2023/10/30 更新

写真a

フルハシ カズヒロ
古橋 和拡
FURUHASHI Kazuhiro
所属
医学部附属病院 腎臓内科 病院講師
職名
病院講師

学位 1

  1. 医学博士 ( 2013年5月   名古屋大学 ) 

研究キーワード 5

  1. 腎臓

  2. 再生医療

  3. 腎臓

  4. 再生医療

  5. 免疫学

研究分野 3

  1. ライフサイエンス / 腎臓内科学  / Nephrology

  2. ライフサイエンス / 腎臓内科学  / Nephrology

  3. ライフサイエンス / 免疫学

現在の研究課題とSDGs 2

  1. 再生医療

  2. 腎臓内科

経歴 10

  1. 名古屋大学   医学部附属病院 腎臓内科   病院講師

    2021年6月 - 現在

  2. 名古屋大学   医学部附属病院 腎臓内科   助教

    2020年4月 - 2021年5月

  3. 名古屋大学   医学部附属病院 血液浄化部   病院助教

    2019年4月 - 2020年3月

  4. 名古屋大学   大学院医学系研究科 附属医学教育研究支援センター 特任研究部門   特任助教

    2018年8月 - 2019年3月

  5. Columbia University   Columbia Center for Translational Immunology   Research Scientist

    2015年9月 - 2018年7月

  6. Harvard Medical School and Brigham and Women's Hospital

    2014年1月 - 2015年8月

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    国名:アメリカ合衆国

  7. 名古屋大学大学院医学系研究科   腎臓内科

    2008年4月 - 2014年1月

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    国名:日本国

  8. 中津川市民病院   腎臓内科

    2007年4月 - 2008年3月

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    国名:日本国

  9. 春日井市民病院   腎臓内科

    2003年4月 - 2007年3月

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    国名:日本国

  10. 春日井市民病院   研修医

    2001年5月 - 2003年3月

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    国名:日本国

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学歴 1

  1. 名古屋大学   医学部

    1995年4月 - 2001年3月

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    国名: 日本国

所属学協会 6

  1. 内科学会

  2. 内科学会

  3. 透析学会

  4. 腎臓学会

  5. 再生炎症学会

  6. アメリカ腎臓学会

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受賞 6

  1. 進行性腎炎におけるTNFR1,TNFR2の役割

    2013年   アステラス病態代謝研究会  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

  2. 脂肪由来間葉系幹細胞を用いた壊死性半月体形成性腎炎への新たな治療法の確立とその作用機序の解明

    2011年   第3回腎疾患と高血圧研究会  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

  3. 急速進行性糸球体腎炎における免疫調整性(M2)マクロファージの役割― マクロファージに関するパラダイムシフト

    2010年   愛知腎臓財団  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

  4. 脂肪由来間葉系幹細胞(ASC)を用いた難治性腎疾患・自己免疫疾患への新たな治療開発

    2010年   分子腎臓フォーラム  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

  5. New Strategy for autoimmune disease and nephritis MSCs have immunoregulatory properties

    2009年   愛知腎臓財団  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

  6. 慢性腎臓疾患に対する新規再生医療の開発

    2007年   那古野医学振興会研究奨励金  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

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論文 35

  1. Monocytes transition to macrophages within the inflamed vasculature via monocyte CCR2 and endothelial TNFR2.

    Mysore V, Tahir S, Furuhashi K, Arora J, Rosetti F, Cullere X, Yazbeck P, Sekulic M, Lemieux ME, Raychaudhuri S, Horwitz BH, Mayadas TN

    The Journal of experimental medicine   219 巻 ( 5 )   2022年5月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1084/jem.20210562

    PubMed

  2. Photoactivatable Cre recombinase 3.0 for in vivo mouse applications. 国際誌

    Morikawa K, Furuhashi K, de Sena-Tomas C, Garcia-Garcia AL, Bekdash R, Klein AD, Gallerani N, Yamamoto HE, Park SE, Collins GS, Kawano F, Sato M, Lin CS, Targoff KL, Au E, Salling MC, Yazawa M

    Nature communications   11 巻 ( 1 ) 頁: 2141 - 2141   2020年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41467-020-16030-0

    PubMed

  3. Generation of functional lungs via conditional blastocyst complementation using pluripotent stem cells.

    Mori M, Furuhashi K, Danielsson JA, Hirata Y, Kakiuchi M, Lin CS, Ohta M, Riccio P, Takahashi Y, Xu X, Emala CW, Lu C, Nakauchi H, Cardoso WV

    Nature medicine   25 巻 ( 11 ) 頁: 1691 - 1698   2019年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41591-019-0635-8

    PubMed

  4. CD150<sup>high</sup> Bone Marrow Tregs Maintain Hematopoietic Stem Cell Quiescence and Immune Privilege via Adenosine. 査読有り

    Hirata Y, Furuhashi K, Ishii H, Li HW, Pinho S, Ding L, Robson SC, Frenette PS, Fujisaki J

    Cell stem cell   22 巻 ( 3 ) 頁: 445 - 453.e5   2018年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.stem.2018.01.017

    PubMed

  5. Microanatomical dissection of human intestinal T-cell immunity reveals site-specific changes in gut-associated lymphoid tissues over life.

    Senda T, Dogra P, Granot T, Furuhashi K, Snyder ME, Carpenter DJ, Szabo PA, Thapa P, Miron M, Farber DL

    Mucosal immunology   12 巻 ( 2 ) 頁: 378 - 389   2019年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41385-018-0110-8

    PubMed

  6. Neutrophil FcγRIIA promotes IgG-mediated glomerular neutrophil capture via Abl/Src kinases. 査読有り

    Nishi H, Furuhashi K, Cullere X, Saggu G, Miller MJ, Chen Y, Rosetti F, Hamilton SL, Yang L, Pittman SP, Liao J, Herter JM, Berry JC, DeAngelo DJ, Zhu C, Tsokos GC, Mayadas TN

    The Journal of clinical investigation   127 巻 ( 10 ) 頁: 3810 - 3826   2017年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1172/JCI94039

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  7. Fructose increases the activity of sodium hydrogen exchanger in renal proximal tubules that is dependent on ketohexokinase 国際誌

    Hayasaki Takahiro, Ishimoto Takuji, Doke Tomohito, Hirayama Akiyoshi, Soga Tomoyoshi, Furuhashi Kazuhiro, Kato Noritoshi, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Lanaspa Miguel A., Johnson Richard J., Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji

    JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY   71 巻   頁: 54 - 62   2019年9月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Nutritional Biochemistry  

    High fructose intake has been known to induce metabolic syndrome in laboratory animals and humans. Although fructose intake enhances sodium reabsorption and elevates blood pressure, role of fructose metabolism in this process has not been studied. Here we show that by ketohexokinase — the primary enzyme of fructose — is involved in regulation of renal sodium reabsorption and blood pressure via activation of the sodium hydrogen exchanger in renal proximal tubular cells. First, wild-type and ketohexokinase knockout mice (Male, C57BL/6) were fed fructose water or tap water with or without a high salt diet. Only wild type mice fed the combination of fructose water and high salt diet displayed increased systolic blood pressure and decreased urinary sodium excretion. In contrast, ketohexokinase knockout mice were protected. Second, urinary sodium excretion after intraperitoneal saline administration was reduced with the decreased phosphorylation of sodium hydrogen exchanger 3 in fructose-fed WT; these changes were not observed in the ketohexokinase knockout mice, however. Third, knockdown of ketohexokinase attenuated fructose-mediated increases of NHE activity with decreased cAMP levels in porcine renal proximal tubular cells (LLC-PK1). In conclusion, fructose metabolism by ketohexokinase increases sodium hydrogen exchanger activity in renal proximal tubular cells via decreased intracellular cAMP level, resulting in increased renal sodium reabsorption and blood pressure in mice.

    DOI: 10.1016/j.jnutbio.2019.05.017

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  8. Serum-Starved Adipose-Derived Stromal Cells Ameliorate Crescentic GN by Promoting Immunoregulatory Macrophages 査読有り

    Furuhashi K, Tsuboi N, Shimizu A, Katsuno T, Kim H, Saka Y, Ozaki T, Sado Y, Imai E, Matsuo S, Maruyama S.

    Journal of the American Society of nephrology   24 巻   頁: 587-603   2013年3月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1681

  9. Adipose derived stromal cells cultured in a low serum medium, but not bone marrow derived stromal cells, impede xenoantibody production. 査読有り

    5. Saka Y, Furuhashi K, Katsuno T, Kim H, Ozaki T, Iwasaki K, Haneda M, Sato W, Tsuboi N, Ito Y, Matsuo S, Kobayashi T, Maruyama S.

    Xenotransplantation   18 巻   頁: 196-208   2011年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111

  10. Mesenchymal stem cells exert renoprotection via extracellular vesicle-mediated modulation of M2 macrophages and spleen-kidney network 国際誌

    Shimamura Yuko, Furuhashi Kazuhiro, Tanaka Akihito, Karasawa Munetoshi, Nozaki Tomoya, Komatsu Shintaro, Watanabe Kenshi, Shimizu Asuka, Minatoguchi Shun, Matsuyama Makoto, Sawa Yuriko, Tsuboi Naotake, Ishimoto Takuji, Suzuki Hiroshi I, Maruyama Shoichi

    COMMUNICATIONS BIOLOGY   5 巻 ( 1 ) 頁: 753 - 753   2022年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Communications Biology  

    Adipose-derived mesenchymal stem cells (ASCs) have shown therapeutic potentials against refractory diseases. However, the detailed therapeutic mechanisms remain unclear. Here, we report the therapeutic actions of human ASCs in nephritis, focusing on cellular dynamics and multi-organ networks. Intravenously-administered ASCs accumulated in spleen but not kidneys. Nevertheless, ASCs increased M2 macrophages and Tregs in kidneys and drove strong renoprotection. Splenectomy abolished these therapeutic effects. ASC-derived extracellular vesicles (EVs) were transferred to M2 macrophages, which entered the bloodstream from spleen. EVs induced the transcriptomic signatures of hyperpolarization and PGE2 stimulation in M2 macrophages and ameliorated glomerulonephritis. ASCs, ASC-derived EVs, and EV-transferred M2 macrophages enhanced Treg induction. These findings suggest that EV transfer from spleen-accumulated ASCs to M2 macrophages and subsequent modulation of renal immune-environment underlie the renoprotective effects of ASCs. Our results provide insights into the therapeutic actions of ASCs, focusing on EV-mediated modulation of macrophages and the spleen-kidney immune network.

    DOI: 10.1038/s42003-022-03712-2

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  11. Meflin is a marker of pancreatic stellate cells involved in fibrosis and epithelial regeneration in the pancreas

    Ando Ryota, Shiraki Yukihiro, Miyai Yuki, Shimizu Hiroki, Furuhashi Kazuhiro, Minatoguchi Shun, Kato Katsuhiro, Kato Akira, Iida Tadashi, Mizutani Yasuyuki, Ito Kisuke, Asai Naoya, Mii Shinji, Esaki Nobutoshi, Takahashi Masahide, Enomoto Atsushi

    JOURNAL OF PATHOLOGY     2023年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Journal of Pathology  

    Pancreatic stellate cells (PSCs) are stromal cells in the pancreas that play an important role in pancreatic pathology. In chronic pancreatitis (CP) and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), PSCs are known to get activated to form myofibroblasts or cancer-associated fibroblasts (CAFs) that promote stromal fibroinflammatory reactions. However, previous studies on PSCs were mainly based on the findings obtained using ex vivo expanded PSCs, with few studies that addressed the significance of in situ tissue-resident PSCs using animal models. Their contributions to fibrotic reactions in CP and PDAC are also lesser-known. These limitations in our understanding of PSC biology have been attributed to the lack of specific molecular markers of PSCs. Herein, we established Meflin (Islr), a glycosylphosphatidylinositol-anchored membrane protein, as a PSC-specific marker in both mouse and human by using human pancreatic tissue samples and Meflin reporter mice. Meflin-positive (Meflin+) cells contain lipid droplets and express the conventional PSC marker Desmin in normal mouse pancreas, with some cells also positive for Gli1, the marker of pancreatic tissue-resident fibroblasts. Three-dimensional analysis of the cleared pancreas of Meflin reporter mice showed that Meflin+ PSCs have long and thin cytoplasmic protrusions, and are localised on the abluminal side of vessels in the normal pancreas. Lineage tracing experiments revealed that Meflin+ PSCs constitute one of the origins of fibroblasts and CAFs in CP and PDAC, respectively. In these diseases, Meflin+ PSC-derived fibroblasts showed a distinctive morphology and distribution from Meflin+ PSCs in the normal pancreas. Furthermore, we showed that the genetic depletion of Meflin+ PSCs accelerated fibrosis and attenuated epithelial regeneration and stromal R-spondin 3 expression, thereby implying that Meflin+ PSCs and their lineage cells may support tissue recovery and Wnt/R-spondin signalling after pancreatic injury and PDAC development. Together, these data indicate that Meflin may be a marker specific to tissue-resident PSCs and useful for studying their biology in both health and disease. © 2023 The Pathological Society of Great Britain and Ireland.

    DOI: 10.1002/path.6211

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  12. Establishment of an adverse effect prevention protocol on plasma exchange using fresh frozen plasma prior to ABO-incompatible living donor kidney transplantation at our hospital

    Tanaka Akihito, Watanabe Yu, Furuhashi Kazuhiro, Saito Shoji, Yasuda Yoshinari, Kosugi Tomoki, Sano Yuta, Kato Masashi, Maruyama Shoichi

    THERAPEUTIC APHERESIS AND DIALYSIS     2023年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Therapeutic Apheresis and Dialysis  

    Introduction: Simple plasma exchange (PE) with fresh-frozen plasma replacement allows antibody removal for ABO-incompatible living donor kidney transplantation, but is associated with a high incidence of allergic reactions. We developed, implemented, and evaluated a protocol for safe preoperative PE. Methods: The protocol comprised pretreatment (125 mg methylprednisolone infusion, 400 mg acetaminophen and 30 mg diphenhydramine orally) with a replacement fluid rate < 20 mL/min. Allergic reaction incidence was investigated in controls who underwent ABO-incompatible living donor kidney transplantation between 2016 and March 2020 (group C) and patients who underwent the protocol and procedure between April 2020 and February 2023 (group N). Results: Ten (group C) and 19 (group N) patients performed 11 and 30 sessions of PE, respectively. Allergic reactions occurred in 81.8% and 36.7% (p = 0.014), respectively, with an odds ratio of the protocol was 0.056 (95% CI 0.0059–0.5380, P = 0.013). Conclusion: Our protocol resulted in a significantly lower incidence of allergic reactions.

    DOI: 10.1111/1744-9987.14071

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  13. Current status of low-density lipoprotein apheresis treatment for patients with peripheral artery disease and chronic kidney disease in Japanese clinical database

    Watanabe Yu, Tanaka Akihito, Furuhashi Kazuhiro, Maruyama Shoichi

    THERAPEUTIC APHERESIS AND DIALYSIS     2023年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Therapeutic Apheresis and Dialysis  

    Introduction: Patients with peripheral arterial disease (PAD) have a poorer prognosis than those without PAD. PAD complications worsen the prognosis of patients with chronic kidney disease (CKD), especially those on maintenance dialysis. Although low-density lipoprotein apheresis (LDL-A) is expected to be effective in treating severe PAD, there are no large-scale reports on the prognosis of patients undergoing LDL-A. Methods: We obtained a clinical database from April 2008 to August 2021 and selected 924 238 patients with CKD. We selected patients with disease codes of lower limb arteriosclerosis obliterans, arteriosclerosis obliterans, and critical limb ischemia or foot ulcer. Patients who were prescribed antithrombotic medications were included. Patients who used steroids were excluded. Among these patients, those undergoing blood purification considered LDL-A were selected, and their current status was investigated. Results: We included 147 patients (113 males and 34 females). The mean patient age was 70 ± 10 years. Diabetes mellitus was present in 86%, ischemic heart disease in 34%, and stroke in 48%. Maintenance dialysis patients accounted for 86% of the patients. Statins were administered to 40% of the patients, and bypass surgery was performed in 2.7%. The median observation period was 812 days, and the mortality rate was 41%. Conclusion: LDL-A was performed in a small population of patients with CKD with the most severe form of PAD. The prognosis for these patients is extremely poor. Therefore, strategies to improve prognosis are important.

    DOI: 10.1111/1744-9987.14046

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  14. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits and atypical pathological findings treated with corticosteroid and rituximab

    Mori Machi, Tanaka Akihito, Maeda Kayaho, Saito Shoji, Furuhashi Kazuhiro, Maruyama Shoichi

    CEN CASE REPORTS     2023年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:CEN Case Reports  

    A 16-year-old girl with fever that appeared after taking the second COVID-19 vaccine presented to the clinic with a serum creatinine of 0.89 mg/dL and C-reactive protein of 6.9 mg/dL. She had proteinuria and microscopic hematuria, with slowly worsening kidney function. Her kidney biopsy showed fibrocellular crescents in seven of nine glomeruli that were observed under light microscopy. Another glomerulus showed endocapillary hypercellularity and mesangial cell proliferation. Electron-dense deposits were significant in the mesangial area, with monoclonal IgG1-κ and C3 deposition by immunofluorescence. The patient was diagnosed with proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits (PGNMID) and atypical pathological finding of diffuse crescent formation. The treatment regimen for PGNMID has not yet been established, and the appropriate duration of treatment is unknown. In our case, considering that rituximab acts by binding to CD20 on the surface of B cells through its crystallizable fragment, it was administered in addition to prednisolone, which successfully decreased the proteinuria over time.

    DOI: 10.1007/s13730-023-00813-7

    Web of Science

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  15. Prognosis and incidence of infections in chronic kidney disease patients with membranous nephropathy enrolled in a large Japanese clinical claims database

    Matsuzaki Takuro, Watanabe Yu, Tanaka Akihito, Furuhashi Kazuhiro, Saito Shoji, Maruyama Shoichi

    BMC NEPHROLOGY   24 巻 ( 1 ) 頁: 126   2023年5月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:BMC Nephrology  

    Background: The treatment of membranous nephropathy involves a combination of conservative approaches, steroids, and immunosuppressive agents. Infection is an adverse effect of these treatments and its incidence is a critical issue for patients with membranous nephropathy, as many of them are older adults. However, the incidence of infections remains unclear; hence, this study investigated this issue using data from a large Japanese clinical claims database. Methods: From a database of patients with chronic kidney disease (n = 924,238), those diagnosed with membranous nephropathy from April 2008 to August 2021 with a history of one or more prescriptions and undergoing medical care were included. Patients who had undergone kidney replacement therapy were excluded. Patients were divided into three groups based on their prescriptions after diagnosis: prednisolone(PSL), who received steroids; PSL + IS, who were prescribed steroids and immunosuppressive agents; and C, who were treated without steroid or immunosuppressive agent use. The primary outcome was death or the initiation of kidney replacement therapy. The secondary outcome was death or hospitalization due to infection. Infectious diseases such as sepsis, pneumonia, urinary tract infections, cellulitis, cytomegalovirus infection, colitis, or hepatitis were defined as infections. Hazard ratios were expressed using group C as a reference. Results: Of 1,642 patients, the incidence of the primary outcome occurred in 62/460 individuals in the PSL group, 81/635 individuals in the PSL + IS group, and 47/547 individuals in the C group. The Kaplan–Meier survival curve showed no significant differences (P = 0.088). The incidence of secondary outcomes occurred in 80/460 individuals, 102/635 individuals, and 37/547 individuals in the PSL, PSL + IS, and C groups, respectively. The incidence of secondary outcomes was significantly higher in the PSL group (hazard ratio [HR] 2.43 [95% confidence interval [CI] 1.64–3.62, P < 0.01]) and PSL + IS group (HR 2.23 [95% CI 1.51–3.30, P < 0.01]). Conclusions: The outcome of membranous nephropathy was not completely satisfactory. Patients who use steroids and immunosuppressive agents have a high incidence of infection and may require close monitoring during the course of treatment.High-efficacy treatment with a low incidence of infections is desirable. The significance of this study lies in the fact that the impressions of membranous nephropathy, which have been recognized as tacit knowledge, were quantified using a clinical database.

    DOI: 10.1186/s12882-023-03190-6

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  16. Long non-coding RNA lnc-CHAF1B-3 promotes renal interstitial fibrosis by regulating EMT-related genes in renal proximal tubular cells.

    Imai K, Ishimoto T, Doke T, Tsuboi T, Watanabe Y, Katsushima K, Suzuki M, Oishi H, Furuhashi K, Ito Y, Kondo Y, Maruyama S

    Molecular therapy. Nucleic acids   31 巻   頁: 139 - 150   2023年3月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Molecular Therapy - Nucleic Acids  

    Renal interstitial fibrosis (RIF) is a common pathological manifestation of chronic kidney diseases. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) of tubular epithelial cells is considered a major cause of RIF. Although long non-coding RNAs (lncRNAs) are reportedly involved in various pathophysiological processes, the roles and underlying molecular mechanisms of lncRNAs in the progression of RIF are poorly understood. In this study, we investigated the function of lncRNAs in RIF. Microarray assays showed that expression of the lncRNA lnc-CHAF1B-3 (also called claudin 14 antisense RNA 1) was significantly upregulated in human renal proximal tubular cells by both transforming growth factor-β1 (TGF-β1) and hypoxic stimulation, accompanied with increased expression of EMT-related genes. Knockdown of lnc-CHAF1B-3 significantly suppressed TGF-β1-induced upregulated expression of collagen type I alpha 1, cadherin-2, plasminogen activator inhibitor-1, snail family transcriptional repressor I (SNAI1) and SNAI2. Quantitative reverse transcriptase PCR analyses of paraffin-embedded kidney biopsy samples from IgA nephropathy patients revealed lnc-CHAF1B-3 expression was correlated positively with urinary protein levels and correlated negatively with estimated glomerular filtration rate. In situ hybridization demonstrated that lnc-CHAF1B-3 is expressed only in proximal tubules. These findings suggest lnc-CHAF1B-3 affects the progression of RIF by regulating EMT-related signaling. Thus, lnc-CHAF1B-3 is a potential target in the treatment of RIF.

    DOI: 10.1016/j.omtn.2022.12.011

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  17. Assessment of Antibody-Titer Changes after Second and Third Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 mRNA Vaccination in Japanese Post-Kidney-Transplant Patients

    Fujieda Kumiko, Tanaka Akihito, Kikuchi Ryosuke, Takai Nami, Saito Shoji, Yasuda Yoshinari, Fujita Takashi, Kato Masashi, Furuhashi Kazuhiro, Maruyama Shoichi

    VACCINES   11 巻 ( 1 )   2023年1月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Vaccines  

    Post-renal-transplant patients have a relatively low antibody-acquisition rate following severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mRNA vaccination. In this study, antibody titers were measured 5–6 months and 3 weeks to 3 months after the second and third SARS-CoV-2 mRNA vaccinations, respectively. Post-renal-transplant patients visiting our hospital who had received three SARS-CoV-2 mRNA vaccine doses were included in the study. SARS-CoV-2 immunoglobulin G antibody titers were measured three times: between 3 weeks and 3 months after the second vaccination, 5–6 months after the second vaccination, and between 3 weeks and 3 months after the third vaccination. A total of 62 (40 men and 22 women) were included, 44 of whom (71.0%) were antibody positive after their third vaccination. On comparing the antibody-acquired and antibody-non-acquired groups, body mass index (BMI, odds ratio [OR]: 1.44, 95% confidence interval [CI]: 1.07–1.93, p < 0.05) and the estimated glomerular filtration rate (eGFR, OR: 1.14, 95% CI: 1.06–1.24, p < 0.01) were associated with antibody acquisition. Therefore, in Japanese post-kidney-transplant patients, increases in the antibody-acquisition rate and absolute antibody titer after the third vaccination were observed, with BMI and eGFR associated with the antibody-acquisition rate.

    DOI: 10.3390/vaccines11010134

    Web of Science

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    PubMed

  18. 重症患者の免疫・血栓学的プロファイルの異質性に着目した持続的腎代替療法の回路早期閉塞発生メカニズムの探索

    加藤 孝昭, 沖 尚弥, 春日井 大介, 古橋 和拡

    日本透析医学会雑誌   56 巻 ( 6 ) 頁: 251 - 252   2023年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:一般社団法人 日本透析医学会  

    DOI: 10.4009/jsdt.56.251

    CiNii Research

  19. Systematic characterization of seed overlap microRNA cotargeting associated with lupus pathogenesis

    Kitai Hiroki, Kato Noritoshi, Ogami Koichi, Komatsu Shintaro, Watanabe Yu, Yoshino Seiko, Koshi Eri, Tsubota Shoma, Funahashi Yoshio, Maeda Takahiro, Furuhashi Kazuhiro, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji, Suzuki Hiroshi I

    BMC BIOLOGY   20 巻 ( 1 ) 頁: 248   2022年11月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:BMC Biology  

    Background: Combinatorial gene regulation by multiple microRNAs (miRNAs) is widespread and closely spaced target sites often act cooperatively to achieve stronger repression (“neighborhood” miRNA cotargeting). While miRNA cotarget sites are suggested to be more conserved and implicated in developmental control, the pathological significance of miRNA cotargeting remains elusive. Results: Here, we report the pathogenic impacts of combinatorial miRNA regulation on inflammation in systemic lupus erythematosus (SLE). In the SLE mouse model, we identified the downregulation of two miRNAs, miR-128 and miR-148a, by TLR7 stimulation in plasmacytoid dendritic cells. Functional analyses using human cell lines demonstrated that miR-128 and miR-148a additively target KLF4 via extensively overlapping target sites (“seed overlap” miRNA cotargeting) and suppress the inflammatory responses. At the transcriptome level, “seed overlap” miRNA cotargeting increases susceptibility to downregulation by two miRNAs, consistent with additive but not cooperative recruitment of two miRNAs. Systematic characterization further revealed that extensive “seed overlap” is a prevalent feature among broadly conserved miRNAs. Highly conserved target sites of broadly conserved miRNAs are largely divided into two classes—those conserved among eutherian mammals and from human to Coelacanth, and the latter, including KLF4-cotargeting sites, has a stronger association with both “seed overlap” and “neighborhood” miRNA cotargeting. Furthermore, a deeply conserved miRNA target class has a higher probability of haplo-insufficient genes. Conclusions: Our study collectively suggests the complexity of distinct modes of miRNA cotargeting and the importance of their perturbations in human diseases.

    DOI: 10.1186/s12915-022-01447-4

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  20. Influence of COVID-19 on the 10-year carbon footprint of the Nagoya University Hospital and medical research centre

    Morooka Hikaru, Yamamoto Takanori, Tanaka Akihito, Furuhashi Kazuhiro, Miyagawa Yasuhiro, Maruyama Shoichi

    GLOBALIZATION AND HEALTH   18 巻 ( 1 ) 頁: 92   2022年11月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Globalization and Health  

    Background:: Amidst the climate crisis, a key goal of the medical sector is to reduce its large carbon footprint. Although the Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic greatly impacted the medical sector, its influence on carbon footprints remains unknown. Therefore, the aim of this study was to evaluate changes in the carbon footprint of a university hospital with a medical research centre over the past 10 years. Methods:: Data on electricity, gas, and water usage, pharmaceutical and medical supply costs, and waste amounts were recorded for Nagoya University Hospital from April 2010 to March 2021. The relevant emission factors were obtained from the Japanese government and the overall monthly carbon footprint was reported according to the Greenhouse Gas Protocol. The effect of the COVID-19 pandemic on the carbon footprint was then compared for three types of emission sources. Moreover, a regression model was used to plot quadratic functions as approximate functions using monthly carbon emissions and monthly average external temperatures. Finally, the monthly carbon footprint was calculated per hospital admission. Results:: The overall carbon footprint of the hospital was 73,546 tCO2e in 2020, revealing an increase of 26.60% over the last 10 years. Carbon emissions from electricity consumption represented 26% of total emissions. The individual carbon footprints of pharmaceuticals, medical supplies, waste, and water usage also increased from 2010 to 2020. The overall monthly carbon footprint was positively correlated with the average monthly temperature (R2 = 0.7566, p < 0.001). Compared with 2019, the overall carbon footprint decreased by 2.19% in 2020. Moreover, the monthly carbon footprint per hospital admission increased significantly between 2018 (0.24 tCO2e/admission) and 2020 (0.26 tCO2e/admission) (p = 0.002). Conclusion:: The overall carbon footprint of the hospital generally increased over the last decade. During the COVID-19 epidemic in 2020, the carbon footprint decreased slightly, likely because of the reduced number of patients. However, the carbon footprint per admission increased, which was attributed to more complicated patient backgrounds because of the ageing population. Therefore, evaluation of carbon emissions in the medical sector is urgently required in order to act on the climate crisis as soon as possible.

    DOI: 10.1186/s12992-022-00883-9

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  21. Mortality and Cardiovascular Events in Patients With Chronic Kidney Disease and Sleep Apnea Syndrome

    Watanabe Yu, Tanaka Akihito, Furuhashi Kazuhiro, Saito Shoji, Maruyama Shoichi

    FRONTIERS IN MEDICINE   9 巻   頁: 899359   2022年5月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Frontiers in Medicine  

    Background: The incidence of sleep apnea syndrome (SAS) is reported to be markedly high in patients with chronic kidney disease (CKD). Therefore, it is extremely important to know whether SAS affects prognosis in patients with CKD. Further, it is imperative to understand the prognostic impact of home continuous positive airway pressure (CPAP) therapy, which is one of the most common treatments for SAS. Materials and Methods: We used a clinical database to identify patients with CKD using diagnosis codes. We included patients with CKD aged 20 years or more, not on renal replacement therapy, with a known change in renal function for at least 1 year. The propensity score was used to compare event rates for patients with SAS and those without SAS. In addition, the prognostic impact of CPAP therapy was investigated. The primary outcome is a composite of death, initiation of renal replacement therapy, hospitalization for heart failure, ischemic heart disease, and cerebrovascular disease. Results: From the database, 31,294 patients with CKD without SAS and 1,026 with SAS were found to be eligible. Of these, 419 (41%) patients with SAS and 10,713 (34%) patients without SAS (P < 0.01) reached the primary outcome. After adjustment with the propensity score, the SAS group was found to have a similarly poor prognosis (P < 0.01): the hazard ratio for the primary outcome was 1.26 (95% CI, 1.08–1.45, P < 0.01) in the group with SAS compared with the group without SAS. Conversely, in patients with SAS and using CPAP, the hazard ratio was lower and did not differ significantly (HR 0.96, 95% CI: 0.76–1.22, P = 0.76). Conclusion: In patients with CKD and SAS, the risk of death and cardiovascular disease is high. In addition, patients treated with CPAP may have improved life expectancy.

    DOI: 10.3389/fmed.2022.899359

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  22. Protocol for a Phase 1, Open-Label, Multiple-Center, Dose-Escalation Study to Evaluate the Safety and Tolerability of ADR-001 in the Treatment of Immunoglobulin A Nephropathy 国際誌

    Tanaka Akihito, Furuhashi Kazuhiro, Fujieda Kumiko, Maeda Kayaho, Saito Shoji, Mimura Tetsushi, Saka Yosuke, Naruse Tomohiko, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Kinoshita Fumie, Kuwatsuka Yachiyo, Shimizu Shinobu, Nakai Yasuhiro, Maruyama Shoichi

    FRONTIERS IN MEDICINE   9 巻   頁: 883168 - 883168   2022年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Frontiers in Medicine  

    Introduction: Immunoglobulin A (IgA) nephropathy is a disease that presents with urinary symptoms such as glomerular hematuria and urinary protein positivity, with predominant deposition of IgA in the mesangial region of the glomerulus. Corticosteroids are mainly used for treatment; however, infection is a serious adverse event, and evidence regarding therapeutic efficacy is insufficient, thus new treatments are strongly desired. Mesenchymal stem cells (MSCs) contribute to the amelioration of inflammation and recovery of organ function in inflammatory environments by converting the character of leukocytes from inflammatory to anti-inflammatory and inducing the proliferation and differentiation of organ component cells, respectively. These properties of MSCs have led to their clinical application in various inflammatory diseases, but this study is the first clinical trial of MSCs for refractory glomerulonephritis in the world. This study is registered and assigned the number, jRCT2043200002 and NCT04342325. Methods: This will be a phase 1, open-label, multiple-center, dose-escalation study of adult patients with refractory IgA nephropathy resistant to or difficult to treat with existing therapies. ADR-001 will be administered intravenously to from three to six patients at a dose of 1 × 108 cells once in the first cohort and to six patients twice at 2-week intervals in the second cohort, and observation will continue until 52 weeks. The primary endpoint will be the evaluation of adverse events up to 6 weeks after the start of ADR-001 administration. Secondary endpoints will be the respective percentages of patients with adverse events, clinical remission, partial remission, remission of urine protein, remission of hematuria, time to remission, changes in urine protein, hematuria, and estimated glomerular filtration rate. Results: Following the administration of ADR-001 to patients with IgA nephropathy, the respective percentages of patients with adverse events, asymptomatic pulmonary emboli, clinical remission, partial remission, urine protein remission, hematuria remission, their time to remission, changes in urine protein, hematuria, and glomerular filtration rate will be determined. Conclusion: This study will evaluate the safety and tolerability of ADR-001 and confirm its therapeutic efficacy in adult patients with refractory IgA nephropathy.

    DOI: 10.3389/fmed.2022.883168

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  23. Monocytes transition to monocyte‐macrophages within the inflamed vasculature via CCR2 on monocytes and endothelial TNFR2 招待有り 査読有り

    Vijayashree Sathyanarayana Mysore, Suhail Tahir, Kazuhiro Furuhashi, Jatin Arora, Florencia Rosetti, Xavier Cullere, Pascal Yazbeck, Miroslav Sekulic, Madeleine E Lemieux, Soumya Raychaudhuri, Bruce Horwitz, Tanya Mayadas

      36 巻   2022年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語  

    DOI: doi.org/10.1096/fasebj.2022.36.S1.R3229

  24. Antibody response to double SARS-CoV-2 mRNA vaccination in Japanese kidney transplant recipients

    Fujieda Kumiko, Tanaka Akihito, Kikuchi Ryosuke, Takai Nami, Saito Shoji, Yasuda Yoshinari, Fujita Takashi, Kato Masashi, Furuhashi Kazuhiro, Maruyama Shoichi

    SCIENTIFIC REPORTS   12 巻 ( 1 ) 頁: 6850   2022年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Scientific Reports  

    Immunocompromised patients, especially those who undergo kidney transplantation, have lower antibody levels following SARS-CoV-2 mRNA vaccination. The situation of transplant treatment, such as transplant source and immunosuppressive drugs, is different in Japan than that in other countries. Therefore, it is necessary to clarify whether antibody acquisition rates differ between Japan and other countries. This retrospective study included patients with post-kidney transplant who were attending at the Nagoya University Hospital. The anti-SARS-CoV-2 IgG antibody titers were measured between 3 weeks and 3 months after vaccination. Seventy-three patients (45 men and 28 women) were included. Of these, 23 (31.5%) showed antibody presence, and the rates of antibody acquisition were very low than those in the control group (100.0% vs. 31.5%, P < 0.05). Antibody acquisition rates were associated with body mass index (odds ratio [OR]: 1.21, 95% confidence interval [CI]: 1.04–1.39, P < 0.05) and the duration between transplantation and vaccination (OR: 1.01, 95% CI: 1.00–1.02, P < 0.05). The immunosuppressive drugs used were: prednisolone in all cases, tacrolimus in 89.0%, cyclosporine in 9.6%, and mofetil mycophenolate in 97.3%. None of the patients were excluded from receiving two doses of the vaccine due to adverse effects. The study indicated that vaccination-induced antibody acquisition rates against SARS-CoV-2 were extremely low in Japanese patients who underwent post-kidney transplantation. Thus, despite two doses of vaccination, it is necessary to closely monitor infection control in such patients.

    DOI: 10.1038/s41598-022-10510-7

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  25. A novel renal perivascular mesenchymal cell subset gives rise to fibroblasts distinct from classic myofibroblasts

    Minatoguchi Shun, Saito Shoji, Furuhashi Kazuhiro, Sawa Yuriko, Okazaki Masaki, Shimamura Yuko, Kaihan Ahmad Baseer, Hashimoto Yusaku, Yasuda Yoshinari, Hara Akitoshi, Mizutani Yasuyuki, Ando Ryota, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Tsuboi Naotake, Esaki Nobutoshi, Matsuyama Makoto, Shiraki Yukihiro, Kobayashi Hiroki, Asai Naoya, Enomoto Atsushi, Maruyama Shoichi

    SCIENTIFIC REPORTS   12 巻 ( 1 ) 頁: 5389   2022年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Scientific Reports  

    Perivascular mesenchymal cells (PMCs), which include pericytes, give rise to myofibroblasts that contribute to chronic kidney disease progression. Several PMC markers have been identified; however, PMC heterogeneity and functions are not fully understood. Here, we describe a novel subset of renal PMCs that express Meflin, a glycosylphosphatidylinositol-anchored protein that was recently identified as a marker of fibroblasts essential for cardiac tissue repair. Tracing the lineage of Meflin+ PMCs, which are found in perivascular and periglomerular areas and exhibit renin-producing potential, showed that they detach from the vasculature and proliferate under disease conditions. Although the contribution of Meflin+ PMCs to conventional α-SMA+ myofibroblasts is low, they give rise to fibroblasts with heterogeneous α-SMA expression patterns. Genetic ablation of Meflin+ PMCs in a renal fibrosis mouse model revealed their essential role in collagen production. Consistent with this, human biopsy samples showed that progressive renal diseases exhibit high Meflin expression. Furthermore, Meflin overexpression in kidney fibroblasts promoted bone morphogenetic protein 7 signals and suppressed myofibroblastic differentiation, implicating the roles of Meflin in suppressing tissue fibrosis. These findings demonstrate that Meflin marks a PMC subset that is functionally distinct from classic pericytes and myofibroblasts, highlighting the importance of elucidating PMC heterogeneity.

    DOI: 10.1038/s41598-022-09331-5

    Web of Science

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  26. 腎移植レシピエントにおけるSARS-CoV-2 mRNAワクチン接種後の抗体獲得率

    安田 宜成, 田中 章仁, 菊地 良介, 高井 奈美, 齋藤 尚二, 藤田 高史, 加藤 真史, 古橋 和拡, 丸山 彰一

    移植   57 巻 ( Supplement ) 頁: s270_3 - s270_3   2022年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:一般社団法人 日本移植学会  

    <p>【背景】腎移植レシピエントでは免疫抑制療法のためSARS-CoV-2 mRNA vaccinat</p><p>ionによる抗体獲得率が低いと報告されている。本邦では諸外国と比較し、生体腎移植が多く、免疫抑制薬の治療レジメなどが異なる。日本人腎移植レシピエントのワクチン接種後の交代獲得率を調査した。</p><p>【方法】対象は名古屋大学医学部付属病院へ通院中の日本人腎移植レシピエントのうち、SARS-CoV-2 mRNAワクチンを受けて、抗体価を測定した106名。抗体価は2回のワクチン接種後3週間から3か月の間にSARS-CoV-2 IgG II Quant Reagent Kit(R)により測定し、50 AU/mL以上を陽性とした。</p><p>【結果】対象者106名中で陽性は41名(38.6%)であった。抗体獲得率に関連する因子として、BMI(OR 1.24, 95% CI 1.08-1.41, P<0.05)、移植からの期間(OR 1.01, 95% CI 1.00-1.02, P<0.05)、eGFR(OR 1.07, 95% CI 1.02-1.11, P<0.05)が関連した。</p><p>【結論】腎移植レシピエントはSARS-CoV-2 mRNAワクチン接種後の抗体獲得率が低く、ワクチン接種後も厳重な感染対策を継続しなければならない。加えて免疫抑制治療中の患者において抗体獲得率を高めるSARS-CoV-2 mRNAワクチン接種方法の検討が必要である。</p>

    DOI: 10.11386/jst.57.supplement_s270_3

    CiNii Research

  27. Acute kidney injury and cytokines

    Furuhashi K

    Acute Kidney Injury and Regenerative Medicine     頁: 333 - 351   2020年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Acute Kidney Injury and Regenerative Medicine  

    Cytokines and chemokines are potential signaling molecules that maintain homeostasis by activating intracellular communication. Cytokines orchestrate various processes, ranging from cellular survival, proliferation, and chemotaxis for tissue repair to regulation of inflammation. Extracellular vesicles (EVs), which are cell-derived membrane particles such as exosomes and microvesicles, may also play crucial roles similar to cytokines. The kidneys are highly susceptible to intrinsic oxidative stress resulting from ischemia and to the excessive inflammatory response resulting from systemic autoimmunity. These types of stress may eventually result in the development of acute kidney injury (AKI). In this setting, the skewed cytokine profile produced by macrophages and lymphocytes disrupts the reciprocal relationship for regulating tissue repair and remodeling due to amplification of a physiological vicious loop. We have so far shown that AKI induces the secretion of midkine (MK) and CD147/basigin, which are responsible for skewed cytokine production. MK and CD147/basigin secreted by tubular epithelial cells promote the recruitment of macrophages and neutrophils, respectively, which are accompanied by monocyte chemotactic protein- 1, transforming growth factor-β, E cadherin, and extracellular matrix metalloproteinase inducer. This chapter will present the functions of macrophage-related cytokines and EVs and summarize our findings on how MK and CD147/basigin are involved in the pathogenesis of AKI.

    DOI: 10.1007/978-981-15-1108-0_23

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  28. 脂肪由来間葉系幹細胞を用いた腎疾患治療

    古橋 和拡, 丸山 彰一

    日本内科学会雑誌   109 巻 ( 4 ) 頁: 812 - 818   2020年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:一般社団法人 日本内科学会  

    <p>間葉系幹細胞(mesenchymal stem cell:MSC)は,細胞治療に使用されている細胞のなかでも研究が積極的に行われている細胞の1つである.MSCは,免疫調整能・抗アポトーシス・再生促進といった多面的な作用を有しており,さまざまな疾患に治療応用が期待され,臨床応用が進んでいる.日本においては,再生医療に関して,世界に先駆けて新たに法整備がなされたことで,MSCを利用した再生医療の臨床応用が加速的に進み,有望なMSC治療開発の場として世界から注目されている.本稿では,広がりをみせるMSC研究に対して,基礎的側面と臨床的側面からMSC研究の現状と問題点について検討し,さらに,今後の課題と将来性について考察する.今後,臨床試験で得られた結果と基礎研究から得られた結果をお互いにリンクさせながら,MSCの研究が加速的に進むことを期待する.</p>

    DOI: 10.2169/naika.109.812

    CiNii Research

  29. Adenosine from Niche-Associated Tregs Maintains Hematopoietic Stem Cell Quiescence 査読有り

    Hirata Y, Furuhashi K, Ishi H, Li H, Pinho S,Ding L, Frenette P, Fujisaki J.

    Blood   ( 130 ) 頁: 91   2017年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: https://doi.org/10.1182/blood.V130.Suppl_1.91.91

  30. Urinary soluble CD163 level reflects glomerular inflammation in human lupus nephritis 査読有り

    Endo N, Tsuboi N, Furuhashi K, Shi Y, Du Q, Abe T, Hori M, Imaizumi T, Kim H, Katsuno T, Ozaki T, Kosugi T, Matsuo S,Maruyama S.

    Nephrology Dialysis Transplantation   31 巻   頁: 2023-2033   2016年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093

  31. Transfusion of CD206+ M2 Macrophages Ameliorates Antibody Mediated Glomerulonephritis in Mice 査読有り

    Du Q, Tsuboi N, Shi Y, Ito S, Sugiyama Y, Furuhashi K, Endo N, Kim H, Katsuno T, Akiyama S, Matsuo S, Isobe K, Maruyama S.

    The American Journal of Pathology   186 巻   頁: 3176-3188   2016年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  32. Midkine Regulates BP through Cytochrome P450 Derived Eicosanoids 査読有り

    Sato Y, Sato W, Maruyama S, Wilcox C, Falck J, Masuda T, Kosugi T, Kojima H, Maeda K, Furuhashi K, Ando M, Imai E, Matsuo S, Kadomatsu K.

    Journal of the American Society of nephrology   26 巻   頁: 1806-1815   2015年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  33. Pristane-Induced Granulocyte Recruitment Promotes Phenotypic Conversion of Macrophages and Protects against Diffuse Pulmonary Hemorrhage in Mac-1 Deficiency 査読有り

    Shi Y, Tsuboi N, Furuhashi K, Du Q, Horinouchi A, Maeda K, Kosugi T, Matsuo S, Maruyama S.

    The Journal of Immunology     頁: 5129-5139   2014年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.4049

  34. Rat adipose tissue derived stem cells attenuate peritoneal injuries in rat zymosan induced peritonitis accompanied by complement activation 査読有り

    Kim H, Mizuno M, Furuhashi K, Katsuno T, Ozaki T, Yasuda K, Tsuboi N, Sato W, Suzuki Y, Matsuo S, Ito Y, Maruyama S.

    Cytotherapy   16 巻   頁: 357-368   2013年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016

  35. Low Serum Cultured Adipose Tissue-Derived Stromal Cells Ameliorate Acute Kidney Injury in Rats 査読有り

    Katsuno T, Ozaki T, Saka Y, Furuhashi K, Kim H, Yasuda K, Yamamoto T, Sato W, Tsuboi N, Mizuno M, Ito Y, Imai E, Matsuo S, Maruyama S.

    Cell transplantation   22 巻   頁: 287-297   2013年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3727

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書籍等出版物 8

  1. 脂肪由来間葉系幹細胞による重症腎炎改善メカニズムの解明

    古橋和拡、 田中章仁, 丸山彰一( 担当: 共著)

    医学のあゆみ  2023年 

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    記述言語:日本語 著書種別:学術書

  2. 脂肪由来幹細胞を用いた腎炎の治療

    田中章仁( 担当: 共著)

    医学のあゆみ・医歯薬出版  2020年10月 

  3. 間葉系幹細胞を用いた腎疾患治療法の開発

    古橋和拡・田中章仁・唐澤宗稔・丸山彰一( 担当: 共著)

    科学評論社  2020年8月 

  4. Acute Kidney Injury and Cytokines

    ( 担当: 共著)

    2020年5月 

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    総ページ数:p333-351   記述言語:英語

  5. Acute Kidney Injury and Cytokines

    ( 担当: 共著)

    2020年5月 

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    総ページ数:p333-351   記述言語:英語

  6. 脂肪由来間葉系幹細胞を用いた腎疾患治療

    古橋和拡, 丸山彰一( 担当: 共著)

    日本内科学会雑誌  2020年4月 

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    記述言語:日本語

  7. 脂肪由来間葉系幹細胞を用いた腎疾患治療

    古橋和拡・丸山彰一( 担当: 共著)

    日本内科学会雑誌  2020年4月 

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    記述言語:日本語

  8. Annual Review 腎臓

    古橋和拡、丸山彰一、坪井直毅( 担当: 共著)

    中外医学社  2012年1月 

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    記述言語:日本語 著書種別:学術書

    脂肪由来間葉系幹細胞(ASC)を用いた難治性腎疾患・自己免疫疾患への新たな治療開発

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MISC 2

  1. CD150<sup>high</sup> Bone Marrow Tregs Maintain Hematopoietic Stem Cell Quiescence and Immune Privilege via Adenosine. 査読有り

    Hirata Y, Furuhashi K, Ishii H, Li HW, Pinho S, Ding L, Robson SC, Frenette PS, Fujisaki J  

    Cell stem cell22 巻 ( 3 ) 頁: 445 - 453.e5   2018年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:速報,短報,研究ノート等(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.stem.2018.01.017

    PubMed

  2. Neutrophil FcγRIIA promotes IgG-mediated glomerular neutrophil capture via Abl/Src kinases. 査読有り

    Nishi H, Furuhashi K, Cullere X, Saggu G, Miller MJ, Chen Y, Rosetti F, Hamilton SL, Yang L, Pittman SP, Liao J, Herter JM, Berry JC, DeAngelo DJ, Zhu C, Tsokos GC, Mayadas TN  

    The Journal of clinical investigation127 巻 ( 10 ) 頁: 3810 - 3826   2017年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:速報,短報,研究ノート等(学術雑誌)  

    DOI: 10.1172/JCI94039

    Web of Science

    PubMed

講演・口頭発表等 11

  1. 生体内細胞動態からアプローチした 脂肪由来間葉系幹細胞の糸球体腎炎モデルに 対する治療機序の解明 招待有り

    古橋 和拡

    第44回日本分子生物学会ワークショップ「血管周囲細胞の最先端」  2021年12月3日  日本分子生物学会

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    開催年月日: 2021年12月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

    開催地:横浜   国名:日本国  

  2. 脂肪間葉系幹細胞を用いた腎炎治療の可能性 〜治療特性とその作用機序〜 招待有り

    古橋和拡

    再生医療学会  2021年3月13日 

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    開催年月日: 2021年3月

    記述言語:日本語   会議種別:公開講演,セミナー,チュートリアル,講習,講義等  

  3. MESENCHYMAL STEM CELLS EXERT RENOPROTECTION VIA EXTRACELLULAR VESICLE- MEDIATED MODULATION OF M2 MACROPHAGES AND SPLEEN-KIDNEY NETWORK 国際会議

    Kazuhiro Furuhashi

    The International Society for Stem Cell Research (ISSCR)   2021年10月28日  The International Society for Stem Cell Research (ISSCR)

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    開催年月日: 2021年10月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    開催地:Tokyo   国名:日本国  

  4. Evaluation of the safety and efficacy of adipose derived mesenchymal stem cell (ADR-001) treatment for refractory IgA nephropathy 国際会議

    The 17th International Symposium on IgA Nephropathy   2023年9月30日 

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    開催年月日: 2023年9月

    記述言語:英語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

  5. 腎臓への入口である血管内皮を 介したmonocytes教育 招待有り

    古橋 和拡

    66回日本腎臓学会学術総会 シンポジウム10  2023年6月9日 

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    開催年月日: 2023年6月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

  6. 間葉系幹細胞の心疾患・腎疾患への作用点における共通性 招待有り

    古橋 和拡

    第66回日本腎臓学会学術総会 シンポジウム6  2023年6月9日 

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    開催年月日: 2023年6月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

  7. Serum-starved adipose-derived stromal cells ameliorate rat crescentic glomerulonephritis by promoting immunoregulatory macrophages 国際会議

    Kazuhiro Furuhashi, Naotake Tsuboi, Asuka Shimizu, Yiqin Shi, Hangsoo Kim, Takayuki Katsuno, Yosuke Saka, Takenori Ozaki, Waichi Sato, Enyu Imai, Seiichi Matsuo, Shoichi Maruyama

    The Asia Pacifific Meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012 5th International Conference on Autoimmunity: Mechanisms and Novel Treatments International Society for Stem Cell Research 10th Annual Meeting International Society for Stem Cell Research 11th Annual Meeting 

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    開催年月日: 2013年12月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:アメリカ合衆国  

  8. 脂肪由来間葉系幹細胞を用いた壊死性半月体形成性腎炎への新たな治療法の確立とその作用機序の解明

    古橋 和拡,坪井 直毅,清水明日花,勝野 敬之,金  恒秀,松尾 清一,丸山 彰一

    第33回日本炎症・再生医学会 

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    開催年月日: 2012年7月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

    国名:日本国  

  9. LOW SERUM CULTURED ADIPOSE-DERIVED MESENCHYMAL STEM CELLS AMELIORATE CRESCENTIC GLOMERULONEPHRITIS BY FUNCTIONAL POLARIZATION OF MACROPHAGES INTO IMMUNOREGULATORY M2 PHENOTYPE 国際会議

    Furuhashi, Kazuhiro, Tsuboi, Naotake, Shimizu, Asuka, Kim, Hangsoo, Katsuno, Takayuki, Saka, Yosuke, Maruyama, Shoichi

    International Society for Stem Cell Research 10th Annual Meeting 

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    開催年月日: 2012年6月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:ギリシャ共和国  

  10. Low Serum Cultured Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Crescentic Glomerulonephritis by Functional Polarization of Macrophages into Immunoregulatory M2 Phenotype 国際会議

    Kazuhiro Furuhashi, Naotake Tsuboi, Asuka Shimizu, Yiqin Shi, Hangsoo Kim, Takayuki Katsuno, Yosuke Saka, Takenori Ozaki, Waichi Sato, Enyu Imai, Seiichi Matsuo, Shoichi Maruyama

    The Asia Pacifific Meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012 

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    開催年月日: 2012年3月

    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  11. Low serum cultured adipose-derived mesenchymal stromal cells, but not bone-marrow derived mesenchymal stem cells, ameliorate rat crescentic glomerulonephritis by functional polarization of macrophages into immunoregulatory M2 phenotype 国際会議

    Kazuhiro Furuhashi, Naotake Tsuboi, Seiichi Matsuo, and Shoichi Maruyama

    5th International Conference on Autoimmunity: Mechanisms and Novel Treatments 

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    開催年月日: 2011年9月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:日本国  

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共同研究・競争的資金等の研究課題 2

  1. 生体がもつ巧妙な炎症制御機構の解明から治療応用へ

    2021年4月 - 2028年3月

    国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)  創発的研究支援事業 

    古橋和拡

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  2. 間葉系幹細胞治療用中空糸膜カラムの開発

    2021年4月 - 2024年3月

    AMED: 国立研究開発法人日本医療研究開発機構  再生医療実現拠点ネットワークプログラム(技術開発個別課題) 

    古橋和拡

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

科研費 15

  1. 生体がもつ巧妙な炎症制御機構の解明から治療応用へ

    2021年4月 - 2028年3月

    国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)  創発的研究支援事業 

    古橋和拡

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  2. 間葉系幹細胞治療用中空糸膜カラムの開発

    2021年4月 - 2024年3月

    AMED: 国立研究開発法人日本医療研究開発機構  再生医療実現拠点ネットワークプログラム(技術開発個別課題) 

    古橋和拡

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  3. 腎所属リンパ節を標的とするAKI-to-CKD transitionの新規治療戦略の構築

    研究課題/研究課題番号:23K07716  2023年4月 - 2026年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    佐藤 由香, 古橋 和拡, 堀口 道子

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    担当区分:研究分担者 

    AKI to CKD transitionの機序として「AKIによる尿細管細胞の大量ネクローシスの結果、障害腎の一部が抗原と認識され、リンパ節で“炎症がメモリー化”されることで、腎臓での炎症が慢性的に持続しCKDに進展する」という仮説を立て、以下の研究計画を遂行する。①KLN内で、どの免疫細胞が、どんな免疫反応を介して、腎障害を遷延させるかを解明し、②リンパ節HEVにのみ特異的に結合する抗体で標識したナノパーティクル(NP)を作成し、リンパ節特異的なDrug Delivery System(DDS)を確立する。そして、③リンパ節での免疫応答抑制を介したCKD進展抑制の新規治療戦略を構築する 。

  4. 糸球体周囲マクロファージは基底膜を貫く樹状突起によりポドサイト恒常性を維持する

    研究課題/研究課題番号:22K19523  2022年6月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    古橋 和拡, 丸山 彰一, 田中 章仁

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:6370000円 ( 直接経費:4900000円 、 間接経費:1470000円 )

    本研究では、通常の組織学的観察で見出せず、最新のイメージング技術である生体顕微鏡・臓器透明化を用いることで初めて観察することができたマクロファージのユニークな構造と細胞間networkに関して、その生物学的意味を解明する。独自に開発した生体顕微鏡技術・組織固定技術・組織透明化技術を融合することで、本課題の科学的問いは初めて解決することができるため、独自性の高い挑戦的な研究である。本課題は組織幹細胞niche研究に細胞形態学・細胞動態学を取り入れた新たな研究フィールドを創生し、細胞形態に関わる蛋白を治療ターゲットとした新たな治療法へと発展させ、ポドサイト再生に関わる因子の同定することを目指す。

  5. 間葉系幹細胞カラムとiPS細胞・遺伝子編集技術を融合した新規治療システム

    研究課題/研究課題番号:22H03087  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    古橋 和拡, 高須 正規, 平山 明由, 鈴木 洋, 丸山 彰一, 田中 章仁, 森 崇

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17550000円 ( 直接経費:13500000円 、 間接経費:4050000円 )

    これまでの間葉系幹細胞(MSC)研究を通して、臨床応用時の問題点の解決と治療特性に関わる作用機序について解明を進めてきた。循環動態が悪い際の経静脈的な細胞投与は細胞塞栓の危険があり、この問題を解決するために、新たな治療装置としてMSCカラムの開発を進めている。さらに、細胞ソースの問題を解決するため、iPS細胞からMSCを作成する研究を進めている。
    本課題では、iPS細胞、MSCカラム、解明した治療機序を融合した新規治療システムを開発し、将来的に遺伝編集技術・細胞治療が新たに創生する治療フィールドを見据えた基盤技術へと発展させる。

  6. aHUS早期診断及び抗補体薬の適応判断に必要な補体機能検査開発

    研究課題/研究課題番号:22K08349  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    加藤 規利, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 水野 正司, 古橋 和拡, 小杉 智規

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    担当区分:研究分担者 

    aHUSは血液中ではなく、血管内皮細胞膜上での無秩序な補体活性化が問題であり、単純な採血で評価できないところに検査開発の難しさがある。我々は、2020年より開始したaHUS全国調査研究で登録のあった症例の血漿から、細胞外小胞(Exosomes)を精製し、Exosomes上の補体関連タンパクを測定し、細胞膜上の補体活性を評価する。またex vivoでaHUS患者の血漿と血管内皮細胞株との反応系にエクリズマブを添加することにより、実際に薬剤を投与する前に、治療反応性を見極める。

  7. 塩基性ヘリックスループヘリックス転写機構制御と細胞治療を融合する神経再生治療開発

    研究課題/研究課題番号:22K09280  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    西村 由介, 永島 吉孝, 夏目 敦至, 古橋 和拡

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    担当区分:研究分担者 

    申請者らは『損傷脊髄を完全に再生する驚異的な能力を持つアフリカツメガエル幼生期に強く発現し、脊髄再生に関わるNeurod4などの塩基性ヘリックスループヘリックス(bHLH)神経転写因子を歯髄幹細胞に遺伝子導入してラット脊髄損傷モデルに投与することで、歯髄幹細胞自体をニューロンへ分化させ神経回路を再構築し、神経栄養因子分泌による脊髄再生効果に相加的かつ加速度的な神経機能回復が得られる』という仮説を立て、これを実証する。

  8. 間葉系幹細胞の微小環境での炎症制御機構に着眼した次世代型免疫・炎症制御法の創成

    研究課題/研究課題番号:21H04824  2021年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    丸山 彰一, 石本 卓嗣, 平山 明由, 榎本 篤, 秋山 真一, 田中 章仁, 杉浦 悠毅, 古橋 和拡

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    担当区分:研究分担者 

    既存の免疫抑制薬は過剰免疫抑制による感染症などの副作用が問題となっている。間葉系幹細胞(MSC)は、障害部位の炎症強度に応じた自律的かつ局所での炎症制御が可能なことから、次世代の免疫制御療法として期待されている。しかし、その作用機序は十分解明されておらず、その実用化に際しては課題が多い。新概念として『障害部位に到達したMSC由来細胞外小胞が炎症細胞から放出される炎症性物質と微小空間で会合した時にのみ免疫抑制物質が生成されて局所での抗炎症作用が出現する』という着想に至った。本研究では、この新概念を検証して、効果的で安全な次世代型免疫・炎症制御療法の開発に取り組む。

  9. フルクトース代謝を標的とした糖尿病性腎臓病の病態解明と新規治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:21K08254  2021年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    石本 卓嗣, 小杉 智規, 古橋 和拡, 平山 明由

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    担当区分:研究分担者 

    これまでに、グルコースより内因性に産生される過剰なフルクトース代謝が糖尿病性腎臓病(DKD)およびメタボリック症候群・脂肪肝を進展させることを報告し、フルクトース代謝酵素KHK-Cを抑制する治療法の開発に取り組んできた。本研究は、①腎尿細管のKHK-C依存的フルクトース代謝の抑制によるDKDの進展抑制効果およびその機序を解明し、②高い酵素耐性を持つ非環状型人工核酸を用いたKHK-Cを阻害する核酸医薬を開発する。
    1) KHK-C依存的フルクトース代謝の抑制による、異常解糖系の改善・DKDの進展抑制効果を解明する。
    CRISPR-Cas9システムにより作成したKHK-Cのみを欠損するKHK-C KOマウスおよびKHK-A KOマウス、KHK-A/C KOマウス、野生型マウスを用い、2ヶ月令時にストレプトゾトシン誘導性の糖尿病モデルを作成した。ストレプトゾトシン投与半年後に腎障害の評価を行う予定である。また、KHK-Cを強制発現した不死化近位尿細管細胞HK-2にフルクトース・グルコース刺激を行い、過剰なフルクトース代謝の解糖系(ECAR)・ミトコンドリア呼吸(OCR)への影響を、細胞外フラックスアナライザーにより解析している。
    2)KHK-Cを選択的に阻害する核酸医薬および低分子化合物を作成し、DKDおよびMS・脂肪肝に対する新規治療法を開発する。
    KHK-Cを選択的に阻害するsiRNAを作成し、KHK-Cのノックダウン効率およびKHK-Aへの影響を含めたオフターゲット効果を評価した。同様の配列を用い、KHK-Cを選択的に阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを作成した。マウスへの投与による評価を開始している。
    KHK-Cノックアウトマウスを含めた複数のノックアウトマウス(KHK-C KO、KHK-A KO、KHK-A/C KO)のコロニーを拡大し、野生型マウス含めてストレプトゾトシン誘導性の糖尿病モデルをすでに作成しており、現在、評価時期の検討しつつ経過をみている。また、フラックスアナライザーによる実験評価系も安定しつつあり、評価を進めている。また、KHK-Cを選択的に阻害する核酸については、siRNAは有用な配列が同定できている。アンチセンスオリゴヌクレオチドについても概ね有効性を確認しているが、さらなる抑制効率の向上のために検討を進めている。
    1)KHK-C依存的フルクトース代謝の抑制による、異常解糖系の改善・DKDの進展抑制効果を解明する。
    ストレプトゾトシン誘導性の糖尿病モデルについて、随時、蛋白尿や尿細管障害マーカーを測定し、野生型マウスにおける腎障害モデルの疾患重症度を確認しつつ屠殺時期を最終決定し、解析する。培養細胞を用いたフラックスアナライザーによる検討も引き続き進める。
    <BR>
    2)KHK-Cを選択的に阻害する核酸医薬および低分子化合物を作成し、DKDおよびMS・脂肪肝に対する新規治療法を開発する。
    KHK-Cを選択的に阻害する核酸について、アンチセンスオリゴヌクレオチドによるよく成功率を更に高められる配列・塩基長・核酸修飾について検討を続ける。マウスへの核酸の全身投与については、アンチセンスオリゴヌクレオチドの皮下投与など、投与経路を含めた評価を行い、腎・肝におけるKHK-C選択的阻害効果を検討する。

  10. ヒトiPS細胞由来間葉系幹細胞を用いた新規腎疾患治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:21K08253  2021年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    田中 章仁, 石本 卓嗣, 丸山 彰一, 古橋 和拡

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    担当区分:研究分担者 

    間葉系幹細胞(MSC)は様々な疾患に対する治療効果が示されている。しかし、MSCは品質のばらつきがあるため、治療効果の担保が大きな問題となっている。本課題では、iPS細胞からMSCを分化誘導し、腎炎に対する治療効果が安定して高いことを確認し、MSCの欠点を克服する。さらに治療効果を高める操作を加え、これまでのMSCよりも、腎炎に対して各段に高い治療効果を得る。最終的には、既存の治療法を凌駕する、難治性腎疾患に対する全く新しい細胞治療を確立する。
    ヒト人工多能性幹細胞(iPS細胞)から、既報を参考に、間葉系幹細胞(MSC)の誘導を行った。誘導した細胞は細胞の形態、表面マーカーなどもMSCとして矛盾ない結果であった。この誘導は比較的安定した再現性をもって、施行可能であった。もともと当教室ではMSC、特に低血清培養脂肪由来MSC(LASC)の研究が精力的に行われており、LASC研究での実績を参考にして、実験に用いるモデル動物の作成を行った。さらにそのモデル動物に対して、MSC投与の条件検討を行い、誘導したMSCが最も高い治療効果を発揮する投与プロトコルや、治療効果を評価するプロトコルの確立も行った。さらに、継代数がどこまで進んでも問題ないのか、あるいはどの継代数のものを用いるのが適切か、などの検討も進めている。
    最終的には、複数のiPS細胞株からMSCを誘導し、モデルマウスやモデルラットへの細胞投与実験を進めている。まだ様々な細胞株での実験中であり、明確かつ安定した治療効果を結論付けるには至っていないが、腎疾患に対するMSCの有効性を示唆する結果が見られつつある。また、LASCとの、あるいは骨髄由来のMSCとの、腎疾患に対する有効性の比較実験も進めている。
    また、誘導したMSCの治療効果に関する機序の解明についても、実験を進めている。誘導したMSCが分泌する、Growth factorなどの検討も行っている。
    研究の今後の発展を見据えて、大型モデル動物の作成を進めている。大型モデル動物への治療効果を踏まえ、最終的にはヒトへの応用を進めていくことを計画している。
    明確かつ安定した治療効果を結論付けるには至っていないが、iPS細胞から誘導したMSCの、腎疾患に対する有効性を示唆する結果は得られつつある。今後は再現性を確認しつつ、当教室の有するLASCとの比較、さらに機序解析などを進めて行く状況であるため。
    今後はiPS細胞から誘導したMSCの、腎疾患に対する有効性について、再現性を確認していく。当教室の有するLASCと、腎疾患に対する有効性の比較を進める。さらに機序解析などを進めていく。その上で、iPS細胞を用いることの有用性について、検討していく。

  11. 特異的な間葉系幹細胞マーカーMeflinを介した腎線維化の機序解明と治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:20K08589  2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    齋藤 尚二, 丸山 彰一, 古橋 和拡, 榎本 篤

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    担当区分:研究分担者 

    1)Meflinの正常腎ならびに疾患モデルマウスにおける発現を正常マウスならびにMeflinノックアウトマウスを用いて解析する
    2)Meflin陽性細胞の腎線維化に関する役割をMeflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウスを用いて経時的・空間的に系譜追跡し解明する
    3)Meflin-ZsGreen-DTR-Creマウスを用いてMeflin陽性細胞を消去し、その役割を解明する
    4)Meflinの発現を誘導することにより、腎線維化進展や臓器不全の予防につながる治療法を開発する
    当初の予定として、以下を計画していた。
    1)Meflinの正常腎ならびに疾患モデルマウスにおける発現を正常マウスならびにMeflinノックアウトマウスを用いて解析する。
    2)Meflin陽性細胞の腎線維化に関する役割をMeflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウスを用いて経時的・空間的に系譜追跡し解明する。
    3)Meflin-ZsGreen-DTR-Creマウスを用いてMeflin陽性細胞を消去し、その役割を解明する。
    4)Meflinの発現を誘導することにより、腎線維化進展や臓器不全の予防につながる治療法を開発する。
    これらの計画のうち、主に1)、2)、3)について主に実験が進んでいる。腎臓におけるMeflinの発現の検討により、正常腎においてはMeflinが腎間質の他にも糸球体門部や一部血管壁に分布していることを確認した。上記の遺伝子改変マウスを用いて解析を進めたところ、改めてMeflin陽性細胞が間質ならびに糸球体門部やその近辺の血管壁な局在することが確認できた。このマウスに腎線維化を誘導したところ、線維化マウスにMeflin陽性細胞が増えることも確認できた。これらの解析の結果も踏まえて、Meflin陽性細胞が腎線維化をきたす血管周囲の間葉系幹細胞の有用なマーカーとなり得ることを見出した。この研究成果はScienticif Reports誌に論文を掲載することができた。
    当初より計画していた実験計画の内、Meflinノックアウトマウス、Meflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウス、Meflin-ZsGreen-DTR-Creマウスを用いた解析が順調に進んでいる。
    <BR>
    これらの解析の結果も踏まえて、Meflin陽性細胞が腎線維化をきたす血管周囲の間葉系幹細胞の有用なマーカーとなり得ることを見出した。この研究成果はScienticif Reports誌に論文を掲載することができた。
    当初の予定通り、引き続き以下のマウスの表現型の解析を行っていく。
    1)Meflinの正常腎ならびに疾患モデルマウスにおける発現を正常マウスならびにMeflinノックアウトマウスを用いて解析する。2)Meflin陽性細胞の腎線維化に
    関する役割をMeflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウスを用いて経時的・空間的に系譜追跡し解明する。3)Meflin-ZsGreen-DTR-Creマウスを用いてMeflin陽性細胞を消去し、その役割を解明する。4)Meflinの発現を誘導することにより、腎線維化進展や臓器不全の予防につながる治療法を開発する。
    また4)のようにMeflinを誘導する手法を検索している。最終的には腎線維化進展や臓器不全の予防につながる治療法を開発することが目的である。

  12. 蛋白尿可視化透明モデル動物による特発性巣状分節性糸球体硬化症の液性病因の解明

    研究課題/研究課題番号:19K22618  2019年6月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    丸山 彰一, 秋山 真一, 古橋 和拡

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    担当区分:研究分担者 

    巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)の患者血液に含まれるとされる蛋白尿惹起性液性病因を同定するために、FSGS患者の血清分画液および標品を、ネフローゼ症候群を可視化した透明ゼブラフィッシュに投与してWhole animal in vivo screening assayを実施して、蛋白尿を惹起する画分や成分をスクリーニングする。特発性FSGSの液性病因を同定できれば、血液検査による腎移植前適合性評価だけでなく、早期鑑別診断や治療有効性評価に向けたブレークスルーとなり、本研究の挑戦の意義は大きい。
    本研究では、患者血中にその存在が確実視されている特発性巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)の透過性因子について、申請者らが開発した透明ゼブラフィッシュによるネフローゼ症候群モデル実験系を用いて解明を試みている。研究3年目の進捗は以下の通りである。これまでに実験モデルツールとして構築した腎臓可視化透明ゼブラフィッシュ、血管可視化透明ゼブラフィッシュなどのゼブラフィッシュ稚魚を用いて、FSGSの透過性因子のスクリーニング実験を引き続き実施した。具体的には、飼育実験システムの構造を本実験に適した形状になるよう検討と改良を実施した。各種実験モデルフィッシュを繁殖させて実験に必要な稚魚を確保した。各種モデル実験フィッシュを用いた透過性因子の探索実験は、各種稚魚に蛍光標識デキストランを血中投与してから透過性因子が含まれていると想定している患者由来被検物を所定の濃度に希釈してそれぞれ投与し、一定時間後に腎障害や血管障害や蛋白尿漏出の評価を行った。陽性対照として既知の腎毒性物質を所定濃度に希釈して投与した。その結果、一部の被検物は蛋白尿漏出と腎障害を惹起する可能性を見出した。併せて、被検物に含まれるどの分子が蛋白尿漏出を惹起しているのか解析するために、被検物を分子量や極性など物理的性質により分画して、各フラクションを再び実験モデルフィッシュの稚魚に先と同様に投与したが、どの分子が透過性因子としての特性を有しているのかについてはまだ同定はできていない。
    Covid-19流行により、検体や実験資材の物流制限、ならびに、血液検体取扱での感染症対策により研究スケジュールが遅延した。
    一年延長して、当初の研究計画の遂行を目指す。具体的には、透過性を示した被検物の分画とバイオアッセイを進めて透過性因子の同定を目指す。

  13. 難治性腎疾患におけるCaMK4を介した新規ポドサイト特異的治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:19K08723  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 古橋 和拡, 勝野 敬之, 小杉 智規, 加藤 規利

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    担当区分:研究分担者 

    ポドサイトの機能不全は慢性腎臓病の進展に中心的な役割を担う。我々は、カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼIV(CaMK4)の活性化が、①ループス腎炎におけるポドサイト障害の原因の一つであること、②細胞骨格の制御を介したポドサイト障害と免疫複合体沈着・半月体形成に関与する知見を得た。
    また、本研究では難治性腎疾患(進行性半月体形成性腎炎、治療抵抗性ネフローゼ症候群)への治療応用を見据え、①ポドサイト内のCaMK4シグナルを介した半月体形成・糸球体硬化の分子機構の解明、②CaMK4をターゲットとした半月体形成性腎炎・難治性ネフローゼ症候群のポドサイト特異的新規治療法の開発をめざす。
    難治性ネフローゼ症候群である巣状分節性糸球体硬化症におけるCaMK4の役割の解明と、ポドサイト特異的治療の開発にとりくんだ。ポドサイト特異的CaMK4欠損マウスを使用した結果などからポドサイト内のCaMK4がポドサイト細胞死に関与し、より蛋白尿を誘導することが示された。CaMK4阻害薬を使用したポドサイト指向性ナノ粒子は、ナノ粒子なしの投与時より明らかな有効性を示した。
    近年増加している慢性腎臓病は、心血管系の病気のリスクを上昇させ、進行に伴い維持透析療法が必要になる。その進行予防にはポドサイト(糸球体上皮細胞)の恒常性の維持も重要な要素となる。本研究では、不可逆性のポドサイト傷害をおこす難治性ネフローゼ症候群の進展にCaMK4が重要であることが示され、ポドサイト指向性ナノ粒子の可能性を示すことができた。

  14. 間葉系幹細胞治療における現在の問題点を解決する新たな細胞治療用カラムの開発

    研究課題/研究課題番号:19K08722  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    古橋 和拡, 石本 卓嗣, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 勝野 敬之

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4420000円 ( 直接経費:3400000円 、 間接経費:1020000円 )

    間葉系幹細胞(MSC)を用いた臨床試験はこの数年で著しく増加している。しかし、MSCを静脈内投与された患者が肺塞栓のため死亡した事例が報告されており、さらなる安全な幹細胞療法の開発が急務である。本研究では、MSCがもつ優れた成長因子・免疫制御因子の産生能力に着目し、細胞を直接体内に投与せず、これらの液性因子を体内に投与できる治療法としてMSC治療用中空糸膜カラムを開発する。これにより細胞による肺塞栓をゼロにできる。その際に、MSCの静脈内投与と遜色ない治療効果をカラムによって得るためには、MSCの活性化が必要であり、MSCを活性化する全く新しい細胞カラムを開発する。
    間葉系幹細胞(MSC)の臨床応用において、MSCを静脈投与した際の重篤な副作用として肺塞栓がある。本研究ではこの問題点を解決するために、細胞を直接体内に投与せず、MSCから分泌される液性因子のみを体内に投与できるMSC治療用中空糸膜カラム(MSCカラム)の開発を目指し研究を進めている。我々は、カラム内中空糸膜外に充填したMSCに最適な素材を選び出し、無菌的な閉鎖系培養システムを作製した。さらに、この作製したMSCカラムを使用することで、細胞は多くの成長因子を分泌するようになり、細胞を直接体内に投与せずに、治療が可能であることをラット腎炎モデルで確認した。
    間葉系幹細胞(MSC)の安全な臨床応用を目指して、多くの研究者が副作用を減らすために、新たな培養法の開発を試み、自殺誘導遺伝子を細胞に組み込み、幹細胞の性格を調整することに力を注いできた。しかし、私たちはこの問題に対して全く別のアプローチをとる。私たちが考案したのは、再生医学と医療工学の融合による、MSCカラムの開発である。本研究で開発するMSC治療用中空糸膜カラムは、より安全でより効果の高いMSC治療を、より安くより多くの人に供給しうる新たな細胞治療装置として再生医療に新たなフィールドを形成する。

  15. マイクロRNAと脂肪幹細胞由来エクソソームを用いた、敗血症性AKI治療開発

    研究課題/研究課題番号:19K08676  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    加藤 規利, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 古橋 和拡, 勝野 敬之

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    担当区分:研究分担者 

    敗血症は、全世界的にみても死亡率が高い重篤な疾患である。また新たな治療法の開発は遅れ、生存率の改善は停滞している。我々はToll like receptorシグナルをmiRNAによって制御するといった、新しいアプローチによる治療を報告してきた。一方で幹細胞由来のエクソソームには、炎症性疾患における治療効果が報告されており、今回は低血清培地型脂肪由来幹細胞のエクソソームを用いて、我々が見つけ出したmiRNAを敗血症モデルマウスに投与して、治療効果の上乗せが可能かどうか、検証を行う。
    我々は先行研究において敗血症モデルマウスに対して、miR-146a発現プラスミドを全身投与した際に、主に脾臓に取り込まれ、高サイトカイン血症を抑制、生存率を改善させる事に成功してきた。
    今回我々は、敗血症治療のターゲットとして、脾臓に注目し脾臓への局所注射での治療効果を検討した。投与後の核酸の多くが脾臓、特にマクロファージに取り込まれる事がわかった。腎障害、肝障害などの臓器障害に保護的に働いた一方で生存率を改善させるには至らなかった。そこで対象疾患および治療的miRNAを変更し、葉酸腎症による腎線維化の抑制効果を検証し、一定の線維化抑制効果を確認するに至った。
    核酸医薬は、細胞治療や抗体医薬と異なり安価に合成できること、また一度治療に関わるプロトコールが完成すれば、疾患ごとに治療ターゲットを変えて、核酸を載せ替えることで、プラットフォームの汎用性が高いことが特徴である。昨今のSARS-CoV-2感染の病態に、SIRSといった全身性の高サイトカイン血症の関与がうたわれているが、我々の既報から、SepsisによるSIRSの治療ターゲット臓器として脾臓をあげている点は新しく、今後議論が広まることを期待している。またリポソームと成熟miRNAによる治療実験の報告は散見されるが、知見を蓄積していく必要があり、本研究もそれに役立てて行きたい。

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産業財産権 5

  1. 間葉系幹細胞の培養方法

    古橋和拡 丸山彰一 田中章仁 高須正規 春原隆司 山口悟

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    出願人:国立大学法人東海国立大学機構・ニプロ株式会社

    出願番号:特願2022-054023  出願日:2022年3月

    公表日:2023年

  2. 腎臓中のCD25陽性の制御性T細胞増加剤

    東海国立大学機構,ロート製薬

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    出願日:2021年4月

    公開番号:WO2021/210515  公開日:2021年10月

    出願国:外国   取得国:外国

  3. 尿細管間質障害の検出用バイオマーカー並びにその用途

    古橋和拡, 丸山彰一, 田中章仁, 澤由里子, LSIメディエンス

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    出願番号:特願2021-108341  出願日:2021年

  4. 脂肪由来間葉系幹細胞ADR-001による腎疾患治療法の開発

    古橋和拡

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    出願番号:特願2020- 71737  出願日:2020年4月

    権利者:古橋和拡・丸山彰一・田中章仁・唐澤宗稔・ロート株式会社

  5. IMMUNOSUPPRESSING AGENT COMPRISING MESENCHYMAL STEM CELL DERIVED FROM ADIPOSE TISSUE, AND USE THEREOF

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    出願番号:PCT/JP2010/064682  出願日:2010年8月

    公開日:2011年4月

    出願国:国内  

 

担当経験のある科目 (本学) 2

  1. 腎臓内科

    2021

  2. 腎臓内科

    2020