2024/10/07 更新

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ナカザワ　ユカ
中沢　由華
NAKAZAWA Yuka
所属
環境医学研究所 生体適応・防御研究部門 講師
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
講師
ホームページ
http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/genetics/index.html

学位 1

  1. 博士 (医学) （ 長崎大学 ） 

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研究キーワード 11

  1. DNA修復, 転写と共役したDNA修復, ヌクレオチド除去修復, 遺伝性疾患, ゲノム不安定性, 人類遺伝学

  2. 転写共役修復

  3. ブロックオリゴ

  4. VUS

  5. 難治性疾患

  6. 次世代ゲノム解析

  7. 核酸創薬

  8. 分子細胞生物学

  9. マルチオミクス解析

  10. ゲノム生物学

  11. ゲノム医化学

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研究分野 5

  1. 環境・農学 / 放射線影響  / DNA修復

  2. ライフサイエンス / 分子生物学

  3. 環境・農学 / 化学物質影響  / DNA修復

  4. ライフサイエンス / 病態医化学

  5. ライフサイエンス / 医化学

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経歴 1

  1. 名古屋大学 環境医学研究所 生体適応・防御研究部門 発生・遺伝分野 講師

    2021年5月 - 現在

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受賞 1

  1. 名古屋大学環境医学研究所 若手優秀論文賞

    2020年10月   Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair

    中沢由華

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論文 36

  1. Transcription-coupled repair -mechanisms of action, regulation, and associated human disorders. 査読有り

    Nakazawa Y, Oka Y, Matsunaga T, Ogi T

    FEBS Letters     2024年

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    担当区分：筆頭著者  

  2. Endogenous aldehyde-induced DNA-protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair 査読有り

    Oka, Y; Nakazawa, Y; Shimada, M; Ogi, T

    NATURE CELL BIOLOGY   26 巻 ( 5 ) 頁： 784 - 796   2024年5月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Nature Cell Biology  

    DNA–protein crosslinks (DPCs) induced by aldehydes interfere with replication and transcription. Hereditary deficiencies in DPC repair and aldehyde clearance processes cause progeria, including Ruijs–Aalfs syndrome (RJALS) and AMeD syndrome (AMeDS) in humans. Although the elimination of DPC during replication has been well established, how cells overcome DPC lesions in transcription remains elusive. Here we show that endogenous aldehyde-induced DPC roadblocks are efficiently resolved by transcription-coupled repair (TCR). We develop a high-throughput sequencing technique to measure the genome-wide distribution of DPCs (DPC-seq). Using proteomics and DPC-seq, we demonstrate that the conventional TCR complex as well as VCP/p97 and the proteasome are required for the removal of formaldehyde-induced DPCs. TFIIS-dependent cleavage of RNAPII transcripts protects against transcription obstacles. Finally, a mouse model lacking both aldehyde clearance and TCR confirms endogenous DPC accumulation in actively transcribed regions. Collectively, our data provide evidence that transcription-coupled DPC repair (TC-DPCR) as well as aldehyde clearance are crucial for protecting against metabolic genotoxin, thus explaining the molecular pathogenesis of AMeDS and other disorders associated with defects in TCR, such as Cockayne syndrome.

    DOI： 10.1038/s41556-024-01401-2

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  3. Deep intronic founder mutations identified in the<i> ERCC4/XPF</i> gene are potential therapeutic targets for a high- frequency form of xeroderma pigmentosum 査読有り 国際誌

    Senju, C*; Nakazawa, Y*; Oso, T*; Shimada, M; Kato, K; Matsuse, M; Tsujimoto, M; Masaki, T; Miyazaki, Y; Fukushima, S; Tateishi, S; Utani, A; Murota, H; Tanaka, K; Mitsutake, N; Moriwaki, S; Nishigori, C; Ogi, T

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   120 巻 ( 27 ) 頁： e2217423120   2023年7月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  

    Xeroderma pigmentosum (XP) is a genodermatosis defined by cutaneous photosensitivity with an increased risk of skin tumors because of DNA repair deficiency. The worldwide prevalence of XP is ~1 to 4 in million, with higher incidence in some countries and regions including Japan (1 in 22,000) and North Africa due to founder mutations and a high degree of consanguinity. Among XP, the complementation group F (XP-F), is a rare form (1% of worldwide XP); however, this is underdiagnosed, because the ERCC4/XPF gene is essential for fetal development and most of previously reported ERCC4/XPF pathogenic variants are hypomorphs causing relatively mild phenotypes. From the largest Japanese XP cohort study, we report 17 XP-F cases bearing two pathogenic variants, both identified in deep intronic regions of the ERCC4/XPF gene. The first variant, located in intron 1, is a Japanese founder mutation, which additionally accounts for ~10% of the entire Japanese XP cases (MAF = 0.00196), causing an aberrant pre-mRNA splicing due to a miss-binding of U1snRNA. The second mutation located in intron eight induces an alternative polyadenylation. Both mutations cause a reduction of the ERCC4/XPF gene expression, resulting in XP clinical manifestations. Most cases developed early-onset skin cancers, indicating that these variants need critical attention. We further demonstrate that antisense oligonucleotides designed for the mutations can restore the XPF protein expression and DNA repair capacity in the patients’ cells. Collectively, these pathogenic variants can be potential therapeutic targets for XP.

    DOI： 10.1073/pnas.2217423120

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  4. Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair 査読有り 国際共著

    Nakazawa, Y; Hara, Y; Oka, Y; Komine, O; van den Heuvel, D; Guo, CW; Daigaku, Y; Isono, M; He, YX; Shimada, M; Kato, K; Jia, N; Hashimoto, S; Kotani, Y; Miyoshi, Y; Tanaka, M; Sobue, A; Mitsutake, N; Suganami, T; Masuda, A; Ohno, K; Nakada, S; Mashimo, T; Yamanaka, K; Luijsterburg, MS; Ogi, T

    CELL   180 巻 ( 6 ) 頁： 1228 - +   2020年3月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Cell  

    Transcription-coupled nucleotide excision repair (TC-NER) is initiated by the stalling of elongating RNA polymerase II (RNAPIIo) at DNA lesions. The ubiquitination of RNAPIIo in response to DNA damage is an evolutionarily conserved event, but its function in mammals is unknown. Here, we identified a single DNA damage-induced ubiquitination site in RNAPII at RPB1-K1268, which regulates transcription recovery and DNA damage resistance. Mechanistically, RPB1-K1268 ubiquitination stimulates the association of the core-TFIIH complex with stalled RNAPIIo through a transfer mechanism that also involves UVSSA-K414 ubiquitination. We developed a strand-specific ChIP-seq method, which revealed RPB1-K1268 ubiquitination is important for repair and the resolution of transcriptional bottlenecks at DNA lesions. Finally, RPB1-K1268R knockin mice displayed a short life-span, premature aging, and neurodegeneration. Our results reveal RNAPII ubiquitination provides a two-tier protection mechanism by activating TC-NER and, in parallel, the processing of DNA damage-stalled RNAPIIo, which together prevent prolonged transcription arrest and protect against neurodegeneration.

    DOI： 10.1016/j.cell.2020.02.010

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  5. Mutations in UVSSA cause UV-sensitive syndrome and impair RNA polymerase IIo processing in transcription-coupled nucleotide-excision repair. 査読有り 国際共著

    Nakazawa Y, Sasaki K, Mitsutake N, Matsuse M, Shimada M, Nardo T, Takahashi Y, Ohyama K, Ito K, Mishima H, Nomura M, Kinoshita A, Ono S, Takenaka K, Masuyama R, Kudo T, Slor H, Utani A, Tateishi S, Yamashita S, Stefanini M, Lehmann AR, Yoshiura KI, Ogi T§.

    Nature Genetics   44 巻   頁： 586-592   2012年5月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/ng.2229.

  6. XRCC4 deficiency in human subjects causes a marked neurological phenotype but no overt immunodeficiency. 査読有り 国際共著

    Guo C*, Nakazawa Y*, Woodbine L*, Bjorkman A, Shimada M, Fawcett H, Jia N, Ohyama K, Li TS, Nagayama Y, Mitsutake N, Pan-Hammarstrom Q, Gennery AR, Lehmann AR, Jeggo PA, Ogi T§.

    Journal of Allergy and Clinical Immunology   136 巻   頁： 1007-1017   2015年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.jaci.2015.06.007.

  7. A rapid comprehensive assay system for DNA repair activity and cytotoxic effects of DNA damaging reagents by measuring unscheduled DNA synthesis and recovery of RNA synthesis after DNA damage. 査読有り 国際共著

    Jia N*, Nakazawa Y*, Guo C, Shimada M, Sethi M, Takahashi Y, Ueda H, Nagayama Y, Ogi T§.

    Nature Protocols   10 巻   頁： 12-24   2015年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/nprot.2014.194.

  8. Malfunction of Nuclease ERCC1-XPF Results in Diverse Clinical Manifestations and Causes Cockayne Syndrome, Xeroderma Pigmentosum, and Fanconi Anemia. 査読有り 国際共著

    Kashiyama K*, Nakazawa Y*, Pilz D*, Guo C*, Shimada M, Sasaki K, Fawcett H, Wing J, Lewin S, Carr L, Li TS, Yoshiura K, Utani A, Hirano A, Yamashita S, Greenblatt D, Nardo T, Stefanini M, McGibbon D, Sarkany R, Fassihi H, Takahashi Y, Nagayama Y, Mitsutake N, Lehmann AR§, Ogi T§.

    American Journal of Human Genetics   92 巻   頁： 807-819   2013年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.ajhg.2013.04.007.

  9. Clearance of DNA damage-arrested RNAPII is selectively impaired in Cockayne syndrome cells

    Paula J. van der Meer, George Yakoub, Yuka Nakazawa, Tomoo Ogi, Martijn Luijsterburg

        2024年5月

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  10. Inducing multiple nicks promotes interhomolog homologous recombination to correct heterozygous mutations in somatic cells 査読有り 国際誌

    Tomita, A; Sasanuma, H; Owa, T; Nakazawa, Y; Shimada, M; Fukuoka, T; Ogi, T; Nakada, S

    NATURE COMMUNICATIONS   14 巻 ( 1 ) 頁： 5607 - 5607   2023年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Nature Communications  

    CRISPR/Cas9-mediated gene editing has great potential utility for treating genetic diseases. However, its therapeutic applications are limited by unintended genomic alterations arising from DNA double-strand breaks and random integration of exogenous DNA. In this study, we propose NICER, a method for correcting heterozygous mutations that employs multiple nicks (MNs) induced by Cas9 nickase and a homologous chromosome as an endogenous repair template. Although a single nick near the mutation site rarely leads to successful gene correction, additional nicks on homologous chromosomes strongly enhance gene correction efficiency via interhomolog homologous recombination (IH-HR). This process partially depends on BRCA1 and BRCA2, suggesting the existence of several distinct pathways for MN-induced IH-HR. According to a genomic analysis, NICER rarely induces unintended genomic alterations. Furthermore, NICER restores the expression of disease-causing genes in cells derived from genetic diseases with compound heterozygous mutations. Overall, NICER provides a precise strategy for gene correction.

    DOI： 10.1038/s41467-023-41048-5

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  11. A case of Cockayne syndrome with unusually mild clinical manifestations 査読有り

    Tsujimoto, M; Nakano, E; Nakazawa, Y; Kanda, F; Ueda, T; Ogi, T; Nishigori, C

    JOURNAL OF DERMATOLOGY   50 巻 ( 4 ) 頁： 541 - 545   2023年4月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：Journal of Dermatology  

    We present a mild case of Cockayne syndrome that was referred to us with an extreme sunburn at the age of 3. In early teens, although her cutaneous symptoms alleviated without any medications, she developed tremor and dysarthria. Neurological examination and brain imaging suggested demyelination disorders. The patient's cells indicated a reduced recovery of RNA synthesis, which was partially restored by the introduction of CSB (Cockayne Syndrome B)-cDNA. In addition, her cells indicated a substantially reduced level of CSB protein. Despite the insidious progression of neurological symptoms, she gave birth to a child. Such mild cases of Cockayne syndrome may be misdiagnosed.

    DOI： 10.1111/1346-8138.16679

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  12. Aicardi-Goutieres syndrome with <i>SAMHD1</i> deficiency can be diagnosed by unscheduled DNA synthesis test 査読有り 国際誌

    Senju, C; Nakazawa, Y; Shimada, M; Iwata, D; Matsuse, M; Tanaka, K; Miyazaki, Y; Moriwaki, S; Mitsutake, N; Ogi, T

    FRONTIERS IN PEDIATRICS   10 巻   頁： 1048002 - 1048002   2022年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Frontiers in Pediatrics  

    Aicardi–Goutières syndrome (AGS) is a rare genetic disorder characterised by progressive encephalopathy, involving microcephaly, intracranial calcification, and cerebrospinal fluid lymphocytosis with increased interferon-α concentrations. The clinical features of AGS overlap with fetal cerebral anomalies caused by congenital infections, such as TORCH (toxoplasmosis, other, rubella, cytomegalovirus, and herpes), or with those of other genetic disorders showing neonatal microcephaly, including Cockayne syndrome (CS) with transcription-coupled DNA repair deficiency, and Seckel syndrome (SS) showing aberrant cell-cycle checkpoint signaling. Therefore, a differential diagnosis to confirm the genetic cause or a proof of infection should be considered. In this report, we describe an individual who showed primordial dwarfism and encephalopathy, and whose initial diagnosis was CS. First, we conducted conventional DNA repair proficiency tests for the patient derived fibroblast cells. Transcription-coupled nucleotide excision repair (TC-NER) activity, which is mostly compromised in CS cases, was slightly reduced in the patient's cells. However, unscheduled DNA synthesis (UDS) was significantly diminished. These cellular traits were inconsistent with the diagnosis of CS. We further performed whole exome sequencing for the case and identified a compound heterozygous loss-of-function variants in the SAMHD1 gene, mutations in which are known to cause AGS. As SAMHD1 encodes deoxyribonucleoside triphosphate triphosphohydrolase, we reasoned that the deoxyribonucleoside triphosphate (dNTP) pool size in the patient's cells was elevated, and the labeling efficiency of UDS-test was hindered due to the reduced concentration of phosphorylated ethynyl deoxyuridine (EdU), a nucleoside analogue used for the assay. In conclusion, UDS assay may be a useful diagnostic tool to distinguish between AGS with SAMHD1 mutations and other related diseases.

    DOI： 10.3389/fped.2022.1048002

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  13. Dealing with transcription-blocking DNA damage: Repair mechanisms, RNA polymerase II processing and human disorders 査読有り 国際共著

    Jia, N; Guo, CW*; Nakazawa, Y*; van den Heuvel, D*; Luijsterburg, MS; Ogi, T

    DNA REPAIR   106 巻   頁： 103192   2021年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：DNA Repair  

    Transcription-blocking DNA lesions (TBLs) in genomic DNA are triggered by a wide variety of DNA-damaging agents. Such lesions cause stalling of elongating RNA polymerase II (RNA Pol II) enzymes and fully block transcription when unresolved. The toxic impact of DNA damage on transcription progression is commonly referred to as transcription stress. In response to RNA Pol II stalling, cells activate and employ transcription-coupled repair (TCR) machineries to repair cytotoxic TBLs and resume transcription. Increasing evidence indicates that the modification and processing of stalled RNA Pol II is an integral component of the cellular response to and the repair of TBLs. If TCR pathways fail, the prolonged stalling of RNA Pol II will impede global replication and transcription as well as block the access of other DNA repair pathways that may act upon the TBL. Consequently, such prolonged stalling will trigger profound genome instability and devastating clinical features. In this review, we will discuss the mechanisms by which various types of TBLs are repaired by distinct TCR pathways and how RNA Pol II processing is regulated during these processes. We will also discuss the clinical consequences of transcription stress and genotype-phenotype correlations of related TCR-deficiency disorders.

    DOI： 10.1016/j.dnarep.2021.103192

    Web of Science

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  14. ELOF1 is a transcription-coupled DNA repair factor that directs RNA polymerase II ubiquitylation 査読有り 国際共著 国際誌

    van der Weegen, Y; de Lint, K; van den Heuvel, D; Nakazawa, Y; Mevissen, TET; van Schie, JJM; Alonso, MS; Boer, DEC; González-Prieto, R; Narayanan, IV; Klaassen, NHM; Wondergem, AP; Roohollahi, K; Dorsman, JC; Hara, Y; Vertegaal, ACO; de Lange, J; Walter, JC; Noordermeer, SM; Ljungman, M; Ogi, T; Wolthuis, RMF; Luijsterburg, MS

    NATURE CELL BIOLOGY   23 巻 ( 6 ) 頁： 595 - 607   2021年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Nature Cell Biology  

    Cells employ transcription-coupled repair (TCR) to eliminate transcription-blocking DNA lesions. DNA damage-induced binding of the TCR-specific repair factor CSB to RNA polymerase II (RNAPII) triggers RNAPII ubiquitylation of a single lysine (K1268) by the CRL4CSA ubiquitin ligase. How CRL4CSA is specifically directed towards K1268 is unknown. Here, we identify ELOF1 as the missing link that facilitates RNAPII ubiquitylation, a key signal for the assembly of downstream repair factors. This function requires its constitutive interaction with RNAPII close to K1268, revealing ELOF1 as a specificity factor that binds and positions CRL4CSA for optimal RNAPII ubiquitylation. Drug–genetic interaction screening also revealed a CSB-independent pathway in which ELOF1 prevents R-loops in active genes and protects cells against DNA replication stress. Our study offers key insights into the molecular mechanisms of TCR and provides a genetic framework of the interplay between transcriptional stress responses and DNA replication.

    DOI： 10.1038/s41556-021-00688-9

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  15. Digenic mutations in ALDH2 and ADH5 impair formaldehyde clearance and cause a multisystem disorder, AMeD syndrome 査読有り

    Oka Yasuyoshi, Hamada Motoharu*, Nakazawa Yuka*, Muramatsu Hideki*, Okuno Yusuke*, Higasa Koichiro*, Shimada Mayuko, Takeshima Honoka, Hanada Katsuhiro, Hirano Taichi, Kawakita Toshiro, Sakaguchi Hirotoshi, Ichimura Takuya, Ozono Shuichi, Yuge Kotaro, Watanabe Yoriko, Kotani Yuko, Yamane Mutsumi, Kasugai Yumiko, Tanaka Miyako, Suganami Takayoshi, Nakada Shinichiro, Mitsutake Norisato, Hara Yuichiro, Kato Kohji, Mizuno Seiji, Miyake Noriko, Kawai Yosuke, Tokunaga Katsushi, Nagasaki Masao, Kito Seiji, Isoyama Keiichi, Onodera Masafumi, Kaneko Hideo, Matsumoto Naomichi, Matsuda Fumihiko, Matsuo Keitaro, Takahashi Yoshiyuki, Mashimo Tomoji, Kojima Seiji, Ogi Tomoo

    SCIENCE ADVANCES   6 巻 ( 51 )   2020年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Science Advances  

    DOI： 10.1126/sciadv.abd7197

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  16. Topoisomerase I -driven repair of UV -induced damage in NER-deficient cells 査読有り

    Saha Liton Kumar, Wakasugi Mitsuo, Akter Salma, Prasad Rajendra, Wilson Samuel H., Shimizu Naoto, Sasanuma Hiroyuki, Huang Shar-yin Naomi, Agama Keli, Pommier Yves, Matsunaga Tsukasa, Hirota Kouji, Iwai Shigenori, Nakazawa Yuka, Ogi Tomoo, Takeda Shunichi

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   117 巻 ( 25 ) 頁： 14412-14420   2020年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1073/pnas.1920165117

    Web of Science

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  17. Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex. 査読有り

    Kato K, Okuno Y, Vasilev FF, Otomo T, Oishi H, Muramatsu H, Kawano Y, Oka Y, Nakazawa Y, Ogi T, Takahashi Y, Saitoh S.

    Journal of Medical genetics   117 巻 ( 25 ) 頁： 14412 - 14420   2020年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1136/jmedgenet-2019-106213

  18. Hailey-Hailey disease with oesophageal involvement due to a previously unreported ATP2C1 mutation.

    Kono M, Kodera M, Inasaka Y, Hasegawa I, Muro Y, Nakazawa Y, Ogi T, Akiyama M

    European journal of dermatology : EJD     2019年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1684/ejd.2019.3507

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  19. JAK/STAT3 and NF-κB Signaling Pathways Regulate Cancer Stem-Cell Properties in Anaplastic Thyroid Cancer Cells. 査読有り

      29 巻 ( 5 ) 頁： 674-682   2019年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1089/thy.2018.0212

    PubMed

  20. A Japanese Case of Galli-Galli Disease due to a Previously Unreported POGLUT1 Mutation. 査読有り

    Kono M, Sawada M, Nakazawa Y, Ogi T, Muro Y, Akiyama M

    Acta dermato-venereologica   99 巻 ( 4 ) 頁： 458 - 459   2019年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2340/00015555-3119

    PubMed

  21. Functional and clinical relevance of novel mutations in a large cohort of patients with Cockayne syndrome 査読有り 国際共著

    Calmels Nadege, Botta Elena, Jia Nan, Fawcett Heather, Nardo Tiziana, Nakazawa Yuka, Lanzafame Manuela, Moriwaki Shinichi, Sugita Katsuo, Kubota Masaya, Obringer Cathy, Spitz Marie-Aude, Stefanini Miria, Laugel Vincent, Orioli Donata, Ogi Tomoo, Lehmann Alan Robert

    JOURNAL OF MEDICAL GENETICS   55 巻 ( 5 ) 頁： 329-343   2018年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1136/jmedgenet-2017-104877

    Web of Science

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  22. Cerebellar ataxia-dominant phenotype in patients with ERCC4 mutations

    Doi Hiroshi, Koyano Shigeru, Miyatake Satoko, Nakajima Shinji, Nakazawa Yuka, Kunii Misako, Tomita-Katsumoto Atsuko, Oda Kayoko, Yamaguchi Yukie, Fukai Ryoko, Ikeda Shingo, Kato Rumiko, Ogata Katsuhisa, Kubota Shun, Hayashi Noriko, Takahashi Keita, Tada Mikiko, Tanaka Kenichi, Nakashima Mitsuko, Tsurusaki Yoshinori, Miyake Noriko, Saitsu Hirotomo, Ogi Tomoo, Aihara Michiko, Takeuchi Hideyuki, Matsumoto Naomichi, Tanaka Fumiaki

    JOURNAL OF HUMAN GENETICS   63 巻 ( 4 ) 頁： 417-423   2018年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/s10038-017-0408-5

    Web of Science

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    PubMed

  23. An adolescent case of xeroderma pigmentosum variant confirmed by the onset of sun exposure-related skin cancer during Crohn's disease treatment

    Terada Aoi, Aoshima Masahiro, Tanizaki Hideaki, Nakazawa Yuka, Ogi Tomoo, Tokura Yoshiki, Moriwaki Shinichi

    JOURNAL OF CUTANEOUS IMMUNOLOGY AND ALLERGY   1 巻 ( 1 ) 頁： 23-26   2018年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/cia2.12011

    Web of Science

  24. Novel function of HATs and HDACs in homologous recombination through acetylation of human RAD52 at double-strand break sites 査読有り 国際共著

    Yasuda Takeshi, Kagawa Wataru, Ogi Tomoo, Kato Takamitsu A., Suzuki Takehiro, Dohmae Naoshi, Takizawa Kazuya, Nakazawa Yuka, Genet Matthew D., Saotome Mika, Hama Michio, Konishi Teruaki, Nakajima Nakako Izumi, Hazawa Masaharu, Tomita Masanori, Koike Manabu, Noshiro Katsuko, Tomiyama Kenichi, Obara Chizuka, Gotoh Takaya, Ui Ayako, Fujimori Akira, Nakayama Fumiaki, Hanaoka Fumio, Sugasawa Kaoru, Okayasu Ryuichi, Jeggo Penny A., Tajima Katsushi

    PLOS GENETICS   14 巻 ( 3 ) 頁： e1007277   2018年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pgen.1007277

    Web of Science

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  25. Common TFIIH recruitment mechanism in global genome and transcription-coupled repair subpathways 査読有り

    Okuda Masahiko, Nakazawa Yuka, Guo Chaowan, Ogi Tomoo, Nishimura Yoshifumi

    NUCLEIC ACIDS RESEARCH   45 巻 ( 22 ) 頁： 13043-13055   2017年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1093/nar/gkx970

    Web of Science

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  26. ALC1/CHD1L, a chromatin-remodeling enzyme, is required for efficient base excision repair 査読有り

    Tsuda Masataka, Cho Kosai, Ooka Masato, Shimizu Naoto, Watanabe Reiko, Yasui Akira, Nakazawa Yuka, Ogi Tomoo, Harada Hiroshi, Agama Keli, Nakamura Jun, Asada Ryuta, Fujiike Haruna, Sakuma Tetsushi, Yamamoto Takashi, Murai Junko, Hiraoka Masahiro, Koike Kaoru, Pommier Yves, Takeda Shunichi, Hirota Kouji

    PLOS ONE   12 巻 ( 11 ) 頁： e0188320   2017年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pone.0188320

    Web of Science

    Scopus

    PubMed

  27. Transplantation of bioengineered rat lungs recellularized with endothelial and adipose-derived stromal cells

    Doi Ryoichiro, Tsuchiya Tomoshi, Mitsutake Norisato, Nishimura Satoshi, Matsuu-Matsuyama Mutsumi, Nakazawa Yuka, Ogi Tomoo, Akita Sadanori, Yukawa Hiroshi, Baba Yoshinobu, Yamasaki Naoya, Matsumoto Keitaro, Miyazaki Takuro, Kamohara Ryotaro, Hatachi Go, Sengyoku Hideyori, Watanabe Hironosuke, Obata Tomohiro, Niklason Laura E., Nagayasu Takeshi

    SCIENTIFIC REPORTS   7 巻 ( 1 ) 頁： 8447   2017年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/s41598-017-09115-2

    Web of Science

    Scopus

    PubMed

  28. An XPA gene splicing mutation resulting in trace protein expression in an elderly patient with xeroderma pigmentosum group A without neurological abnormalities. 査読有り

    Takahashi Y, Endo Y, Kusaka-Kikushima A, Nakamaura S, Nakazawa Y, Ogi T, Uryu M, Tsuji G, Furue M, Moriwaki S.

    Br J Dermatol   177 巻 ( 1 ) 頁： 253-257   2017年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/bjd.15051

  29. PCNA ubiquitylation ensures timely completion of unperturbed DNA replication in fission yeast. 査読有り 国際共著

    Daigaku Y, Etheridge TJ, Nakazawa Y, Nakayama M, Watson AT, Miyabe I, Ogi T, Osborne MA, Carr AM.

    PLoS Genetics   13 巻 ( 5 ) 頁： e1006789   2017年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pgen.1006789.

  30. A ten-year follow up of a child with mild case of xeroderma pigmentosum complementation group D diagnosed by whole genome sequencing. 査読有り

    Ono R, Masaki T, Mayca Pozo F, Nakazawa Y, Swagemakers SM, Nakano E, Sakai W, Takeuchi S, Kanda F, Ogi T, van der Spek PJ, Sugasawa K, Nishigori C§.

    Photodermatology Photoimmunology & Photomedicine   32 巻   頁： 174-180   2016年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1111/phpp.12240.

  31. Novel compound heterozygous DNA ligase IV mutations in an adolescent with a slowly- progressing radiosensitive-severe combined immunodeficiency. 査読有り

    Tamura S, Higuchi K, Tamaki M, Inoue C, Awazawa R, Mitsuki N, Nakazawa Y, Mishima H, Takahashi K, Kondo O, Imai K, Morio T, Ohara O, Ogi T, Furukawa F, Inoue M, Yoshiura K, Kanazawa N§.

    Journal of Clinical Immunology   160 巻   頁： 255-260   2015年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.clim.2015.07.004.

  32. Hypomorphic PCNA mutation underlies a human DNA repair disorder. 査読有り 国際共著

    Baple EL, Chambers H, Cross HE, Fawcett H, Nakazawa Y, Chioza BA, Harlalka GV, Mansour S, Sreekantan-Nair A, Patton MA, Muggenthaler M, Rich P, Wagner K, Coblentz R, Stein CK, Last JI, Taylor AM, Jackson AP, Ogi T, Lehmann AR, Green CM§, Crosby AH§.

    Journal of Clinical Investigation   124 巻   頁： 3137-3146   2014年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1172/JCI74593.

  33. Identification of the First ATRIP-Deficient Patient and Novel Mutations in ATR Define a Clinical Spectrum for ATR-ATRIP Seckel Syndrome. 査読有り 国際共著

    Ogi T§*, Walker S*, Stiff T, Hobson, E, Limsirichaikul S, Carpenter G, Prescott K, Suri M, Byrd PJ, Matsuse M, Mitsutake N, Nakazawa Y, Vasudevan P, Barrow M, Stewart GS, Taylor AMR§, O'Driscoll M§, Jeggo PA§.

    PLoS Genetics   8 巻   頁： e1002945   2012年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1371/journal.pgen.1002945.

  34. Two unrelated patients with MRE11A mutations and Nijmegen breakage syndrome-like severe microcephaly. 査読有り

    Matsumoto Y, Miyamoto T, Sakamoto H, Izumi H, Nakazawa Y, Ogi T, Tahara H, Oku S, Hiramoto A, Shiiki T, Fujisawa Y, Ohashi H, Sakemi Y, Matsuura S§.

    DNA Repair   10 巻   頁： 314-321   2011年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.dnarep.2010.12.002.

  35. A semi-automated non-radioactive system for measuring recovery of RNA synthesis and unscheduled DNA synthesis using ethynyluracil derivatives. 査読有り 国際共著

    Nakazawa Y, Yamashita S, Lehmann AR, Ogi T§.

    DNA Repair   9 巻   頁： 506-516   2010年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.dnarep.2010.01.015.

  36. Three DNA polymerases, recruited by different mechanisms, carry out NER repair synthesis in human cells. 査読有り 国際共著

    Ogi T§, Limsirichaikul S*, Overmeer R*, Volker M*, Takenaka K*, Cloney R*, Nakazawa Y*, Niimi A, Miki Y, Jaspers N, Mullenders L*, Yamashita S*, Fousteri M*, Lehmann AR§.

    Molecular Cell   37 巻   頁： 714-727   2010年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.molcel.2010.02.009.

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書籍等出版物 2

  1. Molecular cloning and characterisation of UVSSA, the responsible gene for UV-sensitive syndrome.

    Ogi T§, Nakazawa Y, Sasaki K, Guo C, Yoshiura K, Utani A, Nagayama Y.（ 担当： 共著）

    Seikagaku  2013年 

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    記述言語：英語

  2. 「紫外線高感受性症候群.」, 別冊日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.19 先天代謝異常症候群(第2版)(上)

    荻朋男, 中沢由華, 吉浦孝一郎, 宇谷厚志, 永山雄二.（ 担当： 共著）

    日本臨床社  2012年 

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    記述言語：日本語

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MISC 1

  1. 長崎大学病院皮膚科・アレルギー科を受診した色素性乾皮症患者の解析と考察

    鍬塚 大, 岩永 聰, 宇谷 厚志, 室田 浩之, 富村 沙織, 郡家 佑美, 中沢 由華, 荻 朋男  

    西日本皮膚科84 巻 ( 6 ) 頁： 574 - 574   2022年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本皮膚科学会-西部支部  

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講演・口頭発表等 17

  1. 転写共役修復機構の分子メカニズムとその破綻による生体影響の解明

    中沢由華, 岡泰由, 森永浩伸, 何予希, 荻朋男

    第45回分子生物学会年会  2022年12月2日 

  2. RPB1-K1268とUVSSA-K414位でのユビキチン化修飾は転写と共役したヌクレオチド除去修復機構に必要

    中沢　由華

    日本放射線影響学会第 64 回大会 

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    開催年月日： 2021年9月

    会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（指名）  

  3. 転写と共役したDNA修復機構にはRNAPIIのユビキチン化修飾が必須である

    中沢由華

    第 10 回名古屋大学医学系研究科・生理学研究所合同シンポジウム 

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    開催年月日： 2020年9月

    会議種別：口頭発表（一般）  

  4. 転写共役ヌクレオチド除去修復機構に重要なRNAポリメラーゼユビキチン化部位の同定

    中沢由華　原雄一郎　岡泰由　小峯起　Diana van den Heuvel 郭朝万　大学保一　磯野真由　何予希　嶋田繭子　加藤香奈　賈楠　橋下悟　小谷祐子　三好由夏　田中都　祖父江顕　光武範吏　菅波孝祥　増田章男　大野欽司　中田慎一郎　真下知士　山中宏二　Martijn S. Luijsterburg 荻朋男

    第42回日本分子生物学会年会 

    　詳細を見る

    開催年月日： 2019年12月

    会議種別：ポスター発表  

  5. Alterations in RNA polymerase IIo ubiquitination cause Cockayne syndrome-like premature aging phenotype in mice due to TC-NER defect. 国際会議

    Yuka Nakazawa

    International Symposium on XP and other Nucleotide Excision Repair Didsorders 

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    開催年月日： 2019年3月

    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

    国名：グレートブリテン・北アイルランド連合王国(英国)  

  6. ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患の分子病態.

    中沢由華

    第3回名大医薬系3部局交流シンポジウム〜岐阜薬科大学・岐阜大学G-CHAIN・ラクオリア創薬合同シンポジウム〜 

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    開催年月日： 2018年11月

    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

    開催地：名古屋市   国名：日本国  

  7. ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患群の疾患責任遺伝子変異の探索.

    中沢由華、千住千佳子、岡泰由、嶋田繭子、宮崎仁美、郭朝万、賈楠、荻朋男.

    第40回日本分子生物学会年会 

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    開催年月日： 2017年12月

    記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：神戸   国名：日本国  

  8. ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患群の病態解析と新規疾患責任遺伝子変異探索.

    中沢由華, 岡泰由, 郭朝万, 賈楠, 唐田清伸, 嶋田繭子, 宮﨑仁美, 千住千佳子, 荻朋男.

    第39回日本分子生物学会年会 

    　詳細を見る

    開催年月日： 2016年11月

    記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：横浜   国名：日本国  

  9. Screening of microcephaly cases to identify pathogenic mutations in DNA repair genes. 国際会議

    Nakazawa Y, Oka Y, Karata K, Guo C, Lehmann AR, Ogi T.

    The 10th 3R Symposium 

    　詳細を見る

    開催年月日： 2016年11月

    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

    国名：日本国  

  10. A Screening of Cockayne syndrome like patients identified a new class of disease associated with mutations in the XRCC4 gene. 国際会議

    Nakazawa Y, Guo C, Woodbine L, Bjorkman A, Shimada M, Pan-Hammarstrom Q, Gennery AR, Lehmann AR, Jeggo PA, Ogi T.

    10th Quinquennial Conference on Responses to DNA damage: from molecule to disease, 

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    開催年月日： 2016年4月

    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：Egmond aan Zee, The Netherlands   国名：オランダ王国  

  11. ゲノム不安定性を示す難治性遺伝性疾患群の症例収集とゲノム・分子機能解析による病態解明研究

    中沢由華、荻朋男、唐田清伸、郭朝万、岡泰由、 賈楠、嶋田繭子、宮崎仁美、千住千佳子

    第38回日本分子生物学会年会 

    　詳細を見る

    開催年月日： 2015年12月

    記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：神戸   国名：日本国  

  12. XRCC4 deficiency in human subjects causes a marked neurological phenotype but no overt immunodeficiency.

    Nakazawa Y, Ogi T, Guo C, Shimada M, Jia N.

    　詳細を見る

    開催年月日： 2015年11月

    記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

    国名：日本国  

  13. ゲノム不安定性を示す難治性遺伝性疾患群の症例収集とゲノム・分子機能解析による病態解明研究

    中沢由華、荻朋男、郭朝万、唐田清伸、岡泰由、賈楠、嶋田繭子、宮崎仁美、千住千佳子

    DNA複製・組換え・修復ワークショップ 

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    開催年月日： 2015年10月

    記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：焼津   国名：日本国  

  14. ERCC1/XPF deficiency causes three NER-deficient disorders: a patient with various symptoms of xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome, and Fanconi anemia. 国際会議

    Nakazawa Y

    The 9th 3R Symposium 

    　詳細を見る

    開催年月日： 2014年11月

    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

    国名：日本国  

  15. 放射線感受性および各種発達異常を示す遺伝性疾患の新規責任遺伝子の同定と分子機能解析

    中沢由華、郭朝万、嶋田繭子、宮﨑仁美、唐田清伸、荻朋男

    第37回日本分子生物学会年会 

    　詳細を見る

    開催年月日： 2014年11月

    記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

    開催地：横浜   国名：日本国  

  16. Malfunction of Nuclease ERCC1-XPF Results in Diverse Clinical Manifestations and Causes Cockayne Syndrome, Xeroderma Pigmentosum, and Fanconi Anemia. 国際会議

    Nakazawa Y

    11th International Conference on Environmental Mutagens 

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    開催年月日： 2013年11月

    記述言語：英語   会議種別：ポスター発表  

    開催地：Brazil   国名：ブラジル連邦共和国  

  17. RNA polymerase processing in nucleotide-excision-repair-deficient genetic disorders.

    Nakazawa Y

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    開催年月日： 2012年12月

    記述言語：日本語   会議種別：ポスター発表  

    国名：日本国  

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共同研究・競争的資金等の研究課題 4

  1. コケイン症候群とその類縁疾患の分子病態解明・治療法開発

    2024年4月 - 2027年3月

    難治性疾患実用化研究事業 

    中沢由華

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    担当区分：研究代表者 

    （ 直接経費：30000000円 ）

  2. ゲノム不安定性疾患に対するスプライシング異常を引き起こすVUSの人工核酸を用いた網羅的検証と創薬ターゲットの導出

    研究課題番号：20ak0101146  2020年12月 - 2023年3月

    創薬基盤推進研究事業 

    中沢由華

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

  3. ゲノム不安定性疾患群を中心とした超希少難治性疾患の原因究明・病態理解とマルチオミクス情報を活用した創薬基盤の構築・運営

    2023年9月 - 2026年3月

    難治性疾患実用化研究事業 

    荻朋男

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    担当区分：研究分担者 

  4. ゲノム不安定性疾患群を中心とした希少難治性疾患の次世代マルチオミクス解析拠点構築

    2020年4月 - 2023年3月

    難治性疾患実用化研究事業 

    荻朋男

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    担当区分：研究分担者  資金種別：競争的資金

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科研費 9

  1. 転写共役DNA修復の分子機構と老化関連疾患の分子病態解明

    2023年4月 - 2030年3月

    国立研究開発法人 科学技術振興機構 (JST)  創発的研究支援事業 

    中沢 由華

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    担当区分：研究代表者 

  2. 色素性乾皮症の新規責任遺伝子XPJによるDNA修復と転写制御機構の解明

    2024年4月 - 2027年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究 (B)

    中沢 由華 (代表)

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    担当区分：研究代表者 

  3. 転写共役修復 (TCR)の分子メカニズム解明とTCR欠損ヒト遺伝性疾患の分子病態

    研究課題/研究課題番号：21H02399  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    中沢 由華

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    担当区分：研究代表者 

    配分額：17420000円 （ 直接経費：13400000円 、 間接経費：4020000円 ）

    転写と共役したDNA修復機構 (transcription coupled repair: TCR)は、転写が活発に行われている領域に生じたDNA損傷を効率良く修復するシステムであり、生体の恒常性維持に重要なメカニズムである。本研究では、DNA損傷箇所で停止したRNA合成酵素がユビキチン化修飾を受けてTCRを開始・制御する分子機構の詳細解明に取り組むとともに、TCRの破綻により発症するヒト疾患の病態を明らかにすることを目指す。
    転写と共役したDNA修復機構 (transcription coupled repair: TCR)は、転写が活発に行われている領域に生じたDNA損傷を、優先的かつ効率良く修復するシステムであり、生体の恒常性維持に重要なメカニズムである。本研究では、DNA損傷箇所で停止したRNA合成酵素がユビキチン化修飾を受けてTCRを開始・制御する分子機構の詳細解明に取り組むとともに、TCRの破綻により発症するヒト疾患の病態を明らかにすることを目指している。これまでに特殊なChIPseq法を開発し、TCRの進行やDNA損傷誘発後のRNA合成酵素の挙動等をゲノムレベルで解析してきたが、より詳細にTCRの制御メカニズムを理解するため、種々のTCR因子でのChIPseq解析に取り組んだ。適用可能な抗体の探索と検証を実施し、複数種類の抗体が利用可能であることが判明した。これをもとに、紫外線誘発DNA損傷後の種々のTCR因子のChIPseqデータの取得を進めた。また、DNA損傷による転写阻害がもたらす遺伝子発現の撹乱に起因する生体影響を調査するため、樹立済みのTCR欠損モデルマウスを活用して各臓器・組織のRNAseq解析に取り組んだ。さらに、TCRの分子メカニズム解明に向けて、新たな手法での解析を取り入れるため、必要となる遺伝子編集細胞シリーズの作製を進めた。本解析には、複数の変異を組み合わせて持つ細胞を十数種類作製する必要があるため、継続して細胞樹立に取り組む。また、TCR機能の欠損が疑われており疾患原因未同定のヒト症例について解析を行ったところ、いずれも既知の遺伝子異常が疾患原因であることが判明した。
    ChIPseq解析に使用可能な種々のTCR因子抗体を特定し、紫外線誘発DNA損傷後のChIPseqデータの取得を進めており、順調にデータを蓄積している。一連のデータ取得の後に、既存のデータも合わせて比較検討することで、ゲノムレベルでのTCRの評価がより詳細に行える様になると考えられ、順調に進展している。DNA損傷による転写阻害がもたらす遺伝子発現の撹乱に起因する生体影響の調査のため、TCR欠損モデルマウスの各臓器・組織のRNAseq解析に取り組み、着実にデータ取得を進めている。また、新たな解析法導入に向けた遺伝子編集細胞作製を実施し、いくつかの目的細胞は作製完了したほか、他の種類の遺伝子編集細胞についても、良好に作製が進んでいる。これらのことから、本研究は順調に進展していると考えられる。
    ChIPseq解析に適用可能な複数のTCR因子抗体について、継続して紫外線誘発DNA損傷後のChIPseqデータの取得を進める。それぞれの抗体について、DNA損傷誘発後の時間経過ごとに調査を行うことで、修復の過程を追ってゆく。一連のデータ取得後、既存のデータと合わせて検討し、より詳細な評価を行う。これにより、TCRの反応制御と転写再開の時空間的な理解を深める。あわせて、より幅広い種類のDNA損傷の評価を実施するため、特殊なChIPseq法の改良に取り組む。また、TCR欠損モデルマウスの各臓器・組織のRNAseq解析を継続して行うことで、DNA損傷による転写阻害がもたらす遺伝子発現の撹乱に起因する生体影響を評価する。さらに、モデル細胞にて実施している特殊なChIPseq解析をモデルマウスの評価にも応用するため、各種実験条件の検討を進める。また、新たな解析法導入に向けて取り組んでいる遺伝子編集細胞シリーズの作製を推進するほか、TCR欠損が疑われるヒト症例の解析による新規TCR関連因子の探索も継続して行う。

  4. ゲノム不安定性疾患の新規疾患原因遺伝子変異同定法の確立と探索

    研究課題/研究課題番号：21K19844  2021年7月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    中沢 由華

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    担当区分：研究代表者 

    配分額：6370000円 （ 直接経費：4900000円 、 間接経費：1470000円 ）

    次世代ゲノム解析技術が普及し、各種疾患の発症原因となっている遺伝子変異同定が急速に進む一方で、意義が明らかでない変異 (Variants of Uncertain Significance: VUSs)のデータも大量に蓄積されてきている。本研究では、ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患を対象に、マルチオミクス的アプローチによりVUSの病原性を評価し疾患原因変異を同定する新たな手法を確立するとともに、疾患治療薬候補の探索にも取り組む。
    次世代ゲノム解析技術が普及してきたことにより、各種疾患の発症原因となっている遺伝子変異の同定が急速に進んできた。しかし、同定される変異の多くは、疾患原因である事の確証が得られやすい、エキソン領域あるいはエキソンとイントロンの境界領域に生じたものである。一方、病的意義が明らかでない変異 (Variants of Uncertain Significance: VUSs)のデータも大量に蓄積されてきているが、これらVUSの疾患発症原因としての検証あるいは生物学的な意義付けについては、十分には行われていない。本研究ではゲノム不安定性を示す遺伝性疾患群を対象として、マルチオミクス的アプローチによりVUSの病原性について検討・評価し、疾患原因変異を同定する新たな手法の構築に取り組んでいる。ゲノム不安定性疾患群は、DNA損傷応答やDNA修復機構の先天的な異常により発症する様々な遺伝性疾患を包括しており、多種類の希少な疾患も含まれる。一般的に、次世代ゲノム解析で疾患原因変異が同定されるのは、およそ30-40%程度と言われており、残りの60-70%は発症原因が不明なままである。そこで、次世代ゲノム解析のみでは疾患原因が特定できないゲノム不安定性疾患疑い症例について、VUSの病原性評価により新規疾患原因変異の特定を目指した。また、マルチオミクス的アプローチを応用して、疾患治療薬・緩和薬・予防薬の探索にも取り組んだ。本年度は、初年度の解析にて特定された新規疾患原因変異を標的とした疾患治療薬・緩和薬・予防薬探索を実施し、有力な候補を得たほか、継続した対象症例の収集とVUSの病原性検証を行ったところ、さらに新たな疾患原因変異の同定に成功した。
    初年度の成果にて、ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患が疑われる症例で、次世代ゲノム解析のみでは疾患原因変異の同定が困難であったケースを対象に、ゲノム解析で抽出されたVUSについて病原性の検討と評価を実施し、新規疾患原因変異を同定しており、この変異情報をもとにマルチオミクス的アプローチにより疾患治療薬・緩和薬・予防薬探索を実施したところ、有力な候補を得ることに成功した。このことから、本探索法は創薬スクリーニングに活用可能であることが示された。また、継続した対象症例の収集とVUSの病原性検証を行ったところ、追加で新たな疾患原因変異の同定に複数成功している。以上の結果から、本研究課題は順調に進展したと考えられる。
    初年度の成果にて、ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患が疑われる症例で、次世代ゲノム解析のみでは疾患原因変異の同定が困難であったケースを対象として、ゲノム解析で抽出されたVUSについて病原性の検討と評価を実施し、新規疾患原因変異を同定している。また、この変異情報をもとにマルチオミクス的アプローチにより疾患治療薬・緩和薬・予防薬探索を実施したところ、有力な候補を得ることにも成功している。これらの情報は広く共有することで、他の遺伝性疾患の原因変異探索や創薬にも貢献可能であると考えられることから、本研究成果を含む論文投稿を進める。

  5. DNA二本鎖切断修復機構に関与する機能未知の小頭症新規責任因子の分子機能解析

    研究課題/研究課題番号：17H01877  2017年4月 - 2020年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    中沢由華

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    担当区分：研究代表者 

  6. コケイン症候群とその類縁疾患の分子病態解明・治療法開発

    2024年4月 - 2027年3月

    日本医療研究開発機構(AMED)  難治性疾患実用化研究事業 

    中沢 由華 (代表)

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    担当区分：研究代表者 

  7. ゲノム不安定性疾患に対するスプライシング異常を引き起こすVUSの人工核酸を用いた網羅的検証と創薬ターゲットの導出

    2020年12月 - 2023年3月

    日本医療研究開発機構 (AMED)  創薬基盤推進研究事業 

    中沢 由華 (代表)

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    担当区分：研究代表者 

  8. チェルノブイリ放射線誘発甲状腺がんの遺伝子バンク設立と分子遺伝疫学国際共同研究

    2020年 - 2024年3月

    科学研究費助成事業 

    光武範吏

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    担当区分：研究分担者 

  9. 放射線誘発二重鎖切断損傷修復に関与する新規疾患責任遺伝子の分子機能解析

    研究課題/研究課題番号：15H05333  2015年4月 - 2017年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  若手研究(A)

    中沢 由華, ジェゴ ペニー

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    担当区分：研究代表者 

    配分額：24310000円 （ 直接経費：18700000円 、 間接経費：5610000円 ）

    コケイン症候群が疑われたが疾患原因が不明であった症例の解析から、放射線二重鎖切断修復機構の1つである非相同末端結合 (NHEJ)が欠損した疾患として、新たにXRCC4症候群を定義した。同じNHEJ欠損性疾患のLIG4症候群の症例では免疫不全が認められるが、本研究で対象としたXRCC4症候群の患者では認められない。この原因を明らかにするため、変異型XRCC4の機能解析、患者由来細胞でのV(D)J組換えやクラススイッチ反応の調査を行った。さらに、より詳細な病態の解明を目指して疾患モデルマウスの作製を実施した。

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産業財産権 3

  1. 色素性乾皮症Ｆ群治療薬

    荻朋男、中沢由華、小泉誠、小路貴生

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    出願番号：特願2019-218038  出願日：2019年12月

    出願国：国内  

  2. 日焼けの原因遺伝子

    荻朋男、中沢由華、吉浦孝一郎、佐々木健介

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    特許番号/登録番号：特許第5800180号  登録日：2015年9月 

    出願国：国内  

  3. 損傷DNA修復物質のスクリーニング方法

    荻朋男、リムシリチャイクルシリパン、中沢由華、山下俊一

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    特許番号/登録番号：特許第5549908号  登録日：2014年5月 

    出願国：国内  

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担当経験のある科目 (本学) 9

  1. 環境学入門

    2024

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    遺伝子検査とゲノム医学

  2. 基礎医科学実習ベーシックトレーニング

    2024

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    ヒト細胞を用いたDNA損傷修復活性の測定

  3. 基礎医科学実習ベーシックトレーニング

    2023

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    ヒト細胞を用いたDNA損傷修復活性の測定

  4. 環境学入門

    2023

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    遺伝子検査とゲノム医学

  5. 基盤医科学実習ベーシックトレーニング

    2022

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    ヒト細胞を用いたDNA損傷修復活性の測定

  6. 自然環境と人間

    2021

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    本授業科目は、生命科学・医学系分野のテーマについて、学際的、総合的に分析，把握する能力を育むとともに、他の学問分野との関連性について理解することが目的である。本講義の前半は、人体を構成する臓器、細胞、ゲノムに焦点を当て「ゲノムと環境」「免疫・代謝と疾患」を、後半は、脳神経系による外環境の認知と適応に関して「脳科学と疾患」をテーマとして取り上げる。医学・生命科学に関するこれらのテーマについて基礎から最新の話題、最先端の研究まで幅広く学ぶ。

  7. 基盤医科学実習ベーシックトレーニング

    2021

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    ヒト細胞を用いたDNA損傷修復活性の測定

  8. 基盤医科学実習ベーシックトレーニング

    2020

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    ヒト細胞を用いた転写共役DNA修復活性の測定

  9. 自然環境と人間

    2020

    　詳細を見る

    本授業科目は、生命科学・医学系分野のテーマについて、学際的、総合的に分析，把握する能力を育むとともに、他の学問分野との関連性について理解することが目的である。本講義の前半は、人体を構成する臓器、細胞、ゲノムに焦点を当て「ゲノムと環境」「免疫・代謝と疾患」を、後半は、脳神経系による外環境の認知と適応に関して「脳科学と疾患」をテーマとして取り上げる。医学・生命科学に関するこれらのテーマについて基礎から最新の話題、最先端の研究まで幅広く学ぶ。

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