所属
大学院医学系研究科 周術期管理システム構築学寄附講座 特任講師
職名
特任講師
コニシ ユウコ
小西 裕子
KONISHI Yuko
学位 1
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博士（医学） （ 2014年3月 愛知医科大学 ）
研究キーワード 2
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麻酔
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がん
研究分野 1
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ライフサイエンス / 麻酔科学
経歴 1
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名古屋大学大学院医学系研究科 特任講師
所属学協会 2
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日本麻酔科学会
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日本肺癌学会
受賞 1
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優秀演題賞
2017年2月 日本麻酔科学会 ヒト大腸がん細胞株を用いたセボフルラン暴露と足場非依存性増殖能の検討
小西 裕子, 周睿, 平井昂宏, 西脇公俊
論文 25
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Propofol elicits apoptosis and attenuates cell growth in esophageal cancer cell lines 査読有り
Zhou, R; Konishi, Y; Zhang, AL; Nishiwaki, K
NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE 85 巻 ( 3 ) 頁： 579 - 591 2023年8月
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Propofol elicits apoptosis and attenuates cell growth in esophageal cancer cell lines 査読有り 国際誌
Rui Zhou, Ailing Zhang, and Kimitoshi Nishiwaki.
Nagoya Journal of Medical Science 85 巻 ( 3 ) 2022年10月
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Differential effects of sevoflurane on the growth and apoptosis of human cancer cell lines 査読有り
Hirai Takahiro, Konishi Yuko, Mizuno Shoko, Rui Zhou, Sun Yao, Nishiwaki Kimitoshi
JOURNAL OF ANESTHESIA 34 巻 ( 1 ) 頁： 47-57 2019年12月
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Improved methods of AAV-mediated gene targeting for human cell lines using ribosome-skipping 2A peptide 査読有り
Sivasundaram Karnan, Akinobu Ota, Yuko Konishi, Md Wahiduzzaman, Yoshitaka Hosokawa, Hiroyuki Konishi
2016年2月
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High-resolution 400K oligonucleotide array comparative genomic hybridization analysis of neurofibromatosis type 1-associated cutaneous neurofibromas.
Asai A, Karnan S, Ota A, Takahashi M, Damdindorj L, Konishi Y, Hossain E, Konishi H, Nagata A, Yokoo K, Hosokawa Y
Gene 10 巻 ( 558(2) ) 頁： 220-6 2015年3月
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A comparative analysis of constitutive promoters located in adeno-associated viral vectors
Damdindorj L,Karnan S,Ota A,Hossain E,Konishi Y,Hosokawa Y,Konishi H.
PLoS One 29 巻 ( 9 ) 頁： e106472 2014年8月
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Dual-label centromere and telomere FISH identifies human, rat, and mouse cell contribution to Multispecies recombinant urogenital sinus xenografts.
Vander Griend DJ, Konishi Y, De Marzo AM, Isaacs JT, Meeker AK.
Prostate 69 巻 ( 14 ) 頁： 1557-64 2014年7月
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Telomere length as a risk factor for hereditary prostate cancer. 査読有り
Lauren M Hurwitz, Christopher M Heaphy, Corinne E Joshu, William B Isaacs, Yuko Konishi, Angelo M De Marzo, Sally D Isaacs, Kathy E Wiley, Elizabeth A Platz, Alan K Meeker
The Prostate 74 巻 ( 4 ) 頁： 359-64 2014年4月
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Arsenic augments the uptake of oxidized LDL by upregulating the expression of lectin-like oxidized LDL receptor in mouse aortic endothelial cells.
Hossain E, Ota A, Karnan S, Damdindorj L, Takahashi M, Konishi Y, Konishi H, Hosokawa Y.
Toxicol Appl Pharmacol 273 巻 ( 3 ) 頁： 651-8 2013年12月
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Arsenic upregulates the expression of angiotensin II Type I receptor in mouse aortic endothelial cells.
220 巻 ( 1 ) 頁： 70-5 2013年6月
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Single copies of mutant KRAS and mutant PIK3CA cooperate in immortalized human epithelial cells to induce tumor formation.
Wang GM,Wong HY,Konishi H,Blair BG,Abukhdeir AM,Gustin JP,Rosen DM,Denmeade SR,Rasheed Z,Matsui W,Garay JP,Mohseni M,Higgins MJ,Cidado J,Jelovac D,Croessmann S,Cochran RL,Karnan S,Konishi Y,Ota A,Hosokawa Y,Argani P,Lauring J,Park BH.
Cancer Research 頁： 3248-61 2013年4月
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臓器・システム連関による生体システムの調節 10.敗血症性多臓器不全に対する遺伝子治療―Alert Cell Strategy 招待有り 査読有り
松田直之, 小西裕子, 伊藤理恵, 杤久保順平, 足立裕史, 村瀬吉郎
実験医学 31 巻 ( 5 ) 頁： 773-779 2013年3月
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Simple monitoring of gene targeting efficiency in human somatic cell lines using the PIGA gene.
Karnan S,Konishi Y,Ota A,Takahashi M,Damdindorj L,Hosokawa Y,Konishi H.
PLoS One 2012年10月
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Assessment of the long-term transcriptional activity of a 550-bp-long human β-actin promoter region.
Damdindorj L, Karnan S, Ota A, Takahashi M, Konishi Y, Hossain E, Hosokawa Y, Konishi H.
Plasmid 68 巻 ( 3 ) 頁： 195–200 2012年7月
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The growth response to androgen receptor signaling in ERα-negative human breast cells is dependent on p21 and mediated by MAPK activation.
Garay JP, Karakas B, Abukhdeir AM, Cosgrove DP, Gustin JP, Higgins MJ, Konishi H, Konishi Y, Lauring J, Mohseni M, Wang GM, Jelovac D, Weeraratna A, Sherman Baust CA, Morin PJ, Toubaji A, Meeker A, De Marzo AM, Lewis G, Subhawong A, Argani P, Park BH.
Breast Cancer Reseach 14 巻 ( 1 ) 2012年2月
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Mutation of a single allele of the cancer susceptibility gene BRCA1 leads to genomic instability in human breast epithelial cells.
Konishi H,Mohseni M,Tamaki A,Garay JP,Croessmann S,Karnan S,Ota A,Wong HY,Konishi Y,Karakas B,Tahir K,Abukhdeir AM,Gustin JP,Cidado J,Wang GM,Cosgrove D,Cochran R,Jelovac D,Higgins MJ,Arena S,Hawkins L,Lauring J,Gross AL,Heaphy CM,Hosokawa Y,Gabrielson E,Meeker AK,Visvanathan K,Argani P,Bachman KE,Park BH.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2011年10月
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Shorter telomeres in luminal B,HER-2 and triple-negative breast cancer subtypes.
Heaphy CM,Subhawong AP,Gross AL,Konishi Y,Kouprina N,Argani P,Visvanathan K,Meeker AK
Modern Pathology 24 巻 ( 2 ) 頁： 194-200 2010年11月
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Controversial BRCA1 allelotypes in commonly used breast cancer cell lines.
Karnan S, Mohseni M, Konishi Y, Tamaki A, Hosokawa Y, Park BH, Konishi H.
Breast Cancer Res Treat 119 巻 ( 1 ) 頁： 249–251 2010年2月
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Dual-label centromere and telomere FISH identifies human, rat, and mouse cell contribution to Multispecies recombinant urogenital sinus xenografts. 査読有り
Donald J Vander Griend, Yuko Konishi, Angelo M De Marzo, John T Isaacs, Alan K Meeker
The Prostate 69 巻 ( 1557 ) 頁： 1557-64 2009年10月
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The alternative lengthening of telomeres phenotype in breast carcinoma is associated with HER-2 overexpression
Subhawong AP,Heaphy CM,Argani P,Konishi Y,Kouprina N,Nassar H,Vang R,Meeker AK
Modern Pathology 2009年9月
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Specific detection of prostate cancer cells in urine by multiplex immunofluorescence cytology.
Fujita K, Pavlovich CP, Netto GJ, Konishi Y, Isaacs WB, Ali S, De Marzo A, Meeker AK.
Hum Pathol 40 巻 ( 7 ) 頁： 924-33 2009年4月
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Knockin of mutant PIK3CA activates multiple oncogenic pathways
Gustin JP, Karakas B, Weiss MB, Abukhdeir AM, Lauring J, Garay JP, Cosgrove D, Tamaki A, Konishi H, Konishi Y, Mohseni M, Wang G, Rosen DM, Denmeade SR, Higgins MJ, Vitolo MI, Bachman KE, Park BH.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009年2月
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Tamoxifen-stimulated growth of breast cancer due to p21 loss.
Abukhdeir AM, Vitolo MI, Argani P, De Marzo AM, Karakas B, Konishi H, Gustin JP, Lauring J, Garay JP, Pendleton C, Konishi Y, Blair BG, Brenner K, Garrett-Mayer E, Carraway H, Bachman KE, Park BH.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2007年12月
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A PCR-based high-throughput screen with multiround sample pooling: application to somatic cell gene targeting.
Konishi H, Lauring J, Garay JP, Karakas B, Abukhdeir AM, Gustin JP, Konishi Y, Park BH.
Nature Protocols 2007年11月
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Knock-in of mutant K-ras in nontumorigenic human epithelial cells as a new model for studying K-ras mediated transformation.
Konishi H, Karakas B, Abukhdeir AM, Lauring J, Gustin JP, Garay JP, Konishi Y, Gallmeier E, Bachman KE, Park BH.
Cancer Research 2007年9月
書籍等出版物 1
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ゲノム編集の最新技術と医薬品・遺伝子治療・農業・水畜産物・ 有用物質生産への活用
小西裕之、小西裕子（ 担当： 共著 , 範囲: 第5節 DNA 二重切断を伴わないゲノム編集）
技術情報協会 2023年8月 （ ISBN:978-4-86104-978-1 ）
その他研究活動 1
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学術雑誌等投稿論文の英文校閲費用助成事業
2024年2月-現在
科研費 7
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研究課題/研究課題番号：21K08990 2021年4月 - 2024年3月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
赤根 亜希子, 小西 裕子, 尾関 奏子, 田村 高廣, 小西 裕子, 尾関 奏子, 田村 高廣
担当区分：研究分担者
プロポフォールは細胞の活性酸素を発生し、がんの増殖能を抑えることが知られているが、申請者らは活性酸素に関わるストレス顆粒に着目し、一部のがん細胞がプロポフォール添加後にストレス顆粒を細胞質に凝集し、転写因子p53依存的に細胞死を回避したことを見出した。そこで本研究はストレス顆粒に含まれるカルシニューリンと細胞の保護能の関わりについて明らかにするため、プロポフォール添加の有無のある細胞を用い以下を実施する。①カルシニューリン活性の有無が及ぼす細胞死検出率の違いを比較する。②野生型p53遺伝子ノックダウンクローンとカルシニューリン活性の違いを精査する。
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吸入麻酔薬後のケモカインCXCL12-CXCR4発現不均衡と血管新生
研究課題/研究課題番号：19K09349 2019年4月 - 2022年3月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
平井 昂宏, 小西 裕子
担当区分：研究分担者
吸入麻酔薬が一部のがん細胞の増殖を促すとする報告が増えるなか、その安全使用のための正確な基礎データの集積が各国で望まれている。また近年では血管新生を促すがん細胞は遺伝子の異常修飾を利用し一部のケモカイン遺伝子発現を抑え、生体内の新規の血管を誘導することが知られてきた。そこで本研究では吸入麻酔薬暴露後に血管新生を生じたマウス皮下腫瘍がこのようなケモカイン発現不均衡を生じたかどうかを検証をする。
現在複数の麻酔薬が癌の外科手術に適用を受けているが、そのうち吸入麻酔薬では心筋保護作用などの未だ十分に解明できていない細胞への影響がある。しかしこの保護作用をがん細胞が利用しているという懸念を払拭するために、厳密な研究が望まれている。そこで本研究では周術期に必要な吸入麻酔薬のうち、その覚醒の速さから汎用されているセボフルランを取り上げた。本研究ではセボフルラン暴露後の大腸がん細胞への影響を明らかにする基礎データの集積を目的としている。これまでに我々は吸入麻酔薬セボフルランを暴露した一部の大腸がん細胞株が、ケモカイン遺伝子の発現不均衡を示しながら増殖を高めることを観察した。このことから本研究計画ではまず、この予備実験で観察された増殖能亢進を複数の大腸がん細胞株でも観察できるかどうかを検討し、さらに異種移植による血管新生脳の有無を検討する。そのうえでセボフルラン暴露後に増殖を高めた大腸がん細胞株を絞り込み、血管新生に関わる遺伝子の発現を高めるかどうかを検討し、ケモカイン遺伝子の発現不均衡の有無を同定していく計画である。
今年度までに本研究で得られた実績では12種類のヒト大腸がん細胞株についてセボフルラン暴露後の増殖能を検討した点である。その結果6種類の細胞株について単層培養における増殖亢進が観察された。さらにこれらの3種類の細胞株については異種移植下でも腫瘍形成の亢進が確認でき、一部では血管増殖遺伝子の発現増を同定した。
新型コロナウィルスによる休校措置により、研究分担者の出勤が適わなくなり計画の遅延が生じた。実験助手を雇いその遅延に対処したがまだ十分ではない。
採取した腫瘍組織の免疫染色を行い、また血管新生に関わるケモカインの発現量を定量していく。推進方策としては新型コロナウィルスによる大学休業によりテレワークで行える解析などできる限り進める。 -
セボフルランと原がん遺伝子KRASの関わり
研究課題/研究課題番号：19K18291 2019年4月 - 2022年3月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究 若手研究
小西 裕子
担当区分：研究代表者
配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）
術後の覚醒の早さから外科手術に広く用いられている吸入麻酔薬であるが、一部の培養がん細胞株の増殖に影響があるという報告もあり、この作用機序を明らかにすることは喫緊の課題である。一方、原がん遺伝子RASは大腸がん患者の45-50%に変異を生じ、抗がん剤への治療抵抗性を示すことからバイオマーカーとして治療前検査が行われている。そこで本研究は麻酔薬暴露後の増殖原因の一つにKRAS遺伝子を仮定しその発現量などを比較検証する。本研究が達成されれば、広く用いられている吸入麻酔薬の安全利用に資する重要な基礎データを提供でき、抗がん剤事前検査で用いるバイオマーカーKRASを麻酔薬選択のために新たに活用する可能性を広げる。
一部の麻酔薬が低酸素下での細胞死を抑制する効果があることが動物や培養細胞を用いた研究などが報告されているが、がん細胞に対して麻酔薬がどのように働くのかまだ明らかになっていない。一方で担癌患者は近年その外科的切除手術数を伸ばしているが、原がん遺伝子RASに変異をもつ大腸がん患者への抗がん剤への治療抵抗性は、遺伝子治療を対象とする重要な治療因子となっている。そこで本研究ではこの原がん遺伝子RASに着目し、麻酔薬後に生じる増殖能の変化と、変異の有無との関連を明らかにすることを目的とした。これまでに研究代表者は広く汎用されている吸入麻酔薬の一つセボフルランに暴露した由来の異なるヒトがん細胞株らが、その増殖能を高めたことを報告した。特に一部の結腸がん細胞株はこの原がん遺伝子KRAS（KRAS proto-oncogene）の発現を高めて、免疫不全ヌードマウスの皮下で腫瘍を大きくしたことに着目した。そこで原がん遺伝子の変異の有無に着目し、今年度までに12種類のヒト大腸がん細胞株についてセボフルラン暴露後の増殖能を検討した。その結果野生型RASをもつ6種類の細胞株について単層培養における増殖亢進とさらに、3種類の結腸がん細胞株については異種移植下でも腫瘍形成の亢進が確認できた。また細胞ライセートによる細胞分裂因子タンパク質の増加、血管新生遺伝子の発現増などを同定した。今後はKRAS遺伝子の発現量を確認し、マイクロアレイによる検討を進める。
新型コロナウィルスによる休校措置により、研究分担者の出勤が適わなくなり計画の遅延が少なからず生じたが、初年度の研究進捗に変更をきたすほどではない。
吸入麻酔薬暴露後に増殖が確認できた細胞株についてRAS発現量との関わりを解析する。また新型コロナウィルスによる大学休業によりテレワークで行える解析などできる限り進める。 -
研究課題/研究課題番号：17K11048 2017年4月 - 2020年3月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
林 智子, 小西 裕子, 小西 裕子
担当区分：研究分担者
これまでに吸入麻酔薬暴露で一部の細胞株に発現する炎症反応遺伝子は、がんの悪性度に関わる形質転換を生じる遺伝子と協同し増悪度を増すことが示唆されている。形質転換とは良性の腫瘍が基底膜を破り足場の安定しない結合組織に浸潤し、毛細血管を介して各臓器へと転移にいたるがん細胞の悪性化を意味する。このとき良性のがん細胞が形質転換をするにあたり、特徴的な増殖能（足場非依存性増殖能）や特定の遺伝子が発現することが示唆されている。そこで本研究ではこれまでに研究代表者らが同定してきた、汎用されている吸入麻酔薬セボフルランの暴露後に一時的な増殖を高め、また足場非依存性増殖能を高める細胞株に着目し、その増殖の原因について生物学的解析を試みるものである。本研究が完遂されれば汎用されている吸入麻酔薬セボフルランの暴露後に生じる一部のがん細胞株の増殖について、形質転換に関わる機序が関与するかどうかを調べることができる。特に遺伝子編集を利用したクローンを用いて検討することにより、編集を受けた遺伝子以外はすべて同一の親株との比較が可能になり厳密な精査を可能にする。
2018年度までに研究代表者らは吸入麻酔薬セボフルラン暴露後の一部のがん細胞株を特定し、その細胞株はセボフルラン暴露後に悪性のがんに特徴的な足場非依存性増殖能を高めることを同定した。そこでこの細胞株の遺伝子発現解析に取り組んだ。そしてセボフルラン暴露後に異常増加する遺伝子のうち、この形質転換に関わる遺伝子を遺伝子編集によって遺伝子失させその細胞株を樹立した。さらにこの細胞株を用いて増殖解析と足場非依存性増殖能の解析、またタンパク質発現を行った。本実績の一部を2018年度の肺がん学会および、海外の学会でポスター発表を行った。 -
研究課題/研究課題番号：16K10932 2016年4月 - 2020年3月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C) 基盤研究(C)
小西 裕子
担当区分：研究代表者
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
がんの外科手術において周術期に長時間用いる麻酔薬が、種類によってはがん細胞の増殖を高めるとする報告がある。そこで研究代表者は吸入麻酔薬セボフルラン暴露に着目し、ヒト培養がん細胞株を用いて増殖を解析した。
研究代表者は吸入麻酔薬に暴露された8種類のヒトがん細胞株のうち、2種類の大腸がん細胞株、1種類の肺がん細胞株、1種類の乳がん細胞株らについて増殖能が高まることを見出した。その結果これらの細胞はセボフルラン暴露後に増殖能を高め、遺伝子の発現を大きく変えることを明らかにした。特に麻酔薬暴露によりDNA修飾のひとつであるエピゲノム修飾を制御する遺伝子のいくつかでは異常低発現がみられた。このことからある種のがん細胞株にみられる麻酔薬の暴露後の増殖率増加は、暴露によりDNA修飾の一つであるメチル化異常が生じているのではないかと仮説を立てこれを明らかにするために本研究に取り組んでいる。
2018年度までに研究代表者は先に挙げた麻酔薬暴露後に増殖能を高める複数のヒトがん細胞株のうち、この増殖能が免疫不全マウスの皮下においても変わらず再現できることを、腫瘍の大きさと免疫染色によって明らかにした。またこれらの増殖能は麻酔薬暴露後に活性化する分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼが関与し、このキナーゼの阻害剤により増殖が抑えられることを明らかにした。さらに研究代表者はエピゲノム修飾によって制御を受け、大腸がんの予後の関与する遺伝子の一つに着目し、その遺伝子を改変した細胞株を樹立しその増殖能解析に取り組んでいる。 -
吸入麻酔薬はエピゲノム異常を引き起こすか
研究課題/研究課題番号：15K20042
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究（B)
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吸入麻酔薬と抗癌剤の併用療法の可能性を探る
研究課題/研究課題番号：15K15569
日本学術振興会 科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究 挑戦的萌芽研究