorate rat crescentic glomerulonephritis by functional polarization of macrophages into immunoregulatory M2 phenotype 国際会議

    Kazuhiro Furuhashi, Naotake Tsuboi, Seiichi Matsuo, and Shoichi Maruyama

    5th International Conference on Autoimmunity: Mechanisms and Novel Treatments 

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    開催年月日: 2011年9月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:日本国  

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共同研究・競争的資金等の研究課題 2

  1. 生体がもつ巧妙な炎症制御機構の解明から治療応用へ

    2021年4月 - 2028年3月

    国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)  創発的研究支援事業 

    古橋和拡

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  2. 間葉系幹細胞治療用中空糸膜カラムの開発

    2021年4月 - 2024年3月

    AMED: 国立研究開発法人日本医療研究開発機構  再生医療実現拠点ネットワークプログラム(技術開発個別課題) 

    古橋和拡

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

科研費 14

  1. 生体がもつ巧妙な炎症制御機構の解明から治療応用へ

    2021年4月 - 2028年3月

    国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)  創発的研究支援事業 

    古橋和拡

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  2. 間葉系幹細胞治療用中空糸膜カラムの開発

    2021年4月 - 2024年3月

    AMED: 国立研究開発法人日本医療研究開発機構  再生医療実現拠点ネットワークプログラム(技術開発個別課題) 

    古橋和拡

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  3. 糸球体周囲マクロファージは基底膜を貫く樹状突起によりポドサイト恒常性を維持する

    研究課題/研究課題番号:22K19523  2022年6月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    古橋 和拡

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:6370000円 ( 直接経費:4900000円 、 間接経費:1470000円 )

  4. 間葉系幹細胞カラムとiPS細胞・遺伝子編集技術を融合した新規治療システム

    研究課題/研究課題番号:22H03087  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    古橋 和拡, 高須 正規, 平山 明由, 鈴木 洋, 丸山 彰一, 田中 章仁, 森 崇

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17550000円 ( 直接経費:13500000円 、 間接経費:4050000円 )

    これまでの間葉系幹細胞(MSC)研究を通して、臨床応用時の問題点の解決と治療特性に関わる作用機序について解明を進めてきた。循環動態が悪い際の経静脈的な細胞投与は細胞塞栓の危険があり、この問題を解決するために、新たな治療装置としてMSCカラムの開発を進めている。さらに、細胞ソースの問題を解決するため、iPS細胞からMSCを作成する研究を進めている。
    本課題では、iPS細胞、MSCカラム、解明した治療機序を融合した新規治療システムを開発し、将来的に遺伝編集技術・細胞治療が新たに創生する治療フィールドを見据えた基盤技術へと発展させる。

  5. aHUS早期診断及び抗補体薬の適応判断に必要な補体機能検査開発

    研究課題/研究課題番号:22K08349  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    加藤 規利, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 水野 正司, 古橋 和拡, 小杉 智規

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    担当区分:研究分担者 

    aHUSは血液中ではなく、血管内皮細胞膜上での無秩序な補体活性化が問題であり、単純な採血で評価できないところに検査開発の難しさがある。我々は、2020年より開始したaHUS全国調査研究で登録のあった症例の血漿から、細胞外小胞(Exosomes)を精製し、Exosomes上の補体関連タンパクを測定し、細胞膜上の補体活性を評価する。またex vivoでaHUS患者の血漿と血管内皮細胞株との反応系にエクリズマブを添加することにより、実際に薬剤を投与する前に、治療反応性を見極める。

  6. 塩基性ヘリックスループヘリックス転写機構制御と細胞治療を融合する神経再生治療開発

    研究課題/研究課題番号:22K09280  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    西村 由介, 永島 吉孝, 夏目 敦至, 古橋 和拡

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    担当区分:研究分担者 

    申請者らは『損傷脊髄を完全に再生する驚異的な能力を持つアフリカツメガエル幼生期に強く発現し、脊髄再生に関わるNeurod4などの塩基性ヘリックスループヘリックス(bHLH)神経転写因子を歯髄幹細胞に遺伝子導入してラット脊髄損傷モデルに投与することで、歯髄幹細胞自体をニューロンへ分化させ神経回路を再構築し、神経栄養因子分泌による脊髄再生効果に相加的かつ加速度的な神経機能回復が得られる』という仮説を立て、これを実証する。

  7. ヒトiPS細胞由来間葉系幹細胞を用いた新規腎疾患治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:21K08253  2021年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    田中 章仁, 石本 卓嗣, 丸山 彰一, 古橋 和拡

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    担当区分:研究分担者 

    間葉系幹細胞(MSC)は様々な疾患に対する治療効果が示されている。しかし、MSCは品質のばらつきがあるため、治療効果の担保が大きな問題となっている。本課題では、iPS細胞からMSCを分化誘導し、腎炎に対する治療効果が安定して高いことを確認し、MSCの欠点を克服する。さらに治療効果を高める操作を加え、これまでのMSCよりも、腎炎に対して各段に高い治療効果を得る。最終的には、既存の治療法を凌駕する、難治性腎疾患に対する全く新しい細胞治療を確立する。

  8. 間葉系幹細胞の微小環境での炎症制御機構に着眼した次世代型免疫・炎症制御法の創成

    研究課題/研究課題番号:21H04824  2021年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    丸山 彰一, 石本 卓嗣, 平山 明由, 榎本 篤, 秋山 真一, 田中 章仁, 杉浦 悠毅, 古橋 和拡

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    担当区分:研究分担者 

    既存の免疫抑制薬は過剰免疫抑制による感染症などの副作用が問題となっている。間葉系幹細胞(MSC)は、障害部位の炎症強度に応じた自律的かつ局所での炎症制御が可能なことから、次世代の免疫制御療法として期待されている。しかし、その作用機序は十分解明されておらず、その実用化に際しては課題が多い。新概念として『障害部位に到達したMSC由来細胞外小胞が炎症細胞から放出される炎症性物質と微小空間で会合した時にのみ免疫抑制物質が生成されて局所での抗炎症作用が出現する』という着想に至った。本研究では、この新概念を検証して、効果的で安全な次世代型免疫・炎症制御療法の開発に取り組む。

  9. フルクトース代謝を標的とした糖尿病性腎臓病の病態解明と新規治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:21K08254  2021年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    石本 卓嗣, 小杉 智規, 古橋 和拡, 平山 明由

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    担当区分:研究分担者 

    これまでに、グルコースより内因性に産生される過剰なフルクトース代謝が糖尿病性腎臓病(DKD)およびメタボリック症候群・脂肪肝を進展させることを報告し、フルクトース代謝酵素KHK-Cを抑制する治療法の開発に取り組んできた。本研究は、①腎尿細管のKHK-C依存的フルクトース代謝の抑制によるDKDの進展抑制効果およびその機序を解明し、②高い酵素耐性を持つ非環状型人工核酸を用いたKHK-Cを阻害する核酸医薬を開発する。

  10. 特異的な間葉系幹細胞マーカーMeflinを介した腎線維化の機序解明と治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:20K08589  2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    齋藤 尚二, 丸山 彰一, 古橋 和拡, 榎本 篤

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    担当区分:研究分担者 

    1)Meflinの正常腎ならびに疾患モデルマウスにおける発現を正常マウスならびにMeflinノックアウトマウスを用いて解析する
    2)Meflin陽性細胞の腎線維化に関する役割をMeflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウスを用いて経時的・空間的に系譜追跡し解明する
    3)Meflin-ZsGreen-DTR-Creマウスを用いてMeflin陽性細胞を消去し、その役割を解明する
    4)Meflinの発現を誘導することにより、腎線維化進展や臓器不全の予防につながる治療法を開発する
    当初の予定として、以下を計画していた。1)Meflinの正常腎ならびに疾患モデルマウスにおける発現を正常マウスならびにMeflinノックアウトマウスを用いて解析する。2)Meflin陽性細胞の腎線維化に関する役割をMeflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウスを用いて経時的・空間的に系譜追跡し解明する。3)Meflin-ZsGreen-DTR-Creマウスを用いてMeflin陽性細胞を消去し、その役割を解明する。4)Meflinの発現を誘導することにより、腎線維化進展や臓器不全の予防につながる治療法を開発する。
    これらの計画のうち、主に1)と2)について主に実験を進めた。既に腎臓におけるMeflinの発現の検討を行っており、正常腎においてはMeflinが腎間質の他にも糸球体門部や一部血管壁に分布していることを確認している。更にマウスに腎線維化を誘導すると、線維化部位に一致してMeflinの発現が増強することを確認している。更には糸球体門部付近においてMeflinとReninが一部共発現することが確認された。Meflin陽性細胞にはReninを産生する可能性が示された。
    Meflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウスにタモキシフェンを投与することにより、Meflin陽性細胞を赤く光らせることができ、Meflinの細胞系譜を特異的に追跡することができるようになった。このマウスを用いて解析を進めたところ、改めてMeflin陽性細胞が間質ならびに糸球体門部やその近辺の血管壁な局在する事が確認できた。このマウスに腎線維化を誘導したところ、線維化マウスにMeflin陽性細胞が増える事も確認できた。
    Meflinノックアウトマウス、Meflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウス、Meflin-ZsGreen-DTR-Creマウスを用いた解析を予定している。これらのうち、主にMeflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウスを用いた解析が進んでいる。
    引き続きこれらの遺伝子改変マウスを用いて、更なるMeflinの発現や動態を明らかにする予定であるが、遺伝子改変マウスの出生数が少なく、研究に必要な動物数を確保する事が困難であり、若干予想通り実験計画が進まなかった。
    当初の予定通り、引き続き以下のマウスの表現型の解析を行っていく。
    1)Meflinの正常腎ならびに疾患モデルマウスにおける発現を正常マウスならびにMeflinノックアウトマウスを用いて解析する。2)Meflin陽性細胞の腎線維化に関する役割をMeflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウスを用いて経時的・空間的に系譜追跡し解明する。3)Meflin-ZsGreen-DTR-Creマウスを用いてMeflin陽性細胞を消去し、その役割を解明する。
    <BR>
    更には最終的にはMeflinの発現を誘導することにより、腎線維化進展や臓器不全の予防につながる治療法を開発することが目的である

  11. 蛋白尿可視化透明モデル動物による特発性巣状分節性糸球体硬化症の液性病因の解明

    研究課題/研究課題番号:19K22618  2019年6月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    丸山 彰一, 秋山 真一, 古橋 和拡

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    担当区分:研究分担者 

    巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)の患者血液に含まれるとされる蛋白尿惹起性液性病因を同定するために、FSGS患者の血清分画液および標品を、ネフローゼ症候群を可視化した透明ゼブラフィッシュに投与してWhole animal in vivo screening assayを実施して、蛋白尿を惹起する画分や成分をスクリーニングする。特発性FSGSの液性病因を同定できれば、血液検査による腎移植前適合性評価だけでなく、早期鑑別診断や治療有効性評価に向けたブレークスルーとなり、本研究の挑戦の意義は大きい。
    本研究では、患者血中にその存在が確実視されている特発性巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)の透過性因子について、研究代表者らが開発した透明ゼブラフィッ シュによるネフローゼ症候群モデル実験系を用いて解明を試みている。 研究2年目の進捗は以下の通りである。ネフローゼ症候群可視化透明ゼブラフィッシュには生残率が低い問題を抱えていたことから、野生型との交雑と選抜育種によってより実験に適した形質の開発を進めた結果、従来の系統よりも仔稚魚期の生残率および魚体の透明度が向上した系統が得られた。ネフローゼ症候群可視化透明ゼブラフィッシュを用いて各腎疾患患者の血清、LDLアフェレーシスカラム吸着物、メタボローム解析で同定した疾患関連代謝物、または、既知腎毒性物質の投与実験を行った。所定濃度に希釈した評価物をガラスキャピラリーを用いたマイクロインジェクション法により受精後3日以降の仔魚の血液循環中に投与して、投与翌日に血中タンパク質の尿中漏出の程度を蛍光顕微鏡にて観察評価した。
    研究2年目において当初の計画に沿って評価実験を実施できた。
    引き続き、LDLアフェレーシスカラム吸着物または患者血清の分画成分を実験モデル動物に投与して、ネフローゼ症候群の発生を評価項目としてFSGSの透過性因子を含む画 分のスクリーニングを進める。

  12. 難治性腎疾患におけるCaMK4を介した新規ポドサイト特異的治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:19K08723  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 古橋 和拡, 勝野 敬之, 小杉 智規, 加藤 規利

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    担当区分:研究分担者 

    ポドサイトの機能不全は慢性腎臓病の進展に中心的な役割を担う。我々は、カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼIV(CaMK4)の活性化が、①ループス腎炎におけるポドサイト障害の原因の一つであること、②細胞骨格の制御を介したポドサイト障害と免疫複合体沈着・半月体形成に関与する知見を得た。
    また、本研究では難治性腎疾患(進行性半月体形成性腎炎、治療抵抗性ネフローゼ症候群)への治療応用を見据え、①ポドサイト内のCaMK4シグナルを介した半月体形成・糸球体硬化の分子機構の解明、②CaMK4をターゲットとした半月体形成性腎炎・難治性ネフローゼ症候群のポドサイト特異的新規治療法の開発をめざす。
    カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼ(CaMK)シグナルに対するポドサイト特異的治療の確立のため、難治性腎疾患の一つである、難治性ネフローゼ症候群におけるCaMKシグナルの解析を行った。難治性ネフローゼ症候群の一つであるヒト巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)におけるポドサイト内のCaMK4とCaMK2の発現の違いから上流のCaMKキナーゼ(CaMKK)に着目した。CaMKKの2種類のアイソフォームの両者を阻害する低分子化合物(CaMKK阻害薬)を使用して、その役割を検討した。FSGSモデルマウスにCaMKK阻害薬を投与し、尿蛋白の推移を検討した。CaMK4阻害を行った場合と同様に蛋白尿の減少が予想されたが、CaMKKの阻害による蛋白尿の誘導に関してはコントロールと比較して有意な差は認められなかった。また、ヒト培養ポドサイトを使用した実験においては、CaMKK阻害薬投与により刺激剤によるアポトーシスがコントロールよりむしろ有意に増加した。そのため、CaMKK各アイソフォームの機能解析もすすめることとし、CaMKKα、CaMKKβ各欠損マウスから、各々の欠損マウスとCaMKKα/βダブルノックアウトマウスを作製した。CaMKKダブルノックアウトマウスにFSGSマウスモデルであるアドリアマイシン腎症を作製し、尿蛋白の推移を検討したが、阻害薬投与実験の結果と同様に蛋白尿の改善を認めなかった。
    ポドサイト内におけるCaMKK-CaMK4シグナル経路の機能解析のためCaMKK阻害実験を行ったが、当初CaMK4を活性化する役割をもつCaMKKは、同様にポドサイト障害を軽減すると想定されたが、予想に反し改善を認めなかった。そのため、CaMK4の機能解析のみならず、現在CaMKK各アイソフォームの欠損マウスを入手しそのアイソフォーム毎の機能解析を行っているためやや遅れる結果となっている。
    CaMKK各アイソフォームの欠損マウスを使用し、各々のポドサイト内における機能解析をすすめる。

  13. 間葉系幹細胞治療における現在の問題点を解決する新たな細胞治療用カラムの開発

    研究課題/研究課題番号:19K08722  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    古橋 和拡, 石本 卓嗣, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 勝野 敬之

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4420000円 ( 直接経費:3400000円 、 間接経費:1020000円 )

    間葉系幹細胞(MSC)を用いた臨床試験はこの数年で著しく増加している。しかし、MSCを静脈内投与された患者が肺塞栓のため死亡した事例が報告されており、さらなる安全な幹細胞療法の開発が急務である。本研究では、MSCがもつ優れた成長因子・免疫制御因子の産生能力に着目し、細胞を直接体内に投与せず、これらの液性因子を体内に投与できる治療法としてMSC治療用中空糸膜カラムを開発する。これにより細胞による肺塞栓をゼロにできる。その際に、MSCの静脈内投与と遜色ない治療効果をカラムによって得るためには、MSCの活性化が必要であり、MSCを活性化する全く新しい細胞カラムを開発する。

  14. マイクロRNAと脂肪幹細胞由来エクソソームを用いた、敗血症性AKI治療開発

    研究課題/研究課題番号:19K08676  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    加藤 規利, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 古橋 和拡, 勝野 敬之

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    担当区分:研究分担者 

    敗血症は、全世界的にみても死亡率が高い重篤な疾患である。また新たな治療法の開発は遅れ、生存率の改善は停滞している。我々はToll like receptorシグナルをmiRNAによって制御するといった、新しいアプローチによる治療を報告してきた。一方で幹細胞由来のエクソソームには、炎症性疾患における治療効果が報告されており、今回は低血清培地型脂肪由来幹細胞のエクソソームを用いて、我々が見つけ出したmiRNAを敗血症モデルマウスに投与して、治療効果の上乗せが可能かどうか、検証を行う。
    治療のプラットフォームとして従来の低分子化合物から、2000年代以降には新しく抗体医薬が多数開発され、関節リウマチや悪性新生物の分野で広く応用され患者の治療の仕組みが大きく変わって来たという事実がある。今後の新しい治療薬として、細胞治療に加え核酸医薬が挙げられている。核酸医薬は比較的安価に合成でき、一度定めた投与法を用い、配列の変更などを行うことで、様々な疾患に応用可能な治療薬として注目を集めている。我々も生体内に存在する自然のRNAi機構であるmicroRNA(miRNA)の治療的応用に着目し、過去においてPolyethylenimine (PEI)をドラッグデリバリーシステムとして用い、NF-κBを負に制御するmiR-146aを投与することで、敗血症モデルマウスの高サイトカイン血症を抑制、生存率を改善させる事に成功してきた。miR-146aに治療効果があることがわかった一方で、敗血症治療のターゲットの一つとして脾臓が重要な役割を持つことが判明した。
    次に投与法としてPEIを全身投与という形で用いた核酸のデリバリーを行ってきたが、PEI自体に免疫賦活化作用があることから、PEIだから有効性が確認されたのか、他のデリバリーシステムがより有益なのかの検証が必要である。背景として炎症部位にはリポソームが適しているという報告は多数ある。また昨今では細胞外小胞であるエクソソームもドラッグデリバリーに優れているという報告も相次いでいる。
    今回は核酸のデリバリー方法として、PEI、リポソーム、エクソソームを用い、投与方法としても全身投与、ターゲット臓器としての脾臓直接投与を行うことで、敗血症に対する治療効果を検証する。
    我々の先行研究においては、NF-κBの下流シグナルを抑制するmiR-146aの発現ベクターを用いてきた。昨今ゾルゲンスマといった遺伝子導入治療が臨床に応用されるようになり、治療法のプラットフォームとしてベクターを用いることは容認されるが、敗血症モデルは急性疾患であり、目的細胞(この場合脾臓マクロファージ)に取り込まれ、効果を発揮させるためにモデル作成前に投与する必要があった。
    以上のような背景から、臨床的にも応用できるよう即効性を持たせるため、今回は治療物質としてmiR-146a発現ベクターではなく、mature miR-146aを用いることとした。また投与経路を経静脈的全身投与、および効果臓器としての脾臓直接投与を行った。脾臓直接投与に関しては、先行実験を参照にPEIをデリバリーシステムとして利用し投与したmiRNAの大部分が脾臓に留まり、一部門脈を介してと考えられる肝臓にも確認された。また同様に先行研究で明らかになったmiR-146aの脾臓マクロファージへの取り込みに関しても、F4/80による脾臓細胞のセレクションにより証明した。盲腸結紮穿孔(CLP)モデルにおいてBUN, Cr, LDHといった臓器障害のパラメーターはscramble配列と比較しても改善傾向をみたが、non-treatと比較すると核酸投与自体が障害を助長しており、治療的介入により十分な改善効果が確認できなかった。次に脂質二重膜を形成するリポソームを用いてmature miR-146aを経腹膜投与、経静脈的に投与し治療効果を評価した。現在までのところで、両投与経路で評価した限りにおいて、死亡率に関し優位な治療効果を示せていない。
    マウス盲腸結紮穿孔モデルは、盲腸穿孔による細菌感染、腹腔内局所への炎症細胞浸潤、リンパ節における抗原提示、全身のサイトカインストームといった一連の敗血症の経過を模すことができ、実際の臨床状況に即した反応が得られるメリットがあるが、もとより手技的なバラツキが大きなモデルであり、以前の我々の報告の際と術者が変わったこともあり安定的な障害を起こせていない実情がある。そのため敗血症モデルを、より安定的なLPS腹腔内注射モデルに変更して治療実験を継続する。
    投与経路に関しては、直接的な脾臓内投与に特徴を見出していたが、治療効果は一部に認めるものの物理的な侵襲が高く、応用にはハードルがある。以上により(1)mature miR-146a+PEI, (2)mature miR-146a+リポソーム, (3)人工核酸miR-146a+PEI, (4)人工核酸miR-146a+リポソームの各群で頚静脈投与を行い、治療効果を確認する。特に後者の人工核酸に関しては生体内での安定性が高く、より強い効果があると言われる。実際にin vitroの系において、一部マウスマクロファージ細胞株に対しLPS刺激を行った際の、IL6等炎症性サイトカイン反応を、天然核酸より強く抑制したというデータが得られている。投与タイミングにおいても、早期に投与すると腹腔内の感染、菌血症に対する炎症の初期反応が抑制されてしまう可能性があり、いままでモデル作成直後に投与してきたが、12時間もしくは24時間投与をずらすことで、晩期の過剰な免疫応答を抑える事を期待して条件ふりをしていく。

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産業財産権 5

  1. 間葉系幹細胞の培養方法

    古橋和拡 丸山彰一 田中章仁 高須正規 春原隆司 山口悟

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    出願人:国立大学法人東海国立大学機構・ニプロ株式会社

    出願番号:特願2022-054023  出願日:2022年3月

    公表日:2023年

  2. 腎臓中のCD25陽性の制御性T細胞増加剤

    東海国立大学機構,ロート製薬

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    出願日:2021年4月

    公開番号:WO2021/210515  公開日:2021年10月

    出願国:外国   取得国:外国

  3. 尿細管間質障害の検出用バイオマーカー並びにその用途

    古橋和拡, 丸山彰一, 田中章仁, 澤由里子, LSIメディエンス

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    出願番号:特願2021-108341  出願日:2021年

  4. 脂肪由来間葉系幹細胞ADR-001による腎疾患治療法の開発

    古橋和拡

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    出願番号:特願2020- 71737  出願日:2020年4月

    権利者:古橋和拡・丸山彰一・田中章仁・唐澤宗稔・ロート株式会社

  5. IMMUNOSUPPRESSING AGENT COMPRISING MESENCHYMAL STEM CELL DERIVED FROM ADIPOSE TISSUE, AND USE THEREOF

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    出願番号:PCT/JP2010/064682  出願日:2010年8月

    公開日:2011年4月

    出願国:国内  

 

担当経験のある科目 (本学) 2

  1. 腎臓内科

    2021

  2. 腎臓内科

    2020