Updated on 2022/05/16

写真a

 
SAHASHI Kentaro
 
Organization
Nagoya University Hospital Neurology Lecturer
Graduate School
Graduate School of Medicine
Title
Lecturer
External link

Degree 2

  1. 博士(医学) ( 2008.3   名古屋大学 ) 

  2. 学士(医学) ( 1999.3   名古屋大学 ) 

Research Interests 5

  1. antisense oligonucleotide

  2. RNA

  3. spinal muscular atrophy

  4. Motor neuron disease

  5. ポリグルタミン病

Research Areas 3

  1. Life Science / Pharmaceutical chemistry and drug development sciences

  2. Life Science / Genome biology

  3. Life Science / Neurology

Current Research Project and SDGs 3

  1. 脊髄性筋萎縮症の病態解明研究

  2. 運動ニューロン疾患の発症及び進行機構の解明

  3. 核酸医薬開発

Research History 7

  1. Nagoya University   Lecturer

    2020.11

  2. Nagoya University   Assistant professor of hospital

    2017.10 - 2020.10

  3. Nagoya University

    2013.4 - 2016.9

      More details

    Country:Japan

  4. 米国 Cold spring harbor 研究所   ポスドク

    2008.9 - 2013.3

      More details

    Country:Japan

  5. 独立行政法人国立病院機構鈴鹿病院   神経内科スタッフ

    2007.11 - 2008.8

      More details

    Country:Japan

  6. 名古屋第一赤十字病院   神経内科スタッフ

    2001.4 - 2004.3

      More details

    Country:Japan

  7. 名古屋第一赤十字病院   研修医

    1999.4 - 2001.3

      More details

    Country:Japan

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Education 2

  1. Nagoya University   Graduate School, Division of Medical Sciences

    - 2008.3

      More details

    Country: Japan

  2. Nagoya University   Faculty of Medicine

    - 1999.3

      More details

    Country: Japan

Professional Memberships 2

  1. 日本神経学会

  2. 日本内科学会

Committee Memberships 1

  1.   名古屋大学医学部附属病院初期臨床研修 プログラム責任者  

    2021.4   

 

Papers 25

  1. Nucleic Acid-Based Therapeutic Approach for Spinal and Bulbar Muscular Atrophy and Related Neurological Disorders

    Hirunagi Tomoki, Sahashi Kentaro, Meilleur Katherine G., Katsuno Masahisa

    GENES   Vol. 13 ( 1 )   2022.1

     More details

  2. Significance of Oligomeric and Fibrillar Species in Amyloidosis: Insights into Pathophysiology and Treatment

    Koike Haruki, Iguchi Yohei, Sahashi Kentaro, Katsuno Masahisa

    MOLECULES   Vol. 26 ( 16 )   2021.8

     More details

  3. Selective suppression of polyglutamine-expanded protein by lipid nanoparticle-delivered siRNA targeting CAG expansions in the mouse CNS

    Hirunagi Tomoki, Sahashi Kentaro, Tachikawa Kiyoshi, Leu Angel I., Nguyen Michelle, Mukthavaram Rajesh, Karmali Priya P., Chivukula Padmanabh, Tohnai Genki, Iida Madoka, Onodera Kazunari, Ohyama Manabu, Okada Yohei, Okano Hideyuki, Katsuno Masahisa

    MOLECULAR THERAPY-NUCLEIC ACIDS   Vol. 24   page: 1 - 10   2021.6

     More details

  4. Selective suppression of polyglutamine-expanded protein by lipid nanoparticle-delivered siRNA targeting CAG expansions in the mouse CNS Reviewed

    Hirunagi T, Sahashi K, Tachikawa K, Leu AI, Nguyen M, Mukthavaram R, Karmali PP, Chivukula P, Tohnai G, Iida M, Onodera K, Ohyama M, Okada Y, Okano H, Katsuno M.

    Mol Ther Nucleic Acids.   Vol. 24   page: 1 - 10   2021.2

     More details

    Authorship:Corresponding author   Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

  5. NUS1 mutation in a family with epilepsy, cerebellar ataxia, and tremor

    Araki Kunihiko, Nakamura Ryoichi, Ito Daisuke, Kato Kohji, Iguchi Yohei, Sahashi Kentaro, Toyama Miho, Hamada Kensuke, Okamoto Nobuhiko, Wada Yoshinao, Nakamura Tomohiko, Ogi Tomoo, Katsuno Masahisa

    EPILEPSY RESEARCH   Vol. 164   page: 106371   2020.8

     More details

  6. Src Inhibition Attenuates Polyglutamine-mediated Neuromuscular Degeneration in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy

    Iida Madoka, Sahashi Kentaro, Kondo Naohide, Nakatsuji Hideaki, Tohnai Genki, Katsuno Masahisa

    NEUROLOGY   Vol. 94 ( 15 )   2020.4

     More details

    Language:Japanese  

    Web of Science

  7. Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy

    Iida Madoka, Sahashi Kentaro, Kondo Naohide, Nakatsuji Hideaki, Tohnai Genki, Tsutsumi Yutaka, Noda Seiya, Murakami Ayuka, Onodera Kazunari, Okada Yohei, Nakatochi Masahiro, Okabe Yuka Tsukagoshi, Shimizu Shinobu, Mizuno Masaaki, Adachi Hiroaki, Okano Hideyuki, Sobue Gen, Katsuno Masahisa

    NATURE COMMUNICATIONS   Vol. 10 ( 1 ) page: 4262   2019.9

     More details

    Language:Japanese   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1038/s41467-019-12282-7

    Web of Science

    PubMed

  8. DNA methylation inhibitor attenuates polyglutamine-induced neurodegeneration by regulating Hes5

    Kondo Naohide, Tohnai Genki, Sahashi Kentaro, Iida Madoka, Kataoka Mayumi, Nakatsuji Hideaki, Tsutsumi Yutaka, Hashizume Atsushi, Adachi Hiroaki, Koike Haruki, Shinjo Keiko, Kondo Yutaka, Sobue Gen, Katsuno Masahisa

    EMBO MOLECULAR MEDICINE   Vol. 11 ( 5 )   2019.5

     More details

    Language:Japanese   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.15252/emmm.201708547

    Web of Science

    PubMed

  9. Pathogenesis of Polyglutamine Diseases

    Sahashi K and Katsuno M.

    eLS.     2018.10

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1002/9780470015902.a0021486.pub2.

  10. Preclinical progression of neurodegenerative diseases

    Katsuno Masahisa, Sahashi Kentaro, Iguchi Yohei, Hashizume Atsushi

    NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE   Vol. 80 ( 3 ) page: 289-298   2018.8

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.18999/nagjms.80.3.289

    Web of Science

    PubMed

  11. Antisense oligonucleotides correct the familial dysautonomia splicing defect in IKBKAP transgenic mice

    Sinha Rahul, Kim Young Jin, Nomakuchi Tomoki, Sahashi Kentaro, Hua Yimin, Rigo Frank, Bennett C. Frank, Krainer Adrian R.

    NUCLEIC ACIDS RESEARCH   Vol. 46 ( 10 ) page: 4833-4844   2018.6

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1093/nar/gky249

    Web of Science

    PubMed

  12. 球脊髄性筋萎縮症の病態と治療法の開発

    近藤直英、佐橋健太郎、飯田円、藤内玄規、祖父江元、勝野 雅央

    神経治療学   Vol. 34 ( 2 ) page: 101-106   2017.7

     More details

    Language:Japanese  

    DOI: 10.15082/jsnt.34.2_101

  13. Progress toward the development of treatment of spinal and bulbar muscular atrophy Invited Reviewed

    Sahashi K, Hashizume A, Sobue G, Katsuno M.

    Expert Opin Orphan Drugs.   Vol. 5 ( 6 ) page: 503 - 514   2017

     More details

  14. Targeted therapeutic approaches for aggregation-prone proteins Invited

      Vol. 67 ( 4 ) page: 296-302   2016.8

     More details

    Authorship:Lead author   Language:Japanese  

    DOI: 10.11477/mf.2425200457

  15. Silencing neuronal mutant androgen receptor in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy Reviewed

    Sahashi K, Katsuno M, Hung G, Adachi H, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Iida M, Bennett CF, Sobue G.

    Hum Mol Genet.   Vol. 24 ( 21 ) page: 5985-94   2015.11

     More details

    Authorship:Lead author   Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1093/hmg/ddv300

  16. Antisense therapy for splicing defects Invited

      Vol. 34 ( 8 ) page: 798-805   2015.8

     More details

    Authorship:Lead author   Language:Japanese  

  17. Motor neuron cell-nonautonomous rescue of spinal muscular atrophy phenotypes in mild and severe transgenic mouse models Reviewed

    Hua Y, Liu YH, Sahashi K, Rigo F, Bennett CF, Krainer AR.

    Genes Dev.   Vol. 29 ( 3 ) page: 288-97   2015.2

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1101/gad.256644.114

  18. The role of RNA splicing in the pathogenesis of spinal muscular atrophy and development of its therapeutics Invited

    Sahashi K, Sobue G.

    Brain Nerve.   Vol. 66 ( 12 ) page: 1471-80   2014.12

     More details

    Authorship:Lead author   Language:Japanese  

    DOI: 10.11477/mf.1416200061

  19. Pathological impact of SMN2 mis-splicing in adult SMA mice Reviewed

    Sahashi K, Ling KK, Hua Y, Wilkinson JE, Nomakuchi T, Rigo F, Hung G, Xu D, Jiang YP, Lin RZ, Ko CP, Bennett CF, Krainer AR.

    EMBO Mol Med.   Vol. 5 ( 10 ) page: 1586-601   2013.10

     More details

    Authorship:Lead author   Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1002/emmm.201302567

  20. TSUNAMI: an antisense method to phenocopy splicing-associated diseases in animals Reviewed

    Sahashi K, Hua Y, Ling KK, Hung G, Rigo F, Horev G, Katsuno M, Sobue G, Ko CP, Bennett CF, Krainer AR.

    Genes Dev.   Vol. 26 ( 16 ) page: 1874-84   2012.8

     More details

    Authorship:Lead author   Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1101/gad.197418.112

  21. Peripheral SMN restoration is essential for long-term rescue of a severe spinal muscular atrophy mouse model Reviewed

    Hua Y, Sahashi K, Rigo F, Hung G, Horev G, Bennett CF, Krainer AR.

    Nature.   Vol. 478 ( 7367 ) page: 123-6   2011.10

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1038/nature10485

  22. Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model Reviewed

    Hua Y, Sahashi K, Hung G, Rigo F, Passini MA, Bennett CF, Krainer AR.

    Genes & Development   Vol. 24 ( 15 ) page: 1634-44   2010.7

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

  23. In vitro and in silico analysis reveals an efficient algorithm to predict the splicing consequences of mutations at the 5' splice sites Reviewed

    Sahashi K, Masuda A, Matsuura T, Shinmi J, Zhang Z, Takeshima Y, Matsuo M, Sobue G, Ohno K.

    Nucleic Acids Res.   Vol. 35 ( 18 ) page: 5995 - 6003   2007.8

     More details

    Authorship:Lead author   Language:English  

  24. Progressive myopathy with circulating autoantibody against giantin in the Golgi apparatus. Reviewed

    Sahashi K, Ibi T, Ohno K, Sahashi K, Nakao N, Kondo H.

    Neurology.   Vol. 62 ( 10 ) page: 1891 - 1893   2004.5

     More details

    Language:English  

  25. Anti-Ma2 antibody related paraneoplastic limbic/brain stem encephalitis associated with breast cancer expressing Ma1, Ma2, and Ma3 mRNAs Reviewed

    Sahashi K, Sakai K, Mano K, Hirose G.

    J Neurol Neurosurg Psychiatry.   Vol. 74 ( 9 ) page: 1332 - 1335   2003.9

     More details

    Authorship:Lead author   Language:English  

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Books 4

  1. 脳神経疾患最新の治療 2021-2023

    佐橋健太郎, 勝野雅央(成人脊髄性筋萎縮症に対する治療)

    南江堂  2021.2 

     More details

    Responsible for pages:24-27  

  2. 神経内科Clinical Questions & Pearls 運動ニューロン疾患

    飯田円、近藤直英、佐橋健太郎、勝野雅央( Role: Joint author)

    中外医学社  2017.9  ( ISBN:978-4-498-22888-7

     More details

    Language:Japanese Book type:Scholarly book

  3. 神経疾患治療ストラテジー

    佐橋健太郎、祖父江元( Role: Joint author)

    中山書店  2017.8  ( ISBN:978-4-521-74543-5

     More details

    Language:Japanese Book type:Scholarly book

  4. Chembiomolecular Science

    Hua Y, Sahashi K, Rigo F, Hung G, Bennett CF, Krainer AR.( Role: Joint author)

    Springer  2013  ( ISBN:978-4-431-54038-0

     More details

    Language:English Book type:Scholarly book

MISC 4

  1. 重症型脊髄性筋萎縮症への経口スプライシング修飾薬 運動機能スコアなどを改善

    佐橋健太郎, 勝野雅央

    The Mainichi Medical Journal   Vol. 17 ( 4 ) page: 111 - 111   2021.8

  2. 遺伝性神経変性疾患のゲノム医療

    佐橋健太郎, 勝野雅央

    現代医学   Vol. 68 ( 1 ) page: 28 - 35   2021.6

     More details

    Authorship:Lead author  

  3. 脊髄性筋萎縮症に対する神経核酸治療

    佐橋健太郎, 勝野雅央

    難病と在宅ケア   Vol. 26 ( 6 ) page: 33 - 37   2020.9

     More details

    Authorship:Lead author  

  4. 球脊髄性筋萎縮症の病態形成機構と標的治療開発

    佐橋健太郎, 勝野雅央

    医学のあゆみ   Vol. 273 ( 1 ) page: 57 - 64   2020.4

     More details

    Authorship:Lead author  

Presentations 5

  1. SMA治療の実現とその先 Invited

    佐橋健太郎

    SMA Academy  2020.11.20 

     More details

    Event date: 2020.11

    Language:Japanese   Presentation type:Public lecture, seminar, tutorial, course, or other speech  

  2. Selective suppression of mutant polyQ proteins by siRNA targeting CAG expansions in the mouse CNS International conference

    Kentaro Sahashi

    2020 KDA/KD-UK Conference  2020.10.15  Kennedy's Disease Association

     More details

    Event date: 2020.10

    Language:English   Presentation type:Oral presentation (general)  

    Country:United States  

  3. Basic biology and clinical application of ASO to SMA Invited

    Kentaro Sahashi

    2020.9.2 

     More details

    Event date: 2020.8 - 2020.9

    Language:English   Presentation type:Symposium, workshop panel (nominated)  

  4. 神経スプライシング治療に向けた核酸開発 Invited

    佐橋健太郎

    第43回日本神経科学大会  2020.7.29 

     More details

    Event date: 2020.7 - 2020.8

    Language:Japanese   Presentation type:Public lecture, seminar, tutorial, course, or other speech  

  5. Phenotypic and genetic diversity in adult SMA Invited

    佐橋健太郎

    SMA Forum 2020  2020.2.15 

     More details

    Event date: 2020.2

    Language:Japanese   Presentation type:Public lecture, seminar, tutorial, course, or other speech  

Research Project for Joint Research, Competitive Funding, etc. 20

  1. 神経異常タンパク質の凝集抑制治療の開発

    Grant number: 22H02982   2022.4 - 2025.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

      More details

    Authorship:Principal investigator 

  2. 孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明

    2020.4 - 2023.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  3. 超早期ライフステージに着目した神経変性疾患の時空間特異性の解明

    2020.4 - 2023.3

    科学研究費助成事業   科研費基盤研究A

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  4. 異常タンパク分解系を標的とした運動ニューロン疾患治療薬の開発

    2020.4 - 2022.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  5. 脊髄性筋萎縮症の成人期予後把 握を目的とした多施設共同コホート研究

    2019 - 2021

    難治性疾患実用化研究事業 

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  6. レビー小体病の早期予防治療を 実現するためのバイオマーカー・治療標的の同定

    2019 - 2020

    脳科学研究戦略推進プログラム(脳プロ)  

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  7. Understanding of early-stage defects in SBMA by allele-targeted therapeutics

    2019

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Competitive

  8. ナンセンス変異に対する内因性修復機構の解明と、その治療への応用研究

    2018.6 - 2020.3

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Competitive

  9. 先天性疾患における内在性RNA修復機構の解明と、その治療応用研究

    2018

    堀科学芸術振興財団研究助成 

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Competitive

  10. 運動ニューロン変性の、RNA介在性発生分化病態の解明

    2018

    持田記念医学薬学振興財団研究助成金 

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Competitive

  11. 神経発達異常に起因する運動ニューロン疾患病態の解明と標的治療研究

    2018

    日東学術振興財団研究助成 

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Competitive

  12. 神経特異的polysome解析によるALS/FTLD病態解明と分子標的療法の開発

    2017.4 - 2020.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  13. 運動ニューロン疾患における神経コミュニケーション異常の分子病態解明と治療法開発

    2017.4 - 2020.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  14. 球脊髄性筋萎縮症の神経筋システム変性を標的とした革新的治療法開発

    2017 - 2019

    難治性疾患実用化研究事業 

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  15. 運動ニューロン疾患のncRNA介在性進行病態の解明

    2017

    武田科学振興財団, 医学系研究奨励 

    佐橋健太郎

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Competitive

  16. 運動ニューロン疾患の全身性病態発症機序の解明

    2017

    豊秋奨学会研究費助成 

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Competitive

  17. ノンコーディングRNAを介した運動ニューロン疾患の発症及び進行機構の解明

    2017

    ノバルティスファーマ研究助成 

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Competitive

  18. 前頭側頭型認知症の分子標的治療薬・バイオマーカー開発によるdisease-modifying therapyへの展開

    2016 - 2020

    脳科学研究戦略推進プログラム(脳プロ)  

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  19. アンチセンス核酸を用いた運動ニューロン疾患の病態、治療研究

    2014.4 - 2017.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Competitive

  20. Phenocopying SMA in mice using antisense oligonucleotides

    2012.2 - 2015.1

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Competitive

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KAKENHI (Grants-in-Aid for Scientific Research) 16

  1. 神経異常タンパク質の凝集抑制治療の開発

    Grant number:22H02982  2022.4 - 2025.3

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    佐橋 健太郎

      More details

    Authorship:Principal investigator 

    Grant amount:\17420000 ( Direct Cost: \13400000 、 Indirect Cost:\4020000 )

  2. 超早期ライフステージに着目した神経変性疾患の時空間特異性の解明

    Grant number:20H00527  2020.4 - 2023.3

    科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    勝野 雅央, 佐橋 健太郎, 井口 洋平

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s) 

    神経変性疾患に共通する病態的特徴は、特定のニューロンが選択的に変性すること(空間的特異性)および中高年以降に遅発性に発症・進行すること(時間的特異性)である。本研究では、運動ニューロン疾患を研究対象とし、マウスモデルや患者由来iPSCを用い、マルチオミクスやDREADD、脳Caイメージングなどを駆使して超早期ライフステージにおけるニューロン変性分子病態とその年齢依存性変化を解明することで、神経変性における分子病態の真の起点を明らかにする。さらに、ニューロン分化と変性の関連を解析することで、選択的ニューロン死の本質的原因を究明する。
    本研究の目的は、運動ニューロン疾患のマウスモデルや患者由来iPSCにおけるマルチオミクスやDREADD、脳Caイメージングなどを解析することにより、超早期ライフステージにおけるニューロン変性分子病態とその年齢依存性変化を解明することである。本年度は、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)マウスモデルにおける超早期病態解析と核酸医薬による治療効果解析とを行った。その結果、SBMAモデルマウスではP1の時点から変異アンドロゲン受容体の核内集積が脊髄運動ニューロンや骨格筋において認められ、P7においてそれらの増強が認められた。超早期病態の解明のため、P1雄マウスの脊髄を用いてRNAseqを行ったところ、後シナプス関連分子やCaチャンネルなどの発現増加が認められ、SBMA患者iPSC由来運動ニューロンでみられた変化と合致していた。今後、SBMAの超早期におけるシナプス病態について解析を進める予定である。
    一方、P1の雄マウスにアンドロゲン受容体に対するアンチセンス核酸(ASO)を脳室内投与したところ、P7において脊髄のアンドロゲン受容体集積が抑制されたが、骨格筋ではアンドロゲン受容体蛋白質の減少は明らかでなかった。この効果はP21にはすべて消失していたが、経時的運動機能解析においては持続的な運動機能の改善が認められ、生存期間も延長した。逆に、P1の雄マウスにテストステロンを皮下投与したところ、運動機能の増悪と生存期間の短縮が認められた。P7においてRNAseqを行うと、ASO治療を行ったマウスのmRNA発現パターンは野生型マウスに近づいていることから、遺伝子発現のレベルでも効果が確認されたと考えられる。これらの結果は、超早期の病因蛋白質の発現量がその後長期にわたる神経筋変性に影響を及ぼすことを示していると考えられる。
    P1マウスに対するASO治療効果が予想以上に明確に検出でき、RNAseq解析も進んでいる。また、患者iPSC由来ニューロンのデータとも類似したデータが得られ、シナプスに焦点を当てた解析を進めることができている。
    今後はSBMAマウスP1~P7におけるシナプス異常について、免疫染色などを用いて検証する予定である。さらに、RNAseqのクラスター解析で抽出された遺伝子群の機能解析を行うことで、新生児期に変異アンドロゲン受容体がどのような経路を介して運動ニューロン変性を惹起するのかを明らかにしていく。

  3. 孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明

    2020.4 - 2023.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  4. 超早期ライフステージに着目した神経変性疾患の時空間特異性の解明

    2020.4 - 2023.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究A

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  5. 孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明

    Grant number:20H03589  2020.4 - 2023.3

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    井口 洋平, 佐橋 健太郎, 勝野 雅央

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s) 

    孤発性筋萎縮性側索硬化症において凝集型TDP-43がニューロン間をプリオンのように伝播することが想定されるが、実際に生体内でこのTDP-43のプリオン様伝播を証明した事例はない。研究代表者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播を強く示唆する結果を得ている。本研究では凝集型TDP-43の生体内伝播を”確実に”証明し、次にその伝播を修飾する因子を検討しsALSの病態抑止療法への展開を目指す。
    代表者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播の検証を行った。CamKII-Creマウス一側海馬にAAV-CMV-FLEX-TDPmNLS-GFPベクターを投与し4週後に病理を観察すると同側海馬を中心としてGFPの発現が見られたが、視床前核や扁桃体、嗅内野、対側の海馬ニューロンにもGFPの発現が確認された。CreレポーターマウスによるCamKII-CreマウスにおけるCre発現パターン解析やin situ ハイブリダイゼーション法によるGFPmRNA発現解析から、TDP-GFPの遠隔領域の発現はAAVの順行性/逆行性活性ではなく、注入側海馬からの細胞間伝播によるものと考えられた。AAV-CMV-FLEX-TDPmNLSmRRM-GFPを注射したマウスでは遠隔領域のニューロンにおけるGFPの発現も確認されたがmNLS型に比し乏しかった。しかし注入側海馬近傍の脳梁ではオリゴデンドロサイト(OLG)内にGFPの発現が観察され、OLGでのTDP-GFPの発現はニューロン-OLG(N-O)間伝播と考えられた。より凝集性の強い変異であるTDPmNLSmRRMは遠隔への伝播は困難であるがN-O間に伝播しやすい可能性が示唆された。また、一側運動野の上位運動ニューロンに発現させたTDP-GFPのシグナルが2週間後にin vivo imagingで対側運動ニューロンで確認することができた。さらに、CamKII-Creマウスの一次運動野とChAT-Creマウスの脊髄前角にAAV-CMV-FLEX-TDPmNLS-GFPを注入して運動ニューロン間伝播を検証したが4週間の観察期間では上位ー下位運動ニューロン間のTDP-43伝播は確認されなかった。
    AAVとCreマウスを用いて、マウス生体内におけるニューロン間、ニューロンーOLG間の伝播を確認することができた。
    in vivo imagingでTDP-43のニューロン間伝播を示唆する現象を捉えることができた。
    CamKII-Creマウスの上位運動ニューロン特異的、またはChAT-Creマウスにおける下位運動ニューロン特異的にTDPmNLS-GFPとTDPmNLSmRRM-GFPを発現させることができた。
    現在確立しているマウス生体内におけるTDP-43のニューロン間伝播とニューロンーOLG間伝播モデルを用いて、その伝播を修飾する因子の検証を行う。具体的にはニューロンの興奮性の制御やエクソソームを標的として検証する。
    in vivo imagingの結果は対側運動野ニューロンにもCre発現が見られるためAAV自体の伝播が否定できないため、光遺伝学的に一側にのみCreを発現させるモデルの構築を行う。
    上位ー下位運動ニューロン間の伝播の検証は観察期間を伸ばし、さらにニューロンの興奮性を高めて検証を進める。

  6. 異常タンパク分解系を標的とした運動ニューロン疾患治療薬の開発

    2019.4 - 2022.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  7. Understanding of defective developmental gene regulation responsible for motor neuron degeneration

    Grant number:19H03545  2019.4 - 2022.3

      More details

    Authorship:Principal investigator 

    Grant amount:\17420000 ( Direct Cost: \13400000 、 Indirect Cost:\4020000 )

  8. 異常タンパク分解系を標的とした運動ニューロン疾患治療薬の開発

    Grant number:19K06523  2019.4 - 2022.3

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    藤内 玄規, 勝野 雅央, 佐橋 健太郎

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s) 

    球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は致死的運動ニューロン疾患であり、変異アンドロゲン受容体(AR)タンパク質の神経細胞核内への蓄積が病因と考えられる。この変異タンパク質の蓄積にはタンパク質分解機構が深く関わっているが蓄積過程への作用は不明な点も多い。そこで本研究では(1)標識した変異ARを持つモデル細胞を用いて変異タンパク質の発現と核内蓄積、凝集体形成過程及びタンパク質分解機構に関わる分子の病態への関与の解析、(2)モデル線虫を用いた核内蓄積、凝集体形成過程と運動機能への影響の解析を行い、SBMAにおける変異タンパク質がもたらす神経細胞の機能異常・細胞死のメカニズムを可視化し、治療法の開発を目指す。
    球脊髄性筋萎縮症(SBMA)などの運動ニューロン疾患は根本的治療法のない致死的神経変性疾患である。これらの疾患の特徴として神経細胞の変性と蓄積が見られる。SBMAにおいては変異アンドロゲン受容体(AR)タンパク質の神経細胞核内への蓄積が病因と考えられる。
    本研究では変異ARタンパク質の蓄積過程を可視化することで、SBMAの病態解明とタンパク質品質管理機構に関わる分子を標的とした効果的で臨床応用可能な治療法の開発を目指す。さらに様々な長さのCAGリピートを持つAR遺伝子を導入したSBMA細胞モデルを作成し、ARタンパク質のポリグルタミン鎖の長さの違いによるタンパク質品質管理機構関連分子との相互作用の変化を解明する。
    本年度はCAGリピートが97に異常伸長したARタンパク質(AR-97Q)の核内移行を可視化したSBMA培養細胞モデルを用い、異常タンパク質の核内移行と複数のタンパク質分解系に注目しドラッグスクリーニングすることで従来の作用機序とは異なる治療候補化合物や新たな分解系を活性化する治療候補化合物を見出した。またCAGリピートが伸長すると特定のタンパク質品質管理機構に関わる分子が変異AR凝集体に含まれていることを確認し、その量がリピートの長さに依存せず、特定のリピートで多くなることも判明した。
    今後SBMAモデル動物としてAR-97QまたはAR-24Qを導入したSBMAモデル線虫を作成し、すでに樹立しているSBMAマウスとともに候補化合物の治療効果を検討する。
    本年度はCAGリピートが異常伸長したARタンパク質の核内移行を可視化したSBMA培養細胞モデルを用い、タンパク質品質管理機構に関わる重要な分子との作用を検討した。異常タンパク質の核内移行と複数のタンパク質分解系をモニタリングしドラッグスクリーニングすることで従来の作用機序とは異なる治療候補化合物や新たな分解系を活性化する治療候補化合物を見出した。
    前年度にCAGリピートが伸長すると特定のタンパク質品質管理機構に関わる分子が変異AR凝集体に含まれていることを確認したが、本年度の解析ではその分子の含まれる量がリピートの長さに依存せず、特定のリピートで多くなることも判明した。
    また我々が注目しているタンパク質品質管理機構に関わる分子の遺伝子変異が他の神経変性疾患に関連しているとの報告があったためSBMAと同じ運動ニューロン疾患であるALSの患者をエクソーム解析したところ複数の新規の遺伝子変異を見出した。現在SBMAにおける遺伝子変異の影響を解析中である。
    本年度も予定どおり細胞モデルにおいて候補化合物を見出しており本研究はおおむね順調に進展している。
    本年度までの解析で見出したタンパク質品質管理機構を強化する可能性のある候補化合物を当研究室で作成された異常伸長したCAGリピートを持つヒト全長AR遺伝子を発現するSBMAモデルマウスに投与し検証する。このマウスの表現型はRotarod法、Cage activity法、握力測定、体重変化、生存率の5つのパラメーターで測定するとともに組織における変異AR、タンパク質品質管理機構に関わる分子の発現量をウェスタンブロット、Real-time PCR、免疫組織化学を用いて解析し、候補化合物の治療効果を解析する。また現在作成中のSBMAモデル線虫を樹立し、SBMAモデルマウスとともに候補化合物の治療効果を解析する予定である。
    変異ARのリピート長と毒性の関連解析は、本年度実施したAR遺伝子のCAGリピートの伸長と変異AR凝集体に含まれる分子の解析をさらに進め、リピート長による毒性の変化の解明を目指す。
    また本年度実施したALS患者のエクソーム解析で見出したタンパク質品質管理機構に関わる分子の遺伝子変異をSBMAにおいても解析し、運動ニューロン病共通の病態形成メカニズムを探索する。

  9. Understanding of intrinsic readthrough mechanisms of nonsense mutations for its therapeutic applications

    Grant number:18K19512  2018.6 - 2020.3

    Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

    Sahashi Kentaro

      More details

    Authorship:Principal investigator 

    Grant amount:\6240000 ( Direct Cost: \4800000 、 Indirect Cost:\1440000 )

    We identified a late-onset congenital myopathy due to a novel homozygous nonsense mutation in SEPN1. A high incidence of this autosomal recessive disorder observed in 3 cases out of 5 siblings was attributed to copy-neutral LOH in chromosome 1p36.11. Despite the loss-of-function mutation, SEPN1 was highly expressed in patients' skeletal muscle. The recoding of the mutation at the RNA level was detected in both muscle and blood cells, and the RNA editing enzyme ADAR2 was shown to catalyze this nucleotide conversion in patient fibroblasts. Furthermore, we uncovered high expression of SEPN1 mRNA and the possible recoding event in muscle of a model mouse. The finding of ADAR2-mediated attenuation of the pathology would further provide insights into alternative therapeutic approaches for genetic disorders.

  10. Elucidation of defective neural communication in motor neuron diseases

    Grant number:17H04195  2017.4 - 2020.3

    Katsuno Masahisa

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s) 

    Nuclear depletion of TDP-43 is the histopathological hallmark of amyotrophic lateral sclerosis. In this research, we showed that loss of TDP-43 inhibited exocytosis by down-regulating CaV1.2 calcium channels, thereby reducing early-phase insulin secretion. Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) is a neuromuscular disease caused by a CAG repeat expansion in the androgen receptor (AR) gene. In this research, we showed that DNA methyltransferase 1 is highly expressed in the motor neurons of an SBMA mouse model, and in patients with SBMA. Treatment with RG108, a DNA methylation inhibitor, ameliorated the viability of SBMA model cells and s the motor function of SBMA mice. We also found that the level of phosphorylated Src was markedly increased in the spinal cords and skeletal muscles of SBMA mice prior to the onset, by utilizing a phosphoprotein assay. Intraperitoneal administration of a Src kinase inhibitor improved the behavioral and histopathological phenotypes of SBMA mice.

  11. 神経特異的polysome解析によるALS/FTLD病態解明と分子標的療法の開発

    2017.4 - 2020.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  12. 運動ニューロン疾患における神経コミュニケーション異常の分子病態解明と治療法開発

    2017.4 - 2020.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  13. Discovery of novel target and disease modifying therapy for ALS/FTLD using neuro-specific transcriptome analysis

    Grant number:17K09753  2017.4 - 2020.3

    IGUCHI YOHEI

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s) 

    ALS and FTLD are progressive neurodegenerative diseases and the causes are unknown. The genetic and neuropathological studies suggest that loss of functions of TDP-43 or TBK1 are related to the neurodegeneration. We established a novel transgenic mouse, in which GFP-tagged ribosomal protein (RPL10a) and Cre are expressed under synapsin promotor. This mouse allows us to perform neuron-specific polysome (mRNA-ribosome complex) in the conditional TDP-43/TBK1 knockout mice. We validated the expression profile of GFP-RPL10a of the transgenic mouse and analyzed the neuron-specific transcriptome data of the conditional knockout mice.

  14. シスタチンCを標的とした孤発性ALSのバイオマーカー開発と治療法開発

    2015.4 - 2016.3

    科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

  15. アンチセンス核酸を用いた運動ニューロン疾患の病態,治療研究

    2014.4 - 2017.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究C

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Competitive

  16. 運動ニューロン疾患における神経・筋システム変性の分子病態解明と治療法開発

    2014.4 - 2017.3

    科学研究費助成事業  科研費基盤研究B

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s)  Grant type:Competitive

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Industrial property rights 3

  1. Una oligomers for the treatment of polyglutamine diseases

    Tomoki Hirunagi, Kentaro Sahashi, Masahisa Katsuno, Kiyoshi Tachikawa, Angel I-Jou Leu, and Padmanabh Chivukula

     More details

    Application no:US63/041,020  Date applied:2020.6

  2. Antisense oligonucleotide controlling expression amount of TDP-43 and use thereof

    Yoshitaka Nagai, Kazuhiro Maeta, Toshihide Takeuchi, Masahiro Neya, Tsuyoshi Fujihara, Seiji Matsuda, Gen Sobue, Shinsuke Ishigaki, and Kentaro Sahashi

     More details

    Application no:WO2019013141  Date applied:2019.1

  3. Phenocopy model of disease

    Adrian Krainer, Kentaro Sahashi

     More details

    Application no:PCT/US2012/043894  Date applied:2012.1

    Announcement no:WO2012178122 A3  Date announced:2013.3

    Country of applicant:Foreign country  

 

Teaching Experience (On-campus) 12

  1. 医学科専門科目「神経系」

    2021

  2. 臨床実習I

    2021

  3. 臨床実習II

    2021

  4. 医学科専門科目「神経系」

    2020

  5. 2020年度特徴あるプログラム ニューロサイエンスコース

    2020

  6. 臨床実習II

    2020

  7. 臨床実習I

    2020

  8. PBLテュトーリアル

    2020

  9. 臨床実習II

    2019

  10. 医学科専門科目「神経系」

    2019

  11. 臨床実習I

    2019

  12. 2018年度特徴あるプログラム ニューロサイエンスコース

    2018

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Social Contribution 1

  1. 名古屋大学【脊髄性筋萎縮症(SMA)】脳・脊髄疾患の治療に人工核酸を応用する

    Role(s):Lecturer

    あいちサイエンスフェスティバル  2021.10

Media Coverage 1

  1. クーゲルベルグ・ウェランダー病(脊髄性筋萎縮症Ⅲ型)とは? ——その症状、原因、検査、治療について Internet

    メディカルノート  2020.5

     More details

    Author:Myself