研究者詳細 - 赤塚　美樹

講演・口頭発表等 - 赤塚　美樹

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PiggyBacトランスポゾンを用いたT細胞受容体遺伝子導入T細胞の開発

木村実茂、西尾信博、勝山直哉、鈴木哲、岡村文子、一戸辰夫、高橋義行、赤塚美樹

第14回日本血液疾患免疫療法学会 2022年6月12日

多発性骨髄腫の腫瘍微小環境と免疫招待有り

赤塚美樹

第47回日本骨髄腫学会学術集会 2022年5月21日

同種造血細胞移植後の再発白血病に対する新規アロ養子免疫療法の開発招待有り

赤塚美樹

第41回日本炎症・再生医学会シンポジウム１２再生医療時代における免疫制御 2020年7月9日

免疫チェックポイント阻害療法の進歩招待有り

赤塚美樹

第81回日本血液学会学術集会教育講演 EL2-2D 2019年10月12日

CAR-T細胞療法の基礎と今後の臨床展開招待有り

赤塚美樹

第67回日本輸血・細胞治療学会学術総会教育講演2 2019年5月23日

HLA-A2に提示されたマイナー抗原HA-1認識抗体の開発と応用(Construction and molecular characterization of a single chain antibody specific for HA-1 minor H antigen)

赤塚美樹, 岡村文子, 山本幸也, 西村泰治, 高橋利忠, 葛島清隆, 恵美宣彦

日本癌学会総会記事 2013年10月日本癌学会

HLA-A2拘束性に提示されたマイナー抗原HA-1Hを認識する抗体の単離とCAR-Tの機能

赤塚美樹, 赤堀泰, 稲熊容子, 村山裕子, 辻川朱里, 平松可帆, 西村泰治, 葛島清隆, 恵美宣彦

日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集 2013年7月日本がん免疫学会

Alternative Splicing Due to an Intronic SNP Defines a Novel HLA-B44-Restricted-Hematopoiesis-Restricted Minor Histocompatibility Antigen. 国際会議

Takakazu Kawase, Yoshiki Akatsuka, Hiroki Torikai, Satoko Morishima, Yoshihisa Kodera, Yasuo Morishima, Kiyotaka Kuzushima, Toshitada Takahashi

Blood 2006年11月16日 American Society of Hematology

開催年月日： 2006年11月

記述言語：英語会議種別：ポスター発表

<title>Abstract</title>
Minor histocompatibility antigens (mHAgs) with expression limited to hematopoietic cells represent attractive targets for immunotherapy to induce selective graft-versus-leukemia (GVL) reactions. Here we report the identification of a novel mHAg which is recognized by an HLA-B*4403-restricted CTL clone. Microsatellite allele image analysis of two DNA pools generated from CTL-defined mHAg positive and mHAg negative groups was performed using microsatellite markers set at 100 kb intervals within the segment initially mapped by two-point genetic linkage analysis and detailed mapping of the chromosomal recombinant points. This approach defined a 0.53 Mbp region of chromosome 18q21–22 containing 12 candidate genes potentially encoding the mHAg, although the target gene could not be identified. Subsequently, cDNA expression cloning studies demonstrated that the CTL epitope of interest was encoded by a novel allelic splice variant of XM_209104, hereafter designated as XM_209104-av. Indeed, this gene was found to lie within the region predicted by microsatellite allele image analysis. The immunogenicity of the epitope was generated by differential protein expression due to alternative splicing, which was completely controlled by one intronic single nucleotide polymorphism (SNP) located in the consensus 5′ splice site adjacent to an exon. To our knowledge, this is the first example of a mHAg controlled by a SNP located in a region other than coding sequences. Because the CTL lysed also HLA-B*4402 positive, mHAg positive B-LCLs, this novel epitope peptide can bind to not only HLA-B*4403 but also HLA-B*4402 which is a relatively common HLA-B allele in Caucasian populations. Finally, the finding that the novel XM_209104-av showed low or no expression in normal tissues including resting hematopoietic cells, but significantly higher expression in primary acute leukemia cells, especially those of myeloid lineage, suggest that this novel epitope may be an attractive therapeutic target for immunotherapy not only as a minor H antigen but also as a leukemia-associated antigen.

非血縁者間移植患者からの不適合HLA-DP特異的クローンの樹立

赤塚美樹, 勝山直哉, 稲垣裕一郎, 水野昌平, 尾関和貴, 冨田章裕, 澤正史

第84回日本血液学会総会 2022年10月15日

Establishment of T cell clones specific for mismatched HLA-DP molecules toward development of adoptive cell therapy for leukemia following allogeneic hematopoietic cell transplantation.

Carolyne Baraka, 勝山直, 佐藤由, 小林美, 稲垣裕, 尾関和, 水野昌, 冨田章, 赤塚美

第5回東海北陸HLA研究会 2022年8月7日

Identification of T-Cell Receptors Specific to Antigens Presented By HLA-B4002 and B5401 in Acquired Aplastic Anemia 国際会議

Kohei Hosokawa, Eiji Kobayashi, Yoshiki Akatsuka, Luis Espinoza, Noriharu Nakagawa, Tanabe Mikoto, Noriaki Tsuji, Takeshi Yoroidaka, Hiroki Mizumaki, Thi Mai Anh Nguyen, Takamasa Katagiri, Kiyomi Shitaoka, Hiroshi Hamana, Hiroyuki Kishi, Shinji Nakao

Blood 2019年11月13日 American Society of Hematology

開催年月日： 2019年11月

記述言語：英語会議種別：口頭発表（一般）

[Background] Leukocytes that lack HLA class I alleles derived from hematopoietic stem progenitor cells (HSPCs) that undergo copy number neutral loss of heterozygosity of the short arm of chromosome 6 (6pLOH) or HLA allelic mutations are often detected in acquired aplastic anemia (AA) patients. The presence of HLA class I allele-lacking leukocytes provides compelling evidence that cytotoxic T lymphocytes (CTLs) are involved in the development of AA. Our recent study showed that, among several HLA-class I alleles that are likely to be lost as a result of 6pLOH, HLA-B*40:02 is the most frequently lost allele in AA. Therefore, HLA-B*4002 is thought to play a critical role in the autoantigen presentation by HSPCs to CTLs. We previously identified the T-cell receptor (TCR) sequences from bone marrow (BM) CD8+ T cells in two CsA-dependent AA patients possessing B4002-lacking leukocytes (Case 1, Espinoza et al, Blood Adv, 2018) and B5401-lacking leukocytes (Case 2, Elbadry et al, Haematologica, 2019) by single-cell T-cell receptor (TCR) sequencing. Identifying the TCRs specific to antigens presented by these HLA class I alleles should allow us to screen autoantigens in AA. [Method] We established B4002+ or B5401+ K562 cell lines expressing CD80 and CD137L for the screening of antigen-specific T cell responses. To identify ligands of the TCR, we transfected peripheral blood (PB) T cells with a retrovirus vector containing different TCR cDNA derived from BM T cells and examined their responses to B4002+CD80+CD137L+ or B5401+CD80+CD137L+ K562 cells. Specific responses of each TCR transfectant to K562 cells or iPSC-derived CD34+ cells were determined using an enzyme-linked immunosorbent assay for detecting IFN-γ. Deep TCR sequencing of a current PB sample taken from the same patients was performed to determine whether or not T cells with specific TCRs persisted after successful immunosuppressive therapy (IST). [Results] In Case 1, two TCR transfectants (TCR-K1 and TCR-K2 which were the third- and second-most frequent TCRs in the BM T cells, respectively) secreted greater IFN-γ levels (1730 pg/mL and 2157 pg/mL, respectively) in response to B4002+CD80+CD137L+ K562 cells than those secreted by the other six transfectants (710 to 1184 pg/mL, respectively). TCR-K1 and TCR-K2 did not respond to an A2402+ counterpart (Figure). Notably, deep TCR sequencing of a current PB sample taken from Case 1 nine years after BM sampling revealed the persistence of the TCR-K1 sequence, suggesting that TCR-K1 may be responsible for CsA dependency of this patient. Deep TCR sequencing of other three AA patients with B4002-lacking leukocytes revealed decreased diversity of the T cell repertoire in CD8+ T cells but failed to reveal the same TCR motifs as Case 1. In Case 2, two TCR transfectants (TCR-K3 and TCR-K4) showed a specific response to B5401+CD80+CD137L+ K562 cells. Furthermore, these 2 TCR transfectants secreted higher amounts of IFN-γ (1.7 and 2.0 folds for TCR-K3 and TCR-K4, respectively) in response to wild-type iPSC-derived CD34+ cells than to B5401(-) CD34+ cells. [Conclusions] Our results suggest that these TCR transfectants recognized some intrinsic antigens derived from K562 cells in a B4002 or B5401-restricted manner. These TCR transfectants are the ideal tools for screening libraries of cDNA expressed by B4002+ COS/293T cells to identify autoantigens in AA.

Figure

<sec>
<title>Disclosures</title>
Yoroidaka: Ono Pharmaceutical: Honoraria. Nakao:Takeda Pharmaceutical Company Limited: Honoraria; Bristol-Myers Squibb: Honoraria; Alaxion Pharmaceuticals: Honoraria; Ohtsuka Pharmaceutical: Honoraria; Daiichi-Sankyo Company, Limited: Honoraria; Janssen Pharmaceutical K.K.: Honoraria; SynBio Pharmaceuticals: Consultancy; Chugai Pharmaceutical Co.,Ltd: Honoraria; Ono Pharmaceutical: Honoraria; Celgene: Honoraria; Kyowa Kirin: Honoraria; Novartis Pharma K.K: Honoraria.

</sec>

健常人における試験管法とカラム遠心凝集法の抗A/B抗体価測定の比較検討

松浦秀哲, 赤塚美樹, 松野貴洋, 杉浦縁, 荒川章子, 及川彰太, 吉田純平, 古杉光明, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2019年6月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

開催年月日： 2019年6月

記述言語：日本語会議種別：口頭発表（一般）

移植前後における抗A/B抗体価を測定することは治療選択に有用である。現在、抗体価測定法は試験管法が推奨されており、Dithiothreitol(DTT)は試験管法の抗体価測定においてIgMを不活化するために使用されている。最近、カラム遠心凝集法を原理とした全自動で抗体価を測定できる装置(auto-CAT)が開発され、1)抗A/B抗体価測定において試験管法とauto-CATを比較すること、2)auto-CATにおけるDTT処理の影響を評価すること、3)auto-CATにおける抗体価測定のカットオフ値を決定することを目的に本検討を実施した。我々は、A型10名、B型10名、O型10名の合計30名の健常ボランティアを対象とした。対象から得た血液サンプルを用い、同時に試験管法とauto-CATで抗体価を測定した。全症例を対象にした場合、auto-CATはDTT処理血漿を用い、カットオフ値をw+に設定すると、試験管法との一致率は45%、重み付けκ係数は0.994となった。さらに、試験管法とauto-CATで測定した抗A/B抗体価の間には有意な正の相関関係を認めた。また、auto-CATにおいてDTT処理に起因する偽陽性反応は認めなかった。試験管法で使用しているカットオフ値1+は、auto-CATではw+に相当する。本検討はDTT処理を行い、カットオフ値をw+にしたauto-CATにおける抗体価の結果が標準法である試験管法の結果と一致性が高まることを示した。我々は、auto-CATによる抗体価測定が日常検査に有用であると考える。(著者抄録)

ETV6の再構成による異所性遺伝子発現を認めた急性骨髄性白血病の二症例(Two cases of AML with ectopic gene expression resulting from the ETV6 rearrangements)

安部明弘, 山本幸也, 岡本晃直, 入山智沙子, 徳田倍将, 稲熊容子, 蟹江匡治, 冨田章裕, 赤塚美樹, 岡本昌隆, 亀山俊樹, 前田明, 恵美宣彦

臨床血液 2018年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

細胞内癌タンパクWT1を標的とするCAR-T細胞の抗腫瘍活性はワクチンによって増強される(Anti-tumor activity of CAR-T cells targeting the intracellular oncoprotein WT1 can be enhanced by vaccination)

赤堀泰, 王立楠, 米山元裕, 瀬尾尚宏, 奥村悟司, 宮原慶裕, 天石泰典, 岡本幸子, 峯野純一, 池田裕明, 真木健裕, 藤原弘, 赤塚美樹, 加藤琢磨, 珠玖洋

日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集 2018年7月日本がん免疫学会

消化管出血時の緊急輸血にて、アナフィラキシー・ショックを合併したIgA欠損症の1例

岡本晃直, 村松知佳, 坂本悠斗, 永田梨奈, 及川彰太, 松野貴洋, 西垣亮, 磯貝聡衣, 加藤友理, 松浦秀哲, 柴田亜委, 荒川章子, 杉浦縁, 恵美宣彦, 赤塚美樹

日本輸血細胞治療学会誌 2018年6月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

D抗原に特異性を持つ抗体を保有するRhD陽性の2症例

坂本悠斗, 松浦秀哲, 杉浦縁, 林由芽, 中村真理, 松野貴洋, 永田梨奈, 及川彰太, 西垣亮, 磯貝聡衣, 村松知佳, 太田貴江, 荒川章子, 赤塚美樹

日本輸血細胞治療学会誌 2018年6月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

びまん性大細胞性B細胞リンパ腫における腫瘍浸潤effector regulatory T cell

河野奨, 河野奨, 島田和之, 赤塚美樹, 赤塚美樹, 鬼頭邦吉, 杉山大介, 伊藤佐知子, 清井仁, 西川博嘉, 中村栄男

日本リンパ網内系学会会誌 2018年5月31日 (一社)日本リンパ網内系学会

CD5陽性骨髄原発DLBCL5例の検討

岡本晃直, 岡本昌隆, 岡村容子, 徳田倍将, 蟹江匡治, 山本幸也, 冨田章裕, 赤塚美樹, 恵美宜彦

日本リンパ網内系学会会誌 2018年5月 (一社)日本リンパ網内系学会

緊急輸血におけるシミュレーション-輸血医療チームの創り方- 輸血医療チームの創り方

松浦秀哲, 松野貴洋, 西垣亮, 及川彰太, 林由芽, 杉浦縁, 赤塚美樹

日本輸血細胞治療学会誌 2018年4月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

愛知県の12基幹病院における輸血医療のインシデント・アクシデントに関する実態調査

永田梨奈, 松浦秀哲, 杉浦縁, 石田高司, 大西一功, 小澤幸泰, 笠井雅信, 加藤栄史, 木下朝博, 河野彰夫, 近藤勝, 齋藤俊樹, 澤正史, 杉浦勇, 松下正, 赤塚美樹, 愛知県合同輸血療法委員会

日本輸血細胞治療学会誌 2018年4月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

交差適合試験の省略と簡略化を考える安全性を重視した高感度交差適合試験の運用

松浦秀哲, 杉浦縁, 荒川章子, 赤塚美樹

日本輸血細胞治療学会誌 2018年4月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

再発急性骨髄性白血病において微小転座から複数のスプライシング産物を認めたRUNX1-GRIK2融合遺伝子(Multiple splicing transcripts from RUNX1-GRIK2 fusion in a cryptic translocation in a relapsed AML)

Abe Akihiro, Yamamoto Yukiya, Okamoto Akinao, Tokuda Masutaka, Inaguma Yoko, Yanada Masamitsu, Kanie Tadaharu, Tomita Akihiro, Akatsuka Yoshiki, Okamoto Masataka, Kameyama Toshiki, Maeda Akira, Emi Nobuhiko

臨床血液 2017年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

Rasburicase投与後の抗体産生の頻度と抗体価の推移に関する研究

安藤舞子, 赤塚美樹, 伊藤佳織, 徳田倍将, 稲熊容子, 岡本晃直, 蟹江匡治, 柳田正光, 山本幸也, 冨田章裕, 岡本昌隆, 山田成樹, 恵美宣彦

臨床血液 2017年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

初発皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫(SPTCL)に対するPSL単剤治療の有効性

加古寿志, 岡本晃直, 冨田章裕, 稲熊容子, 徳田倍将, 蟹江匡治, 柳田正光, 山本幸也, 赤塚美樹, 岡本昌隆, 恵美宣彦

臨床血液 2017年6月 (一社)日本血液学会-東京事務局

健常者におけるカラム凝集法と試験管法の抗体価測定の差異の検討

杉浦縁, 赤塚美樹, 松浦秀哲, 松野貴洋, 荒川章子, 及川彰太, 永田梨奈, 磯貝聡衣, 村松知佳, 柴田亜委, 岡本晃直, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2017年6月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

当院におけるカリウム吸着フィルターの使用状況

磯貝聡衣, 松浦秀哲, 杉浦縁, 坂本悠斗, 永田梨奈, 及川彰太, 松野貴洋, 西垣亮, 加藤友理, 村松知佳, 柴田亜委, 荒川章子, 岡本晃直, 恵美宣彦, 赤塚美樹

日本輸血細胞治療学会誌 2017年4月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

Phase 1 Clinical Trial of Adoptive Immunotherapy for Acute Myelogenous Leukemia and Myelodysplastic Syndrome, Using Gene-Modified Autologous Lymphocytes Expressing WT1-Specific T-Cell Receptor 国際会議

Kazushi Tanimoto, Hiroshi Fujiwara, Isao Tawara, Masahiro Masuya, Shinichi Kageyama, Tetsuya Nishida, Makoto Murata, Seitaro Terakura, Yoshiki Akatsuka, Hiroaki Ikeda, Yoshihiro Miyahara, Ikuei Nukaya, Kazutoh Takesako, Nobuhiko Emi, Naoyuki Katayama, Hiroshi Shiku, Masaki Yasukawa

Blood 2016年12月2日 American Society of Hematology

開催年月日： 2016年12月

記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

<title>Abstract</title>
Elderly patients (pts) with acute myelogenous leukemia (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) particularly who are ineligible for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) and have disease relapse after allo-HSCT still have a poor prognosis. Thus, the development of novel treatment option providing higher response rate and prolonged survival time for those patients still remains an unmet need. Because not a few clinical and preclinical studies have described a promising value of Wilms Tumor 1 (WT1), a leukemia-associated antigen as a therapeutic target of antileukemia immunotherapy, we conducted a clinical study of novel adoptive immunotherapy using gene-modified autologous lymphocytes expressing WT1-specific T-cell receptor (TCR) for the treatment of refractory AML and high-risk MDS.

A multicenter phase 1 study was conducted to assess feasibility, safety and preliminary antileukemia reactivity of patient-derived gene-modified lymphocytes expressing WT1-specific TCR. Antigen-specific TCR-gene transfer may cause a serious autoimmune disease mediated by mispaired TCR between introduced and endogenous TCR α/β chains. To avoid that, we established a retroviral vector system encoding siRNAs for endogenous TCR genes (siTCR vector). We conducted a first-in-human clinical trial employing this siTCR vector. After given written informed consents, mononuclear cells were collected from at most 200ml of peripheral blood (PB) from each patient. Then, proliferating lymphocytes pre-cultured with IL-2, anti-CD3 antibody and RetroNectinTM were infected with a retroviral vector, MS3-WT1-siTCR composed of DNAs encoding WT1235-243/HLA-A*24:02 complex specific TCR-α/β chains and siRNAs against endogenous TCR genes. Expanded gene-modified lymphocytes (WT1-siTCR/T cells) in additional culture for 13-14 more days were harvested and frozen until use. Eligibility included HLA-A*24:02 positive pts with refractory AML or high-risk MDS, > 20 y.o, ineligible for allo-HSCT and performance status of 0 to 2. WT1-siTCR/T cells were intravenously infused twice on days 0 and 28. Heteroclitic WT1235-243 ninemer peptide (300mg) emulsified with MontanideTM was given subcutaneously on day 2 and 16 after the second infusion. Besides safety assays, kinetics of WT1-siTCR/T cells in PB, immunological responses and residual leukemia burden determined by qRT-PCR for WT1 mRNA were serially measured until day 58 since the first infusion.

Among 12 pts enrolled, 8 pts (5 AML, 3 MDS) with a median age of 68.5 y. received study treatment. Three pts received 2x108 cells/ infusion (cohort 1), 3 received 1x109 cells/ infusion (cohort 2), and 2 received extra-cohort doses. Median follow-up time after the first infusion was 257 days (as June 13, 2016). At the first infusion, all pts contracted progressive disease. Circulatory WT1-siTCR/T cells retaining the target reactivity appeared immediately after each infusion, peaked between 1 to 3 days, and declined thereafter. WT1 peptide vaccination did not seem to affect the transition of infused cells. Values of WT1 mRNA in PB were transiently suppressed in all pts and declined in 4 pts thereafter. Clinical outcomes included one with stable disease and 2 pts with partial remission (PR). In one with PR, the epitope-spreading phenomenon was suggested. In all pts, no serious adverse events associated with infused WT1-siTCR/T cells were observed.

Adoptive transfer of autologous WT1-siTCR/T cells was feasible and safe. Although the persistence of infused WT1-siTCR/T cells was limited, infused WT1-siTCR/T cells at least seemed to be involved in the antileukemia reactivity.

<sec>
<title>Disclosures</title>
Tawara: Astellas: Honoraria. Akatsuka:Takara Bio Inc.: Consultancy. Nukaya:Takara Bio Inc.: Employment. Takesako:Takara Bio Inc.: Employment.

</sec>

赤塚美樹.遺伝子改変T細胞療法の開発の歴史と将来. 招待有り国際会議

赤塚　美樹

第78回日本血液学会総会.教育講演 49

遺伝子改変T細胞療法の開発の歴史と将来. 国際会議

赤塚　美樹

第78回日本血液学会総会

t(4;12)を伴うAML症例におけるETV6転座によるPDGFRAおよびGSX2の転写活性化(Transcriptional activation of PDGFRA and GSX2 by ETV6 translocation in a case of AML with t(4;12))

Abe Akihiro, Mizuta Shuichi, Yamamoto Yukiya, Okamoto Akinao, Iba Sachiko, Tokuda Masutaka, Inaguma Yoko, Yanada Masamitsu, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Tomita Akihiro, Akatsuka Yoshiki, Okamoto Masataka, Kameyama Toshiki, Maeda Akira, Emi Nobuhiko

臨床血液 2016年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

DLBCL患者における単核球及び血清中と腫瘍中EBVウイルス量の関係

岡本晃直, 柳田正光, 岡本昌隆, 稲熊容子, 徳田倍将, 森島聡子, 蟹江匡治, 山本幸也, 水田秀一, 冨田章裕, 赤塚美樹, 吉川哲史, 中村栄男, 溝口良順, 恵美宣彦

日本リンパ網内系学会会誌 2016年8月 (一社)日本リンパ網内系学会

Basics and development of CAR-T cell therapy and its clinical applications. 招待有り国際会議

赤塚　美樹

第14回日本臨床腫瘍学会総会. 教育講演２

血液浄化・ステロイドパルスが奏効したEBV関連血球貪性リンパ組織球症の1例

野村宣徳, 岡本晃直, 稲熊容子, 徳田倍将, 森島聡子, 蟹江匡治, 柳田正光, 山本幸也, 水田秀一, 冨田章裕, 赤塚美樹, 岡本昌隆, 恵美宣彦

臨床血液 2016年6月 (一社)日本血液学会-東京事務局

当院における異型適合赤血球輸血の状況

荒川章子, 杉浦縁, 松浦秀哲, 松野貴洋, 及川彰太, 永田梨奈, 磯貝聡衣, 加藤友理, 村松知佳, 柴田亜委, 倉橋美千代, 岡本晃直, 水田秀一, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2016年6月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

輸血依存MDS及びAAにおける、デフェラシロクス時代の鉄過剰症及び生存/死因の検討

岡本晃直, 加藤友理, 村松知佳, 松浦秀哲, 荒川章子, 杉浦縁, 徳田倍将, 森島聡子, 水田秀一, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2016年4月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

当院における新生児・小児に対する赤血球輸血の後方視的検討

加藤友理, 松浦秀哲, 永田梨奈, 磯貝聡衣, 村松知佳, 荒川章子, 倉橋美千代, 杉浦縁, 岡本晃直, 水田秀一, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2016年4月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

悪性リンパ腫における末梢血EBV-DNA量測定の意義

岡本晃直, 柳田正光, 三浦浩樹, 稲熊容子, 德田倍将, 蟹江匡治, 山本幸也, 冨田章裕, 赤塚美樹, 岡本昌隆, 吉川哲史, 恵美宣彦

藤田学園医学会誌 2016年藤田学園医学会

Adoptive Transfer of WT1-Specific TCR Gene-Transduced Lymphocytes in Patients with Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia 国際会議

Isao Tawara, Masahiro Masuya, Shinichi Kageyama, Tetsuya Nishida, Seitaro Terakura, Makoto Murata, Hiroshi Fujiwara, Yoshiki Akatsuka, Hiroaki Ikeda, Yoshihiro Miyahara, Daisuke Tomura, Ikuei Nukaya, Kazutoh Takesako, Nobuhiko Emi, Masaki Yasukawa, Naoyuki Katayama, Hiroshi Shiku

Blood 2015年12月3日 American Society of Hematology

開催年月日： 2015年12月

記述言語：英語会議種別：口頭発表（一般）

<title>Abstract</title>
Wilms' Tumor 1 (WT1) is expressed in a majority of MDS and AML cells and mRNA of WT1 in peripheral blood and bone marrow is monitored as a marker of minimal residual disease of AML and MDS. Several WT1 protein-derived epitopes that are recognized by cytotoxic T lymphocytes (CTLs) along with HLA molecules are determined. In vitro study and WT1 peptide vaccine trials have demonstrated that WT1-specfic CD8+ T cells with cytotoxic activity can be induced. Adoptive T cell therapy using ex vivo expanded WT1-specific CTLs or WT1-specific T-cell receptor (TCR)-gene transduced cells are potentially effective to refractory MDS and AML.

Antigen-specific TCR-gene transfer may cause serious autoimmune disease by mispairing of introduced and endogenous TCR chains that recognize auto-antigens. We established a retroviral vector system encoding siRNAs for endogenous TCR genes to eliminate TCR-mispairing. Using the siRNA-encoding viral vector, we have conducted a first-in-man trial of WT1-specfic TCR-gene transduced T cell transfer. In the trial, we evaluate the safety of the TCR T cell transfer in patients with MDS and AML, and assess in vivo kinetics of the transferred cells. The study was designed as cell-dose escalation with three cohorts of 2x108, 1x109, and 5x109cells per infusion.

Peripheral blood mononuclear cells were collected from each patient. Then, the cells were cultured with IL-2, anti-CD3 antibody, and RetroNectin®. Proliferating lymphocytes were infected with a retroviral vector, MS3-WT1-siTCR, which was constructed from DNA encoding WT1235-243/HLA*A24:02 specific TCR-α and -β chains and siRNAs for endogenous TCR genes. After 13-14 days in culture, the lymphocytes were harvested and frozen until infusion.

Patients were enrolled to the clinical trial if they were refractory AML or MDS ineligible for allogeneic stem cell transplant, positive for HLA-A*24:02, had performance status of 0 to 2, and had normal organ function. WT1-TCR T cells were infused intravenously twice on days 0 and 28. Modified WT1235-243peptide (300μg) emulsified with Montanide, was given subcutaneously on day 2 and 16 after the second infusion.

To date, 5 patients (4 MDS and 1 AML cases) with a median age of 69 years, received WT1-TCR T cells. Three received 2x108 cells (cohort 1) and 2 received 1x109 cells (cohort 2) per infusion, respectively. We did not see any severe adverse events related to the cell infusion or peptide vaccination. No renal or mesothelial damages were observed. We then assessed transduced TCR-gene copy numbers in peripheral blood samples collected at multiple pre-determined time points until day 58.TCR-gene marked cells were detected in all patients after the cell infusion. They appeared immediately after the infusion, reaching peak levels between 1 and 3 days. Then, the levels gradually declined. After the second infusion, which was followed by peptide vaccination, the cells appeared in the similar way to the first cycle. The peptide vaccine did not seem to affect the peripheral cell kinetics. Dose-dependent kinetics were shown between the cohort 1(2 x108 cells) and the cohort 2 (1x109cells). In two patients, transient decline of peripheral abnormal cells that were MDS-related erythroblasts, and decrease of bone marrow blasts were observed, respectively.

Although the clinical trial is still ongoing, transfer of WT1-TCR-gene transduced lymphocyte to MDS and AML patients is safe and tolerable. TCR- T cells appeared in peripheral blood with cell-dose dependent manner.

<sec>
<title>Disclosures</title>
Fujiwara: Celgene: Honoraria, Other: Travel, Acomodations, Expenses. Akatsuka:Takara Bio. Inc.: Other: Advisor to the CAR project. Tomura:TAKARO BIO INC.: Employment. Nukaya:TAKARA BIO INC.: Employment. Takesako:TAKARA BIO INC.: Employment.

</sec>

B型肝炎キャリアの初回妊娠中に発症した重症再生不良性貧血(SAA)の1例

栗本恭好, 蟹江匡治, 岡本晃直, 稲熊容子, 徳田倍将, 柳田正光, 森島聡子, 山本幸也, 水田秀一, 赤塚美樹, 岡本昌隆, 恵美宣彦

臨床血液 2015年11月 (一社)日本血液学会-東京事務局

導入化学療法を受けない急性骨髄性白血病患者の転帰(The fate of patients with acute myeloid leukemia not undergoing induction chemotherapy)

Yanada Masamitsu, Okamoto Akinao, Inaguma Yoko, Tokuda Masutaka, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Yamamoto Yukiya, Mizuta Shuichi, Akatsuka Yoshiki, Okamoto Masataka, Emi Nobuhiko

臨床血液 2015年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

t(8;12;21)のRUNX1-RUNX1T1白血病において発見されたTM7SF4-VPS13BおよびVPS13B-RUNX1融合遺伝子(TM7SF4-VPS13B and VPS13B-RUNX1 fusion genes found in RUNX1-RUNX1T1 leukemia with t(8;12;21))

Abe Akihiro, Yamamoto Yukiya, Okamoto Akinao, Tokuda Masutaka, Inaguma Yoko, Yamamoto Kiyoko, Yanada Masamitsu, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Mizuta Syuichi, Akatsuka Yoshiki, Okamoto Masataka, Kameyama Toshiki, Mayeda Akila, Emi Nobuhiko

臨床血液 2015年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

t(8;14;18)(q24;q32;q21)を有するDLBCLとBLの中間型リンパ腫(Intermediate lymphoma between DLBCL and BL with t(8;14;18) (q24;q32;q21))

Inaguma Yoko, Okamoto Akinao, Ito Kaori, Tokuda Masutaka, Yanada Masamitsu, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Yamamoto Yukiya, Mizuta Shuichi, Akatsuka Yoshiki, Okamoto Masataka, Emi Nobuhiko

臨床血液 2015年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

DLBCL患者の処置前血清におけるEBV DNA検出の予後的意義(Prognostic significance of EBV DNA detection in pretreatment serum from patients with DLBCL)

Okamoto Akinao, Yanada Masamitsu, Okamoto Masataka, Miura Hiroki, Inaguma Yoko, Tokuda Masutaka, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Yamamoto Yukiya, Mizuta Shuichi, Akatsuka Yoshiki, Yoshikawa Tetsushi, Mizoguchi Yoshikazu, Nakamura Shigeo, Emi Nobuhiko

臨床血液 2015年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

Bendamustineとrituximab併用による再治療の免疫系に対する有効性、毒性および影響(Efficacy, toxicity and effect on the immune system of retreatment with bendamustine plus rituximab)

Ito Kaori, Okamoto Masataka, Ando Maiko, Ando Yosuke, Kakumae Yukiko, Okamoto Akinao, Inaguma Yoko, Tokuda Masutaka, Yanada Masamitsu, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Yamamoto Yukiya, Mizuta Syuichi, Hayashi Takahiro, Akatsuka Yoshiki, Yamada Shigeki, Emi Nobuhiko

臨床血液 2015年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

最重症再生不良性貧血の一例

水谷有希, 佐藤聖子, 大澤道子, 西井智香子, 松浦秀哲, 杉浦縁, 稲熊容子, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本検査血液学会雑誌 2015年6月 (一社)日本検査血液学会

藤田保健衛生大学病院輸血タスクフォースの取り組み

松浦秀哲, 水田秀一, 杉浦縁, 橋本さや香, 荒川章子, 村山元秀, 高木里枝, 関谷佳代, 石神泰子, 岡松幸代, 大川千春, 酒井敏江, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2015年4月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

血液悪性腫瘍を発症した患者の微量元素、ビタミンの血中濃度の検討

徳田倍将, 稲熊容子, 蟹江匡治, 山本幸也, 柳田正光, 水田秀一, 赤塚美樹, 岡本昌隆, 恵美宣彦

日本内科学会雑誌 2015年2月 (一社)日本内科学会

末梢血幹細胞採取量予測に関する検討

杉浦縁, 松浦秀哲, 水田秀一, 永田梨奈, 沼尻茜, 加藤友理, 村松知佳, 村山元秀, 荒川章子, 倉橋美千代, 岡本晃直, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2015年2月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

当院における輸血副作用発生状況の検討

加藤友理, 松浦秀哲, 永田梨奈, 沼尻茜, 村松知佳, 村山元秀, 荒川章子, 倉橋美千代, 杉浦縁, 岡本晃直, 水田秀一, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2015年2月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

私のこの一枚症例報告 HLH軽快後にB細胞リンパ腫の診断に至った1例

稲熊容子, 赤塚美樹, 岡本昌隆, 恵美宣彦

血液フロンティア 2015年1月 (株)医薬ジャーナル社

EBV‐positive diffuse large B‐cell lymphoma of the elderlyの臨床病理学的検討

岡本晃直, 岡本昌隆, 柳田正光, 稲熊容子, 森島聡子, 蟹江匡治, 山本幸也, 水田秀一, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本臨床腫瘍学会学術集会(CD-ROM) 2015年

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるEBV量とEBER陽性の予後的意義(The prognostic significance of EBV viral load and EBER-positivity in diffuse large B-cell lymphoma)

Okamoto Akinao, Yanada Masamitsu, Okamoto Masataka, Inaguma Yoko, Tokuda Masutaka, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Yamamoto Yukiya, Abe Akihiro, Mizuta Shuichi, Akatsuka Yoshiki, Yoshikawa Tetsushi, Emi Nobuhiko

臨床血液 2014年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

DEK-NUP214を伴うAML患者における付加的なNUP214-RAC1融合遺伝子(Additional NUP214-RAC1 fusion gene in an AML patient with DEK-NUP214)

Abe Akihiro, Yamamoto Yukiya, Okamoto Akinao, Tokuda Masutaka, Inaguma Yoko, Yanada Masamitsu, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Tsuzuki Motohiro, Akatsuka Yoshiki, Mizuta Shuichi, Okamoto Masataka, Kameyama Toshiki, Mayeda Akira, Emi Nobuhiko

臨床血液 2014年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

慢性骨髄性白血病患者の治療中に生じた最重症再生不良性貧血

山添泰佳, 岡本晃直, 稲熊容子, 徳田倍将, 森島聡子, 柳田正光, 蟹江匡治, 山本幸也, 赤塚美樹, 水田秀一, 岡本昌隆, 恵美宣彦

臨床血液 2014年7月 (一社)日本血液学会-東京事務局

異なった親和性をもつHLA-A2拘束性マイナー抗原HA-1Hを特異的CAR-T細胞の機能解析

赤塚美樹, 赤堀泰, 稲熊容子, 西村泰治, 岡村文子, 葛島清隆, 恵美宣彦

日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集 2014年6月日本がん免疫学会

カリウム吸着フィルターを使用した小児輸血の基礎的検討

杉浦縁, 松浦秀哲, 加藤友理, 村松知佳, 沼尻茜, 村山元秀, 荒川章子, 倉橋美千代, 高須賀広久, 赤塚美樹, 水田秀一, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2014年6月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

Angiommunoblastic T-cell lymphoma(AITL)の自家造血幹細胞移植(auto HSCT)後にB細胞リンパ増殖性疾患を発症した一例

岡本晃直, 岡本昌隆, 稲熊容子, 徳田倍将, 森島聡子, 柳田正光, 蟹江匡治, 山本幸也, 水田秀一, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本リンパ網内系学会会誌 2014年6月 (一社)日本リンパ網内系学会

急速大量輸血を想定したカリウム吸着フィルターの検討

村松知佳, 松浦秀哲, 磯貝聡衣, 杉浦縁, 沼尻茜, 加藤友理, 村山元秀, 荒川章子, 倉橋美千代, 高須賀広久, 赤塚美樹, 水田秀一, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2014年4月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

当院における緊急O型赤血球輸血依頼状況

磯貝聡衣, 松浦秀哲, 高須賀広久, 倉橋美千代, 杉浦縁, 荒川章子, 村山元秀, 内田由香, 村松知佳, 長谷川勝俊, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2013年10月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

TRAILを発現する多能性幹細胞由来ミエロイド細胞を用いた細胞医薬の開発(Pluripotent stem cell-derived myeloid cells engineered to express TRAIL as a possible cell medicine for cancer)

牧寛之, 植村靖史, 張エイ, 竹田和由, 劉天懿, 鈴木元晴, 都築忍, 岡村文子, 赤塚美樹, 西村泰治, 千住覚, 葛島清隆

日本癌学会総会記事 2013年10月日本癌学会

第1選択R-CHOP療法が濾胞性リンパ腫患者の免疫に及ぼす影響(Effects of 1st line R-CHOP on the immunity in patients with follicular lymphoma)

Ito Kaori, Okamoto Masataka, Terazawa Tomohiko, Kakumae Yukiko, Okamoto Akinao, Inaguma Yoko, Tokuda Masutaka, Yanada Masamitsu, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Yamamoto Yukiya, Akatsuka Yoshiki, Mizuta Shuichi, Yamada Shigeki, Emi Nobuhiko

臨床血液 2013年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

当院診療部門における輸血管理状況

荒川章子, 長谷川勝俊, 高須賀広久, 倉橋美千代, 杉浦縁, 村山元秀, 内田由香, 松浦秀哲, 村松知佳, 磯貝聡江, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2013年4月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

リツキシマブの開発前後の無作為に選んだDLBCL患者の治療成績の違い(Differences in outcome for unselected patients with DLBCL before and after the advent of rituximab)

Okamoto Akinao, Yanada Masamitsu, Inaguma Yoko, Tokuda Masutaka, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Yamamoto Yukiya, Tuzuki Motohiro, Akatsuka Yoshiki, Shuichi Mizuta, Okamoto Masataka, Emi Nobuhiko

臨床血液 2012年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

NUP98-HOXA9のAML再発患者に見られたt(11;12)(q13;p13)の追加よるETV6-LPXN融合遺伝子(ETV6-LPXN fusion from additional t(11;12) (q13;p13) in a patient relapsing with AML with NUP98-HOXA9)

Akihiro Abe, Kanie Tadaharu, Yamamoto Yukiya, Okamoto Akinao, Tokuda Masutaka, Inaguma Yoko, Yanada Masamitsu, Morishima Satoko, Akatsuka Yoshiki, Mizuta Syuichi, Okamoto Masataka, Emi Nobuhiko

臨床血液 2012年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

当院で検出された抗K抗体の1症例

杉浦縁, 長谷川勝俊, 高須賀広久, 倉橋美千代, 荒川章子, 村山元秀, 内田由香, 松浦秀哲, 村上優佳, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2012年4月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

劇症型心筋炎に免疫グロブリン大量療法が奏効した1症例

松浦秀哲, 長谷川勝俊, 高須賀広久, 倉橋美千代, 杉浦縁, 荒川章子, 村山元秀, 内田由香, 村上優佳, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2012年4月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

当科でのDIC症例に関する検討(Single center analysis of DIC with hematological malignancy)

稲熊容子, 岡本晃直, 徳田倍将, 柳田正光, 森島聡子, 蟹江匡治, 山本幸也, 都築基弘, 赤塚美樹, 水田秀一, 岡本昌隆, 恵美宣彦

Thrombosis Medicine 2012年3月 (株)先端医学社

当院におけるPBSCの現状

杉浦縁, 長谷川勝俊, 倉橋美千代, 村山元秀, 七ツ村めぐみ, 水田秀一, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2012年2月25日

Intracellular interferon-γ staining analysis of donor-specific t-cell responses in liver transplant recipients

Y. Okanami, K. Tsujimura, S. Mizuno, M. Tabata, S. Isaji, Y. Akatsuka, K. Kuzushima, T. Takahashi, S. Uemoto

Transplantation Proceedings 2012年

血液悪性腫瘍を伴うDICに関する単施設での解析(Single center analysis of DIC with hematologicalmalignancy)

Inaguma Yoko, Okamoto Akinao, Tokuda Masutaka, Yanada Masamitsu, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Yamamoto Yukiya, Tsuzuki Motohiro, Akatsuka Yoshiki, Mizuta Shuichi, Okamoto Masataka, Emi Nobuhiko

臨床血液 2011年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

FLT3シグナル伝達を直接調節するヒト単クローン抗体の分離(Isolation of human monoclonal antibodies directly modulating FLT3 signaling)

Yamamoto Yukiya, Tsuzuki Sachiko, Akahori Yasushi, Ukai Yoshinori, Sumitomo Mariko, Tokuda Masutaka, Kanie Tadaharu, Abe Akihiro, Akatsuka Yoshiki, Kurosawa Yoshikazu, Emi Nobuhiko

臨床血液 2011年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

Deferasiroxを投与したMDS患者2例における造血に及ぼす好ましい効果(Positive effects on hematopoiesis in two patients with MDS receiving deferasirox)

Tsuzuki Motohiro, Inaguma Youko, Okamoto Akiao, Tokuda Masutaka, Yanada Masamitsu, Morishima Satoko, Kanie Tadaharu, Yamamoto Yukiya, Akatsuka Yoshiki, Mizuta Shuichi, Okamoto Masataka, Emi Nobuhiko

臨床血液 2011年9月 (一社)日本血液学会-東京事務局

マイナー組織適合抗原の重要性招待有り国際会議

赤塚　美樹

第33回日本造血細胞移植学会

当院における輸血関連インシデント事例の検討

松浦秀哲, 長谷川勝俊, 倉橋美千代, 杉浦縁, 荒川章子, 村山元秀, 内田由香, 七ツ村めぐみ, 村上優佳, 高須賀広久, 富井榮江, 赤塚美樹, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2011年3月 (一社)日本輸血・細胞治療学会

臍帯血移植後にオセルタミビル耐性新型インフルエンザ(H1N1)感染により死亡した成人APLの1例

都築基弘, 半田幸助, 稲熊容子, 徳田倍将, 長谷川明生, 森島聡子, 蟹江匡治, 山本幸也, 赤塚美樹, 水田秀一, 岡本昌隆, 恵美宣彦

日本造血細胞移植学会総会プログラム・抄録集 2011年

末梢血CD34陽性細胞とCD34陽性細胞収量の相関

杉浦縁, 水田秀一, 長谷川勝俊, 倉橋美千代, 荒川章子, 村山元秀, 七ツ村めぐみ, 内田由香, 村上優佳, 高須賀広久, 富井栄江, 赤塚美樹, 恵美宣彦, 恵美宣彦

日本輸血細胞治療学会誌 2010年4月28日

低悪性度B細胞リンパ腫に対するFludarabinおよびRituximab‐Fludarabin療法の有害事象;免疫機能に与える影響を中心に

熊澤里美, 岡本昌隆, 伊藤佳織, 稲熊容子, 太田秀基, 山本幸也, 都築基弘, 水田秀一, 赤塚美樹, 丸山文夫, 矢野裕章, 恵美宣彦

日本臨床腫瘍学会学術集会プログラム・抄録集 2010年

造血幹細胞移植と組織適合性抗原同種造血幹細胞移植とマイナー組織適合性抗原招待有り国際会議

赤塚　美樹

第18回日本組織適合性学会

網羅的ゲノム解析によるB細胞性リンパ腫における標的遺伝子A20の同定

加藤元博, 真田昌, 加藤格, 佐藤康晴, 滝田順子, 竹内賢吾, 丹羽明, 陳玉彦, 中崎久美, 野本順子, 朝倉義崇, 赤塚美樹, 林泰秀, 五十嵐隆, 黒川峰夫, 千葉滋, 森茂郎, 石川雄一, 岡本康司, 飛内賢正, 中釜斉, 中畑龍俊, 吉野正, 小林幸夫, 小川誠司

日本リンパ網内系学会会誌 2009年6月 (一社)日本リンパ網内系学会

Genome-Wide Association Studies of Genetic Incompatibility That Is Relevant to the Development of GvHD in Unrelated Bone Marrow Transplantation 国際会議

Seishi Ogawa, Aiko Matsubara, Koichi Kashiwase, Makoto Onizuka, Masashi Sanada, Motohiro Kato, Yasuhito Nannya, Yoshiki Akatsuka, Takakazu Kawase, Masahiro Satake, Junko Takita, Yasuo Morishima, Shigeru Chiba, Hiroo Saji, Hidetoshi Inoko, Yoshihisa Kodera, Takehiko Sasazuki

Blood 2008年11月16日 American Society of Hematology

開催年月日： 2008年11月

記述言語：英語会議種別：口頭発表（一般）

<title>Abstract</title>
Allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT) is one of the most effective therapeutic options for blood cell cancers. While its major anti-leukemic benefits are obtained from allo-immune reactions against leukemic cells, or GVL, the same kind of allo-reactions could be also directed to normal host tissues, giving rise to a severe complication, know as graft versus host disease (GvHD). In HLA-matched transplantation, the development of both reactions absolutely depends on the presence of one or more mismatched minor histocompatibility antigens (mHAgs) and could be further modified by other genetic as well as environmental factors, including for example, cytokine polymorphisms and GvHD prophylaxis. Thus, in view of better preventing GvHD and specifically targeting allo-immunity to the tumor component, it is critical to understand what mHAgs are mismatched and responsible for the development of GVHD or GVL and what genetic factors can influence the overall reactions. To address these questions, we conducted whole genome association studies by genotyping more than 500,000 SNPs in donors and recipients of 1598 unrelated transplants from Japan Marrow Donation Program (JMDP). All transplants were matched for HLA-A, B, C, DRB1 and DQB1, while 1033 (63%) transplants were mismatched for HLA-DPB1. 656 (41.7%) and 245 (14.9%) of transplants had developed grade II–IV and III–IV of acute GvHD (aGvHD), respectively. Overall call rates exceeded 98% both in donors and in recipients. Unobserved HapMap PhaseII SNPs were rigorously imputed using genotyped SNPs. After excluding those SNPs showing <95% call rate, deviation from Hardy-Weinberg equilibrium, or <5% minor allele frequency, 1,276,699 SNPs were tested for association with development of acute and chronic GvHD, relapse, and overall survival, by calculating LogRank statistics for each SNP according to single genotypes in donors and recipients or based on mismatch in genotypes between donor and recipient. Statistical thresholds for genome-wide-P value of 0.05 were determined empirically by doing 1,000 permutations for each analysis. In the analysis of mismatched genotypes, SNPs around the HLA-DPB1 locus uniquely showed a strong association with the development of >grade II aGvHD with the maximum P-value of 1.81 × 10−9 at rs6937034, and thus, successfully captured the association of DPB1 allele mismatch as directly defined by HLA typing (HR = 1.91, P= 2.88 × 10−13). To facilitate the identification of target mHAgs for aGvHD, we performed subgroup analysis, where association tests were confined to those transplants sharing particular HLA types based on the fact that recognition of mHAgs is restricted to particular HLA contexts (HLA restriction). Six loci was identified as candidate mHAg loci whose mismatch may confer increased risk for development of aGvHD. These included rs17473423 on chr12 associated with an A*2402/B*5201/Cw*1202/DRB1*1501/DQB1*0601 allele set shared in ~40% of unrelated transplants in Japanese (grade III–IV aGvHD with maximum P=3.99 × 10−13), rs9657655 on chr9 associated with another common allele in Japanese, A*3303/B*4403/Cw*1403 (grade III–IV aGvHD with maximum P=8.56 × 10−10), and other four loci associated with DQB1*0501, Cw*0102, B*5201, and Cw*1202. Two SNPs in patients were also found to be associated with aGvHD, rs5998746 on chr22 (P=3.41 × 10−8) and rs11873016 on chr18 (P=1.26 × 10−8), although no donor SNPs showed significant associations). Similarly, we identified four candidate SNPs associated with the development of severe cGvHD or relapse. Current study provided a unique opportunity in that combination of two different genotypes, not merely genotypes of single individuals, that is associated with particular disease phenotypes, is explored by whole genome association scans. Although further replication studies and biological confirmation are required, our results suggest that whole genome association studies of allo-SCT could provide a novel clue to understanding the genetic basis of allo-SCT.

骨髄移植症例に誘導されるGVL効果の解析．招待有り国際会議

赤塚　美樹

第67回日本癌学会総会シンポジウム

Minor Antigen 反応性CTLの移植医療への関与招待有り国際会議

赤塚　美樹

第31回日本造血細胞移植学会総会、シンポジウム

Escape of Minor Histocompatibility Antigen-Restricted Anti-Leukemia Immunity Associated with Loss of Specific HLA-I Locus Expression in a Leukemia Patient after an Intensive Immunotherapy. 国際共著国際会議

Lung-Ji Chang, Chun-Rong Tong, Jih-Luh Tang, Yoshiki Akatsuka, Shuhong Han, Yin Liang, Chi-Cheng Li, Lujia Dong, Tong Wu, Dao-Pei Lu

Blood 2007年11月16日 American Society of Hematology

開催年月日： 2007年11月

記述言語：英語

<title>Abstract</title>
Differential graft versus host response after bone marrow transplantation (BMT) is key to leukemia patient survival. The development of specific graft versus leukemia response targeting tissue-specific minor histocompatibility antigens (mHAgs) is a novel therapeutic approach to treating hematopoietic malignancies. A pilot intensive immune cell therapy was applied to an acute myeloid leukemia (AML) patient who relapsed around day 43 after receiving unrelated allogeneic BMT with three allele disparities for HLA-A, C and DQB1. The patient received more than thirty infusions of dendritic cell-co-cultured donor-derived immune cells including cytotoxic T lymphocytes (CTL) generated against AML lysate-pulsed dendritic cells (DC), AML-DC fusion, and DC pulsed with HLA-A*2402-restricted ACC1Y mHAg epitope. The latter was expressed by recipient but not by donor hematopoietic cells. ACC1Y-peptide-major histocompatibility complex (MHC) multimer staining detected CTL in the patients peripheral blood at different time points during treatment. Four months after the first mHAg-CTL infusion, CTL-resistant AML cells were detected in relapsed pleural effusion and peripheral blood. Further analysis of the relapsed AML cells revealed complete loss of surface class I HLA-A*2402 and class II HLA molecules. Although the AML-specific immune cells were effective in killing the original AML in CTL assays in vitro, the late relapsed AML became resistant to the early AML-primed CTL. This result suggests that rapidly evolving AML cells may escape the intensive anti-leukemia allo-immune pressure including the mHAg-specific CTL through selective loss of A*2402 expression - the ACC1Y-restricted HLA locus. As the patient suffered ongoing multi-focal extramedullary relapse in muscles, sub-mucosal tissue, intestine, spinal cord, and brain, rare cancer cells resistant to mHAg-specific CTL could evolve quickly. Our study indicates that immune escape through diminished HLA expression, which resulted in lack of cancer cell killing by AML-specific immune cells, including the mHAg-restricted CTL, had developed during the therapy. Therefore, leukemia patients with high load of AML or multi-focal extramedullary relapse may not endure prolonged benefit from a single arm immune cell therapy.

GVHDを増強せずにGVL効果を高める治療法の可能性招待有り国際会議

赤塚　美樹

第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会シンポジウム

造血器腫瘍に対する細胞免疫療法の今後招待有り国際会議

赤塚　美樹

第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会

臍帯血移植後に増加するCD16+CD56‐NK細胞がGvL効果に関与している

盧緒章, 近藤恭夫, 高松博幸, 大畑欣也, 石山謙, 山崎宏人, 高見昭良, 奥村廣和, 赤塚美樹, 中尾眞二

臨床血液 2007年9月30日

BCL2A1にコードされる血液細胞特異的マイナー組織適合抗原のメラノーマにおける異所性発現(Aberrant Expression of BCL2A1-Encoded Minor Histocompatibility Antigens in Melanoma Cells)

鳥飼宏基, 赤塚美樹, 谷田部恭, 亀井美智, 森島泰雄, 小寺良尚, 高橋利忠, 葛島清隆

日本癌学会総会記事 2007年8月日本癌学会

マイナー組織適合抗原を標的とした免疫療法．招待有り国際会議

赤塚　美樹

第55回日本輸血・細胞治療学会総会

上咽頭癌の腫瘍局所に浸潤したEBV溶解感染抗原に特異的なCD8陽性T細胞の解析

伊藤嘉規, 不破信和, 岡村文子, 町, 谷田部恭, 赤塚美樹, 辻村邦夫, 高橋利忠, 葛島清隆

日本癌学会総会記事 2006年9月日本癌学会

Impact of Homozygous Deletion of UGT2B17 on Outcome of Allogeneic BMT. 国際共著国際会議

Seitaro Terakura, Makoto Murata, Tetsuya Nishida, Nobuhiko Emi, Yoshiki Akatsuka, Stanley R. Riddell, Yasuo Morishima, Yoshihisa Kodera, Tomoki Naoe

Blood 2004年11月16日 American Society of Hematology

開催年月日： 2004年11月

記述言語：英語会議種別：口頭発表（招待・特別）

<title>Abstract</title>
We recently identified a human minor histocompatibility (H) antigen encoded by the UDP glycosyltransferase 2 family, polypeptide B17 (UGT2B17) gene. UGT2B17 is a metabolic enzyme that is highly expressed in liver and colon, and at low levels in hematopoietic cells. UGT2B17 conjugates exogenous and endogenous compounds including steroid hormones and facilitates their elimination. The immunogenicity of the UGT2B17 was due to differential expression of the protein in donor and recipient cells as a consequence of a homozygous deletion of the UGT2B17 gene in the recipient. Deletion of this gene in a subset of normal individuals suggested two mechanisms by which UGT2B17 could affect the outcome of allogeneic BMT. First, the expression of UGT2B17 in recipient but not donor cells could provide minor H antigens and increase GVHD. Second, the presence of UGT2B17 in the donor or recipient could affect the metabolism, function, or toxicity related to endogenous hormones or drugs administered with BMT. The purposes of this study were to determine the frequency of homozygous UGT2B17 deletion in healthy individuals and patients with hematological disease and whether a deficiency of UGT2B17 in donor and/or recipient affected the outcome of allogeneic BMT. A total of 435 recipients were selected from the patients who received unrelated BMT through the Japanese Marrow Donor Program between January 1993 and March 2000. Selection criteria were (1) matched at HLA-A, B, C and DRB1 genotypes, (2) unmanipulated marrow graft, (3) cyclosporine A or tacrolimus as GVHD prophylaxis, and (4) available DNA was stored. DNA from a total of 358 of the donors was also available. Homozygous deletion of the UGT2B17 gene determined by SSP-PCR was found in 320 (84.8%) of 377 donors and 358 (82.3%) of 435 patients (P=0.32, χ2 test). These frequencies of UGT2B17 deletion were substantially higher than the 11% observed in the Caucasian population in a previous study. A multivariate analysis (Cox proportional hazard model) showed no significant association between UGT2B17-mismatch in the GVHD direction and the incidence of acute GVHD (grade II-IV or III-IV), chronic GVHD, relapse, or survival. However, a deletion of UGT2B17 in the donor was a favorable factor for transplant-related mortality (TRM) (relative risk, 0.530; 95% CI, 0.334 to 0.841; P=0.007), survival (0.567; 0.387 to 0.831; P=0.036) and disease-free survival (DFS) (0.647; 0.443 to 0.945; P=0.024). We also analyzed these outcomes in the subset of patients with standard-risk malignant disease by the Kaplan-Meier method. TRM, survival, and DFS at eight years after transplantation were 23.7% for patients transplanted from a UGT2B17-deleted donor vs 52.9% for patients with a UGT2B17-positive donor (P=0.001); 68.3% vs 37.5% (P=0.0009); and 66.9% vs 37.5% (P=0.0009), respectively. These data suggest that the UGT2B17 enzyme in donor-derived blood cells may affect the metabolism of exogenously administered or endogenous molecules and adversely influence the outcome of unrelated BMT. Analysis in another patient population will be important to confirm our results.

サイトメガロウイルス(CMV)-pp65蛋白由来の新規CTLエピトープの同定

近藤英生, 赤塚美樹, 葛島清隆, 辻村邦夫, 田嶋公平, 谷本光音, 高橋利忠

日本免疫学会総会・学術集会記録 2003年11月 (NPO)日本免疫学会

サイトメガロウイルス(CMV)-pp65蛋白由来のCTLエピトープの同定

近藤英生, 赤塚美樹, 葛島清隆, 辻村邦夫, 田嶋公平, 谷本光音, 森島泰雄, 高橋利忠

基盤的癌免疫研究会総会抄録 2003年7月日本がん免疫学会

マイナー組織適合抗原特異的CTLクローンの樹立と,リンケージ解析を用いた抗原遺伝子座の同定

赤塚美樹, 近藤英生, 田地浩史, 辻村邦夫, 森島泰雄, 小寺良尚, 葛島清隆, 高橋利忠

日本癌学会総会記事 2002年10月日本癌学会

TL拘束性TCRαβ型CTLの抗原認識機構の解析

辻村邦夫, 小幡裕一, 西田敬子, 松平康枝, 近藤英生, 赤塚美樹, 葛島清隆, 高橋利忠

日本免疫学会総会・学術集会記録 2002年10月 (NPO)日本免疫学会

The status of the tumor microenvironment changes dynamics of the balance of CD8(+) T cells and Treg cells in renal cell carcinoma 国際会議

Sugiyama Daisuke, Muramatsu Tomoaki, Kobayashi Yoichi, Sassa Naoto, Maruyama Shoichi, Goto Momokazu, Akatsuka Yoshiki, Nishikawa Hiroyoshi

CANCER RESEARCH 2020年8月

Tumor-infiltrating lymphocytes in renal cancer patients demonstrate a diverse PD-1 expression and characteristic Treg classification 国際会議

Sugiyama Daisuke, Muramatsu Tomoaki, Kobayashi Yoichi, Sassa Naoto, Maruyama Shoichi, Goto Momokazu, Akatsuka Yoshiki, Nishikawa Hiroyoshi

CANCER RESEARCH 2019年7月

不適合 HLA-DP 抗原を標的とする同種移植後細胞免疫療法の検討

勝山直哉, 楫屋良子, 白石圭子, 西尾信博, 一戸辰夫, 赤塚美樹

第42回日本造血細胞移植学会総会 2020年3月6日

多発性骨髄腫の免疫微小環境を考慮した治療戦略

赤塚美樹

第84回日本血液学会学術集会イブニングセミナー1-3 2022年10月14日

遺伝子改変T細胞療法の現状と将来招待有り

赤塚美樹

Okayama-Hiroshima Immunotherapy Symposium 2020年2月1日

遺伝子改変T細胞療法の現状とこれから招待有り

赤塚美樹

岐阜県造血障害・免疫療法セミナー 2019年10月3日

腫瘍免疫微小環境から紐解くImmune-based Therapyの価値パネルディスカッション招待有り

赤塚美樹, 中村恭平

ポマリスト・エムプリシティWEBセミナー 2023年3月2日

PiggyBacトランスポゾンを用いたTCR-T細胞製造法の開発

木村実茂、Carolyne Barakat、西尾信博、勝山直哉、佐藤由英、鈴木哲、岡村文子、高橋義行、赤塚美樹

第45回日本造血・免疫細胞療法学会 2023年2月10日

不適合HLA-DPを同種標的とした白血病に対するTCR-T細胞療法の開発

Carolyne Barakat, 勝山直哉, 佐藤由英, 小林美希, 稲垣裕一郎, 水野昌平, 尾関和貴, 冨田章裕, 澤正史, 赤塚美樹

第45回日本造血・免疫細胞療法学会 2023年2月10日

多発性骨髄腫における腫瘍免疫微小環境（TiME）を標的とした治療：Immune-based Therapy

赤塚美樹

第20回日本臨床腫瘍学会学術集会モーニングセミナー18 2023年3月18日

3. Carolyne BARAKAT, Naoya KATSUYAMA, Yoshie SATO, Miki KOBAYASHI, Yuichiro INAGAKI, Kazutaka OZEKI, Shohei MIZUNO, Akihiro TOMITA, Masashi SAWA, Yoshiki AKATSUKA.

Development of TCR-T cell Adoptive immunotherapy targeting mismatched HLA-DPB1 for leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

2nd JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference 2023年6月29日

トランスポゾンを用いたTCR-T細胞調整条件の検討.

陳浩, 木村実茂, Carolyne Baraka, 西尾信博, 佐藤由英, 鈴木哲, 岡村文子, 高橋義行, 赤塚美樹

第27回日本がん免疫学会 2023年7月21日

同種造血幹細胞移植後の白血病再発に対するTCR-T細胞療法の開発

Carolyne BARAKAT, Yuichiro INAGAKI, Shohei MIZUNO, Naoya KATSUYAMA, Yoshie SATO, Miki KOBAYASHI, Kazutaka OZEKI, Akihiro TOMITA, Hiroatsu Iida, Masashi SAWA, Yoshiki AKATSUKA

第15回日本血液疾患免疫療法学会 2023年6月23日

変異型NPM1を標的とした新規阻害剤の開発

岡正啓, 加藤明良, 笠原勇矢, 赤塚美樹, 小路弘行, 幸谷愛

第83回日本癌学会学術総会 2024年9月19日

腫瘍免疫とHLA (特別講演②) 招待有り

赤塚美樹

第7 回東海北陸HLA 研究会 2024年7月6日

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<赤塚 美樹>

講演・口頭発表等 - 赤塚 美樹

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