2022/05/16 更新

写真a

サハシ ケンタロウ
佐橋 健太郎
SAHASHI Kentaro
所属
医学部附属病院 脳神経内科 講師
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
講師
外部リンク

学位 2

  1. 博士(医学) ( 2008年3月   名古屋大学 ) 

  2. 学士(医学) ( 1999年3月   名古屋大学 ) 

研究キーワード 5

  1. アンチセンス核酸

  2. RNA

  3. 脊髄性筋萎縮症

  4. 運動ニューロン疾患

  5. ポリグルタミン病

研究分野 3

  1. ライフサイエンス / 薬系化学、創薬科学

  2. ライフサイエンス / ゲノム生物学

  3. ライフサイエンス / 神経内科学

現在の研究課題とSDGs 3

  1. 運動ニューロン疾患の発症及び進行機構の解明

  2. 脊髄性筋萎縮症の病態解明研究

  3. 核酸医薬開発

経歴 7

  1. 名古屋大学   医学部附属病院 脳神経内科   講師

    2020年11月 - 現在

  2. 名古屋大学   医学部附属病院 卒後臨床研修・キャリア形成支援センター   病院助教

    2017年10月 - 2020年10月

  3. 名古屋大学   神経内科医員

    2013年4月 - 2016年9月

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    国名:日本国

  4. 米国 Cold spring harbor 研究所   ポスドク

    2008年9月 - 2013年3月

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    国名:日本国

  5. 独立行政法人国立病院機構鈴鹿病院   神経内科スタッフ

    2007年11月 - 2008年8月

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    国名:日本国

  6. 名古屋第一赤十字病院   神経内科スタッフ

    2001年4月 - 2004年3月

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    国名:日本国

  7. 名古屋第一赤十字病院   研修医

    1999年4月 - 2001年3月

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    国名:日本国

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学歴 2

  1. 名古屋大学   大学院医学系研究科

    - 2008年3月

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    国名: 日本国

  2. 名古屋大学   医学部

    - 1999年3月

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    国名: 日本国

所属学協会 2

  1. 日本内科学会

  2. 日本神経学会

委員歴 1

  1. 名古屋大学医学部附属病院初期臨床研修 プログラム責任者  

    2021年4月 - 現在   

 

論文 25

  1. Nucleic Acid-Based Therapeutic Approach for Spinal and Bulbar Muscular Atrophy and Related Neurological Disorders

    Hirunagi Tomoki, Sahashi Kentaro, Meilleur Katherine G., Katsuno Masahisa

    GENES   13 巻 ( 1 )   2022年1月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.3390/genes13010109

    Web of Science

    PubMed

  2. Significance of Oligomeric and Fibrillar Species in Amyloidosis: Insights into Pathophysiology and Treatment

    Koike Haruki, Iguchi Yohei, Sahashi Kentaro, Katsuno Masahisa

    MOLECULES   26 巻 ( 16 )   2021年8月

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  3. Selective suppression of polyglutamine-expanded protein by lipid nanoparticle-delivered siRNA targeting CAG expansions in the mouse CNS

    Hirunagi Tomoki, Sahashi Kentaro, Tachikawa Kiyoshi, Leu Angel I., Nguyen Michelle, Mukthavaram Rajesh, Karmali Priya P., Chivukula Padmanabh, Tohnai Genki, Iida Madoka, Onodera Kazunari, Ohyama Manabu, Okada Yohei, Okano Hideyuki, Katsuno Masahisa

    MOLECULAR THERAPY-NUCLEIC ACIDS   24 巻   頁: 1 - 10   2021年6月

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  4. Selective suppression of polyglutamine-expanded protein by lipid nanoparticle-delivered siRNA targeting CAG expansions in the mouse CNS 査読有り

    Hirunagi T, Sahashi K, Tachikawa K, Leu AI, Nguyen M, Mukthavaram R, Karmali PP, Chivukula P, Tohnai G, Iida M, Onodera K, Ohyama M, Okada Y, Okano H, Katsuno M.

    Mol Ther Nucleic Acids.   24 巻   頁: 1 - 10   2021年2月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  5. NUS1 mutation in a family with epilepsy, cerebellar ataxia, and tremor

    Araki Kunihiko, Nakamura Ryoichi, Ito Daisuke, Kato Kohji, Iguchi Yohei, Sahashi Kentaro, Toyama Miho, Hamada Kensuke, Okamoto Nobuhiko, Wada Yoshinao, Nakamura Tomohiko, Ogi Tomoo, Katsuno Masahisa

    EPILEPSY RESEARCH   164 巻   頁: 106371   2020年8月

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  6. Src Inhibition Attenuates Polyglutamine-mediated Neuromuscular Degeneration in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy

    Iida Madoka, Sahashi Kentaro, Kondo Naohide, Nakatsuji Hideaki, Tohnai Genki, Katsuno Masahisa

    NEUROLOGY   94 巻 ( 15 )   2020年4月

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    記述言語:日本語  

    Web of Science

  7. Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy

    Iida Madoka, Sahashi Kentaro, Kondo Naohide, Nakatsuji Hideaki, Tohnai Genki, Tsutsumi Yutaka, Noda Seiya, Murakami Ayuka, Onodera Kazunari, Okada Yohei, Nakatochi Masahiro, Okabe Yuka Tsukagoshi, Shimizu Shinobu, Mizuno Masaaki, Adachi Hiroaki, Okano Hideyuki, Sobue Gen, Katsuno Masahisa

    NATURE COMMUNICATIONS   10 巻 ( 1 ) 頁: 4262   2019年9月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41467-019-12282-7

    Web of Science

    PubMed

  8. DNA methylation inhibitor attenuates polyglutamine-induced neurodegeneration by regulating Hes5

    Kondo Naohide, Tohnai Genki, Sahashi Kentaro, Iida Madoka, Kataoka Mayumi, Nakatsuji Hideaki, Tsutsumi Yutaka, Hashizume Atsushi, Adachi Hiroaki, Koike Haruki, Shinjo Keiko, Kondo Yutaka, Sobue Gen, Katsuno Masahisa

    EMBO MOLECULAR MEDICINE   11 巻 ( 5 )   2019年5月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.15252/emmm.201708547

    Web of Science

    PubMed

  9. Pathogenesis of Polyglutamine Diseases

    Sahashi K and Katsuno M.

    eLS.     2018年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/9780470015902.a0021486.pub2.

  10. Preclinical progression of neurodegenerative diseases

    Katsuno Masahisa, Sahashi Kentaro, Iguchi Yohei, Hashizume Atsushi

    NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE   80 巻 ( 3 ) 頁: 289-298   2018年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.18999/nagjms.80.3.289

    Web of Science

    PubMed

  11. Antisense oligonucleotides correct the familial dysautonomia splicing defect in IKBKAP transgenic mice

    Sinha Rahul, Kim Young Jin, Nomakuchi Tomoki, Sahashi Kentaro, Hua Yimin, Rigo Frank, Bennett C. Frank, Krainer Adrian R.

    NUCLEIC ACIDS RESEARCH   46 巻 ( 10 ) 頁: 4833-4844   2018年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/nar/gky249

    Web of Science

    PubMed

  12. 球脊髄性筋萎縮症の病態と治療法の開発 招待有り

    近藤直英、佐橋健太郎、飯田円、藤内玄規、祖父江元、勝野 雅央

    神経治療学   34 巻 ( 2 ) 頁: 101-106   2017年7月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.15082/jsnt.34.2_101

  13. Progress toward the development of treatment of spinal and bulbar muscular atrophy 招待有り 査読有り

    Sahashi Kentaro, Hashizume Atsushi, Sobue Gen, Katsuno Masahisa

    EXPERT OPINION ON ORPHAN DRUGS   5 巻 ( 6 ) 頁: 503 - 514   2017年

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  14. 変異タンパク質凝集体への治療的アプローチ 招待有り

    佐橋健太郎、祖父江元

    生体の科学   67 巻 ( 4 ) 頁: 296-302   2016年8月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

    DOI: 10.11477/mf.2425200457

  15. Silencing neuronal mutant androgen receptor in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy 査読有り

    Sahashi K, Katsuno M, Hung G, Adachi H, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Iida M, Bennett CF, Sobue G.

    Hum Mol Genet.   24 巻 ( 21 ) 頁: 5985-94   2015年11月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/hmg/ddv300

  16. 治療的スプライシング制御アンチセンス核酸 招待有り

    佐橋健太郎、勝野雅央、祖父江元

    細胞工学   34 巻 ( 8 ) 頁: 798-805   2015年8月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  17. Motor neuron cell-nonautonomous rescue of spinal muscular atrophy phenotypes in mild and severe transgenic mouse models 査読有り

    Hua Y, Liu YH, Sahashi K, Rigo F, Bennett CF, Krainer AR.

    Genes Dev.   29 巻 ( 3 ) 頁: 288-97   2015年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1101/gad.256644.114

  18. The role of RNA splicing in the pathogenesis of spinal muscular atrophy and development of its therapeutics 招待有り

    Sahashi K, Sobue G.

    Brain Nerve.   66 巻 ( 12 ) 頁: 1471-80   2014年12月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

    DOI: 10.11477/mf.1416200061

  19. Pathological impact of SMN2 mis-splicing in adult SMA mice 査読有り

    Sahashi K, Ling KK, Hua Y, Wilkinson JE, Nomakuchi T, Rigo F, Hung G, Xu D, Jiang YP, Lin RZ, Ko CP, Bennett CF, Krainer AR.

    EMBO Mol Med.   5 巻 ( 10 ) 頁: 1586-601   2013年10月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/emmm.201302567

  20. TSUNAMI: an antisense method to phenocopy splicing-associated diseases in animals 査読有り

    Sahashi K, Hua Y, Ling KK, Hung G, Rigo F, Horev G, Katsuno M, Sobue G, Ko CP, Bennett CF, Krainer AR.

    Genes Dev.   26 巻 ( 16 ) 頁: 1874-84   2012年8月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1101/gad.197418.112

  21. Peripheral SMN restoration is essential for long-term rescue of a severe spinal muscular atrophy mouse model 査読有り

    Hua Y, Sahashi K, Rigo F, Hung G, Horev G, Bennett CF, Krainer AR.

    Nature.   478 巻 ( 7367 ) 頁: 123-6   2011年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/nature10485

  22. Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model 査読有り

    Hua Y, Sahashi K, Hung G, Rigo F, Passini MA, Bennett CF, Krainer AR.

    Genes & Development   24 巻 ( 15 ) 頁: 1634-44   2010年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  23. In vitro and in silico analysis reveals an efficient algorithm to predict the splicing consequences of mutations at the 5' splice sites 査読有り

    Sahashi K, Masuda A, Matsuura T, Shinmi J, Zhang Z, Takeshima Y, Matsuo M, Sobue G, Ohno K.

    Nucleic Acids Res.   35 巻 ( 18 ) 頁: 5995 - 6003   2007年8月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語  

  24. Progressive myopathy with circulating autoantibody against giantin in the Golgi apparatus. 査読有り

    Sahashi K, Ibi T, Ohno K, Sahashi K, Nakao N, Kondo H.

    Neurology.   62 巻 ( 10 ) 頁: 1891 - 1893   2004年5月

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    記述言語:英語  

  25. Anti-Ma2 antibody related paraneoplastic limbic/brain stem encephalitis associated with breast cancer expressing Ma1, Ma2, and Ma3 mRNAs 査読有り

    Sahashi K, Sakai K, Mano K, Hirose G.

    J Neurol Neurosurg Psychiatry.   74 巻 ( 9 ) 頁: 1332 - 1335   2003年9月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語  

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書籍等出版物 4

  1. 脳神経疾患最新の治療 2021-2023

    佐橋健太郎, 勝野雅央( 範囲: 成人脊髄性筋萎縮症に対する治療)

    南江堂  2021年2月 

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    担当ページ:24-27  

  2. 神経内科Clinical Questions & Pearls 運動ニューロン疾患

    飯田円、近藤直英、佐橋健太郎、勝野雅央( 担当: 共著)

    中外医学社  2017年9月  ( ISBN:978-4-498-22888-7

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    記述言語:日本語 著書種別:学術書

  3. 神経疾患治療ストラテジー

    佐橋健太郎、祖父江元( 担当: 共著)

    中山書店  2017年8月  ( ISBN:978-4-521-74543-5

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    記述言語:日本語 著書種別:学術書

  4. Chembiomolecular Science

    Hua Y, Sahashi K, Rigo F, Hung G, Bennett CF, Krainer AR.( 担当: 共著)

    Springer  2013年  ( ISBN:978-4-431-54038-0

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    記述言語:英語 著書種別:学術書

MISC 4

  1. 重症型脊髄性筋萎縮症への経口スプライシング修飾薬 運動機能スコアなどを改善

    佐橋健太郎, 勝野雅央  

    The Mainichi Medical Journal17 巻 ( 4 ) 頁: 111 - 111   2021年8月

  2. 遺伝性神経変性疾患のゲノム医療

    佐橋健太郎, 勝野雅央  

    現代医学68 巻 ( 1 ) 頁: 28 - 35   2021年6月

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    担当区分:筆頭著者  

  3. 脊髄性筋萎縮症に対する神経核酸治療

    佐橋健太郎, 勝野雅央  

    難病と在宅ケア26 巻 ( 6 ) 頁: 33 - 37   2020年9月

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    担当区分:筆頭著者  

  4. 球脊髄性筋萎縮症の病態形成機構と標的治療開発

    佐橋健太郎, 勝野雅央  

    医学のあゆみ273 巻 ( 1 ) 頁: 57 - 64   2020年4月

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    担当区分:筆頭著者  

講演・口頭発表等 5

  1. SMA治療の実現とその先 招待有り

    佐橋健太郎

    SMA Academy  2020年11月20日 

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    開催年月日: 2020年11月

    記述言語:日本語   会議種別:公開講演,セミナー,チュートリアル,講習,講義等  

  2. Selective suppression of mutant polyQ proteins by siRNA targeting CAG expansions in the mouse CNS 国際会議

    Kentaro Sahashi

    2020 KDA/KD-UK Conference  2020年10月15日  Kennedy's Disease Association

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    開催年月日: 2020年10月

    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:アメリカ合衆国  

  3. Basic biology and clinical application of ASO to SMA 招待有り

    Kentaro Sahashi

    2020年9月2日 

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    開催年月日: 2020年8月 - 2020年9月

    記述言語:英語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

  4. 神経スプライシング治療に向けた核酸開発 招待有り

    佐橋健太郎

    第43回日本神経科学大会  2020年7月29日 

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    開催年月日: 2020年7月 - 2020年8月

    記述言語:日本語   会議種別:公開講演,セミナー,チュートリアル,講習,講義等  

  5. Phenotypic and genetic diversity in adult SMA 招待有り

    佐橋健太郎

    SMA Forum 2020  2020年2月15日 

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    開催年月日: 2020年2月

    記述言語:日本語   会議種別:公開講演,セミナー,チュートリアル,講習,講義等  

共同研究・競争的資金等の研究課題 20

  1. 神経異常タンパク質の凝集抑制治療の開発

    研究課題番号: 22H02982   2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

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    担当区分:研究代表者 

  2. 孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明

    2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  3. 超早期ライフステージに着目した神経変性疾患の時空間特異性の解明

    2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業   科研費基盤研究A

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  4. 異常タンパク分解系を標的とした運動ニューロン疾患治療薬の開発

    2020年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  5. 脊髄性筋萎縮症の成人期予後把 握を目的とした多施設共同コホート研究

    2019年 - 2021年

    難治性疾患実用化研究事業 

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  6. レビー小体病の早期予防治療を 実現するためのバイオマーカー・治療標的の同定

    2019年 - 2020年

    脳科学研究戦略推進プログラム(脳プロ)  

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  7. Understanding of early-stage defects in SBMA by allele-targeted therapeutics

    2019年

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  8. ナンセンス変異に対する内因性修復機構の解明と、その治療への応用研究

    2018年6月 - 2020年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  9. 先天性疾患における内在性RNA修復機構の解明と、その治療応用研究

    2018年

    堀科学芸術振興財団研究助成 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  10. 運動ニューロン変性の、RNA介在性発生分化病態の解明

    2018年

    持田記念医学薬学振興財団研究助成金 

      詳細を見る

    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  11. 神経発達異常に起因する運動ニューロン疾患病態の解明と標的治療研究

    2018年

    日東学術振興財団研究助成 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  12. 運動ニューロン疾患における神経コミュニケーション異常の分子病態解明と治療法開発

    2017年4月 - 2020年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  13. 神経特異的polysome解析によるALS/FTLD病態解明と分子標的療法の開発

    2017年4月 - 2020年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  14. 球脊髄性筋萎縮症の神経筋システム変性を標的とした革新的治療法開発

    2017年 - 2019年

    難治性疾患実用化研究事業 

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  15. 運動ニューロン疾患のncRNA介在性進行病態の解明

    2017年

    武田科学振興財団, 医学系研究奨励 

    佐橋健太郎

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  16. 運動ニューロン疾患の全身性病態発症機序の解明

    2017年

    豊秋奨学会研究費助成 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  17. ノンコーディングRNAを介した運動ニューロン疾患の発症及び進行機構の解明

    2017年

    ノバルティスファーマ研究助成 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  18. 前頭側頭型認知症の分子標的治療薬・バイオマーカー開発によるdisease-modifying therapyへの展開

    2016年 - 2020年

    脳科学研究戦略推進プログラム(脳プロ)  

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  19. アンチセンス核酸を用いた運動ニューロン疾患の病態、治療研究

    2014年4月 - 2017年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  20. Phenocopying SMA in mice using antisense oligonucleotides

    2012年2月 - 2015年1月

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

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科研費 16

  1. 神経異常タンパク質の凝集抑制治療の開発

    研究課題/研究課題番号:22H02982  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    佐橋 健太郎

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17420000円 ( 直接経費:13400000円 、 間接経費:4020000円 )

  2. 超早期ライフステージに着目した神経変性疾患の時空間特異性の解明

    研究課題/研究課題番号:20H00527  2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    勝野 雅央, 佐橋 健太郎, 井口 洋平

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    担当区分:研究分担者 

    神経変性疾患に共通する病態的特徴は、特定のニューロンが選択的に変性すること(空間的特異性)および中高年以降に遅発性に発症・進行すること(時間的特異性)である。本研究では、運動ニューロン疾患を研究対象とし、マウスモデルや患者由来iPSCを用い、マルチオミクスやDREADD、脳Caイメージングなどを駆使して超早期ライフステージにおけるニューロン変性分子病態とその年齢依存性変化を解明することで、神経変性における分子病態の真の起点を明らかにする。さらに、ニューロン分化と変性の関連を解析することで、選択的ニューロン死の本質的原因を究明する。
    本研究の目的は、運動ニューロン疾患のマウスモデルや患者由来iPSCにおけるマルチオミクスやDREADD、脳Caイメージングなどを解析することにより、超早期ライフステージにおけるニューロン変性分子病態とその年齢依存性変化を解明することである。本年度は、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)マウスモデルにおける超早期病態解析と核酸医薬による治療効果解析とを行った。その結果、SBMAモデルマウスではP1の時点から変異アンドロゲン受容体の核内集積が脊髄運動ニューロンや骨格筋において認められ、P7においてそれらの増強が認められた。超早期病態の解明のため、P1雄マウスの脊髄を用いてRNAseqを行ったところ、後シナプス関連分子やCaチャンネルなどの発現増加が認められ、SBMA患者iPSC由来運動ニューロンでみられた変化と合致していた。今後、SBMAの超早期におけるシナプス病態について解析を進める予定である。
    一方、P1の雄マウスにアンドロゲン受容体に対するアンチセンス核酸(ASO)を脳室内投与したところ、P7において脊髄のアンドロゲン受容体集積が抑制されたが、骨格筋ではアンドロゲン受容体蛋白質の減少は明らかでなかった。この効果はP21にはすべて消失していたが、経時的運動機能解析においては持続的な運動機能の改善が認められ、生存期間も延長した。逆に、P1の雄マウスにテストステロンを皮下投与したところ、運動機能の増悪と生存期間の短縮が認められた。P7においてRNAseqを行うと、ASO治療を行ったマウスのmRNA発現パターンは野生型マウスに近づいていることから、遺伝子発現のレベルでも効果が確認されたと考えられる。これらの結果は、超早期の病因蛋白質の発現量がその後長期にわたる神経筋変性に影響を及ぼすことを示していると考えられる。
    P1マウスに対するASO治療効果が予想以上に明確に検出でき、RNAseq解析も進んでいる。また、患者iPSC由来ニューロンのデータとも類似したデータが得られ、シナプスに焦点を当てた解析を進めることができている。
    今後はSBMAマウスP1~P7におけるシナプス異常について、免疫染色などを用いて検証する予定である。さらに、RNAseqのクラスター解析で抽出された遺伝子群の機能解析を行うことで、新生児期に変異アンドロゲン受容体がどのような経路を介して運動ニューロン変性を惹起するのかを明らかにしていく。

  3. 孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明

    2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  4. 超早期ライフステージに着目した神経変性疾患の時空間特異性の解明

    2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究A

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  5. 孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明

    研究課題/研究課題番号:20H03589  2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    井口 洋平, 佐橋 健太郎, 勝野 雅央

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    担当区分:研究分担者 

    孤発性筋萎縮性側索硬化症において凝集型TDP-43がニューロン間をプリオンのように伝播することが想定されるが、実際に生体内でこのTDP-43のプリオン様伝播を証明した事例はない。研究代表者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播を強く示唆する結果を得ている。本研究では凝集型TDP-43の生体内伝播を”確実に”証明し、次にその伝播を修飾する因子を検討しsALSの病態抑止療法への展開を目指す。
    代表者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播の検証を行った。CamKII-Creマウス一側海馬にAAV-CMV-FLEX-TDPmNLS-GFPベクターを投与し4週後に病理を観察すると同側海馬を中心としてGFPの発現が見られたが、視床前核や扁桃体、嗅内野、対側の海馬ニューロンにもGFPの発現が確認された。CreレポーターマウスによるCamKII-CreマウスにおけるCre発現パターン解析やin situ ハイブリダイゼーション法によるGFPmRNA発現解析から、TDP-GFPの遠隔領域の発現はAAVの順行性/逆行性活性ではなく、注入側海馬からの細胞間伝播によるものと考えられた。AAV-CMV-FLEX-TDPmNLSmRRM-GFPを注射したマウスでは遠隔領域のニューロンにおけるGFPの発現も確認されたがmNLS型に比し乏しかった。しかし注入側海馬近傍の脳梁ではオリゴデンドロサイト(OLG)内にGFPの発現が観察され、OLGでのTDP-GFPの発現はニューロン-OLG(N-O)間伝播と考えられた。より凝集性の強い変異であるTDPmNLSmRRMは遠隔への伝播は困難であるがN-O間に伝播しやすい可能性が示唆された。また、一側運動野の上位運動ニューロンに発現させたTDP-GFPのシグナルが2週間後にin vivo imagingで対側運動ニューロンで確認することができた。さらに、CamKII-Creマウスの一次運動野とChAT-Creマウスの脊髄前角にAAV-CMV-FLEX-TDPmNLS-GFPを注入して運動ニューロン間伝播を検証したが4週間の観察期間では上位ー下位運動ニューロン間のTDP-43伝播は確認されなかった。
    AAVとCreマウスを用いて、マウス生体内におけるニューロン間、ニューロンーOLG間の伝播を確認することができた。
    in vivo imagingでTDP-43のニューロン間伝播を示唆する現象を捉えることができた。
    CamKII-Creマウスの上位運動ニューロン特異的、またはChAT-Creマウスにおける下位運動ニューロン特異的にTDPmNLS-GFPとTDPmNLSmRRM-GFPを発現させることができた。
    現在確立しているマウス生体内におけるTDP-43のニューロン間伝播とニューロンーOLG間伝播モデルを用いて、その伝播を修飾する因子の検証を行う。具体的にはニューロンの興奮性の制御やエクソソームを標的として検証する。
    in vivo imagingの結果は対側運動野ニューロンにもCre発現が見られるためAAV自体の伝播が否定できないため、光遺伝学的に一側にのみCreを発現させるモデルの構築を行う。
    上位ー下位運動ニューロン間の伝播の検証は観察期間を伸ばし、さらにニューロンの興奮性を高めて検証を進める。

  6. 異常タンパク分解系を標的とした運動ニューロン疾患治療薬の開発

    2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  7. 発達期遺伝子制御の異常に基づいた運動ニューロン変性機序の解明

    研究課題/研究課題番号:19H03545  2019年4月 - 2022年3月

    佐橋 健太郎

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17420000円 ( 直接経費:13400000円 、 間接経費:4020000円 )

    脊髄性筋萎縮症(SMA)はSMN蛋白欠乏により運動ニューロン死をきたす乳児死亡最多の遺伝子疾患である。SMNは発達期需要度が高く、RNAの代謝や輸送を担うため、SMAでは発達期RNA病態が示唆されるが神経変性機構は解明されていない。ノンコーディングRNA(ncRNA)は神経発生や分化に関わり、そのRNA発現調節が注目されている。そこでSMA病態に関し、ncRNAを介するRNAネットワーク異常を起因とする、胎生遺伝子の制御異常による発症機構の検討が重要であると考え、本研究ではマウス胎仔、ヒトiPS細胞を用いてその機序を明らかにし、バイオマーカーと治療法開発につなげていく。

  8. 異常タンパク分解系を標的とした運動ニューロン疾患治療薬の開発

    研究課題/研究課題番号:19K06523  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    藤内 玄規, 勝野 雅央, 佐橋 健太郎

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    担当区分:研究分担者 

    球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は致死的運動ニューロン疾患であり、変異アンドロゲン受容体(AR)タンパク質の神経細胞核内への蓄積が病因と考えられる。この変異タンパク質の蓄積にはタンパク質分解機構が深く関わっているが蓄積過程への作用は不明な点も多い。そこで本研究では(1)標識した変異ARを持つモデル細胞を用いて変異タンパク質の発現と核内蓄積、凝集体形成過程及びタンパク質分解機構に関わる分子の病態への関与の解析、(2)モデル線虫を用いた核内蓄積、凝集体形成過程と運動機能への影響の解析を行い、SBMAにおける変異タンパク質がもたらす神経細胞の機能異常・細胞死のメカニズムを可視化し、治療法の開発を目指す。
    球脊髄性筋萎縮症(SBMA)などの運動ニューロン疾患は根本的治療法のない致死的神経変性疾患である。これらの疾患の特徴として神経細胞の変性と蓄積が見られる。SBMAにおいては変異アンドロゲン受容体(AR)タンパク質の神経細胞核内への蓄積が病因と考えられる。
    本研究では変異ARタンパク質の蓄積過程を可視化することで、SBMAの病態解明とタンパク質品質管理機構に関わる分子を標的とした効果的で臨床応用可能な治療法の開発を目指す。さらに様々な長さのCAGリピートを持つAR遺伝子を導入したSBMA細胞モデルを作成し、ARタンパク質のポリグルタミン鎖の長さの違いによるタンパク質品質管理機構関連分子との相互作用の変化を解明する。
    本年度はCAGリピートが97に異常伸長したARタンパク質(AR-97Q)の核内移行を可視化したSBMA培養細胞モデルを用い、異常タンパク質の核内移行と複数のタンパク質分解系に注目しドラッグスクリーニングすることで従来の作用機序とは異なる治療候補化合物や新たな分解系を活性化する治療候補化合物を見出した。またCAGリピートが伸長すると特定のタンパク質品質管理機構に関わる分子が変異AR凝集体に含まれていることを確認し、その量がリピートの長さに依存せず、特定のリピートで多くなることも判明した。
    今後SBMAモデル動物としてAR-97QまたはAR-24Qを導入したSBMAモデル線虫を作成し、すでに樹立しているSBMAマウスとともに候補化合物の治療効果を検討する。
    本年度はCAGリピートが異常伸長したARタンパク質の核内移行を可視化したSBMA培養細胞モデルを用い、タンパク質品質管理機構に関わる重要な分子との作用を検討した。異常タンパク質の核内移行と複数のタンパク質分解系をモニタリングしドラッグスクリーニングすることで従来の作用機序とは異なる治療候補化合物や新たな分解系を活性化する治療候補化合物を見出した。
    前年度にCAGリピートが伸長すると特定のタンパク質品質管理機構に関わる分子が変異AR凝集体に含まれていることを確認したが、本年度の解析ではその分子の含まれる量がリピートの長さに依存せず、特定のリピートで多くなることも判明した。
    また我々が注目しているタンパク質品質管理機構に関わる分子の遺伝子変異が他の神経変性疾患に関連しているとの報告があったためSBMAと同じ運動ニューロン疾患であるALSの患者をエクソーム解析したところ複数の新規の遺伝子変異を見出した。現在SBMAにおける遺伝子変異の影響を解析中である。
    本年度も予定どおり細胞モデルにおいて候補化合物を見出しており本研究はおおむね順調に進展している。
    本年度までの解析で見出したタンパク質品質管理機構を強化する可能性のある候補化合物を当研究室で作成された異常伸長したCAGリピートを持つヒト全長AR遺伝子を発現するSBMAモデルマウスに投与し検証する。このマウスの表現型はRotarod法、Cage activity法、握力測定、体重変化、生存率の5つのパラメーターで測定するとともに組織における変異AR、タンパク質品質管理機構に関わる分子の発現量をウェスタンブロット、Real-time PCR、免疫組織化学を用いて解析し、候補化合物の治療効果を解析する。また現在作成中のSBMAモデル線虫を樹立し、SBMAモデルマウスとともに候補化合物の治療効果を解析する予定である。
    変異ARのリピート長と毒性の関連解析は、本年度実施したAR遺伝子のCAGリピートの伸長と変異AR凝集体に含まれる分子の解析をさらに進め、リピート長による毒性の変化の解明を目指す。
    また本年度実施したALS患者のエクソーム解析で見出したタンパク質品質管理機構に関わる分子の遺伝子変異をSBMAにおいても解析し、運動ニューロン病共通の病態形成メカニズムを探索する。

  9. ナンセンス変異に対する内因性修復機構の解明と、その治療への応用研究

    研究課題/研究課題番号:18K19512  2018年6月 - 2020年3月

    挑戦的研究(萌芽)

    佐橋 健太郎

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:6240000円 ( 直接経費:4800000円 、 間接経費:1440000円 )

    我々はSEPN1ナンセンス変異による、高齢発症の先天性ミオパチーを見出している。Copy-neutral LOHを同定し、同胞5名中患者3名という高頻度に常染色体劣性遺伝疾患を発症した背景が判明した。機能喪失病態が見込まれたが、骨格筋のSEPN1が高発現していた。骨格筋、血液では変異部のRNA正常再コード化が認められ、モデル細胞にてRNA編集酵素ADAR2の関与が確認された。続いてモデルマウス骨格筋のSEPN1 RNAの高発現が再現され、変異部分のRNA再コード化を示唆する結果が得られている。RNA編集による軽症化機構の可能性があり、ADAR2を標的した治療戦略が示されている。
    我々は網羅的遺伝子解析を通じ、筋疾患家系の変異同定に成功している。骨格筋の病理所見も合わせ、重篤な先天性遺伝性疾患の高齢発症型であることが判明し、そのメカニズムの探索目的に本研究を立ち上げている。発症者生体試料に加え、作製したヒト細胞モデルおよび動物モデルを用い、編集酵素による変異相当部分の転写レベルでの正常コード化いう機構を見出しており、変異編集の遺伝子治療応用への可能性を示す重要な知見といえる。

  10. 運動ニューロン疾患における神経コミュニケーション異常の分子病態解明と治療法開発

    研究課題/研究課題番号:17H04195  2017年4月 - 2020年3月

    勝野 雅央

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    担当区分:研究分担者 

    運動ニューロン疾患は筋力低下や筋萎縮などの症状が進行する神経変性疾患であり、成人では筋萎縮性側索硬化症(ALS)と球脊髄性筋萎縮症(SBMA)とがそのほとんどを占める。本研究では、ALSの病因分子であるTDP-43が膵beta細胞においてインスリン分泌を調整する作用を有することを明らかにした。SBMAについては、原因蛋白質である変異アンドロゲン受容体がDNAメチル化酵素の発現を増加させることおよびSrcのリン酸化を亢進することを明らかにした。
    本研究は、ニューロンが細胞外分泌などを介して行っている他の細胞との情報・分子伝達の異常が運動ニューロン疾患における神経・筋システム変性の基盤であるとの仮説に基づき、従来にはない画期的な視点で運動ニューロン疾患の病態の本質を明らかにした。この成果は運動ニューロン疾患の進行メカニズムの解明と、それに基づく予後予測や治療法の開発に直結するだけでなく、認知症を含む他の多くの神経変性疾患や筋疾患などの病態メカニズム研究に応用が可能である。

  11. 神経特異的polysome解析によるALS/FTLD病態解明と分子標的療法の開発

    2017年4月 - 2020年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  12. 運動ニューロン疾患における神経コミュニケーション異常の分子病態解明と治療法開発

    2017年4月 - 2020年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  13. 神経特異的polysome解析によるALS/FTLD病態解明と分子標的療法の開発

    研究課題/研究課題番号:17K09753  2017年4月 - 2020年3月

    井口 洋平

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    担当区分:研究分担者 

    ALSとFTLDは神経細胞が選択的に変性する原因不明の神経変性疾患である。TDP-43やTBK1はALS/FTLDの神経細胞において、その機能喪失が神経細胞死に関連していると考えられている分子であるがその変性メカニズムはよくわかっていない。研究代表者らは新たに神経細胞特異的synapsinプロモーター下にGFPという特別に標識したリボソーム蛋白“GFP-RPL10a(GRP)”とCreを共発現するSyn-GRP-Creマウスを作成し、このマウスを用いてTDP-43やTBK1の機能喪失が生体内神経細胞の変性をおこす病態を神経細胞特異的な網羅的遺伝子解析により解析した。
    ALSとFTLDは上位・下位運動ニューロンや前頭側頭葉皮質のニューロンが選択的に変性する原因不明の神経変性疾患である。これらの疾患における神経変性病態を解明するにはニューロン特異的な解析が必須であるが、モデル動物において変性過程にあるニューロンの単離は非常に困難である。この問題を解決するために、Syn-Ribotag-Creマウスを作成した。このマウスと各floxマウスを交配することで特定の遺伝子をノックアウトしたニューロン特異的な遺伝子発現解析が可能となった。今後多くの神経変性疾患の病態解明に利用することができるため研究を発展させていきたい。

  14. シスタチンCを標的とした孤発性ALSのバイオマーカー開発と治療法開発

    2015年4月 - 2016年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

  15. アンチセンス核酸を用いた運動ニューロン疾患の病態,治療研究

    2014年4月 - 2017年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  16. 運動ニューロン疾患における神経・筋システム変性の分子病態解明と治療法開発

    2014年4月 - 2017年3月

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

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産業財産権 3

  1. Una oligomers for the treatment of polyglutamine diseases

    Tomoki Hirunagi, Kentaro Sahashi, Masahisa Katsuno, Kiyoshi Tachikawa, Angel I-Jou Leu, and Padmanabh Chivukula

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    出願番号:US63/041,020  出願日:2020年6月

  2. Antisense oligonucleotide controlling expression amount of TDP-43 and use thereof

    Yoshitaka Nagai, Kazuhiro Maeta, Toshihide Takeuchi, Masahiro Neya, Tsuyoshi Fujihara, Seiji Matsuda, Gen Sobue, Shinsuke Ishigaki, and Kentaro Sahashi

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    出願番号:WO2019013141  出願日:2019年1月

  3. Phenocopy model of disease

    Adrian Krainer, Kentaro Sahashi

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    出願番号:PCT/US2012/043894  出願日:2012年1月

    公開番号:WO2012178122 A3  公開日:2013年3月

    出願国:外国  

 

担当経験のある科目 (本学) 12

  1. 医学科専門科目「神経系」

    2021

  2. 臨床実習I

    2021

  3. 臨床実習II

    2021

  4. 医学科専門科目「神経系」

    2020

  5. 2020年度特徴あるプログラム ニューロサイエンスコース

    2020

  6. 臨床実習II

    2020

  7. 臨床実習I

    2020

  8. PBLテュトーリアル

    2020

  9. 臨床実習II

    2019

  10. 医学科専門科目「神経系」

    2019

  11. 臨床実習I

    2019

  12. 2018年度特徴あるプログラム ニューロサイエンスコース

    2018

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社会貢献活動 1

  1. 名古屋大学【脊髄性筋萎縮症(SMA)】脳・脊髄疾患の治療に人工核酸を応用する

    役割:講師

    あいちサイエンスフェスティバル  2021年10月 - 現在

メディア報道 1

  1. クーゲルベルグ・ウェランダー病(脊髄性筋萎縮症Ⅲ型)とは? ——その症状、原因、検査、治療について インターネットメディア

    メディカルノート  2020年5月

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    執筆者:本人