2022/03/29 更新

写真a

ヨシカワ ノブヒサ
芳川 修久
YOSHIKAWA Nobuhisa
所属
医学部附属病院 産科婦人科 講師
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
講師

学位 1

  1. 博士(医学) ( 2016年9月   名古屋大学 ) 

研究分野 1

  1. ライフサイエンス / 産婦人科学

 

論文 64

  1. Significance of platinum distribution to predict platinum resistance in ovarian cancer after platinum treatment in neoadjuvant chemotherapy.

    Uno K, Yoshikawa N, Tazaki A, Ohnuma S, Kitami K, Iyoshi S, Mogi K, Yoshihara M, Koya Y, Sugiyama M, Tamauchi S, Ikeda Y, Yokoi A, Kikkawa F, Kato M, Kajiyama H

    Scientific reports   12 巻 ( 1 ) 頁: 4513   2022年3月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1038/s41598-022-08503-7

    PubMed

  2. Adjuvant taxane plus platinum chemotherapy for stage I ovarian clear cell carcinoma with complete surgical staging: are more than three cycles necessary?

    Ukai Mayu, Suzuki Shiro, Yoshihara Masato, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY   27 巻 ( 3 ) 頁: 609 - 618   2022年3月

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  3. Clinical effects of cervical conization with positive margins in cervical cancer

    Nagao Yukari, Yokoi Akira, Yoshida Kosuke, Sumi Masanori, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Kajiyama Hiroaki

    SCIENTIFIC REPORTS   11 巻 ( 1 ) 頁: 23288   2021年12月

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  4. Long-term post-recurrence survival outcomes in young women receiving fertility-sparing surgery for epithelial ovarian cancer.

    Shigeyama M, Yoshihara M, Kitami K, Mogi K, Uno K, Iyoshi S, Tano S, Yoshikawa N, Kajiyama H

    European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology   267 巻   頁: 221 - 225   2021年12月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1016/j.ejogrb.2021.11.015

    PubMed

  5. Achievement of live birth after overcoming two gynecological malignancies treated with radical trachelectomy and medroxyprogesterone acetate therapy

    Tamauchi Satoshi, Moriyama Yoshinori, Suzuki Shiro, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Kajiyama Hiroaki

    JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY RESEARCH   47 巻 ( 11 ) 頁: 4101 - 4105   2021年11月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1111/jog.15001

    Web of Science

    PubMed

  6. Is cystectomy an option as conservative surgery for young patients with borderline ovarian tumor? A multi-institutional retrospective study

    Ikeda Yoshiki, Yoshihara Masato, Yoshikawa Nobuhisa, Tamauchi Satoshi, Yokoi Akira, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Kajiyama Hiroaki

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGY & OBSTETRICS     2021年8月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1002/ijgo.13844

    Web of Science

    PubMed

  7. A large-scale multi-institutional study evaluating prognostic aspects of positive ascites cytology and effects of therapeutic interventions in epithelial ovarian cancer

    Yoshihara Masato, Emoto Ryo, Kitami Kazuhisa, Iyoshi Shohei, Uno Kaname, Mogi Kazumasa, Tano Sho, Yoshikawa Nobuhisa, Matsui Shigeyuki, Kajiyama Hiroaki

    SCIENTIFIC REPORTS   11 巻 ( 1 ) 頁: 15154   2021年7月

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  8. Metabolome analysis reveals a diversity of cancer tissues in advanced epithelial ovarian cancer

    Yoshida Kosuke, Yoshikawa Nobuhisa, Kitami Kazuhisa, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yokoi Akira, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Kajiyama Hiroaki

    CANCER CELL INTERNATIONAL   21 巻 ( 1 ) 頁: 314   2021年6月

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  9. Significance of Concurrent Chemoradiotherapy as Primary Treatment in Patients with Metastatic Cervical Cancer

    Hattori Satomi, Yoshikawa Nobuhisa, Mogi Kazumasa, Yoshida Kosuke, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yokoi Akira, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Kajiyama Hiroaki

    CURRENT ONCOLOGY   28 巻 ( 3 ) 頁: 1663 - 1672   2021年6月

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  10. Preclinical Verification of the Efficacy and Safety of Aqueous Plasma for Ovarian Cancer Therapy

    Nakamura Kae, Yoshikawa Nobuhisa, Mizuno Yuko, Ito Miwa, Tanaka Hiromasa, Mizuno Masaaki, Toyokuni Shinya, Hori Masaru, Kikkawa Fumitaka, Kajiyama Hiroaki

    CANCERS   13 巻 ( 5 )   2021年3月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.3390/cancers13051141

    Web of Science

    PubMed

  11. Expression of the chrXq27.3 miRNA cluster in recurrent ovarian clear cell carcinoma and its impact on cisplatin resistance

    Yoshida Kosuke, Yokoi Akira, Sugiyama Mai, Oda Shingo, Kitami Kazuhisa, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Kikkawa Fumitaka, Yokoi Tsuyoshi, Kajiyama Hiroaki

    ONCOGENE   40 巻 ( 7 ) 頁: 1255 - 1268   2021年2月

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  12. Active vitamin D inhibits mesothelial-mesenchymal-transition accelerating peritoneal dissemination in ovarian cancer

    Kitami Kazuhisa, Yoshihara Masato, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Iyoshi Shohei, Uno Kaname, Mogi Kazumasa, Tamauchi Satoshi, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Nawa Akihiro, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 351 - 351   2021年2月

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    記述言語:日本語  

    Web of Science

  13. Establishment of a patient-derived xenograft model and cell line of malignant transformation of mature cystic teratoma of the ovary

    Tamauchi Satoshi, Suzuki Shiro, Xuboya Chang, Yoshihara Masato, Yoshida Kosuke, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka

    JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY RESEARCH   47 巻 ( 2 ) 頁: 713 - 719   2021年2月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1111/jog.14596

    Web of Science

    PubMed

  14. Visualization of platinum resistance through mapping trace elements

    Uno Kaname, Yoshikawa Nobuhisa, Yoshihara Masato, Tazaki Kei, Kato Masashi, Kitami Kazuhisa, Iyoshi Shohei, Tamauchi Satoshi, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 906 - 906   2021年2月

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    記述言語:日本語  

    Web of Science

  15. The role of chrXq27.3 miRNA cluster in advanced ovarian clear cell carcinoma

    Yoshida Kosuke, Yokoi Akira, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Kikkawa Fumitaka, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 291 - 291   2021年2月

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    記述言語:日本語  

    Web of Science

  16. Intra-tumoral polarity induced by Notch signaling can be a novel therapeutic target for advanced ovarian cancer

    Yoshihara Masato, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Iyoshi Shohei, Kitami Kazuhisa, Uno Kaname, Mogi Kazumasa, Tano Sho, Tamauchi Satoshi, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Nawa Akihiro, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 363 - 363   2021年2月

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    記述言語:日本語  

    Web of Science

  17. How do peritoneal mesothelial cells on adipose tissue attract ovarian cancer cells?

    Mogi Kazumasa, Yoshihara Masato, Kitami Kazuhisa, Iyoshi Shohei, Uno Kaname, Tano Sho, Sugiyama Mai, Koya Yoshihiro, Tamauchi Satoshi, Yokoi Akira, Yoshikawa Nobuhisa, Nawa Akihiro, Kajiyama Hiroaki

    CANCER SCIENCE   112 巻   頁: 341 - 341   2021年2月

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    記述言語:日本語  

    Web of Science

  18. A uterine pseudotumor of immunoglobulinG4-related disease

    Senda Yasutaka, Ikeda Yoshiki, Tamauchi Satoshi, Yoshikawa Nobuhisa, Kikkawa Fumitaka, Kajiyama Hiroaki

    JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY RESEARCH   47 巻 ( 1 ) 頁: 430 - 435   2021年1月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1111/jog.14531

    Web of Science

    PubMed

  19. The Prognostic Significance of Peritumoral Lymphocytes' Band-like Structure in Type II Endometrial Cancer

    Shimizu Yusuke, Suzuki Shiro, Ukai Mayu, Hattori Satomi, Yoshikawa Nobuhisa, Kajiyama Hiroaki

    ANTICANCER RESEARCH   41 巻 ( 1 ) 頁: 249 - 258   2021年1月

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  20. Sarcopenia as a Predictor of Survival Among Patients With Organ Metastatic Cervical Cancer

    Yoshikawa Nobuhisa, Shirakawa Akira, Yoshida Kosuke, Tamauchi Satoshi, Suzuki Shiro, Kikkawa Fumitaka, Kajiyama Hiroaki

    NUTRITION IN CLINICAL PRACTICE   35 巻 ( 6 ) 頁: 1041 - 1046   2020年12月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1002/ncp.10482

    Web of Science

    PubMed

  21. Does uterine preservation affect survival outcomes of patients with stage I ovarian sex cord-stromal cell tumours? A multi-institutional study

    Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Iyoshi Shohei, Kitami Kazuhisa, Uno Kaname, Yoshikawa Nobuhisa, Ikeda Yoshiki, Kawai Michiyasu, Nagasaka Tetsuro, Kajiyama Hiroaki

    EUROPEAN JOURNAL OF OBSTETRICS & GYNECOLOGY AND REPRODUCTIVE BIOLOGY   254 巻   頁: 52 - 56   2020年11月

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  22. Adjusted multiple gases in the plasma flow induce differential antitumor potentials of plasma-activated solutions

    Nakamura Kae, Yoshikawa Nobuhisa, Yoshihara Masato, Ikeda Yoshiki, Higashida Akihiro, Niwa Akihiro, Jindo Takahiro, Tanaka Hiromasa, Ishikawa Kenji, Mizuno Masaaki, Toyokuni Shinya, Hori Masaru, Kikkawa Fumitaka, Kajiyama Hiroaki

    PLASMA PROCESSES AND POLYMERS   17 巻 ( 10 )   2020年10月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1002/ppap.201900259

    Web of Science

  23. Survival after Anticancer Treatment of Terminally Ill Patients with Ovarian Carcinoma

    Kajiyama Hiroaki, Suzuki Shiro, Shimbo Akiko, Utsumi Fumi, Yoshikawa Nobuhisa, Kikkawa Fumitaka

    JOURNAL OF PALLIATIVE MEDICINE   23 巻 ( 8 ) 頁: 1060 - 1065   2020年8月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1089/jpm.2019.0456

    Web of Science

    PubMed

  24. The impact of systematic retroperitoneal lymphadenectomy on long-term oncologic outcome of women with advanced ovarian clear-cell carcinoma

    Kajiyama Hiroaki, Suzuki Shiro, Yoshikawa Nobuhisa, Tamauchi Satoshi, Shibata Kiyosumi, Kikkawa Fumitaka

    JOURNAL OF GYNECOLOGIC ONCOLOGY   31 巻 ( 4 ) 頁: e47   2020年7月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.3802/jgo.2020.31.e47

    Web of Science

    PubMed

  25. The Preoperative Prognostic Nutritional Index for the Prediction of Outcomes in Patients with Early-Stage Ovarian Clear Cell Carcinoma

    Yoshikawa Nobuhisa, Yoshida Kosuke, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Kikkawa Fumitaka, Kajiyama Hiroaki

    SCIENTIFIC REPORTS   10 巻 ( 1 ) 頁: 7135   2020年4月

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  26. The Therapeutic Effects of Goreisan, a Traditional Japanese Herbal Medicine, on Lower-Limb Lymphedema after Lymphadenectomy in Gynecologic Malignancies: A Case Series Study

    Yoshikawa Nobuhisa, Kajiyama Hiroaki, Otsuka Naoki, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Utsumi Fumi, Shibata Kiyosumi, Kikkawa Fumitaka

    EVIDENCE-BASED COMPLEMENTARY AND ALTERNATIVE MEDICINE   2020 巻   頁: 6298293   2020年4月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1155/2020/6298293

    Web of Science

    PubMed

  27. Is standard radical surgery necessary for elderly patients with early-stage epithelial ovarian carcinoma? similar to Propensity score matched analysis similar to

    Kajiyama Hiroaki, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Yoshikawa Nobuhisa, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Shibata Kiyosumi, Kikkawa Fumitaka

    JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY   50 巻 ( 4 ) 頁: 411 - 418   2020年4月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1093/jjco/hyz194

    Web of Science

    PubMed

  28. CCL2 secreted from cancer-associated mesothelial cells promotes peritoneal metastasis of ovarian cancer cells through the P38-MAPK pathway

    Yasui Hiroaki, Kajiyama Hiroaki, Tamauchi Satoshi, Suzuki Shiro, Peng Yang, Yoshikawa Nobuhisa, Sugiyama Mai, Nakamura Kae, Kikkawa Fumitaka

    CLINICAL & EXPERIMENTAL METASTASIS   37 巻 ( 1 ) 頁: 145 - 158   2020年2月

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  29. The role of additional hysterectomy after concurrent chemoradiation for patients with locally advanced cervical cancer

    Yoshida Kosuke, Kajiyama Hiroaki, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Kikkawa Fumitaka

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY   25 巻 ( 2 ) 頁: 384 - 390   2020年2月

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  30. Plasma-activated medium promotes autophagic cell death along with alteration of the mTOR pathway

    Yoshikawa Nobuhisa, Liu Wenting, Nakamura Kae, Yoshida Kosuke, Ikeda Yoshiki, Tanaka Hiromasa, Mizuno Masaaki, Toyokuni Shinya, Hori Masaru, Kikkawa Fumitaka, Kajiyama Hiroaki

    SCIENTIFIC REPORTS   10 巻 ( 1 ) 頁: 1614   2020年1月

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  31. Impact of age on clinicopathological features and survival of epithelial ovarian neoplasms in reproductive age

    Hanatani Maya, Yoshikawa Nobuhisa, Yoshida Kosuke, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Kawai Michiyasu, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY   25 巻 ( 1 ) 頁: 187 - 194   2020年1月

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  32. Complete Response of Recurrent Small Cell Carcinoma of the Uterine Cervix to Paclitaxel, Carboplatin, and Bevacizumab Combination Therapy

    Nakao Yuri, Tamauchi Satoshi, Yoshikawa Nobuhisa, Suzuki Shiro, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka

    CASE REPORTS IN ONCOLOGY   13 巻 ( 1 ) 頁: 373 - 378   2020年

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1159/000506446

    Web of Science

    PubMed

  33. Clinical Significance of Ubiquitin-associated Protein 2-like in Patients With Uterine Cervical Cancer

    Yoshida Kosuke, Kajiyama Hiroaki, Inami Eri, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Utsumi Fumi, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Shibata Kiyosumi, Nawa Akihiro, Kikkawa Fumitaka

    IN VIVO   34 巻 ( 1 ) 頁: 109 - 116   2020年

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.21873/invivo.11751

    Web of Science

    PubMed

  34. Fertility-sparing surgery and oncologic outcome among patients with early-stage ovarian cancer similar to propensity score- matched analysis similar to

    Kajiyama Hiroaki, Suzuki Shiro, Yoshikawa Nobuhisa, Kawai Michiyasu, Mizuno Kimio, Yamamuro Osamu, Nagasaka Tetsuro, Shibata Kiyosumi, Kikkawa Fumitaka

    BMC CANCER   19 巻 ( 1 ) 頁: 1235   2019年12月

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  35. Expression of connective tissue growth factor as a prognostic indicator and its possible involvement in the aggressive properties of epithelial ovarian carcinoma

    Shimbo Akiko, Kajiyama Hiroaki, Tamauchi Satoshi, Yoshikawa Nobuhisa, Ikeda Yoshiki, Nishino Kimihiro, Suzuki Shiro, Niimi Kaoru, Sakata Jun, Kikkawa Fumitaka

    ONCOLOGY REPORTS   42 巻 ( 6 ) 頁: 2323 - 2332   2019年12月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.3892/or.2019.7352

    Web of Science

    PubMed

  36. Unique miRNA profiling of squamous cell carcinoma arising from ovarian mature teratoma: comprehensive miRNA sequence analysis of its molecular background

    Yoshida Kosuke, Yokoi Akira, Kagawa Takumi, Oda Shingo, Hattori Satomi, Tamauchi Satoshi, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Utsumi Fumi, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Shibata Kiyosumi, Kajiyama Hiroaki, Yokoi Tsuyoshi, Kikkawa Fumitaka

    CARCINOGENESIS   40 巻 ( 12 ) 頁: 1435 - 1444   2019年12月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1093/carcin/bgz135

    Web of Science

    PubMed

  37. COMPREHENSIVE MIRNA SEQUENCING OF SQUAMOUS CELL CARCINOMA ARISING FROM OVARIAN MATURE TERATOMA

    Yoshida K., Yokoi A., Tamauchi S., Ikeda Y., Yoshikawa N., Nishino K., Niimi K., Suzuki S., Kajiyama H., Kikkawa F.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   29 巻   頁: A544 - A545   2019年11月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1136/ijgc-2019-ESGO.1079

    Web of Science

  38. Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in early-stage ovarian clear-cell carcinoma

    Yoshida Kosuke, Yoshikawa Nobuhisa, Shirakawa Akira, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka

    JOURNAL OF GYNECOLOGIC ONCOLOGY   30 巻 ( 6 ) 頁: e85   2019年11月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e85

    Web of Science

    PubMed

  39. REDUCED RESPONSE TO CONTROLLED OVARIAN STIMULATION AFTER RADICAL TRACHELECTOMY

    Tamauchi S., Kajiyama H., Osuka S., Moriyama Y., Yoshihara M., Iyoshi S., Yoshida K., Ikeda Y., Yoshikawa N., Nishino K., Niimi K., Suzuki S., Kikkawa F.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   29 巻   頁: A269 - A270   2019年11月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1136/ijgc-2019-ESGO.469

    Web of Science

  40. Relationship between preexisting mental disorders and prognosis of gynecologic cancers: A case-control study

    Tamauchi Satoshi, Kajiyama Hiroaki, Moriyama Yoshinori, Yoshihara Masato, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Kikkawa Fumitaka

    JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY RESEARCH   45 巻 ( 10 ) 頁: 2082 - 2087   2019年10月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1111/jog.14053

    Web of Science

    PubMed

  41. Fertility-Sparing surgery for young women with ovarian endometrioid carcinoma: a multicenteric comparative study using inverse probability of treatment weighting.

    Kajiyama H, Yoshihara M, Tamauchi S, Yoshikawa N, Suzuki S, Kikkawa F

    European journal of obstetrics & gynecology and reproductive biology: X   4 巻   頁: 100071   2019年10月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1016/j.eurox.2019.100071

    PubMed

  42. Oxidative stress-dependent and -independent death of glioblastoma cells induced by non-thermal plasma-exposed solutions

    Tanaka Hiromasa, Mizuno Masaaki, Katsumata Yuko, Ishikawa Kenji, Kondo Hiroki, Hashizume Hiroshi, Okazaki Yasumasa, Toyokuni Shinya, Nakamura Kae, Yoshikawa Nobuhisa, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka, Hori Masaru

    SCIENTIFIC REPORTS   9 巻 ( 1 ) 頁: 13657   2019年9月

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  43. Interleukin-33 expression in ovarian cancer and its possible suppression of peritoneal carcinomatosis

    Sekiya Atsushi, Suzuki Shiro, Tanaka Ayako, Hattori Satomi, Shimizu Yusuke, Yoshikawa Nobuhisa, Koya Yoshihiro, Kajiyama Hiroaki, Kikkawa Fumitaka

    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY   55 巻 ( 3 ) 頁: 755 - 765   2019年9月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.3892/ijo.2019.4845

    Web of Science

    PubMed

  44. Long-term oncologic outcome and its prognostic indicators in reproductive-age women with ovarian clear-cell carcinoma

    Kajiyama Hiroaki, Suzuki Shiro, Yoshikawa Nobuhisa, Niimi Kaoru, Kawai Michiyasu, Shibata Kiyosumi, Kikkawa Fumitaka

    ARCHIVES OF GYNECOLOGY AND OBSTETRICS   300 巻 ( 3 ) 頁: 717 - 724   2019年9月

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  45. Comparison of long-term oncologic outcomes between metastatic ovarian carcinoma originating from gastrointestinal organs and advanced mucinous ovarian carcinoma

    Kajiyama Hiroaki, Suzuki Shiro, Utsumi Fumi, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Ikeda Yoshiki, Niimi Kaoru, Yamamoto Eiko, Kawai Michiyasu, Shibata Kiyosumi, Nagasaka Tetsuro, Kikkawa Fumitaka

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY   24 巻 ( 8 ) 頁: 950 - 956   2019年8月

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  46. Oncologic outcomes after secondary surgery in recurrent clear-cell carcinoma of the ovary

    Kajiyama Hiroaki, Suzuki Shiro, Yoshikawa Nobuhisa, Kawai Michiyasu, Shibata Kiyosumi, Nagasaka Tetsuro, Kikkawa Fumitaka

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   29 巻 ( 5 ) 頁: 910 - 915   2019年6月

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  47. Does postoperative prophylactic irradiation of para-aortic lymph nodes reduce the risk of recurrence in uterine cervical cancer with positive pelvic lymph nodes?

    Yoshida Kosuke, Kajiyama Hiroaki, Yoshihara Masato, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Utsumi Fumi, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Kikkawa Fumitaka

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY   24 巻 ( 5 ) 頁: 567 - 574   2019年5月

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  48. Epidemiological overview of metastatic ovarian carcinoma: long-term experience of TOTSG database

    Kajiyama Hiroaki, Suzuki Shiro, Utsumi Fumi, Nishino Kimihiro, Niimi Kaoru, Mizuno Mika, Yoshikawa Nobuhisa, Kawai Michiyasu, Oguchi Hidenori, Mizuno Kimio, Yamamuro Osamu, Shibata Kiyosumi, Nagasaka Tetsuro, Kikkawa Fumitaka

    NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE   81 巻 ( 2 ) 頁: 193 - 198   2019年5月

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  49. Endometriosis and cancer

    Kajiyama Hiroaki, Suzuki Shiro, Yoshihara Masato, Tamauchi Satoshi, Yoshikawa Nobuhisa, Niimi Kaoru, Shibata Kiyosumi, Kikkawa Fumitaka

    FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE   133 巻   頁: 186 - 192   2019年3月

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  50. Survival impact of capsule status in stage I ovarian mucinous carcinoma-A mulicentric retrospective study

    Kajiyama Hiroaki, Suzuki Shiro, Yoshikawa Nobuhisa, Kawai Michiyasu, Nagasaka Tetsuro, Kikkawa Fumitaka

    EUROPEAN JOURNAL OF OBSTETRICS & GYNECOLOGY AND REPRODUCTIVE BIOLOGY   234 巻   頁: 131 - 136   2019年3月

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  51. PAI-1 secreted from metastatic ovarian cancer cells triggers the tumor-promoting role of the mesothelium in a feedback loop to accelerate peritoneal dissemination

    Peng Yang, Kajiyama Hiroaki, Yuan Hong, Nakamura Kae, Yoshihara Masato, Yokoi Akira, Fujikake Kayo, Yasui Hiroaki, Yoshikawa Nobuhisa, Suzuki Shiro, Senga Takeshi, Shibata Kiyosumi, Kikkawa Fumitaka

    CANCER LETTERS   442 巻   頁: 181 - 192   2019年2月

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  52. Reproductive outcomes of 105 malignant ovarian germ cell tumor survivors: a multicenter study

    Tamauchi Satoshi, Kajiyama Hiroaki, Yoshihara Masato, Ikeda Yoshiki, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Utsumi Fumi, Niimi Kaoru, Suzuki Shiro, Kikkawa Fumitaka

    AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY   219 巻 ( 4 ) 頁: 385.e1 - 385.e7   2018年10月

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  53. EFFECT OF CONCURRENT CHEMO-RADIOTHERAPY ON CLINICAL OUTCOMES IN SMALL CELL CARCINOMA OF THE UTERINE CERVIX

    Ikeda Y., Kajiyama H., Yoshida K., Yoshikawa N., Nishino K., Utsumi F., Niimi K., Suzuki S., Kawai M., Kikkawa F.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   28 巻   頁: 294 - 294   2018年9月

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  54. PROPENSITY SCORE ADJUSTED ANALYSIS OF PROPHYLACTIC IRRADIATION TO PARA-AORTIC LYMPH NODE AFTER RADICAL HYSTERECTOMY FOR UTERINE CERVICAL CANCER.

    Yoshida K., Yoshihara M., Ikeda Y., Yoshikawa N., Nishino K., Utumi F., Niimi K., Suzuki S., Kajiyama H., Kikkawa F.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   28 巻   頁: 447 - 447   2018年9月

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  55. The upregulated expression of vascular endothelial growth factor in surgically treated patients with recurrent/radioresistant cervical cancer of the uterus

    Yoshida Kosuke, Suzuki Shiro, Sakata Jun, Utsumi Fumi, Niimi Kaoru, Yoshikawa Nobuhisa, Nishino Kimihiro, Shibata Kiyosumi, Kikkawa Fumitaka, Kajiyama Hiroaki

    ONCOLOGY LETTERS   16 巻 ( 1 ) 頁: 515 - 521   2018年7月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.3892/ol.2018.8610

    Web of Science

    PubMed

  56. Fertility-sparing surgery of malignant transformation arising from mature cystic teratoma of the ovary.

    Yoshikawa N, Teshigawara T, Ikeda Y, Nishino K, Sakata J, Utsumi F, Niimi K, Sekiya R, Suzuki S, Kawai M, Shibata K, Kikkawa F, Kajiyama H

    Oncotarget   9 巻 ( 44 ) 頁: 27564 - 27573   2018年6月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.18632/oncotarget.25548

    PubMed

  57. The possible existence of occult metastasis in patients with ovarian clear-cell carcinoma who underwent complete resection without any residual tumours.

    Kajiyama H, Suzuki S, Yoshihara M, Nishino K, Yoshikawa N, Utsumi F, Niimi K, Mizuno M, Kawai M, Oguchi H, Mizuno K, Yamamuro O, Nagasaka T, Shibata K, Kikkawa F

    Oncotarget   9 巻 ( 5 ) 頁: 6298 - 6307   2018年1月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.18632/oncotarget.23921

    PubMed

  58. A novel mechanism of neovascularization in peritoneal dissemination via cancer-associated mesothelial cells affected by TGF-beta derived from ovarian cancer

    Fujikake Kayo, Kajiyama Hiroaki, Yoshihara Masato, Nishino Kimihiro, Yoshikawa Nobuhisa, Utsumi Fumi, Suzuki Shiro, Niimi Kaoru, Sakata Jun, Mitsui Hiroko, Shibata Kiyosumi, Senga Takeshi, Kikawa Fumitaka

    ONCOLOGY REPORTS   39 巻 ( 1 ) 頁: 193 - 200   2018年1月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3892/or.2017.6104

    Web of Science

    PubMed

  59. PRIMA-1MET INDUCES APOPTOSIS THROUGH ACCUMULATION OF INTRACELLULAR REACTIVE OXYGEN SPECIES IRRESPECTIVE OF P53 STATUS AND CHEMO-SENSITIVITY IN EPITHELIAL OVARIAN CANCER CELLS

    Yoshikawa N., Shimizu Y., Yoshihara M., Nakamura K., Suzuki S., Kajiyama H., Kikkawa F.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   27 巻   頁: 324-324   2017年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  60. PRIMA-1MET INDUCES APOPTOSIS THROUGH ACCUMULATION OF INTRACELLULAR REACTIVE OXYGEN SPECIES IRRESPECTIVE OF P53 STATUS AND CHEMO-SENSITIVITY IN EPITHELIAL OVARIAN CANCER CELLS

    Yoshikawa N., Shimizu Y., Yoshihara M., Nakamura K., Suzuki S., Kajiyama H., Kikkawa F.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   27 巻   頁: 84-84   2017年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  61. ESTABLISHMENT AND CHARACTERISATION OF PATIENT-DERIVED XENOGRAFT MODELS FOR MALIGNANT GYNECOLOGIC TUMORS

    Suzuki S., Tamauchi S., Shimizu Y., Yoshihara M., Nakamura K., Yoshikawa N., Kajiyama H., Kikkawa F.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   27 巻   頁: 494 - 494   2017年11月

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  62. PELVIC EXENTERATION IN PATIENTS WITH RECURRENT OR ADVANCED GYNECOLOGIC MALIGNANCIES

    Takuto N., Shimizu Y., Yoshihara M., Nakamura K., Yoshikawa N., Suzuki S., Kajiyama H., Kikkawa F.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   27 巻   頁: 896 - 896   2017年11月

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  63. EVALUATING THE LONG TERM PROGNOSTIC FACTOR AND THE ROLE OF CYTOREDUCTION IN THE OVERALL POPULATION OF PATIENTS WITH CLINICAL AND SURGICAL STAGE IV ENDOMETRIAL CARCINOMA

    Shimizu Y., Kajiyama H., Suzuki S., Yoshikawa N., Nakamura K., Yoshihara M., Tamauchi S., Yoshida K., Kikkawa F.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   27 巻   頁: 1213 - 1213   2017年11月

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  64. ESTABLISHMENT AND CHARACTERISATION OF PATIENT-DERIVED XENOGRAFT MODELS FOR MALIGNANT GYNECOLOGIC TUMORS

    Suzuki S., Tamauchi S., Shimizu Y., Yoshihara M., Nakamura K., Yoshikawa N., Kajiyama H., Kikkawa F.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER   27 巻   頁: 1382 - 1382   2017年11月

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科研費 6

  1. 腹腔内細胞コミュニケーションが誘導するオカルト播種の休眠維持環境構築のメカニズム

    研究課題/研究課題番号:21K19562  2021年7月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    梶山 広明, 吉原 雅人, 横井 暁, 芳川 修久

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    担当区分:研究分担者 

    本課題は腹腔内微小環境における癌関連腹膜中皮細胞に注目して、腹腔内オカルト播種の休眠の機能および維持メカニズムを追究する研究である。休眠の維持に関する解析項目に「腫瘍-CAMのNotchシグナル」や免疫回避の第一歩として「SDF-1α制御-腫瘍関連マクロファージ」との関連を取り入れた斬新かつ挑戦的な研究である。本課題で得られた知見によって腹膜全体をターゲットとした包括的治療戦略の策定や新規バイオマーカーの同定を目指す。特に腹膜は面積的に広範囲であるため、標的にしえた場合の治療及びQOL改善の効果も大きいと考えられる。さらに本研究は卵巣癌に限らず癌性腹膜炎を形成しうる他癌にも応用可能となりうる。

  2. アディポペリトクロストークに基づく卵巣癌腹膜進展に関する学際的研究基盤の創成

    研究課題/研究課題番号:20H03824  2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    梶山 広明, 芳川 修久, 柴田 清住

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    担当区分:研究分担者 

    ① 卵巣癌関連腹膜中皮・脱分化脂肪細胞―卵巣癌を1つのユニットとして捉えた上で卵巣癌の悪性化・腹膜進展機構の包括的解明を目指す。また、悪性腹水のメタボローム解析・エクソソーム解析を用いて、脂肪細胞からADMCにいたる誘導因子を解明する。癌細胞の膜脂質供給メカニズムの解明を行う。
    ② ADMCが卵巣癌関連腹膜中皮(CAM)や腫瘍関連マクロファージと協調して、腫瘍細胞の局所免疫回避や休眠維持、腹腔内進展をもたらすメカニズム解明する。
    ③ 新規蛍光プローブによる定量的脱分化評価システムを用いて、化合物ライブラリーから脱分化阻害剤の探索を行い、播種巣周囲の腹膜微小環境に着目した新規治療戦略を探求する。
    本課題では、腹腔内全体を一つの包括的環境基軸と見なし、腹膜中皮-脂肪(土壌)-卵巣癌(種)を1つのユニットとして捉えた上でその相互作用に着目し、卵巣癌の悪性化・腹膜進展機構を解明することを目的としている。
    本年度の研究成において、我々は、独自の天井培養法によって大網から脱分化脂肪由来間葉系細胞(ADMC)を、複数の臨床組織検体から分離した。これらを用いて、ADMCが有する卵巣癌悪性化への影響を調べたところ、卵巣癌細胞の増殖を促進することを明らかにした。さらに、ADMCにより、卵巣癌細胞に遊走能、in vivo での腫瘍形成能の増大が誘導されることを、in vivo imaging system (IVIS)を用いた実験系により示すことに成功した。こうした一連の成果をもとに論文化を行い、本年度に投稿を済ませ、現在査読中である。
    一方、本研究を遂行する過程において、卵巣癌腹膜播種モデル動物を詳細に観察する際に、卵巣癌細胞が脂肪細胞の近傍に効率的に接着する所見が、複数回に渡って得ることができた。これは、ADMCによる卵巣癌悪性化という機構が生まれる様な、腫瘍微少環境が形成される以前に生じた所見であり、卵巣癌細胞と脂肪細胞、そして腹膜表面の中皮細胞を役者とした、癌の接着における未解明の細胞間クロストークが存在することを示唆していると考えられた。実際に、腹膜中皮細胞を脂肪細胞と共培養したところ、単培養の腹膜中皮細胞と比較して、癌細胞の接着が亢進することが判明した。今後、この表現系に関与する接着分子や細胞外基質などを含めた詳細なメカニズムを追求することで、本研究課題の目的である、腹腔内を包括的環境と捉えた腹膜中皮-脂肪-卵巣癌というユニットを解釈し、治療標的とすることを目指して行く。
    本年度の研究により、当初の研究目的3つのうち、以下の2項目に該当する内容に関する成果を挙げることができたと考える。
    ①卵巣癌関連腹膜中皮細胞―脱分化脂肪細胞―卵巣癌を1つのユニットとして捉えた上で卵巣癌の悪性化・腹膜進展機構の包括的解明を目指す、②ADMCが卵巣癌関連腹膜中皮細胞(CAM)や腫瘍関連マクロファージと協調して、腫瘍細胞の局所免疫回避や休眠維持、腹腔内進展をもたらすメカニズム解明する: 卵巣癌由来の液性因子や悪性腹水により、脂肪細胞のADMCへの脱分化が促進されることを発見した。さらに、ADMCにより、卵巣癌細胞の増殖や遊走といった悪性化に関与する表現系の誘導を確認し、さらに、こうした悪性化はADMCにTGF-βを添加することで、より顕著に現れることが分かった。TGF-βは、我々の先行研究により、卵巣癌腹膜播種の微少環境において、卵巣癌関連腹膜中皮細胞(CAM)から多量に分泌されることが確認されている。こうした、卵巣癌関連腹膜中皮細胞―脱分化脂肪細胞―卵巣癌といった異種細胞間のクロストークにより、卵巣癌の悪性化への悪循環が形成されている可能性を見出すことができたと考える。
    また、卵巣癌患者の臨床情報を後方視的に探索し、腹膜播種の増悪に関与する環境因子の同定を、患者背景から推論する疫学的研究を並行して行い、複数の論文報告を行った。こうしたトランスレーショナルなアプローチを用いて、基礎・臨床横断的な医学研究を推進し、腹腔内全体を一つの包括的環境基軸と見なした研究を、引き続き継続して行く。
    本年度に得られた結果を、より具体的な成果へと昇華させるべく研究を推し進める。また、当初の目的である、新規蛍光プローブによる定量的脱分化評価システムの確立と、化合物ライブラリーから脱分化阻害剤の探索及び、播種巣周囲の腹膜微小環境に着目した新規治療戦略の探求を継続して行う。
    一方で、上述した様に、本研究の過程において、卵巣癌腹膜播種モデル動物を詳細に観察する際に、卵巣癌細胞が脂肪細胞の近傍に効率的に接着する所見を得ることができた。これは、脂肪細胞の直上に存在する腹膜中皮細胞に卵巣癌細胞がより接着しやすい傾向にあることを示唆している。すなわち、脂肪細胞に近接する腹膜中皮細胞と、脂肪細胞に近接しない腹膜中皮細胞との間には、生理的な構造が異なっている可能性が考えられる。こうした所見を局所レベルで詳細に観察することを目的とし、同部位の電子顕微鏡による評価や、網羅的発現分子解析などを駆使し、卵巣癌接着の標的となりうる物質の同定を予定する。

  3. 大気圧プラズマによる微小環境を標的とした難治性腹膜播種制御機構の解明

    研究課題/研究課題番号:20K09640  2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    中村 香江, 田中 宏昌, 芳川 修久

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    担当区分:研究分担者 

    卵巣がんにおける腹膜播種は難治性・治療抵抗性の象徴的な病態として着目されており、がん細胞と腹膜微小環境に存在する腹膜中皮細胞やその他の免疫系細胞との細胞間相互作用が腹膜播種の形成・進展に重要な役割を担っていることが明らかになっている。本研究において、大気圧プラズマの抗腫瘍活性を液体化したプラズマ活性液が誘導する腹膜微小環境における腫瘍抑制機構を解明し、新規治療技術としての基礎的知見の集積を目指す。
    卵巣がんは腹膜播種を伴った進行がんとして発見される場合が多く、故に難治性であり、新規の治療法が求められている。一方、大気圧プラズマの抗腫瘍活性を汎用性の高い液体化したプラズマ活性液は、これまでの抗腫瘍療法とは全く異なる作用機序でがん細胞を殺傷することが示唆されている。本研究では、腹膜播種の形成・進展において重要な役割を果たす腹膜中皮細胞・免疫系細胞を介した腹膜微小環境におけるプラズマ活性液の抗腫瘍効果を明らかにし、新規治療技術としての基礎的知見の集積を目的とする。
    腹膜播種は、がん細胞のみならず本来なら恒常性維持に関わる細胞が、癌関連腹膜中皮細胞、腫瘍浸潤リンパ球、腫瘍関連マクロファージ等に変化し、難治性・治療抵抗性の基盤となって存在している。一方、これまでの研究において、プラズマ活性液の腹腔内投与は、マウス卵巣がん腹膜播種モデルにおいて、腹腔内へのがん細胞の播種を抑制し、マウスの生存期間を有意に延長すること明らかにしてきた。そこで、本研究において、プラズマ活性液による腹膜微小環境への影響を介した播種抑制効果を明らかにするために、がん細胞の播種巣、特に大網組織中のがん微小環境に着目し、組織中に存在するマクロファージとその特徴について解析を行った。その結果、がん細胞の播種3日後には治療対象群のマウス大網組織において、がん細胞の播種および増殖が確認されたのに対し、プラズマ活性液治療群では、がん細胞の増殖が有為に抑制されていることが明らかとなった。組織学的解析の結果、顕著なM1型マクロファージの浸潤が見られ、抗腫瘍免疫が活性化された可能性が示唆された。これらの結果より、初期のがんの播種に対しプラズマ活性液が免疫応答に変化をもたらすことでがんの進展を抑制する可能性を示した。
    コロナ渦における、実験実施の制限や、物品などの入手が一部困難であった。
    今年度の研究成果により、プラズマ活性液が、がん微小環境に抗腫瘍免疫応答を誘導する可能性を示した。しかし、がんの進展に対する腹膜微小環境は種々の細胞が存在し、それらが相互に影響し活性化や分化を誘導している。次年度以降は、中皮細胞やリンパ球にも焦点をあて、正常腹膜とがん性腹膜での微小環境の違いに着目し、プラズマ活性液が、がん細胞が生きづらい微小環境へと変化を誘導することができるかどうかを、培養中皮細胞並びにリンパ球細胞を用いて検討する。一方で、プラズマ活性液によりがん細胞に誘導されたオートファジー細胞死が、腫瘍内免疫原性細胞死を誘導するかどうかについても検討を行い、がん細胞を介した間接的な免疫活性化の効果とそのメカニズムについても明らかにしていく。

  4. 腹膜中皮との相互作用による卵巣がんの悪性化・腹膜播種・進展機序の解明

    研究課題/研究課題番号:19H03797  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    吉川 史隆, 梶山 広明, 横井 暁, 芳川 修久, 鈴木 史朗

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    担当区分:研究分担者 

    これまで卵巣がんの微小環境に着目し、多くの報告を行ってきた。さらに近年、我々は卵巣がん細胞が放出するエクソソームの機能を、世界に先駆けて明らかにした。卵巣がん細胞が放出するエクソソームが中皮細胞と協力して、腹膜転移を促進させる機構を同定した。卵巣がん細胞はその微小環境において、がん細胞の自身の悪性化のみならず、周囲の種々の細胞とメッセージを送り合うことで、様々な生理機能を発揮させていることが明らかになったが、詳細は明らかにされていない。がん細胞とそれを取り巻く細胞間との情報伝達機構どのようなものがあるのか、これらの疑問を解明するためにエクソソームmiRNAを中心に研究する。
    本年度も昨年度に引き続き多角的に難治性卵巣がんの悪性化機構の解明を行った。大きな成果としては、薬剤耐性に関わるマイクロRNAクラスターの発見と、YAP経路を介したその機能解明である(Yoshida K et al. Oncogene. 2021 Feb;40(7))。X染色体上のマイクロRNAクラスターの機能を示した初めての報告であり、その機能のオーバービューも総説として報告した。また中皮との関連も継続して解析を行っており、ケモカインと、MAPK経路の関係などを報告している(Yasui H et al., Clin Exp Metastasis. 2020 Feb;37(1). また、がん関連中皮細胞( CAM: cancer associated mesothelial cell)によるがん悪性化機構の解明である(Yoshihara et al. International Journalof Cancer. 2020)。CAMは卵巣癌細胞の接着、増殖を亢進させるだけでなく卵巣がん細胞と協働して浸潤し、抗アポトーシス作用を誘導してプラチナ耐性を生み出していることを発見した。またトランスクリプトーム解析により、PI3K/Akt/mTOR に代表される細胞増殖や細胞周期に関与する因子、上皮間葉転換や解糖系に関与する因子の関連が明らかとなり、同変化を臨床検体においても確認した。中皮細胞を介した機能は現在も検討中であり多角的にかつ同時進行で解析を行っている。今後も継続して卵巣癌微小環境における機能を明らかにしていく。
    現在までの進捗状況は極めて良好である。上記研究実績の概要の項でも述べた通り、本研究の目的である、卵巣がん微小環境における細胞間相互作用を明らかにするという一端を達成し、さらに、未だ明らかにされていない卵巣がん悪性化・腹膜播種・進展機構の解明および治療標的の探索という目的に対し、インハウスの次世代シーケンサーを駆使することで解明することに成功した。予定外の事項は発生しておらず、今後さらに研究を展開する。
    今後の推進方策に関して当初の予定から変更はない。すでに解析が進んでいる研究が多数あり、次年度に公表できるだろう成果も予定している。また、本年度より本格的にエクソソームを解析を開始し、基礎的データの蓄積を行っている。すべての内容ではないにしろ、次年度中の成果報告を目指して進める。

  5. p53変異卵巣癌の細胞外小胞を介した腹膜播種進展の病態解明と新規治療戦略

    研究課題/研究課題番号:19K18693  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  若手研究

    芳川 修久

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4160000円 ( 直接経費:3200000円 、 間接経費:960000円 )

    卵巣癌の腹膜播種には、上皮間葉転換や癌幹細胞様形質の獲得といった癌細胞自身の悪性形質に加えて、エクソソーム等を介した細胞間コミュニケーションに依存した好腫瘍性の腹膜微小環境の構築が重要な役割を果たしている。特に高悪性度漿液性癌では、ほぼ全例でTP53変異を認め且つその大部分がミスセンス変異による変異型p53タンパク(以下、変異型p53)の蓄積を伴うこと、変異型p53が癌細胞の悪性形質を促進する機能を有することが示されてきた。
    本研究では、p53変異卵巣癌由来エクソソームを介した腹膜播種の進展メカニズムを解明し、以て新規治療法の開発へとつなげることを最終的な目標としている。
    我々は前年度の検討結果よりp53の活性化に伴って上昇するDDIT4タンパクの機能解析に進むこととしていた。p53の活性化はその上流として低酸素ストレスが影響していることが知られており、そのマスターレギュレーターの一つとしてDDIT4という分子が報告されている。複数の癌種において低酸素ストレス反応性にDDIT4が上昇し、悪性形質を増強することが知られておりこれにp53の変異の有無がどのように影響を与えているか検討することとした。DDIT4の発現抑制を得るためにsiRNAをValidationした。また、DDIT4の発現抑制により増殖抑制効果やシスプラチン抵抗性が変化する。また、DDIT4の機能実験として、遊走能・浸潤能にも影響を与えることを確認している。臨床組織検体における発現解析として子宮頸癌臨床組織検体を用いてDDIT4の発現比較を行い、リンパ管侵襲やリンパ節転移といった悪性予後と相関する臨床病理学的因子と有意な相関関係を見出した。以上よりDDIT4はリンパ系の転移を誘導する因子であることが示唆されたため、現在子宮頸癌同所移植モデルマウスを作成し、DDIT4発現の多寡によりリンパ転移が変化するか等について評価を加えていく予定としている。また、RNAの網羅的解析によりDDIT4が制御する重要なパスウェイ・分子の同定を目指したい。
    また、別の観点からプラチナ製剤耐性に関する新たな知見としてレーザーアブレーション質量分析を用いたプラチナ抵抗性予測の可能性を検討を開始しており、組織内プラチナ分布によりその後のプラチナ感受性を予見できる可能性があることを見出している。
    変異型p53の強制発現を用いた系においての進捗は当初の想定より遅れているものの、DDIT4の発現抑制系を確立するとともに、増殖や抗がん剤耐性に関するBiological functionを確認することができたという前年度の実績を受けて、さらなる機能実験を追加した。仮説通りの結果となるものもあったが、マウスモデルの構築やshRNA安定抑制細胞株の樹立等まだ途中のものもあるため、全体としてやや遅れている状況となっている。
    以下の通り推進方策を考えている。
    1.補完的にデータを収集する観点で、微量元素マッピング手法を用いた微量元素分布の評価などを合わせて行っていく。この微量元素マッピング法は、質量分析の技術を用いて腫瘍組織におけるプラチナ・銅・亜鉛などの分布や濃度を詳細に把握することができる最新の技術である。これを活用することにより、抗がん剤耐性や臨床的悪性度に相関する特徴を把握することにつながる可能性がある。これのPreliminaryな知見は上記の通り得ており、今後はそのプラチナ分布をもたらすメカニズムに迫る卵巣癌オルガノイドモデルを用いた研究を進めていく。
    2.DDIT4の機能解析を進める。特に変異型p53の有無により増殖や抗がん剤耐性といった生物学的特徴にどのように影響を与えるかについて、検討を進める。既にDDIT4抑制にともなって生じる変化は細胞レベルで一貫したものを得ており、マウスモデルによるin vivoでの検証やRNA発現解析による関与するパスウェイの評価を行う。
    以上を推進することで、研究課題の達成に繋げていく。

  6. 腹腔内細胞コミュニケーションに基づくp53変異卵巣癌における腹膜進展機序の新展開

    研究課題/研究課題番号:17H06753  2017年8月 - 2019年3月

    芳川 修久

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:2730000円 ( 直接経費:2100000円 、 間接経費:630000円 )

    p53タンパクを発現していない卵巣癌細胞株に対してR248WとR248Qの2種類の変異型p53タンパクを強制発現させた新たな細胞株を樹立し、内因性miRNAの解析を行った。変異型p53の強制発現株2種類において1.5倍以上の発現上昇を認めたmiRNA8種類と2/3以上発現低下が認められたmiRNA17種類を同定した。
    腹膜進展機序の解明の一端として、成熟奇形腫患者と悪性転化した患者の間でパラフィン切片を用いて癌関連miRNAの網羅的解析を行い複数のmiRNAを同定した。また、癌性腹水中に多量に存在するPAI-1が腹膜中皮の変化を誘導することで好腫瘍環境を促進するメカニズムを解明し報告した。
    本研究成果は難治性卵巣癌の腹膜微小環境におけるケモカインの意義の一端を明らかにするとともに、非常に稀な成熟奇形腫の悪性転化の発生に関与するmiRNA群を同定することを通して、卵巣癌の病態解明に寄与することになった。本研究の成果のみで現在の患者の治療を革新的に変化させたりできるものではないが、今後本研究を含む様々な知見の集積を通して卵巣癌の発生および難治性の克服につながっていくものと考えられる。本研究で得られた成果を継続して研究していくことがより一層のメカニズム解明に必要である。

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