所属
環境医学研究所 ストレス受容・応答研究部門 教授
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
教授
スガナミ タカヨシ
菅波 孝祥
SUGANAMI Takayoshi
学位 1
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博士（医学） （ 2002年3月 京都大学 ）
研究キーワード 6
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医工連携
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栄養
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慢性炎症
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生活習慣病
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メタボリックシンドローム
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肥満
研究分野 3
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ライフサイエンス / 病態医化学
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ライフサイエンス / 実験病理学
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ライフサイエンス / 代謝、内分泌学
経歴 13
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岐阜大学 高等研究院One Medicineトランスレーショナルリサーチセンター 教授
2023年1月 - 現在
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名古屋大学 ナノライフシステム研究所 教授
2021年4月 - 現在
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神奈川県立産業技術総合研究所 貼るだけ人工膵臓プロジェクト サブリーダー
2019年4月 - 現在
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文部科学省・学術調査官（科研費担当）
2016年8月 - 2018年7月
国名：日本国
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名古屋大学 環境医学研究所 分子代謝医学分野 教授
2015年7月 - 現在
国名：日本国
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名古屋大学 医学系研究科免疫代謝学 教授
2015年7月 - 現在
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東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 臓器代謝ネットワーク講座・特任教授
2013年1月 - 2015年6月
国名：日本国
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科学技術振興機構 さきがけ研究者（兼任）
2012年10月 - 現在
国名：日本国
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東京医科歯科大学難治疾患研究所 分子代謝医学分野・准教授
2011年4月 - 2012年12月
国名：日本国
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東京医科歯科大学難治疾患研究所 分子代謝医学分野・助手
2003年5月 - 2011年3月
国名：日本国
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京都大学医学部附属病院 内分泌・代謝内科・医員
2001年11月 - 2003年5月
国名：日本国
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静岡県立総合病院・内科研修医
1995年5月 - 1997年3月
国名：日本国
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京都大学医学部附属病院・内科研修医
1994年5月 - 1995年5月
国名：日本国
学歴 2
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京都大学 医学研究科 内科系
1997年4月 - 2001年3月
国名： 日本国
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京都大学 医学部 医学科
1988年4月 - 1994年3月
国名： 日本国
所属学協会 13
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米国腎臓学会
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日本透析医学会
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日本腎臓学会
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日本生理学会
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日本生化学会 評議員
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日本糖尿病・肥満動物学会 評議員
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日本肥満学会 評議員
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日本心血管内分泌学会 監事、評議員
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日本内分泌学会 理事、評議員
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日本糖尿病学会
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日本内科学会
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日本臨床分子医学会 評議員
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日本Cell Death学会 評議員
受賞 15
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第8回テルモ財団賞
2020年3月 テルモ財団
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日本心血管内分泌学会 高峰譲吉研究奨励賞
2014年 日本心血管内分泌代謝学会
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臨床薬理研究振興財団研究大賞
2014年 臨床薬理研究振興財団
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東京医科歯科大学 優秀研究賞
2012年 東京医科歯科大学
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日本内分泌学会 研究奨励賞
2012年 日本内分泌学会
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日本肥満学会 学術奨励賞
2011年 日本肥満学会
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岡本研究奨励賞
2009年 成人血管病研究振興財団
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CKD Award 2007 奨励賞
2007年 CKD Award 2007
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2006 Werner Risau New Investigator Award in Vascular Biology
2006年 Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology / American Heart Association
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日本内科学会 研究奨励賞
2006年 日本内科学会
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日本肥満学会 若手研究奨励賞
2005年 日本肥満学会
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日本臨床分子医学会 学術奨励賞
2005年 日本臨床分子医学会
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分子腎臓研究会 優秀研究賞
2003年 分子腎臓研究会
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日本心血管内分泌代謝学会 若手研究奨励賞
2003年 日本心血管内分泌代謝学会
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日本内分泌学会 若手研究奨励賞
2002年 日本内分泌学会
論文 58
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Taxifolin Suppresses Inflammatory Responses of High-Glucose-Stimulated Mouse Microglia by Attenuating the TXNIP-NLRP3 Axis.
Iwasa M, Kato H, Iwashita K, Yamakage H, Kato S, Saito S, Ihara M, Nishimura H, Kawamoto A, Suganami T, Tanaka M, Satoh-Asahara N
Nutrients 15 巻 ( 12 ) 2023年6月
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Tissue transglutaminase exacerbates renal fibrosis via alternative activation of monocyte-derived macrophages.
Shinoda Y, Tatsukawa H, Yonaga A, Wakita R, Takeuchi T, Tsuji T, Tanaka M, Suganami T, Hitomi K
Cell death & disease 14 巻 ( 2 ) 頁： 136 2023年3月
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Medium-chain fatty acids suppress lipotoxicity-induced hepatic fibrosis via the immunomodulating receptor GPR84.
Ohue-Kitano R, Nonaka H, Nishida A, Masujima Y, Takahashi D, Ikeda T, Uwamizu A, Tanaka M, Kohjima M, Igarashi M, Katoh H, Tanaka T, Inoue A, Suganami T, Hase K, Ogawa Y, Aoki J, Kimura I
JCI insight 8 巻 ( 2 ) 2023年1月
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Novel Therapeutic Potentials of Taxifolin for Obesity-Induced Hepatic Steatosis, Fibrogenesis, and Tumorigenesis.
Inoue T, Fu B, Nishio M, Tanaka M, Kato H, Tanaka M, Itoh M, Yamakage H, Ochi K, Ito A, Shiraki Y, Saito S, Ihara M, Nishimura H, Kawamoto A, Inoue S, Saeki K, Enomoto A, Suganami T, Satoh-Asahara N
Nutrients 15 巻 ( 2 ) 2023年1月
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Molecular mechanism of crosstalk between immune and metabolic systems in metabolic syndrome.
Hachiya R, Tanaka M, Itoh M, Suganami T
Inflammation and regeneration 42 巻 ( 1 ) 頁： 13 2022年5月
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FOXO1 cooperates with C/EBPδ and ATF4 to regulate skeletal muscle atrophy transcriptional program during fasting.
Oyabu M, Takigawa K, Mizutani S, Hatazawa Y, Fujita M, Ohira Y, Sugimoto T, Suzuki O, Tsuchiya K, Suganami T, Ogawa Y, Ishihara K, Miura S, Kamei Y
FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 36 巻 ( 2 ) 頁： e22152 2022年2月
-
A Porous Reservoir-Backed Boronate Gel Microneedle for Efficient Skin Penetration and Sustained Glucose-Responsive Insulin Delivery.
Chen S, Miyazaki T, Itoh M, Matsumoto H, Moro-Oka Y, Tanaka M, Miyahara Y, Suganami T, Matsumoto A
Gels (Basel, Switzerland) 8 巻 ( 2 ) 2022年1月
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Boronic Acid Ligands Can Target Multiple Subpopulations of Pancreatic Cancer Stem Cells via pH-Dependent Glycan-Terminal Sialic Acid Recognition.
Miyazaki T, Khan T, Tachihara Y, Itoh M, Miyazawa T, Suganami T, Miyahara Y, Cabral H, Matsumoto A
ACS applied bio materials 4 巻 ( 9 ) 頁： 6647 - 6651 2021年9月
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The sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor Tofogliflozin prevents the progression of nonalcoholic steatohepatitis-associated liver tumors in a novel murine model.
Yoshioka N, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Ono K, Sawada M, Ogi T, Itoh M, Ito A, Shiraki Y, Enomoto A, Ishigami M, Fujishiro M, Ogawa Y, Suganami T
Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie 140 巻 頁： 111738 2021年8月
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Role of chronic inflammation in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: lessons from a unique mouse model using melanocortin receptor-deficient mice.
Itoh M, Suganami T, Ogawa Y
Endocrine journal 68 巻 ( 7 ) 頁： 743 - 749 2021年7月
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Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms.
Morinaga H, Mohri Y, Grachtchouk M, Asakawa K, Matsumura H, Oshima M, Takayama N, Kato T, Nishimori Y, Sorimachi Y, Takubo K, Suganami T, Iwama A, Iwakura Y, Dlugosz AA, Nishimura EK
Nature 595 巻 ( 7866 ) 頁： 266 - 271 2021年7月
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Macrophages rely on extracellular serine to suppress aberrant cytokine production.
Kurita K, Ohta H, Shirakawa I, Tanaka M, Kitaura Y, Iwasaki Y, Matsuzaka T, Shimano H, Aoe S, Arima H, Ogawa Y, Ito A, Suganami T
Scientific reports 11 巻 ( 1 ) 頁： 11137 2021年5月
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Iron-rich Kupffer cells exhibit phenotypic changes during the development of liver fibrosis in NASH.
Kanamori Y, Tanaka M, Itoh M, Ochi K, Ito A, Hidaka I, Sakaida I, Ogawa Y, Suganami T
iScience 24 巻 ( 2 ) 頁： 102032 2021年2月
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Role of chronic inflammation in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: lessons from a unique mouse model using melanocortin receptor-deficient mice
Itoh Michiko, Suganami Takayoshi, Ogawa Yoshihiro
ENDOCRINE JOURNAL 68 巻 ( 7 ) 頁： 743 - 749 2021年
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Dietary Supplementation With Eicosapentaenoic Acid Inhibits Plasma Cell Differentiation and Attenuates Lupus Autoimmunity.
Kobayashi A, Ito A, Shirakawa I, Tamura A, Tomono S, Shindou H, Hedde PN, Tanaka M, Tsuboi N, Ishimoto T, Akashi-Takamura S, Maruyama S, Suganami T
Frontiers in immunology 12 巻 頁： 650856 2021年
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Digenic mutations in ALDH2 and ADH5 impair formaldehyde clearance and cause a multisystem disorder, AMeD syndrome.
Oka Y, Hamada M, Nakazawa Y, Muramatsu H, Okuno Y, Higasa K, Shimada M, Takeshima H, Hanada K, Hirano T, Kawakita T, Sakaguchi H, Ichimura T, Ozono S, Yuge K, Watanabe Y, Kotani Y, Yamane M, Kasugai Y, Tanaka M, Suganami T, Nakada S, Mitsutake N, Hara Y, Kato K, Mizuno S, Miyake N, Kawai Y, Tokunaga K, Nagasaki M, Kito S, Isoyama K, Onodera M, Kaneko H, Matsumoto N, Matsuda F, Matsuo K, Takahashi Y, Mashimo T, Kojima S, Ogi T
Science advances 6 巻 ( 51 ) 2020年12月
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C-type lectin Mincle mediates cell death-triggered inflammation in acute kidney injury.
Tanaka M, Saka-Tanaka M, Ochi K, Fujieda K, Sugiura Y, Miyamoto T, Kohda H, Ito A, Miyazawa T, Matsumoto A, Aoe S, Miyamoto Y, Tsuboi N, Maruyama S, Suematsu M, Yamasaki S, Ogawa Y, Suganami T
The Journal of experimental medicine 217 巻 ( 11 ) 2020年11月
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Blocking sphingosine 1-phosphate receptor 2 accelerates hepatocellular carcinoma progression in a mouse model of NASH.
Yoshida T, Tsuchiya A, Kumagai M, Takeuchi S, Nojiri S, Watanabe T, Ogawa M, Itoh M, Takamura M, Suganami T, Ogawa Y, Terai S
Biochemical and biophysical research communications 530 巻 ( 4 ) 頁： 665 - 672 2020年10月
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Gut Hormone GIP Induces Inflammation and Insulin Resistance in the Hypothalamus.
Fu Y, Kaneko K, Lin HY, Mo Q, Xu Y, Suganami T, Ravn P, Fukuda M
Endocrinology 161 巻 ( 9 ) 2020年9月
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Chronic inflammation as a molecular basis of nonalcoholic steatohepatitis: role of macrophages and fibroblasts in the liver.
Itoh M, Ogawa Y, Suganami T
Nagoya journal of medical science 82 巻 ( 3 ) 頁： 391 - 397 2020年8月
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Temperature-Stable Boronate Gel-Based Microneedle Technology for Self-Regulated Insulin Delivery
Chen Siyuan, Miyazaki Takuya, Itoh Michiko, Matsumoto Hiroko, Moro-oka Yuki, Tanaka Miyako, Miyahara Yuji, Suganami Takayoshi, Matsumoto Akira
ACS APPLIED POLYMER MATERIALS 2 巻 ( 7 ) 頁： 2781 - 2790 2020年7月
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Hollow fiber-combined glucose-responsive gel technology as an in vivo electronics-free insulin delivery system.
Matsumoto A, Kuwata H, Kimura S, Matsumoto H, Ochi K, Moro-Oka Y, Watanabe A, Yamada H, Ishii H, Miyazawa T, Chen S, Baba T, Yoshida H, Nakamura T, Inoue H, Ogawa Y, Tanaka M, Miyahara Y, Suganami T
Communications biology 3 巻 ( 1 ) 頁： 313 2020年6月
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Development of a non-alcoholic steatohepatitis model with rapid accumulation of fibrosis, and its treatment using mesenchymal stem cells and their small extracellular vesicles
Watanabe Takayuki, Tsuchiya Atsunori, Takeuchi Suguru, Nojiri Shunsuke, Yoshida Tomoaki, Ogawa Masahiro, Itoh Michiko, Takamura Masaaki, Suganami Takayoshi, Ogawa Yoshihiro, Terai Shuji
REGENERATIVE THERAPY 14 巻 頁： 252 - 261 2020年6月
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Development of a non-alcoholic steatohepatitis model with rapid accumulation of fibrosis, and its treatment using mesenchymal stem cells and their small extracellular vesicles.
Watanabe T, Tsuchiya A, Takeuchi S, Nojiri S, Yoshida T, Ogawa M, Itoh M, Takamura M, Suganami T, Ogawa Y, Terai S
Regenerative therapy 14 巻 頁： 252 - 261 2020年6月
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Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair.
Nakazawa Y, Hara Y, Oka Y, Komine O, van den Heuvel D, Guo C, Daigaku Y, Isono M, He Y, Shimada M, Kato K, Jia N, Hashimoto S, Kotani Y, Miyoshi Y, Tanaka M, Sobue A, Mitsutake N, Suganami T, Masuda A, Ohno K, Nakada S, Mashimo T, Yamanaka K, Luijsterburg MS, Ogi T
Cell 180 巻 ( 6 ) 頁： 1228 - 1244.e24 2020年3月
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Dipeptidyl peptidase-4 inhibition prevents nonalcoholic steatohepatitis-associated liver fibrosis and tumor development in mice independently of its anti-diabetic effects.
Kawakubo M, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Saka-Tanaka M, Kanamori Y, Yoshioka N, Yamashita S, Goto M, Itoh M, Shirakawa I, Kanai S, Suzuki H, Sawada M, Ito A, Ishigami M, Fujishiro M, Arima H, Ogawa Y, Suganami T
Scientific reports 10 巻 ( 1 ) 頁： 983 2020年1月
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Upregulation of cancer-associated gene expression in activated fibroblasts in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis.
Asakawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T, Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y
Scientific reports 9 巻 ( 1 ) 頁： 19601 2019年12月
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Smart Microneedle Fabricated with Silk Fibroin Combined Semi-interpenetrating Network Hydrogel for Glucose-Responsive Insulin Delivery.
Chen S, Matsumoto H, Moro-Oka Y, Tanaka M, Miyahara Y, Suganami T, Matsumoto A
ACS biomaterials science & engineering 5 巻 ( 11 ) 頁： 5781 - 5789 2019年11月
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Evaluation of hepatic function using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in melanocortin 4 receptor-deficient mice as a model of nonalcoholic steatohepatitis.
Yamada T, Kashiwagi Y, Rokugawa T, Kato H, Konishi H, Hamada T, Nagai R, Masago Y, Itoh M, Suganami T, Ogawa Y, Abe K
Magnetic resonance imaging 57 巻 頁： 210 - 217 2019年4月
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Microneedle-Array Patch Fabricated with Enzyme-Free Polymeric Components Capable of On-Demand Insulin Delivery
Chen Siyuan, Matsumoto Hiroko, Moro-oka Yuki, Tanaka Miyako, Miyahara Yuji, Suganami Takayoshi, Matsumoto Akira
ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS 29 巻 ( 7 ) 2019年2月
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Obeticholic acid protects against hepatocyte death and liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis.
Goto T, Itoh M, Suganami T, Kanai S, Shirakawa I, Sakai T, Asakawa M, Yoneyama T, Kai T, Ogawa Y
Scientific reports 8 巻 ( 1 ) 頁： 8157 2018年5月
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Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) Overexpression in Intratumoral Hepatic Stellate Cells within Hepatocellular Carcinoma with Metabolic Risk Factors.
Chiyonobu N, Shimada S, Akiyama Y, Mogushi K, Itoh M, Akahoshi K, Matsumura S, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Arii S, Suganami T, Yamaoka S, Ogawa Y, Tanabe M, Tanaka S
The American journal of pathology 188 巻 ( 5 ) 頁： 1213 - 1224 2018年5月
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Molecular mechanism of obesity-induced 'metabolic' tissue remodeling.
Tanaka M, Itoh M, Ogawa Y, Suganami T
Journal of diabetes investigation 9 巻 ( 2 ) 頁： 256 - 261 2018年3月
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Canagliflozin, an SGLT2 inhibitor, attenuates the development of hepatocellular carcinoma in a mouse model of human NASH.
Shiba K, Tsuchiya K, Komiya C, Miyachi Y, Mori K, Shimazu N, Yamaguchi S, Ogasawara N, Katoh M, Itoh M, Suganami T, Ogawa Y
Scientific reports 8 巻 ( 1 ) 頁： 2362 2018年2月
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CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis.
Itoh M, Suganami T, Kato H, Kanai S, Shirakawa I, Sakai T, Goto T, Asakawa M, Hidaka I, Sakugawa H, Ohnishi K, Komohara Y, Asano K, Sakaida I, Tanaka M, Ogawa Y
JCI insight 2 巻 ( 22 ) 2017年11月
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Synthetic "smart gel" provides glucose-responsive insulin delivery in diabetic mice.
Matsumoto A, Tanaka M, Matsumoto H, Ochi K, Moro-Oka Y, Kuwata H, Yamada H, Shirakawa I, Miyazawa T, Ishii H, Kataoka K, Ogawa Y, Miyahara Y, Suganami T
Science advances 3 巻 ( 11 ) 頁： eaaq0723 2017年11月
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Sphingosine 1-Phosphate (S1P) and its receptor S1PR2 regulate ductular reaction in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis
Kato Hideaki, Itoh Michiko, Suganami Takayoshi, Nagai Ryohei, Ishimoto Yoshikazu, Hashimoto Kumi, Morita Atsushi, Yogo Erika, Rokushima Masatomo, Ogawa Yoshihiro
HEPATOLOGY 66 巻 頁： 1046A - 1047A 2017年10月
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Hepatocyte death-triggered CD11c-positive macrophage accumulation induces liver fibrosis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis
Itoh Michiko, Suganami Takayoshi, Kanai Sayaka, Shirakawa Ibuki, Sakai Takeru, Goto Toshihiro, Asakawa Masahiro, Hidaka Isao, Sakaida Isao, Ogawa Yoshihiro
HEPATOLOGY 66 巻 頁： 1052A - 1052A 2017年10月
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WNK4 is an Adipogenic Factor and Its Deletion Reduces Diet-Induced Obesity in Mice.
Takahashi D, Mori T, Sohara E, Tanaka M, Chiga M, Inoue Y, Nomura N, Zeniya M, Ochi H, Takeda S, Suganami T, Rai T, Uchida S
EBioMedicine 18 巻 頁： 118 - 127 2017年4月
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Antifibrotic effect of pirfenidone in a mouse model of human nonalcoholic steatohepatitis.
Komiya C, Tanaka M, Tsuchiya K, Shimazu N, Mori K, Furuke S, Miyachi Y, Shiba K, Yamaguchi S, Ikeda K, Ochi K, Nakabayashi K, Hata KI, Itoh M, Suganami T, Ogawa Y
Scientific reports 7 巻 頁： 44754 2017年3月
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The short chain fatty acid receptor GPR43 regulates inflammatory signals in adipose tissue M2-type macrophages.
Nakajima A, Nakatani A, Hasegawa S, Irie J, Ozawa K, Tsujimoto G, Suganami T, Itoh H, Kimura I
PloS one 12 巻 ( 7 ) 頁： e0179696 2017年
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Inflammatory responses increase secretion of MD-1 protein.
Thomas Jennings R, Odkhuu E, Nakashima A, Morita N, Kobayashi T, Yamai I, Tanaka M, Suganami T, Haga S, Ozaki M, Watanabe Y, Nagai Y, Takatsu K, Kikuchi-Ueda T, Ichimonji I, Ogawa Y, Takagi H, Yamazaki T, Miyake K, Akashi-Takamura S
International immunology 28 巻 ( 10 ) 頁： 503-512 2016年10月
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The H3K9 methyltransferase Setdb1 regulates TLR4-mediated inflammatory responses in macrophages.
Hachiya R, Shiihashi T, Shirakawa I, Iwasaki Y, Matsumura Y, Oishi Y, Nakayama Y, Miyamoto Y, Manabe I, Ochi K, Tanaka M, Goda N, Sakai J, Suganami T, Ogawa Y
Scientific reports 6 巻 頁： 28845 2016年6月
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Isoliquiritigenin Attenuates Adipose Tissue Inflammation in vitro and Adipose Tissue Fibrosis through Inhibition of Innate Immune Responses in Mice.
Watanabe Y, Nagai Y, Honda H, Okamoto N, Yamamoto S, Hamashima T, Ishii Y, Tanaka M, Suganami T, Sasahara M, Miyake K, Takatsu K
Scientific reports 6 巻 頁： 23097 2016年3月
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Undernourishment in utero Primes Hepatic Steatosis in Adult Mice Offspring on an Obesogenic Diet; Involvement of Endoplasmic Reticulum Stress.
Muramatsu-Kato K, Itoh H, Kohmura-Kobayashi Y, Ferdous UJ, Tamura N, Yaguchi C, Uchida T, Suzuki K, Hashimoto K, Suganami T, Ogawa Y, Kanayama N
Scientific reports 5 巻 頁： 16867 2015年11月
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Integration of transcriptome and methylome analysis of aldosterone-producing adenomas.
Murakami M, Yoshimoto T, Nakabayashi K, Tsuchiya K, Minami I, Bouchi R, Izumiyama H, Fujii Y, Abe K, Tayama C, Hashimoto K, Suganami T, Hata K, Kihara K, Ogawa Y
European journal of endocrinology 173 巻 ( 2 ) 頁： 185-95 2015年8月
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Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using melanocortin 4 receptor-deficient mice.
Konuma K, Itoh M, Suganami T, Kanai S, Nakagawa N, Sakai T, Kawano H, Hara M, Kojima S, Izumi Y, Ogawa Y
PloS one 10 巻 ( 3 ) 頁： e0121528 2015年3月
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Ligand-activated PPARα-dependent DNA demethylation regulates the fatty acid β-oxidation genes in the postnatal liver.
T. Ehara, Y. Kamei, X. Yuan, M. Takahashi, S. Kanai, K. Tsujimoto, T. Tamiya, Y. Nakagawa, H. Shimano, T. Takai-Igarashi, I. Hatada, T. Suganami, K. Hashimoto, Y. Ogawa.
Diabetes 64 巻 頁： 775-784 2015年
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ATM regulates adipocyte differentiation and contributes to glucose homeostasis.
M. Takagi, H. Uno, R. Nishi, M. Sugimoto, S. Hasegwa, J. Piao, N. Ihara, S. Kanai, S. Kakei, Y. Tamura, T. Suganami, Y. Kamei, T. Shimizu, A. Yasuda, Y. Ogawa, S. Mizutani.
Cell Reports 10 巻 頁： 957-967 2015年
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Favine/CCDC3 is involved in lipid accumulation.
S. Kobayashi, A. Fukuhara, M. Otsuki, T. Suganami, Y. Ogawa, E. Morii, I. Shimomura.
J. Biol. Chem. 290 巻 頁： 7443-7451 2015年
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Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using Melanocortin 4 receptor-deficient mice. 査読有り
K. Konuma, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, N. Nakagawa, T. Sakai, H. Kawano, M. Hara, S. Kojima, Y. Izumi, Y. Ogawa.
PLoS ONE 10 巻 頁： e0121528 2015年
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Integration of transcriptome and methylome analysis of aldosterone-producing adenomas.
M. Murakami, T. Yoshimoto, K. Nakabayashi, K. Tsuchiya, I. Minami, R. Bouchi, H. Izumiyama, Y. Fujii, K. Abe, C. Tayama, K. Hashimoto, T. Suganami, KI. Hata, K. Kihara, Y. Ogawa.
Eur. J. Endocrinol. 173 巻 頁： 185-195 2015年
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Parenchymal-stromal cell interaction in metabolic diseases. 査読有り
Y. Ogawa, T. Suganami, M. Tanaka, M. Itoh.
Inflamm. Regen. 35 巻 頁： 167-171 2015年
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Macrophage-inducible C-type lectin underlies obesity-induced adipose tissue fibrosis. 査読有り
M. Tanaka, K. Ikeda, T. Suganami, C. Komiya, K. Ochi, I. Shirakawa, M. Hamaguchi, S. Nishimura, I. Manabe, T. Matsuda, K. Kimura, H. Inoue, Y. Inagaki, S. Aoe, S. Yamasaki, Y. Ogawa.
Nat. Commun. 5 巻 頁： 4982 2014年
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FOXO1 activates glutamine synthetase gene in mouse skeletal muscles through a region downstream of 3'-UTR; possible contribution to ammonia detoxification.
Y. Kamei, M. Hattori, Y. Hatazawa, T. Kasahara, M. Kanou, S. Kanai, X. Yuan, T. Suganami, WH. Lamers, T. Kitamura, Y. Ogawa.
Am. J. Physiol. 307 巻 頁： E485-E493 2014年
-
Increase in EPA/AA ratio associated with improved arterial stiffness in obese patients with dyslipidemia.
R. Ito, N. Satoh-Asahara, H. Yamakage, Y. Sasaki, S., Odori, S. Kono, H. Wada, T. Suganami, Y. Ogawa, K. Hasegawa, A. Shimatsu.
J. Atheroscler. Thromb. 21 巻 頁： 248-260 2014年
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Possible involvement of Opa-Interacting Protein 5 in adipose proliferation and obesity.
K. Inoue, N. Maeda, T. Mori, R. Sekimoto, Y. Tsushima, K. Matsuda, M. Yamaoka, T. Suganami, H. Nishizawa, Y. Ogawa, T. Funahashi, I. Shimomura.
PLoS ONE 9 巻 頁： e87661 2014年
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Activating transcription factor 4 links metabolic stress to interleukin-6 expression in macrophages. 査読有り
Y. Iwasaki, T. Suganami, R. Hachiya, I. Shirakawa, M. Kim-Saijo, M. Tanaka, M. Hamaguchi, T. Takai-Igarashi, M. Nakai, Y. Miyamoto, Y. Ogawa.
Diabetes 63 巻 頁： 152-161 2014年
書籍等出版物 6
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アディポカインと老化・老化関連疾患
神田 容, 田中 都, 菅波孝祥
老年内科. 科学評論社
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Fibrosis: 変わりつつある概念、現在から未来へ
菅波孝祥, 柳田素子, 武田憲彦
実験医学増刊号. 羊土社
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脂肪組織の線維化
田中 都, 菅波孝祥
実験医学増刊号. 羊土社
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代謝臓器の線維症における特異性と共通性
菅波孝祥, 田中 都, 伊藤美智子
医学のあゆみ. 医歯薬出版株式会社
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脂肪組織の線維化メカニズム
実験医学増刊「個人差の理解へ向かう肥満症研究」. 羊土社
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「見る脂質のページ：イメージングと細胞解析でみるイムノメタボリズム」（企画）
The Lipid. メディカルレビュー社
講演・口頭発表等 7
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スマートインスリン
第56回日本糖尿病学会・糖尿病学の進歩
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NASHにおけるコレステロール蓄積と肝線維化
第42回日本肥満学会
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Molecular mechanism underlying cell death-triggered chronic inflammation in the metabolic syndrome
日本分子生物学会年会2021
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C-type lectin Mincle mediates cell death–triggered inflammation in acute kidney injury.
ASN Kidney Week 2021
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Obesity-induced “metabolic” tissue remodeling in adipose tissue and liver.
The 14th Asia Pacific Federation of Pharmacologists
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死細胞センサーMincleと急性腎障害
第51回日本腎臓学会西部学術大会
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脂肪肝・NASHにおける生命金属動態の破綻と肝線維化における意義
第94回日本生化学会大会
共同研究・競争的資金等の研究課題 23
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貼るだけで自律的にインスリンを放出制御するマイクロニードルデバイスの開発
2023年4月 - 2024年3月
日本糖尿病財団サノフィ研究助成
担当区分：研究代表者
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減量中の大豆たん白摂取が脂肪組織炎症に及ぼす影響
2023年4月 - 2024年3月
不二たん白質研究振興財団
担当区分：研究代表者
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超分子医薬による肝線維症に対する先制医療の実現
2022年4月 - 2026年3月
住友電工グループ社会貢献基金大学講座寄付
担当区分：研究代表者
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死細胞の脂質代謝変容がもたらす新たな炎症慢性化機構の解明
2021年4月 - 現在
小野医学研究財団
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貼るだけで自律的にインスリンを放出制御する”スマート”インスリンデバイスの開発
2021年4月 - 現在
鈴木謙三記念医科学応用研究財団
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加齢による皮下脂肪萎縮の分子基盤の解明
2021年4月 - 現在
コーセーコスメトロジー研究財団
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上原記念生命科学財団
2020年
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大幸財団
2020年
大幸財団
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小林財団
2020年
小林財団
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腎臓病において組織障害と修復を制御する微小環境の解明と医学応用
2019年10月 - 2025年3月
革新的先端研究開発支援事業・AMED-CREST
資金種別：競争的資金
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武田科学振興財団
2019年10月 - 2022年9月
学内共同研究
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堀科学芸術振興財団
2019年1月 - 2021年12月
学内共同研究
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ノバルティス科学振興財団
2019年1月 - 2019年12月
学内共同研究
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日本糖尿病財団
2018年1月 - 2018年12月
学内共同研究
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肝臓脂肪量減少作用をもつ緑豆タンパクの新規な抗生活習慣病機能性食材として実用化への取り組み
2016年10月 - 2020年3月
研究成果最適展開支援プログラム
金沢大学 井上啓
資金種別：競争的資金
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代謝異常治療研究基金
2016年
国内共同研究
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セコム科学技術振興財団
2016年
国内共同研究
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次世代型の人工膵臓による革新的な糖尿病治療機器の開発
2015年10月 - 2018年3月
産学連携医療イノベーション創出プログラム
資金種別：競争的資金
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鈴木謙三記念医科学応用研究財団
2015年
国内共同研究
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上原記念生命科学財団
2015年
国内共同研究
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第一三共生命科学研究振興財団
2015年
国内共同研究
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糖尿病患者のQOL(生活の質)向上を目指したエレクトロニクスフリーな人工膵臓の開発
2014年12月 - 2017年3月
大学発新産業創出プログラム
資金種別：競争的資金
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代謝ストレスによる炎症の慢性化機構の解明
2012年10月 - 2016年3月
戦略的創造研究推進事業 さきがけ
資金種別：競争的資金
科研費 28
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微小代謝環境が駆動する非アルコール性脂肪肝炎における線維化機構の解明
研究課題/研究課題番号：23H02686 2023年4月 - 2026年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
配分額：18850000円 （ 直接経費：14500000円 、 間接経費：4350000円 ）
持続する過栄養は代謝臓器に慢性炎症を惹起し、生活習慣病の病態基盤となる。例えば、NASHでは、蓄積する脂質の“量”に加えて“質”の重要性が明らかになったが、代謝変化は臓器レベルで捉えられ、臓器局所の微小代謝環境には注意が払われてこなかった。研究代表者は、細胞死に陥った肝細胞を核としてマクロファージが集積する特徴的な組織像を同定し、これを起点として肝線維化が進行することを見出した。本研究では、独自に見出した肝局所の微小代謝環境が、どのようにして形成され、肝線維化に至るかを明らかにする。
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糖尿病性認知症・サルコペニアにおける脳筋脂肪連関の分子病態解明と先制医療開発
研究課題/研究課題番号：22K19723 2022年6月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
佐藤哲子, 菅波 孝祥
担当区分：研究分担者
本研究では、糖尿病に伴う脳と筋肉との病的多臓器連関により、認知症とサルコペニアが同時進行すると考え（脳-筋-脂肪連関）、その炎症イニシエーター/メディエーターとして脳・筋肉・脂肪組織に発現するTREM2と血中sTREM2に着目し、sTREM2受容体・sTREM2機能制御トリガー分子など新規コグニティブフレイル惹起因子の同定を端緒として、糖尿病における「エイジングドミノ」すなわち多臓器障害の分子機構の解明を目指す。以上より、糖尿病にて悪化する脳-筋-脂肪連関の包括的な治療法を確立し、健康寿命延伸の為の認知症・サルコペニアの革新的予知指標・治療戦略の開発を目指す。
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研究課題/研究課題番号：22K19524 2022年6月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）
本研究では、死細胞センサーのMincleに着目して、障害尿細管における脂質代謝変容がどのようにして内因性Mincleリガンドの産生に繋がり、急性腎障害の慢性化に働くかを明らかにする。内因性Mincleリガンドのβ-GlcCerは、ゴーシェ病等の遺伝性難病において蓄積するが、非遺伝性疾患における産生制御機構は全く分かっていない。本研究の成果により、死にゆく細胞が能動的な代謝変化を介して周囲の細胞にメッセージを発信することが明らかになり、新たな細胞間ネットワークのプロトタイプになると期待される。
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マクロファージの細胞内鉄代謝変容がもたらす肝線維化機構の解明
研究課題/研究課題番号：22H04806 2022年4月 - 2024年3月
科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
配分額：5720000円 （ 直接経費：4400000円 、 間接経費：1320000円 ）
近年、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）症例における鉄過剰が報告されているが、その機序や肝臓内における責任細胞は明らかになっていない。研究代表者は、独自の動物モデルを用いて、肝細胞死を起点として肝常在性マクロファージが活性化し、肝線維化が生じることを明らかにしてきた。本研究では、NASHの病態形成においてマクロファージに鉄が過剰に蓄積し、線維化促進形質を獲得する分子メカニズムの解明を目指す。本研究の成果により、アンメット・メディカル・ニーズの高いNASHに対して、鉄代謝異常に着目した発症機序解明と新規治療法開発への展開が期待される。
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過栄養で誘導される視床下部炎症形成におけるミクログリアのダイナミズムの解明
研究課題/研究課題番号：20K07355 2020年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
付 友紀子, 菅波 孝祥
担当区分：研究分担者
慢性炎症は肥満の病態基盤を成すが、特にエネルギー代謝調節中枢である視床下部において、末梢臓器に先行して慢性炎症が生じ、肥満の病態形成に寄与することが明らかになってきた。しかしながら、視床下部炎症の時空間的動態は未だ不明の部分が多い。本研究では、視床下部における免疫担当細胞（ミクログリア・マクロファージ系）の時空間的動態と視床下部による末梢臓器の炎症制御意義を明らかにすることを目指す。
本研究では、CX3CR1-CreERT2マウスを駆使してミクログリア・マクロファージを時空間的に標識、あるいは制御することにより、①視床下部におけるミクログリア・マクロファージの時空間的動態、②非アルコール性脂肪肝炎（NASH）病態形成における視床下部炎症の意義の解明を目的とする。
令和３年度では、Cx3cr1Cre-ERT2 マウスを用いて、視床下部での炎症担当免疫細胞（ミクログリア・マクロファージ）を時空間的に標識し、高脂肪食による視床下部弓状核(ARC)と室傍核(PVN)の炎症の動態の解明を行い、以下の結果が得られた。
１）視床下部弓状核(ARC)では高脂肪食負荷1週間から4週間でミクログリアの活性化が確認された。脳室周囲器官であるARCでは血液脳関門(BBB)を欠損しているため、血中からの因子の直接刺激により、ミクログリアの活性化につながると考えられる。
２）室傍核(PVN)ではより長期間（8週以上）の高脂肪食負荷でミクログリアの活性化が認められた。高脂肪食負荷4週間で、PVNで血管周辺マクロファージの形態変化が観察された。これらの細胞の変化はPVNでのBBB機能破綻に関係するかについて今後検討していく予定である。
また、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）病態形成における視床下部炎症の意義を明らかにするため、ミクログリア特異的にジフテリア毒素受容体を発現させた遺伝子改変マウス（Siglech_DTRマウス）を導入した。今後このモデルを用いて、視床下部炎症やNASH病態におけるミクログリアの機能的意義を解明する予定である。
免疫担当細胞のフローサイトメトリー解析の予定であったが、所属研究室でフローサイトメトリー機器を新たに導入したため、条件設定に時間をかかった。令和３年度で肝臓の免疫細胞のフローサイトメトリー解析のセッティングを完了し、次年度にフローサイトメトリーによる視床下部のミクログリアの性質の解析とソーティング、また分離したミクログリアのトランスクリプトーム解析を行うことにした。
今までの結果を踏まえて、今後以下の３点を中心に推進していく。
１）フローサイトメトリーによる視床下部のミクログリアの性質の解析とソーティング、また分離したミクログリアのトランスクリプトーム解析により、視床下部におけるミクログリアの特異的に変動する遺伝子群を抽出し、活性化状態を時空間的・細胞特異的に明らかにする。
２）高脂肪食負荷によるPVNで血管周辺マクロファージの形態変化とBBB機能破綻に関係について免疫染色とBBB機能評価モデルを用いて検討する。
３）ミクログリア特異的にジフテリア毒素受容体を発現させた遺伝子改変マウス（Siglech_DTRマウス）を用いて、ミクログリアを特異的に消去（活性化の抑制）によって肝臓炎症への制御効果の検討する。
以上のことによって、視床下部炎症やNASH病態におけるミクログリア・マクロファージの機能的意義が明らかにする。 -
死細胞応答の変容に基づく代謝性組織リモデリングの分子機構の解明
研究課題/研究課題番号：20H03447 2020年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
配分額：17680000円 （ 直接経費：13600000円 、 間接経費：4080000円 ）
近年、過栄養に伴う代謝ストレスが慢性炎症を誘導し、生活習慣病の病態基盤となることが注目されている。研究代表者は、代謝ストレスによる細胞死が自然免疫応答を惹起して、メタボリックシンドロームにおける慢性炎症をもたらすことを見出した。本研究では、どのような細胞死が、どのようにして疾患・臓器特異的に炎症慢性化をもたらすかを解明し、新たな病態メカニズムの解明を目指す。
これまでに、死細胞センサーのMincleに着目して、脂肪組織やNASHにおける慢性炎症の分子機構を検討してきた。本年度は、Mincleと同様にITAMシグナルを有するDAP12に着目して、過栄養が誘導する慢性炎症における意義を検討した。また、肝臓の慢性炎症は最終的に肝がんの発症に至る可能性があるため、新たな動物モデルを作製し、その有効性を検証した。
１）疾患・臓器特異的な死細胞センサーの同定；DAP12は、Trem2などと会合して細胞内にITAMシグナルを伝える。本年度は、全身でDAP12を欠損マウス、および骨髄細胞特異的にDAP12を欠損するマウスを用いて肥満やNASHを誘導し、脂肪組織や肝臓の炎症・線維化に及ぼす影響を検討した。その結果、DAP12欠損は、体重増加には影響を及ぼさず、脂肪組織の炎症を強力に抑制し、全身の糖代謝を改善した。一方で、NASH病変は増悪し、脂肪組織と肝臓で異なる役割を果たす可能性が示唆された。
２）短期間でNASH肝がんを発症する動物モデルの確立と病態モデルとしての意義の検討；研究代表者は既に、遺伝性に肥満を呈するMC4R欠損マウスに高脂肪食を負荷することで、肥満やインスリン抵抗性を背景に、脂肪肝、NASH、肝細胞がんを経時的に発症するユニークな動物モデルを確立している。しかしながら、本モデルでは肝がんの発症に約1年を要することが技術的な障壁であった。そこで、化学発がん剤（DEN）と本モデルを組み合わせることで、約3ヶ月でNASH肝がんを発症する新たな動物モデルを確立し、抗糖尿病薬として既に臨床応用されているSGLT2阻害薬の効果を検討した。その結果、SGLT2阻害薬は、体重増加の抑制や血糖値の改善など予想通りの効果を発揮するとともに、肝線維化の抑制や肝がんの進展抑制に働くことを見出した。
近年、過栄養に伴う代謝ストレスが慢性炎症を誘導し、生活習慣病の病態基盤となることが注目されている。本研究では、どのような細胞死が、どのようにして疾患・臓器特異的に炎症慢性化をもたらすかを解明し、新たな病態メカニズムの解明を目指している。2020年度は新型コロナ感染症の感染拡大により、当初予定していたマウスの繁殖・実験に支障を来したが、2021年度は様々な制約の中でも、順調に研究を遂行することができた。
これまでに、実質細胞（肝細胞、脂肪細胞）の細胞死を核としてマクロファージが集積する特徴的な微小環境（CLS: crown-like structure）に着目して、炎症慢性化における病態生理的意義を検討してきた。また、慢性炎症の結果として生じる発がんを検討する動物モデルの作製にも成功した。最終年度は、以下の項目に取り組み、代謝性組織リモデリングにおける死細胞応答の分子機構を明らかにしたい。
１．肥満の脂肪組織炎症におけるDAP12の意義に関する検討；昨年度までに、DAP12欠損が肥満の脂肪組織炎症を強力に抑制することを示した。この分子メカニズムとして、マクロファージの遊走におけるDAP12の役割を検討する。DAP12欠損マウスおよび正常マウスから骨髄細胞を調製し、異なる蛍光標識を行った上で肥満マウスに移入する。脂肪組織に浸潤したマクロファージ数を比較することで、遊走におけるDAP12の意義を明らかにする。
２．NASHの肝線維化におけるDAP12の意義に関する検討；昨年度までに、DAP12欠損がNASHモデルにおける肝線維化が増悪することを示した。この分子メカニズムとして、マクロファージのコレステロール代謝が関わる可能性を検討する。肝臓、単離マクロファージにおけるコレステロール含量を測定するとともに、偏光顕微鏡やFilipin染色によりコレステロール結晶を同定する。DAP12がコレステロール結晶の貪食に及ぼす影響を検討する。
３．マクロファージのコレステロール代謝変容が肝線維化に及ぼす影響；環状糖のシクロデキストリンは遊離コレステロールを包接し、細胞外に排泄する作用を有する。これを超分子化することで、リソソーム内で特異的にコレステロールと結合する高分子化合物を作製した。これを用いて、NASHの肝線維化形成におけるマクロファージのコレステロール代謝変容の意義を明らかにする。 -
研究課題/研究課題番号：20H04944 2020年4月 - 2022年3月
科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
配分額：7540000円 （ 直接経費：5800000円 、 間接経費：1740000円 ）
近年、炎症慢性化における細胞死の意義が注目を集めており、死細胞に由来するDAMPsや死細胞クリアランスの意義が明らかになってきたが、死細胞を起点とする炎症細胞ネットワークの全貌は未だ未解明である。研究代表者は、マクロファージに発現する新規死細胞センサーのMincleに着目して、死細胞応答が誘導する炎症慢性化機構の解明に取り組んできた。本研究では、Mincle活性化に伴って多彩な間質細胞の数や種類がどのように変化するか、炎症細胞社会を構成する細胞間ネットワークの変容を明らかにする。
本研究では、急性炎症モデルとして腎虚血再灌流傷害による急性腎障害モデル、慢性炎症モデルとして高脂肪食負荷による肥満モデルを用いて、Mincleを起点とする炎症細胞社会の制御メカニズムを検討する。本年度は、以下の3項目に関して実施した。
１）Mincleリガンド産生メカニズムの検討；既に質量分析解析により、壊死尿細管でβ-グルコシルセラミド量が増加することを確認している。本項目では、壊死尿細管においてβ-グルコシルセラミドが蓄積するメカニズムを検討したところ、急性腎障害後、グルコシルセラミドが蓄積する方向に様々な代謝酵素の遺伝子発現が変化することを見出した。また培養近位尿細管細胞に細胞障害を加えて急性腎障害を模倣するin vitroモデルを作製したところ、同様の遺伝子発現プロフィールを確認した。
２）Mincleシグナルの検討；これまで、β-グルコシルセラミドを細胞培養ディッシュに固相化することでMincleリガンド活性を検討してきたが、細胞を播種した時点でMincleシグナルが活性化するため、詳細な検討ができなかった。本項目では、β-グルコシルセラミドとコレステロールを共結晶化し、培養マクロファージに添加する方法を用いて、固相化と同様のMincleシグナル活性化が得られることを確認した。
３）包括的1細胞遺伝子発現解析；本領域のサポートを得て、肥満の脂肪組織を対象とする包括的1細胞遺伝子発現解析を実施した。特にマクロファージと線維芽細胞に注目して、肥満の過程で増加する亜集団を同定し、さらにリガンド・レセプター解析によりマクロファージと線維芽細胞の相互作用を検討した。その結果、線維化ステージにおいて特徴的な細胞間相互作用を複数見出すことができた。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。 -
研究課題/研究課題番号：20H05503 2020年4月 - 2022年3月
科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
配分額：6240000円 （ 直接経費：4800000円 、 間接経費：1440000円 ）
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）症例における鉄過剰が報告されているが、その機序や肝臓内における責任細胞は明らかになっていない。研究代表者は、独自の動物モデルを用いて、肝細胞死を起点としてクッパー細胞が活性化し、肝線維化が生じることを明らかにしてきた。そこで本研究では、クッパー細胞の鉄代謝変容がもたらす肝線維化の分子メカニズムの解明を目指す。本研究の成果により、アンメット・メディカル・ニーズの高いNASHに対して、鉄代謝異常に着目した発症機序解明と新規治療法開発への展開が期待される。
本研究では、クッパー細胞において鉄が過剰に蓄積する細胞内動態と鉄過剰によるクッパー細胞の機能変容を検討し、新たな肝線維化機序の解明を目指す。本年度は、以下の３点に関して検討を行った。
１）様々なNASHモデルにおける検証；昨年度までに見出したクッパー細胞におけるリソソームストレスの亢進を様々なNASHモデル、即ちメチオニン・コリン欠乏食負荷モデルやウェスタンダイエット長期負荷モデルなどを用いて確認した。リソソームストレスの指標として、MiT/TFEファミリー転写因子のTFE3, TFEBの免疫染色を行った。
２）鉄が過剰蓄積するメカニズムの検討；NASH進展過程において鉄を多く含有するクッパー細胞の数が増加し、炎症・線維化形質を獲得するメカニズムとして、NASH肝からクッパー細胞を単離し、トランスクリプトーム解析を行った。その結果、鉄代謝に関わる遺伝子発現プロフィールの変化で必ずしも鉄過剰蓄積を説明できず、死細胞（肝細胞）貪食など局所での鉄代謝変化を想定するに至った。
３）炎症・線維化促進形質を獲得するメカニズムの検討；脂肪肝マウスに鉄を負荷すると炎症・線維化が促進するが、正常マウスに同様の負荷を与えても明らかな変化を認めなかった。そこで、脂肪肝および正常肝からクッパー細胞を調製してトランスクリプトーム解析を実施し、両者の遺伝子発現プロフィールを比較した。その結果、脂肪肝由来クッパー細胞において既に炎症性サイトカイン系遺伝子が発現亢進することに加えて、複数の代謝経路が変化する可能性を見出した。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。 -
慢性炎症性疾患の免疫細胞における脂質リプログラミングの意義の解明
研究課題/研究課題番号：19KK0249 2019年10月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
伊藤 綾香, 菅波 孝祥, 原 雄一郎
担当区分：研究分担者
近年、種々の疾患に共通の基盤病態として慢性炎症が注目されているが、その分子機構は未だ十分に理解されておらず、特に免疫細胞内の脂質代謝異常の関与は不明である。本研究では、慢性炎症性の遷延化に伴う免疫細胞内脂質の量的・質的変化とその分子機構を明らかにする。また、自己免疫疾患と肥満を比較解析することにより、疾患特異的な、あるいは慢性炎症性疾患に共通の脂質リプログラミングの分子機構を解明し、治療標的としての可能性を検証する。本研究により、細胞内脂質代謝という従来にない切り口で疾患特異的な慢性炎症化の機構が明らかになるのみならず、慢性炎症性疾患の新しい診断・予防・治療の提案につながると期待される。
近年、肥満や動脈硬化、自己免疫疾患など種々の慢性疾患に共通の基盤病態として「慢性炎症」が注目されているが、その分子機構は未だ十分に理解されておらず、特に免疫細胞内の栄養代謝異常の関与は明らかにされていない。研究代表者はこれまでに、抗原提示細胞内の脂質蓄積が炎症、ひいては全身の自己免疫疾患を惹起することを明らかにし、病態の進展過程における免疫細胞内のダナミックな脂質の質的・量的変化「脂質リプログラミング」の可能性を示唆した。 一方、肥満や非アルコール性脂肪肝炎(NASH)など、過栄養により生じる全身性の慢性炎症に単球・マクロファージ系細胞が関与することが報告されているが、全身の栄養代謝状態と免疫細胞内の栄養代謝状態の関係は全く分かっていない。 本研究では、慢性炎症性疾患の発症・進展に伴う免疫細胞内脂質の量的・質的変化とそのメカニズムを明らかにし、疾患特異的な、あるいは慢性炎症性疾患に共通の脂質リプログラミングの分子機構を解明する。本研究に不可欠な(1)脂質の網羅的解析、(2)免疫細胞のシングルセルトランスクリプトーム解析、(3)細胞内脂質代謝遺伝子の病態における意義の解明の一部は、核内受容体による脂質代謝制御研究の第一人者であるPeter Tontonoz博士(カリフォルニア大学ロサンゼルス校)との共同研究により遂行中である。現在までに、自己免疫疾患モデルマウスに多価不飽和脂肪酸を経口摂取させることにより、全身性炎症を含む自己免疫疾患病態が改善すること、そのメカニズムとして免疫細胞内の多価不飽和脂肪酸含有リン脂質の組成が大きく変化することを報告した（Front Immunol 12: 650856, 2021）。本研究の成果により、細胞内脂質代謝という従来にない切り口で疾患特異的な慢性炎症化のメカニズムが明らかになるのみならず、慢性炎症性疾患の新しい診断・予防・治療の提案につながると期待される。
当初予定していたシングルセルトランスクリプトーム解析とリピドーム解析について遅れが生じているものの、代表的な慢性炎症性疾患である自己免疫疾患における多価不飽和脂肪酸代謝の意義を解明することができ、そのメカニズムとして免疫細胞内のリン脂質組成がダイナミックに変容することを報告できた。また、網羅的解析から得られた候補分子についての解析も進んでおり、おおむね順調に進展していると言える。
シングルセルトランスクリプトーム解析とリピドーム解析を引き続き進めることにより、免疫細胞特異的な脂質の変化とそのメカニズムの解明を行う。また、これまでに得られている、自己免疫疾患病態の悪化に関連する脂質代謝関連候補因子の欠損マウスを用いて自己免疫疾患などの慢性炎症性疾患を誘導した時の病態の発症や進展への影響を検討する。 -
単球・ミクログリアを介した腸-脳-筋連関による認知症・サルコペニア進展機序の解明
研究課題/研究課題番号：18K19769 2018年6月 - 2022年3月
科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
佐藤哲子, 菅波 孝祥, 小谷 和彦
担当区分：研究分担者
申請者は糖尿病患者において腸内細菌叢の機能悪化、認知症やサルコペニアのリスクである慢性炎症を認め、本研究では腸内環境の悪化を起点とした脳や筋肉との病的連関による認知症とサルコペニアの発症（腸-脳-筋連関）を検討した。特に、病的連関の担い手として単球・マクロファージ・ミクログリア機能（M1/M2極性・TREM2）に着目し、血中sTREM2が認知症・脳内炎症の予知指標となる事を一般住民、糖尿病・肥満患者や肥満モデルマウスで証明した。TREM2欠損マウスを作製し、進展機序を検討した。また、至適予防法確立に向け、糖尿病薬やフラボノイド投与による腸-脳-筋連関への影響を明らかにした。
本研究では糖尿病・肥満患者において慢性炎症、特に免疫担当細胞である単球・マクロファージ極性（M1/M極性・TREM2発現）異常を基盤に病的な腸-脳-筋連関が生じ、認知症やサルコペニアが発症・進展する可能性が示唆された。本研究の成果は、加齢・代謝性疾患にて悪化する腸-脳-筋連関の包括的な予知バイオマーカーや予防法の確立に繋がり、超高齢社会の本邦で増加し問題となる生活習慣病に伴う認知症・サルコペニアに対する包括的・革新的先制医療の実現や健康寿命延伸に寄与でき、本邦の医療と福祉に多大な波及効果と貢献が期待できる。 -
ダイイングコードによる組織破壊・修復バランスの制御機構の解明
研究課題/研究課題番号：17H05500 2017年4月 - 2019年3月
新学術領域研究(研究領域提案型)
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
配分額：5720000円 （ 直接経費：4400000円 、 間接経費：1320000円 ）
本研究では、死細胞を核としてマクロファージや線維芽細胞が集積するユニークな微小環境のcrown-like structure（CLS）に着目して、細胞死が誘導する慢性炎症の分子機構を検討している。今年度は、急性腎障害のモデルである腎虚血再灌流障害を用いて、CLSの新たな病態生理的意義を明らかにした。即ち、虚血再灌流障害により細胞死に陥った尿細管上皮細胞をマクロファージが取り囲むCLSが病変部位に形成され、腎障害が遷延することを見出した。この時、死細胞センサーのMincleを欠損すると、炎症がより早期に収束し、尿細管の再生・修復が促進して腎機能が保持された。従来、Mincleシグナルによる炎症性サイトカイン産生が知られていたが、今回新たに、Mincleシグナルが死細胞の貪食を抑制することを見出した。CLSにおいてMincleシグナルが活性化すると、死細胞クリアランスが低下することにより慢性炎症が持続し、腎障害の遷延化をもたらすことが想定される。本研究を通して、肥満（脂肪組織）、非アルコール性脂肪肝（肝臓）、急性腎障害（腎臓）において、共通の微小環境であるCLSを同定した。いずれも実質細胞の細胞死を核として、マクロファージなど間質細胞が集積して形成され、炎症慢性化に働く。一方で、細胞死の種類や死細胞センサー、構成細胞の起源などに相違があることも判明し、疾患や臓器に特異的なメカニズムが存在することが明らかになった。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。 -
脳・全身連関による組織線維化の制御機構の解明と医学応用
研究課題/研究課題番号：16KT0110 2016年7月 - 2019年3月
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
配分額：18590000円 （ 直接経費：14300000円 、 間接経費：4290000円 ）
組織線維化は、生活習慣病を含む多くの慢性炎症性疾患の終末像であり、アンメット・メディカル・ニーズが極めて高い。本研究では、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）における肝線維化が臓器局所と中枢との臓器連関で制御される分子メカニズムを検討した。動物モデルとして、研究代表者が独自に確立した遺伝性肥満MC4R欠損マウスを用いた。これは、肥満やインスリン抵抗性を背景として、脂肪肝、NASH、肝細胞癌を経時的に発症する。本研究では、線維化の駆動エンジンとして働く微小環境（CLS）を構成するマクロファージの由来や特徴を明らかにするとともに、中枢MC4Rシグナルによる肝臓マクロファージの制御機構を明らかにした。
肝線維化のメカニズムとして、肝細胞死に引き続くマクロファージや線維芽細胞の活性化が指摘されているが、本研究において、慢性炎症や線維化の起点となる微小環境が初めて明らかになった。また、同様の微小環境が脂肪組織や腎臓などにおいても観察され、その共通性や臓器特異性を明らかにすることで、慢性炎症性疾患に対する理解が深まると期待される。最近、MC4R作動薬など中枢神経系を標的とする抗肥満薬の開発が進んでいる。中枢性の炎症制御機構の解明は、新たな抗肥満薬の臨床応用に貢献すると考えられる。 -
代謝性組織リモデリングとその変容によるメタボリックシンドロームの分子機構の解明
研究課題/研究課題番号：16H05171 2016年4月 - 2019年3月
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
配分額：17680000円 （ 直接経費：13600000円 、 間接経費：4080000円 ）
研究代表者は、遺伝性肥満MC4R欠損マウスを用いて、肥満やインスリン抵抗性を背景として、脂肪肝、NASH、肝細胞癌を経時的に発症する動物モデルを作製し、その病態メカニズムの解明に取り組んでいる。本研究では、誘導性に短期間でNASHや肝細胞癌を発症する新たな動物モデルを開発し、さらに肝細胞死を核として組織リモデリングを促進する微小環境（CLS）を見出した。これにより、種々の薬剤によるNASH治療効果を効率よく検討するとともに、その作用機序の一端が明らかになった。
近年、数多くの抗糖尿病薬が上市され、糖尿病治療は、単に血糖値を低下させるのみならず、合併症を予防することに重点が置かれるようになってきた。即ち、脂肪肝やNASHに対する抗糖尿病薬の効果が注目されている。そこで本研究では、種々の薬剤のNASHに対する薬効評価を実施した。CLSに着目することにより、治療効果の定量的評価が可能となり、作用機序の一端も明らかになるなど、今後の治療法の開発に資すると考えられた。 -
アミノ酸代謝リモデリングによる新たな炎症制御機構の解明
研究課題/研究課題番号：16K15234 2016年4月 - 2018年3月
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
配分額：3640000円 （ 直接経費：2800000円 、 間接経費：840000円 ）
メタボリックシンドロームの病態形成において、過栄養により誘導される慢性炎症の重要性が指摘されている。慢性炎症では、種々のストレスに対する実質細胞と間質細胞の複雑な細胞間コミュニケーションが持続し、最終的には間質の線維化を来して臓器機能不全に至る。一方、これらの起点となる「細胞内炎症」の慢性化機構は未だ不明な点が多い。本研究では、非必須アミノ酸のセリンに着目し、アミノ酸代謝リモデリングによるマクロファージの新たな機能制御メカニズムを検討した。即ち、一部のマクロファージはセリンを細胞外に依存しており、その欠乏により炎症性サイトカイン産生が顕著に増加することが明らかになった。
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アミノ酸代謝リモデリングによる新たな炎症制御機構の解明
2016年4月 - 2017年3月
科学研究費補助金 挑戦的萌芽研究
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
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代謝性組織リモデリングとその変容によるメタボリックシンドロームの分子機構の解明
2016年4月 - 2017年3月
科学研究費補助金 基盤研究(B)
菅波 孝祥
担当区分：研究代表者
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骨髄・単球由来分子を標的にした肥満・糖尿病合併症の新規診断指標と治療戦略の確立
研究課題/研究課題番号：15K08634 2015年4月 - 2018年3月
佐藤哲子
担当区分：連携研究者
本研究では、肥満症・糖尿病多施設前向きコホート及び動物モデルの検討から、肥満症・糖尿病において、単球の炎症性M1/抗炎症性M2極性の悪化が、動脈硬化の発症・進展と密接に関わることを明らかにした。また、当該悪化に関わる新規骨髄・単球由来分子としてTriggering receptor expressed on myeloid cells 2（TREM2）を同定し、血中TREM2値は糖尿病に伴う認知機能低下の新規予知指標となる可能性を明らかにした。本研究成果は、肥満症・糖尿病の合併症の進展機序解明と新規予知指標・治療戦略の開発に貢献できると考えられる。
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組織の修復と破壊を促進するダイイングコードの解明
2015年4月 - 2017年3月
科学研究費補助金 新学術領域研究
担当区分：研究代表者
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新しいモデル動物を用いたNASH発症の分子機構の解明
2013年4月 - 2015年3月
科学研究費補助金 新学術領域研究
担当区分：研究代表者
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リン脂質代謝を介する腎障害の新たな分子機構の解明
2013年4月 - 2015年3月
科学研究費補助金 挑戦的萌芽研究
担当区分：研究代表者
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新しい非アルコール性脂肪性肝炎モデルを用いた異所性脂肪蓄積の分子機構の解明
2011年4月 - 2013年3月
科学研究費補助金 新学術領域研究
担当区分：研究代表者
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新規病原体センサー・内因性リガンド系が織りなす急性腎不全の新たな制御機構の解明
2011年4月 - 2013年3月
科学研究費補助金 挑戦的萌芽研究
担当区分：研究代表者
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メタボリックシンドロームにおける遊離脂肪酸ダイナミズムの分子機構の解明
2009年4月 - 2012年3月
科学研究費補助金 若手研究(A)
担当区分：研究代表者
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生体における脂肪細胞の起源と生理的脂肪細胞新生の分子機構の解明
2009年4月 - 2011年3月
科学研究費補助金 挑戦的萌芽研究
担当区分：研究代表者
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中枢神経系を介した臓器間クロストークによる腎障害進展の分子機構の解明
2007年4月 - 2009年3月
科学研究費補助金
担当区分：研究代表者
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炎症性メディエータとしての遊離脂肪酸の分子機構の解明と医学応用
2006年4月 - 2009年3月
科学研究費補助金 若手研究(A)
担当区分：研究代表者
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脂肪細胞の増殖・分化における局所調節因子としてのアンジオテンシンⅡの分子機構
2004年4月 - 2006年3月
科学研究費補助金 若手研究(B)
担当区分：研究代表者
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発生工学的手法を用いた蛋白尿発症の分子機構解明と新しい腎炎・腎症治療法の開発
2002年4月 - 2003年3月
科学研究費補助金 若手研究(B)
担当区分：研究代表者
産業財産権 8
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非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんの予防又は治療剤
菅波孝祥、田中都、浅原哲子、西村秀雄
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非アルコール性脂肪肝炎治療用医薬組成物
田村篤志、由井伸彦、菅波孝祥、伊藤美智子
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薬物複合体、ポリマー複合体及び薬物送達用組成物
松元 亮、Siyuan Chen、宮崎拓也、菅波孝祥、伊藤美智子
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温度耐性型糖応答性ゲル
菅波孝祥、田中 都、松元 亮、松本裕子、諸岡由佳、宮原裕二
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薬剤投与デバイスの構造と製造法
松元 亮、松本裕子、菅波孝祥、田中 都、宮原裕二
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非アルコール性脂肪肝炎モデル動物の製造方法
菅波孝祥、伊藤美智子、小川佳宏
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インスリン送達用デバイス
松本 亮、松本裕子、菅波孝祥、宮原裕二
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脂肪細胞の炎症性変化を抑制する物質のスクリーニング系及びそれを用いたスクリーニング
小川佳宏、菅波孝祥
担当経験のある科目 (本学) 23
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選択特別講義・生活習慣病
2022
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生理学・エネルギー代謝
2022
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生化学・代謝調節のまとめ
2022
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生理学・エネルギー代謝
2021
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選択特別講義・生活習慣病
2021
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生化学・代謝調節のまとめ
2021
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生化学・代謝調節のまとめ
2020
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選択特別講義・生活習慣病
2020
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生理学・エネルギー代謝
2020
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教養・自然環境と人間
2019
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選択特別講義・生活習慣病
2019
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生理学・エネルギー代謝
2019
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生化学・代謝調節のまとめ
2019
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教養・自然環境と人間
2018
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選択特別講義・生活習慣病
2018
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生理学・エネルギー代謝
2018
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生化学・代謝調節のまとめ
2018
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教養・自然環境と人間
2017
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生化学・代謝調節のまとめ
2017
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生理学・エネルギー代謝
2017
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選択特別講義・生活習慣病
2017
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生理学・エネルギー代謝
2016
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選択特別講義・生活習慣病
2016
担当経験のある科目 (本学以外) 1
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内分泌代謝学
2015年4月 - 現在 （東京医科歯科大学）
学術貢献活動 1
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Endocrine Journal編集委員
役割：監修
2021年 - 現在