2024/03/11 更新

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スガナミ タカヨシ
菅波 孝祥
SUGANAMI Takayoshi
所属
環境医学研究所 ストレス受容・応答研究部門 教授
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
教授

学位 1

  1. 博士(医学) ( 2002年3月   京都大学 ) 

研究キーワード 6

  1. 医工連携

  2. 栄養

  3. 慢性炎症

  4. 生活習慣病

  5. メタボリックシンドローム

  6. 肥満

研究分野 3

  1. ライフサイエンス / 病態医化学

  2. ライフサイエンス / 実験病理学

  3. ライフサイエンス / 代謝、内分泌学

経歴 13

  1. 名古屋大学   One Medicine創薬シーズ開発・育成研究教育拠点   教授

    2023年1月 - 現在

  2. 名古屋大学   ナノライフシステム研究所   教授

    2021年4月 - 現在

  3. 神奈川県立産業技術総合研究所   貼るだけ人工膵臓プロジェクト   サブリーダー

    2019年4月 - 現在

  4. 文部科学省・学術調査官(科研費担当)

    2016年8月 - 2018年7月

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    国名:日本国

  5. 名古屋大学   環境医学研究所 分子代謝医学分野   教授

    2015年7月 - 現在

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    国名:日本国

  6. 名古屋大学   医学系研究科免疫代謝学   教授

    2015年7月 - 現在

  7. 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 臓器代謝ネットワーク講座・特任教授

    2013年1月 - 2015年6月

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    国名:日本国

  8. 科学技術振興機構 さきがけ研究者(兼任)

    2012年10月 - 現在

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    国名:日本国

  9. 東京医科歯科大学難治疾患研究所 分子代謝医学分野・准教授

    2011年4月 - 2012年12月

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    国名:日本国

  10. 東京医科歯科大学難治疾患研究所 分子代謝医学分野・助手

    2003年5月 - 2011年3月

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    国名:日本国

  11. 京都大学医学部附属病院 内分泌・代謝内科・医員

    2001年11月 - 2003年5月

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    国名:日本国

  12. 静岡県立総合病院・内科研修医

    1995年5月 - 1997年3月

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    国名:日本国

  13. 京都大学医学部附属病院・内科研修医

    1994年5月 - 1995年5月

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    国名:日本国

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学歴 2

  1. 京都大学   医学研究科   内科系

    1997年4月 - 2001年3月

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    国名: 日本国

  2. 京都大学   医学部   医学科

    1988年4月 - 1994年3月

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    国名: 日本国

所属学協会 12

  1. 米国腎臓学会

  2. 日本透析医学会

  3. 日本腎臓学会

  4. 日本生化学会   評議員

  5. 日本糖尿病・肥満動物学会   評議員

  6. 日本肥満学会   評議員

  7. 日本心血管内分泌学会   理事、評議員

  8. 日本内分泌学会   理事、評議員

  9. 日本糖尿病学会

  10. 日本内科学会

  11. 日本臨床分子医学会   評議員

  12. 日本Cell Death学会   評議員

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受賞 15

  1. 第8回テルモ財団賞

    2020年3月   テルモ財団  

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    受賞区分:出版社・新聞社・財団等の賞  受賞国:日本国

  2. 日本心血管内分泌学会 高峰譲吉研究奨励賞

    2014年   日本心血管内分泌代謝学会  

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    受賞国:日本国

  3. 臨床薬理研究振興財団研究大賞

    2014年   臨床薬理研究振興財団  

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    受賞国:日本国

  4. 東京医科歯科大学 優秀研究賞

    2012年   東京医科歯科大学  

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    受賞国:日本国

  5. 日本内分泌学会 研究奨励賞

    2012年   日本内分泌学会  

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    受賞国:日本国

  6. 日本肥満学会 学術奨励賞

    2011年   日本肥満学会  

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    受賞国:日本国

  7. 岡本研究奨励賞

    2009年   成人血管病研究振興財団  

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    受賞国:日本国

  8. CKD Award 2007 奨励賞

    2007年   CKD Award 2007  

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    受賞国:日本国

  9. 2006 Werner Risau New Investigator Award in Vascular Biology

    2006年   Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology / American Heart Association  

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    受賞国:アメリカ合衆国

  10. 日本内科学会 研究奨励賞

    2006年   日本内科学会  

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    受賞国:日本国

  11. 日本肥満学会 若手研究奨励賞

    2005年   日本肥満学会  

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    受賞国:日本国

  12. 日本臨床分子医学会 学術奨励賞

    2005年   日本臨床分子医学会  

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    受賞国:日本国

  13. 分子腎臓研究会 優秀研究賞

    2003年   分子腎臓研究会  

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    受賞国:日本国

  14. 日本心血管内分泌代謝学会 若手研究奨励賞

    2003年   日本心血管内分泌代謝学会  

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    受賞国:日本国

  15. 日本内分泌学会 若手研究奨励賞

    2002年   日本内分泌学会  

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    受賞国:日本国

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論文 62

  1. Age-related ciliopathy: Obesogenic shortening of melanocortin-4 receptor-bearing neuronal primary cilia.

    Oya M, Miyasaka Y, Nakamura Y, Tanaka M, Suganami T, Mashimo T, Nakamura K

    Cell metabolism     2024年2月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1016/j.cmet.2024.02.010

    PubMed

  2. Imeglimin Exhibits Novel Anti-Inflammatory Effects on High-Glucose-Stimulated Mouse Microglia through ULK1-Mediated Suppression of the TXNIP-NLRP3 Axis

    Kato, H; Iwashita, K; Iwasa, M; Kato, S; Yamakage, H; Suganami, T; Tanaka, M; Satoh-Asahara, N

    CELLS   13 巻 ( 3 )   2024年2月

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  3. Lysosomal cholesterol overload in macrophages promotes liver fibrosis in a mouse model of NASH

    Itoh, M; Tamura, A; Kanai, S; Tanaka, M; Kanamori, Y; Shirakawa, I; Ito, A; Oka, Y; Hidaka, I; Takami, T; Honda, Y; Maeda, M; Saito, Y; Murata, Y; Matozaki, T; Nakajima, A; Kataoka, Y; Ogi, T; Ogawa, Y; Suganami, T

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE   220 巻 ( 11 )   2023年9月

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  4. The new findings of disordered BCAA catabolism for metabolic disease

    Wada, E; Suganami, T; Kitamura, T

    ANNALS OF NUTRITION AND METABOLISM   79 巻   頁: 244 - 244   2023年8月

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  5. Taxifolin Suppresses Inflammatory Responses of High-Glucose-Stimulated Mouse Microglia by Attenuating the TXNIP-NLRP3 Axis

    Iwasa, M; Kato, H; Iwashita, K; Yamakage, H; Kato, S; Saito, S; Ihara, M; Nishimura, H; Kawamoto, A; Suganami, T; Tanaka, M; Satoh-Asahara, N

    NUTRIENTS   15 巻 ( 12 )   2023年6月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.3390/nu15122738

    Web of Science

    PubMed

  6. Tissue transglutaminase exacerbates renal fibrosis via alternative activation of monocyte-derived macrophages

    Shinoda, Y; Tatsukawa, H; Yonaga, A; Wakita, R; Takeuchi, T; Tsuji, T; Tanaka, M; Suganami, T; Hitomi, K

    CELL DEATH & DISEASE   14 巻 ( 2 ) 頁: 136   2023年3月

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  7. Medium-chain fatty acids suppress lipotoxicity-induced hepatic fibrosis via the immunomodulating receptor GPR84

    Ohue-Kitano, R; Nonaka, H; Nishida, A; Masujima, Y; Takahashi, D; Ikeda, T; Uwamizu, A; Tanaka, M; Kohjima, M; Igarashi, M; Katoh, H; Tanaka, T; Inoue, A; Suganami, T; Hase, K; Ogawa, Y; Aoki, J; Kimura, I

    JCI INSIGHT   8 巻 ( 2 )   2023年1月

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  8. Novel Therapeutic Potentials of Taxifolin for Obesity-Induced Hepatic Steatosis, Fibrogenesis, and Tumorigenesis

    Inoue, T; Fu, B; Nishio, M; Tanaka, M; Kato, H; Tanaka, M; Itoh, M; Yamakage, H; Ochi, K; Ito, A; Shiraki, Y; Saito, S; Ihara, M; Nishimura, H; Kawamoto, A; Inoue, S; Saeki, K; Enomoto, A; Suganami, T; Satoh-Asahara, N

    NUTRIENTS   15 巻 ( 2 )   2023年1月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.3390/nu15020350

    Web of Science

    PubMed

  9. Molecular mechanism of crosstalk between immune and metabolic systems in metabolic syndrome

    Hachiya, R; Tanaka, M; Itoh, M; Suganami, T

    INFLAMMATION AND REGENERATION   42 巻 ( 1 ) 頁: 13   2022年5月

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  10. A Porous Reservoir-Backed Boronate Gel Microneedle for Efficient Skin Penetration and Sustained Glucose-Responsive Insulin Delivery

    Chen, SY; Miyazaki, T; Itoh, M; Matsumoto, H; Moro-Oka, Y; Tanaka, M; Miyahara, Y; Suganami, T; Matsumoto, A

    GELS   8 巻 ( 2 )   2022年2月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.3390/gels8020074

    Web of Science

    PubMed

  11. FOXO1 cooperates with C/EBPδ and ATF4 to regulate skeletal muscle atrophy transcriptional program during fasting

    Oyabu, M; Takigawa, K; Mizutani, S; Hatazawa, Y; Fujita, M; Ohira, Y; Sugimoto, T; Suzuki, O; Tsuchiya, K; Suganami, T; Ogawa, Y; Ishihara, K; Miura, S; Kamei, Y

    FASEB JOURNAL   36 巻 ( 2 ) 頁: e22152   2022年2月

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  12. Boronic Acid Ligands Can Target Multiple Subpopulations of Pancreatic Cancer Stem Cells via pH-Dependent Glycan-Terminal Sialic Acid Recognition

    Miyazaki, T; Khan, T; Tachihara, Y; Itoh, M; Miyazawa, T; Suganami, T; Miyahara, Y; Cabral, H; Matsumoto, A

    ACS APPLIED BIO MATERIALS   4 巻 ( 9 ) 頁: 6647 - 6651   2021年9月

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  13. The sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor Tofogliflozin prevents the progression of nonalcoholic steatohepatitis-associated liver tumors in a novel murine model

    Yoshioka, N; Tanaka, M; Ochi, K; Watanabe, A; Ono, K; Sawada, M; Ogi, T; Itoh, M; Ito, A; Shiraki, Y; Enomoto, A; Ishigami, M; Fujishiro, M; Ogawa, Y; Suganami, T

    BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY   140 巻   頁: 111738   2021年8月

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  14. Role of chronic inflammation in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: lessons from a unique mouse model using melanocortin receptor-deficient mice.

    Itoh M, Suganami T, Ogawa Y

    Endocrine journal   68 巻 ( 7 ) 頁: 743 - 749   2021年7月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0002

    PubMed

  15. Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms

    Morinaga, H; Mohri, Y; Grachtchouk, M; Asakawa, K; Matsumura, H; Oshima, M; Takayama, N; Kato, T; Nishimori, Y; Sorimachi, Y; Takubo, K; Suganami, T; Iwama, A; Iwakura, Y; Dlugosz, AA; Nishimura, EK

    NATURE   595 巻 ( 7866 ) 頁: 266 - +   2021年7月

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  16. Dietary Supplementation With Eicosapentaenoic Acid Inhibits Plasma Cell Differentiation and Attenuates Lupus Autoimmunity

    Kobayashi, A; Ito, A; Shirakawa, I; Tamura, A; Tomono, S; Shindou, H; Hedde, PN; Tanaka, M; Tsuboi, N; Ishimoto, T; Akashi-Takamura, S; Maruyama, S; Suganami, T

    FRONTIERS IN IMMUNOLOGY   12 巻   頁: 650856   2021年6月

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  17. Macrophages rely on extracellular serine to suppress aberrant cytokine production

    Kurita, K; Ohta, H; Shirakawa, I; Tanaka, M; Kitaura, Y; Iwasaki, Y; Matsuzaka, T; Shimano, H; Aoe, S; Arima, H; Ogawa, Y; Ito, A; Suganami, T

    SCIENTIFIC REPORTS   11 巻 ( 1 ) 頁: 11137   2021年5月

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  18. Iron-rich Kupffer cells exhibit phenotypic changes during the development of liver fibrosis in NASH

    Kanamori, Y; Tanaka, M; Itoh, M; Ochi, K; Ito, A; Hidaka, I; Sakaida, I; Ogawa, Y; Suganami, T

    ISCIENCE   24 巻 ( 2 ) 頁: 102032   2021年2月

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  19. Role of chronic inflammation in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: lessons from a unique mouse model using melanocortin receptor-deficient mice

    Itoh Michiko, Suganami Takayoshi, Ogawa Yoshihiro

    ENDOCRINE JOURNAL   68 巻 ( 7 ) 頁: 743 - 749   2021年

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    記述言語:日本語  

    Web of Science

  20. Digenic mutations in <i>ALDH2</i> and <i>ADH5</i> impair formaldehyde clearance and cause a multisystem disorder, AMeD syndrome

    Oka, Y; Hamada, M; Nakazawa, Y; Muramatsu, H; Okuno, Y; Higasa, K; Shimada, M; Takeshima, H; Hanada, K; Hirano, T; Kawakita, T; Sakaguchi, H; Ichimura, T; Ozono, S; Yuge, K; Watanabe, Y; Kotani, Y; Yamane, M; Kasugai, Y; Tanaka, M; Suganami, T; Nakada, S; Mitsutake, N; Hara, Y; Kato, K; Mizuno, S; Miyake, N; Kawai, Y; Tokunaga, K; Nagasaki, M; Kito, S; Isoyama, K; Onodera, M; Kaneko, H; Matsumoto, N; Matsuda, F; Matsuo, K; Takahashi, Y; Mashimo, T; Kojima, S; Ogi, T

    SCIENCE ADVANCES   6 巻 ( 51 )   2020年12月

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  21. C-type lectin Mincle mediates cell death-triggered inflammation in acute kidney injury

    Tanaka, M; Saka-Tanaka, M; Ochi, K; Fujieda, K; Sugiura, Y; Miyamoto, T; Kohda, H; Ito, A; Miyazawa, T; Matsumoto, A; Aoe, S; Miyamoto, Y; Tsuboi, N; Maruyama, S; Suematsu, M; Yamasaki, S; Ogawa, Y; Suganami, T

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE   217 巻 ( 11 )   2020年11月

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  22. Blocking sphingosine 1-phosphate receptor 2 accelerates hepatocellular carcinoma progression in a mouse model of NASH

    Yoshida, T; Tsuchiya, A; Kumagai, M; Takeuchi, S; Nojiri, S; Watanabe, T; Ogawa, M; Itoh, M; Takamura, M; Suganami, T; Ogawa, Y; Terai, S

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   530 巻 ( 4 ) 頁: 665 - 672   2020年10月

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  23. Gut Hormone GIP Induces Inflammation and Insulin Resistance in the Hypothalamus

    Fu, Y; Kaneko, K; Lin, HY; Mo, QX; Xu, Y; Suganami, T; Ravn, P; Fukuda, M

    ENDOCRINOLOGY   161 巻 ( 9 )   2020年9月

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  24. Chronic inflammation as a molecular basis of nonalcoholic steatohepatitis: role of macrophages and fibroblasts in the liver

    Itoh, M; Ogawa, Y; Suganami, T

    NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE   82 巻 ( 3 ) 頁: 391 - 397   2020年8月

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  25. Temperature-Stable Boronate Gel-Based Microneedle Technology for Self-Regulated Insulin Delivery

    Chen, SY; Miyazaki, T; Itoh, M; Matsumoto, H; Moro-oka, Y; Tanaka, M; Miyahara, Y; Suganami, T; Matsumoto, A

    ACS APPLIED POLYMER MATERIALS   2 巻 ( 7 ) 頁: 2781 - 2790   2020年7月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1021/acsapm.0c00341

    Web of Science

  26. Hollow fiber-combined glucose-responsive gel technology as an in vivo electronics-free insulin delivery system

    Matsumoto, A; Kuwata, H; Kimura, S; Matsumoto, H; Ochi, K; Moro-oka, Y; Watanabe, A; Yamada, H; Ishii, H; Miyazawa, T; Chen, SY; Baba, T; Yoshida, H; Nakamura, T; Inoue, H; Ogawa, Y; Tanaka, M; Miyahara, Y; Suganami, T

    COMMUNICATIONS BIOLOGY   3 巻 ( 1 ) 頁: 313   2020年6月

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  27. Development of a non-alcoholic steatohepatitis model with rapid accumulation of fibrosis, and its treatment using mesenchymal stem cells and their small extracellular vesicles

    Watanabe Takayuki, Tsuchiya Atsunori, Takeuchi Suguru, Nojiri Shunsuke, Yoshida Tomoaki, Ogawa Masahiro, Itoh Michiko, Takamura Masaaki, Suganami Takayoshi, Ogawa Yoshihiro, Terai Shuji

    REGENERATIVE THERAPY   14 巻   頁: 252 - 261   2020年6月

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    記述言語:日本語  

    Web of Science

  28. Development of a non-alcoholic steatohepatitis model with rapid accumulation of fibrosis, and its treatment using mesenchymal stem cells and their small extracellular vesicles.

    Watanabe T, Tsuchiya A, Takeuchi S, Nojiri S, Yoshida T, Ogawa M, Itoh M, Takamura M, Suganami T, Ogawa Y, Terai S

    Regenerative therapy   14 巻   頁: 252 - 261   2020年6月

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  29. Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair

    Nakazawa, Y; Hara, Y; Oka, Y; Komine, O; van den Heuvel, D; Guo, CW; Daigaku, Y; Isono, M; He, YX; Shimada, M; Kato, K; Jia, N; Hashimoto, S; Kotani, Y; Miyoshi, Y; Tanaka, M; Sobue, A; Mitsutake, N; Suganami, T; Masuda, A; Ohno, K; Nakada, S; Mashimo, T; Yamanaka, K; Luijsterburg, MS; Ogi, T

    CELL   180 巻 ( 6 ) 頁: 1228 - +   2020年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.010

    Web of Science

    PubMed

  30. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition prevents nonalcoholic steatohepatitis-associated liver fibrosis and tumor development in mice independently of its anti-diabetic effects

    Kawakubo, M; Tanaka, M; Ochi, K; Watanabe, A; Saka-Tanaka, M; Kanamori, Y; Yoshioka, N; Yamashita, S; Goto, M; Itoh, M; Shirakawa, I; Kanai, S; Suzuki, H; Sawada, M; Ito, A; Ishigami, M; Fujishiro, M; Arima, H; Ogawa, Y; Suganami, T

    SCIENTIFIC REPORTS   10 巻 ( 1 ) 頁: 983   2020年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41598-020-57935-6

    Web of Science

    PubMed

  31. Upregulation of cancer-associated gene expression in activated fibroblasts in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis

    Asakawa, M; Itoh, M; Suganami, T; Sakai, T; Kanai, S; Shirakawa, I; Yuan, XM; Hatayama, T; Shimada, S; Akiyama, Y; Fujiu, K; Inagaki, Y; Manabe, I; Yamaoka, S; Yamada, T; Tanaka, S; Ogawa, Y

    SCIENTIFIC REPORTS   9 巻 ( 1 ) 頁: 19601   2019年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41598-019-56039-0

    Web of Science

    PubMed

  32. Smart Microneedle Fabricated with Silk Fibroin Combined Semi interpenetrating Network Hydrogel for Glucose-Responsive Insulin Delivery

    Chen, SY; Matsumoto, H; Moro-oka, Y; Tanaka, M; Miyahara, Y; Suganami, T; Matsumoto, A

    ACS BIOMATERIALS SCIENCE & ENGINEERING   5 巻 ( 11 ) 頁: 5781 - 5789   2019年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1021/acsbiomaterials.9b00532

    Web of Science

    PubMed

  33. Evaluation of hepatic function using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in melanocortin 4 receptor-deficient mice as a model of nonalcoholic steatohepatitis

    Yamada, T; Kashiwagi, Y; Rokugawa, T; Kato, H; Konishi, H; Hamada, T; Nagai, R; Masago, Y; Itoh, M; Suganami, T; Ogawa, Y; Abe, K

    MAGNETIC RESONANCE IMAGING   57 巻   頁: 210 - 217   2019年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.mri.2018.11.013

    Web of Science

    PubMed

  34. Microneedle-Array Patch Fabricated with Enzyme-Free Polymeric Components Capable of On-Demand Insulin Delivery

    Chen, SY; Matsumoto, H; Moro-oka, Y; Tanaka, M; Miyahara, Y; Suganami, T; Matsumoto, A

    ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS   29 巻 ( 7 )   2019年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/adfm.201807369

    Web of Science

  35. Obeticholic acid protects against hepatocyte death and liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis

    Goto, T; Itoh, M; Suganami, T; Kanai, S; Shirakawa, I; Sakai, T; Asakawa, M; Yoneyama, T; Kai, T; Ogawa, Y

    SCIENTIFIC REPORTS   8 巻 ( 1 ) 頁: 8157   2018年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41598-018-26383-8

    Web of Science

    PubMed

  36. Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) Overexpression in Intratumoral Hepatic Stellate Cells within Hepatocellular Carcinoma with Metabolic Risk Factors

    Chiyonobu, N; Shimada, S; Akiyama, Y; Mogushi, K; Itoh, M; Akahoshi, K; Matsumura, S; Ogawa, K; Ono, H; Mitsunori, Y; Ban, D; Kudo, A; Arii, S; Suganami, T; Yamaoka, S; Ogawa, Y; Tanabe, M; Tanaka, S

    AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY   188 巻 ( 5 ) 頁: 1213 - 1224   2018年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.012

    Web of Science

    PubMed

  37. Molecular mechanism of obesity-induced "metabolic' tissue remodeling

    Tanaka, M; Itoh, M; Ogawa, Y; Suganami, T

    JOURNAL OF DIABETES INVESTIGATION   9 巻 ( 2 ) 頁: 256 - 261   2018年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/jdi.12769

    Web of Science

    PubMed

  38. Canagliflozin, an SGLT2 inhibitor, attenuates the development of hepatocellular carcinoma in a mouse model of human NASH

    Shiba, K; Tsuchiya, K; Komiya, C; Miyachi, Y; Mori, K; Shimazu, N; Yamaguchi, S; Ogasawara, N; Katoh, M; Itoh, M; Suganami, T; Ogawa, Y

    SCIENTIFIC REPORTS   8 巻 ( 1 ) 頁: 2362   2018年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41598-018-19658-7

    Web of Science

    PubMed

  39. CD11c<SUP>+</SUP> resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis

    Itoh, M; Suganami, T; Kato, H; Kanai, S; Shirakawa, I; Sakai, T; Goto, T; Asakawa, M; Hidaka, I; Sakugawa, H; Ohnishi, K; Komohara, Y; Asano, K; Sakaida, I; Tanaka, M; Ogawa, Y

    JCI INSIGHT   2 巻 ( 22 )   2017年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1172/jci.insight.92902

    Web of Science

    PubMed

  40. Synthetic "smart gel" provides glucose-responsive insulin delivery in diabetic mice

    Matsumoto, A; Tanaka, M; Matsumoto, H; Ochi, K; Moro-oka, Y; Kuwata, H; Yamada, H; Shirakawa, I; Miyazawa, T; Ishii, H; Kataoka, K; Ogawa, Y; Miyahara, Y; Suganami, T

    SCIENCE ADVANCES   3 巻 ( 11 ) 頁: eaaq0723   2017年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1126/sciadv.aaq0723

    Web of Science

    PubMed

  41. Sphingosine 1-Phosphate (S1P) and its receptor S1PR2 regulate ductular reaction in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis

    Kato, H; Itoh, M; Suganami, T; Nagai, R; Ishimoto, Y; Hashimoto, K; Morita, A; Yogo, E; Rokushima, M; Ogawa, Y

    HEPATOLOGY   66 巻   頁: 1046A - 1047A   2017年10月

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  42. Hepatocyte death-triggered CD11c-positive macrophage accumulation induces liver fibrosis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis

    Itoh, M; Suganami, T; Kanai, S; Shirakawa, I; Sakai, T; Goto, T; Asakawa, M; Hidaka, I; Sakaida, I; Ogawa, Y

    HEPATOLOGY   66 巻   頁: 1052A - 1052A   2017年10月

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  43. The short chain fatty acid receptor GPR43 regulates inflammatory signals in adipose tissue M2-type macrophages

    Nakajima, A; Nakatani, A; Hasegawa, S; Irie, J; Ozawa, K; Tsujimoto, G; Suganami, T; Itoh, H; Kimura, I

    PLOS ONE   12 巻 ( 7 ) 頁: e0179696   2017年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1371/journal.pone.0179696

    Web of Science

    PubMed

  44. WNK4 is an Adipogenic Factor and Its Deletion Reduces Diet-Induced Obesity in Mice

    Takahashi, D; Mori, T; Sohara, E; Tanaka, M; Chiga, M; Inoue, Y; Nomura, N; Zeniya, M; Ochi, H; Takeda, S; Suganami, T; Rai, T; Uchida, S

    EBIOMEDICINE   18 巻   頁: 118 - 127   2017年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.03.011

    Web of Science

    PubMed

  45. Antifibrotic effect of pirfenidone in a mouse model of human nonalcoholic steatohepatitis

    Komiya, C; Tanaka, M; Tsuchiya, K; Shimazu, N; Mori, K; Furuke, S; Miyachi, Y; Shiba, K; Yamaguchi, S; Ikeda, K; Ochi, K; Nakabayashi, K; Hata, K; Itoh, M; Suganami, T; Ogawa, Y

    SCIENTIFIC REPORTS   7 巻   頁: 44754   2017年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/srep44754

    Web of Science

    PubMed

  46. Inflammatory responses increase secretion of MD-1 protein.

    Thomas Jennings R, Odkhuu E, Nakashima A, Morita N, Kobayashi T, Yamai I, Tanaka M, Suganami T, Haga S, Ozaki M, Watanabe Y, Nagai Y, Takatsu K, Kikuchi-Ueda T, Ichimonji I, Ogawa Y, Takagi H, Yamazaki T, Miyake K, Akashi-Takamura S

    International immunology   28 巻 ( 10 ) 頁: 503-512   2016年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/intimm/dxw031

    PubMed

  47. The H3K9 methyltransferase Setdb1 regulates TLR4-mediated inflammatory responses in macrophages.

    Hachiya R, Shiihashi T, Shirakawa I, Iwasaki Y, Matsumura Y, Oishi Y, Nakayama Y, Miyamoto Y, Manabe I, Ochi K, Tanaka M, Goda N, Sakai J, Suganami T, Ogawa Y

    Scientific reports   6 巻   頁: 28845   2016年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/srep28845

    PubMed

  48. Isoliquiritigenin Attenuates Adipose Tissue Inflammation in vitro and Adipose Tissue Fibrosis through Inhibition of Innate Immune Responses in Mice.

    Watanabe Y, Nagai Y, Honda H, Okamoto N, Yamamoto S, Hamashima T, Ishii Y, Tanaka M, Suganami T, Sasahara M, Miyake K, Takatsu K

    Scientific reports   6 巻   頁: 23097   2016年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/srep23097

    PubMed

  49. Undernourishment in utero Primes Hepatic Steatosis in Adult Mice Offspring on an Obesogenic Diet; Involvement of Endoplasmic Reticulum Stress.

    Muramatsu-Kato K, Itoh H, Kohmura-Kobayashi Y, Ferdous UJ, Tamura N, Yaguchi C, Uchida T, Suzuki K, Hashimoto K, Suganami T, Ogawa Y, Kanayama N

    Scientific reports   5 巻   頁: 16867   2015年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/srep16867

    PubMed

  50. Integration of transcriptome and methylome analysis of aldosterone-producing adenomas.

    Murakami M, Yoshimoto T, Nakabayashi K, Tsuchiya K, Minami I, Bouchi R, Izumiyama H, Fujii Y, Abe K, Tayama C, Hashimoto K, Suganami T, Hata K, Kihara K, Ogawa Y

    European journal of endocrinology   173 巻 ( 2 ) 頁: 185-95   2015年8月

     詳細を見る

    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1530/EJE-15-0148

    PubMed

  51. Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using melanocortin 4 receptor-deficient mice.

    Konuma K, Itoh M, Suganami T, Kanai S, Nakagawa N, Sakai T, Kawano H, Hara M, Kojima S, Izumi Y, Ogawa Y

    PloS one   10 巻 ( 3 ) 頁: e0121528   2015年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1371/journal.pone.0121528

    PubMed

  52. Parenchymal-stromal cell interaction in metabolic diseases. 査読有り

    Y. Ogawa, T. Suganami, M. Tanaka, M. Itoh.

    Inflamm. Regen.   35 巻   頁: 167-171   2015年

     詳細を見る

    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  53. Ligand-activated PPARα-dependent DNA demethylation regulates the fatty acid β-oxidation genes in the postnatal liver.

    T. Ehara, Y. Kamei, X. Yuan, M. Takahashi, S. Kanai, K. Tsujimoto, T. Tamiya, Y. Nakagawa, H. Shimano, T. Takai-Igarashi, I. Hatada, T. Suganami, K. Hashimoto, Y. Ogawa.

    Diabetes   64 巻   頁: 775-784   2015年

     詳細を見る

    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  54. ATM regulates adipocyte differentiation and contributes to glucose homeostasis.

    M. Takagi, H. Uno, R. Nishi, M. Sugimoto, S. Hasegwa, J. Piao, N. Ihara, S. Kanai, S. Kakei, Y. Tamura, T. Suganami, Y. Kamei, T. Shimizu, A. Yasuda, Y. Ogawa, S. Mizutani.

    Cell Reports   10 巻   頁: 957-967   2015年

     詳細を見る

    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  55. Favine/CCDC3 is involved in lipid accumulation.

    S. Kobayashi, A. Fukuhara, M. Otsuki, T. Suganami, Y. Ogawa, E. Morii, I. Shimomura.

    J. Biol. Chem.   290 巻   頁: 7443-7451   2015年

     詳細を見る

    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  56. Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using Melanocortin 4 receptor-deficient mice. 査読有り

    K. Konuma, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, N. Nakagawa, T. Sakai, H. Kawano, M. Hara, S. Kojima, Y. Izumi, Y. Ogawa.

    PLoS ONE   10 巻   頁: e0121528   2015年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  57. Integration of transcriptome and methylome analysis of aldosterone-producing adenomas.

    M. Murakami, T. Yoshimoto, K. Nakabayashi, K. Tsuchiya, I. Minami, R. Bouchi, H. Izumiyama, Y. Fujii, K. Abe, C. Tayama, K. Hashimoto, T. Suganami, KI. Hata, K. Kihara, Y. Ogawa.

    Eur. J. Endocrinol.   173 巻   頁: 185-195   2015年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  58. Macrophage-inducible C-type lectin underlies obesity-induced adipose tissue fibrosis. 査読有り

    M. Tanaka, K. Ikeda, T. Suganami, C. Komiya, K. Ochi, I. Shirakawa, M. Hamaguchi, S. Nishimura, I. Manabe, T. Matsuda, K. Kimura, H. Inoue, Y. Inagaki, S. Aoe, S. Yamasaki, Y. Ogawa.

    Nat. Commun.   5 巻   頁: 4982   2014年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  59. FOXO1 activates glutamine synthetase gene in mouse skeletal muscles through a region downstream of 3'-UTR; possible contribution to ammonia detoxification.

    Y. Kamei, M. Hattori, Y. Hatazawa, T. Kasahara, M. Kanou, S. Kanai, X. Yuan, T. Suganami, WH. Lamers, T. Kitamura, Y. Ogawa.

    Am. J. Physiol.   307 巻   頁: E485-E493   2014年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  60. Increase in EPA/AA ratio associated with improved arterial stiffness in obese patients with dyslipidemia.

    R. Ito, N. Satoh-Asahara, H. Yamakage, Y. Sasaki, S., Odori, S. Kono, H. Wada, T. Suganami, Y. Ogawa, K. Hasegawa, A. Shimatsu.

    J. Atheroscler. Thromb.   21 巻   頁: 248-260   2014年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  61. Possible involvement of Opa-Interacting Protein 5 in adipose proliferation and obesity.

    K. Inoue, N. Maeda, T. Mori, R. Sekimoto, Y. Tsushima, K. Matsuda, M. Yamaoka, T. Suganami, H. Nishizawa, Y. Ogawa, T. Funahashi, I. Shimomura.

    PLoS ONE   9 巻   頁: e87661   2014年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  62. Activating transcription factor 4 links metabolic stress to interleukin-6 expression in macrophages. 査読有り

    Y. Iwasaki, T. Suganami, R. Hachiya, I. Shirakawa, M. Kim-Saijo, M. Tanaka, M. Hamaguchi, T. Takai-Igarashi, M. Nakai, Y. Miyamoto, Y. Ogawa.

    Diabetes   63 巻   頁: 152-161   2014年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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書籍等出版物 10

  1. アディポカインと老化・老化関連疾患

    神田 容, 田中 都, 菅波孝祥

    老年内科. 科学評論社 

  2. Fibrosis: 変わりつつある概念、現在から未来へ

    菅波孝祥, 柳田素子, 武田憲彦

    実験医学増刊号. 羊土社 

  3. 脂肪組織の線維化

    田中 都, 菅波孝祥

    実験医学増刊号. 羊土社 

  4. 代謝臓器の線維症における特異性と共通性

    菅波孝祥, 田中 都, 伊藤美智子

    医学のあゆみ. 医歯薬出版株式会社 

  5. 脂肪組織の線維化メカニズム

    実験医学増刊「個人差の理解へ向かう肥満症研究」. 羊土社 

  6. 「見る脂質のページ:イメージングと細胞解析でみるイムノメタボリズム」(企画)

    The Lipid. メディカルレビュー社 

  7. 細胞内脂質代謝による免疫代謝と慢性炎症性疾患

    ( 担当: 共著)

    実験医学増刊「栄養・代謝物シグナルと食品機能」、羊土社 

  8. 死細胞由来リガンドによるマクロファージ活性化

    ( 担当: 共著)

    実験医学増刊「シン・マクロファージ」、羊土社 

  9. 細胞死と脂質、代謝性疾患

    ( 担当: 共著)

    実験医学増刊「脂質疾患学」、羊土社 

  10. もっとよくわかる! 線維化と疾患

    ( 担当: 編集)

    羊土社 

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講演・口頭発表等 11

  1. C-type lectin Mincle mediates cell death–triggered inflammation in acute kidney injury.

    ASN Kidney Week 2021 

  2. Obesity-induced “metabolic” tissue remodeling in adipose tissue and liver.

    The 14th Asia Pacific Federation of Pharmacologists 

  3. 死細胞センサーMincleと急性腎障害

    第51回日本腎臓学会西部学術大会 

  4. 脂肪肝・NASHにおける生命金属動態の破綻と肝線維化における意義

    第94回日本生化学会大会 

  5. Molecular mechanism underlying cell death-triggered chronic inflammation in the metabolic syndrome

    日本分子生物学会年会2021 

  6. スマートインスリン

    第56回日本糖尿病学会・糖尿病学の進歩 

  7. NASHにおけるコレステロール蓄積と肝線維化

    第42回日本肥満学会 

  8. 細胞死が駆動する炎症慢性化機構と生活習慣病 招待有り

    菅波孝祥

    第28回エンドトキシン・自然免疫研究会  2023年 

  9. 脂肪肝・NASHにおける生命金属動態の破綻と肝線維化における意義 招待有り

    菅波孝祥

    第96回日本生化学会大会・シンポジウム  2023年 

  10. 肥満は万病の元!? 脂肪との正しい付き合い方 招待有り

    菅波孝祥

    第38回生体防御学会学術集会・市民公開講座  2023年 

  11. スマートインスリンデバイスの研究開発;「貼るだけで血糖コントロール」の実現を目指して 招待有り

    菅波孝祥

    第66回日本糖尿病学会年次学術集会  2023年 

     詳細を見る

    会議種別:口頭発表(招待・特別)  

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共同研究・競争的資金等の研究課題 26

  1. 健康長寿の実現に向けた死細胞クリアランスの可視化と制御法の開発

    2024年

    セコム科学技術振興財団 

    菅波孝祥

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  2. 死細胞クリアランスの制御による健康寿命延伸への挑戦

    2024年

    堀科学芸術振興財団 

    菅波孝祥

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    担当区分:研究代表者 

  3. 貼るだけで自律的にインスリンを放出制御するマイクロニードルデバイスの開発

    2023年4月 - 2024年3月

    日本糖尿病財団サノフィ研究助成 

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    担当区分:研究代表者 

  4. 減量中の大豆たん白摂取が脂肪組織炎症に及ぼす影響

    2023年4月 - 2024年3月

    不二たん白質研究振興財団 

      詳細を見る

    担当区分:研究代表者 

  5. 減量中のリバウンドが脂肪組織の慢性炎症と分岐鎖アミノ酸代謝に及ぼす影響と肥満治療への応用

    2023年

    糧食研究会 

    菅波孝祥

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  6. 超分子医薬による肝線維症に対する先制医療の実現

    2022年4月 - 2026年3月

    住友電工グループ社会貢献基金大学講座寄付 

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    担当区分:研究代表者 

  7. 死細胞の脂質代謝変容がもたらす新たな炎症慢性化機構の解明

    2021年4月 - 現在

    小野医学研究財団 

  8. 貼るだけで自律的にインスリンを放出制御する”スマート”インスリンデバイスの開発

    2021年4月 - 現在

    鈴木謙三記念医科学応用研究財団 

  9. 加齢による皮下脂肪萎縮の分子基盤の解明

    2021年4月 - 現在

    コーセーコスメトロジー研究財団 

  10. 上原記念生命科学財団

    2020年

  11. 大幸財団

    2020年

    大幸財団 

  12. 小林財団

    2020年

    小林財団 

  13. 腎臓病において組織障害と修復を制御する微小環境の解明と医学応用

    2019年10月 - 2025年3月

    革新的先端研究開発支援事業・AMED-CREST 

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    資金種別:競争的資金

  14. 武田科学振興財団

    2019年10月 - 2022年9月

    学内共同研究 

  15. 堀科学芸術振興財団

    2019年1月 - 2021年12月

    学内共同研究 

  16. ノバルティス科学振興財団

    2019年1月 - 2019年12月

    学内共同研究 

  17. 日本糖尿病財団

    2018年1月 - 2018年12月

    学内共同研究 

  18. 肝臓脂肪量減少作用をもつ緑豆タンパクの新規な抗生活習慣病機能性食材として実用化への取り組み

    2016年10月 - 2020年3月

    研究成果最適展開支援プログラム 

    金沢大学 井上啓

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    資金種別:競争的資金

  19. 代謝異常治療研究基金

    2016年

    国内共同研究 

  20. セコム科学技術振興財団

    2016年

    国内共同研究 

  21. 次世代型の人工膵臓による革新的な糖尿病治療機器の開発

    2015年10月 - 2018年3月

    産学連携医療イノベーション創出プログラム 

      詳細を見る

    資金種別:競争的資金

  22. 鈴木謙三記念医科学応用研究財団

    2015年

    国内共同研究 

  23. 上原記念生命科学財団

    2015年

    国内共同研究 

  24. 第一三共生命科学研究振興財団

    2015年

    国内共同研究 

  25. 糖尿病患者のQOL(生活の質)向上を目指したエレクトロニクスフリーな人工膵臓の開発

    2014年12月 - 2017年3月

    大学発新産業創出プログラム 

      詳細を見る

    資金種別:競争的資金

  26. 代謝ストレスによる炎症の慢性化機構の解明

    2012年10月 - 2016年3月

    戦略的創造研究推進事業 さきがけ 

      詳細を見る

    資金種別:競争的資金

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科研費 28

  1. 微小代謝環境が駆動する非アルコール性脂肪肝炎における線維化機構の解明

    研究課題/研究課題番号:23H02686  2023年4月 - 2026年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:18850000円 ( 直接経費:14500000円 、 間接経費:4350000円 )

    持続する過栄養は代謝臓器に慢性炎症を惹起し、生活習慣病の病態基盤となる。例えば、NASHでは、蓄積する脂質の“量”に加えて“質”の重要性が明らかになったが、代謝変化は臓器レベルで捉えられ、臓器局所の微小代謝環境には注意が払われてこなかった。研究代表者は、細胞死に陥った肝細胞を核としてマクロファージが集積する特徴的な組織像を同定し、これを起点として肝線維化が進行することを見出した。本研究では、独自に見出した肝局所の微小代謝環境が、どのようにして形成され、肝線維化に至るかを明らかにする。

  2. 糖尿病性認知症・サルコペニアにおける脳筋脂肪連関の分子病態解明と先制医療開発

    研究課題/研究課題番号:22K19723  2022年6月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    佐藤哲子, 菅波 孝祥

      詳細を見る

    担当区分:研究分担者 

    本研究では、糖尿病に伴う脳と筋肉との病的多臓器連関により、認知症とサルコペニアが同時進行すると考え(脳-筋-脂肪連関)、その炎症イニシエーター/メディエーターとして脳・筋肉・脂肪組織に発現するTREM2と血中sTREM2に着目し、sTREM2受容体・sTREM2機能制御トリガー分子など新規コグニティブフレイル惹起因子の同定を端緒として、糖尿病における「エイジングドミノ」すなわち多臓器障害の分子機構の解明を目指す。以上より、糖尿病にて悪化する脳-筋-脂肪連関の包括的な治療法を確立し、健康寿命延伸の為の認知症・サルコペニアの革新的予知指標・治療戦略の開発を目指す。
    本研究では脳-筋-脂肪の病的多臓器連関のメディエーターとして脳・筋肉・脂肪組織に発現するTREM2・血中sTREM2に着目し、sTREM2受容体やsTREM2機能制御トリガー分子等の同定を端緒として、糖尿病における脳-筋-脂肪連関悪化・コグニティブフレイルの分子機構の解明、脳-筋-脂肪連関悪化の包括的な治療法の開発を行い、健康寿命延伸の為の認知症・サルコペニアの革新的予知指標・治療戦略の開発を目指している。本年度は、申請者が既に作製しているTREM2欠損マウスにて、16週間の高脂肪食負荷を行い、高脂肪食負荷ではTREM2欠損マウスでは対照マウスと摂食量・体重は変わらないにもかかわらず、糖負荷試験における空腹時血糖とインスリン値の上昇など耐糖能異常や骨格筋量の低下も認め、脳筋脂肪連関へのTREM2の関与が示唆された。今後、マウスから採取した血清・単球・脂肪組織を用い、各群別に網羅的遺伝子発現解析やmicroRNAアレイ等を施行し、糖尿病・肥満での認知症・サルコペニア発症における脳筋脂肪連関悪化プロセスとその進展メカニズムを検討し、TREM2の病態意義を明らかにする。
    また、認知症・MCIコホート2000例を構築し、血中sTREM2と血中Aβ・tauを新規アッセイ系により同時測定し、糖尿病の有無や認知症の重症度間で、血中Aβ42/Aβ40比 sTREM2値に有意な結果を認めた。特に、糖尿病を合併した認知症・MCIではミクログリア機能障害によるsTREM2低下が起点になることが示され、糖尿病性認知症の特徴と予知評価系を提唱した(Diabetes Res Clin Pract 2022)。さらに、コグニティブフレイルに関する健診コホートとNHO多施設共同肥満症・糖尿病コホート(J-DOS3)も構築し、現在、認知症とサルコペニア/フレイルとの関連を糖尿病有無別に横断・縦断解析している。
    基礎研究では、脳-筋-脂肪連関増悪の分子病態の解明として、TREM2欠損マウスの16週間の高脂肪食負荷試験を完了し、脂肪-筋連関における耐糖能異常や筋委縮など有意な成績を見出しており、今後各マウスの血清・単球・脂肪組織を用い、メタボローム解析・microRNAアレイやsTREM2機能制御トリガー分子の同定など脳-筋-脂肪連関の進展機序のメカニズムを検討していくことができる。
    また、臨床研究においては、認知症・MCIコホート2000例の登録が完了し、先行して一部症例に対し、 世界初で血中sTREM2と血中Aβ・tauの同時測定・比較検討し、糖尿病性認知症ではミクログリア機能障害によるsTREM2低下が起点となる可能性を報告し、糖尿病性認知症の特徴や予知バイオマーカー評価系(sTREM2低下・Aβ不変・tau上昇)を提唱することができた(Diabetes Res Clin Pract 2022)。
    さらに、本年度、NHOコグニティブフレイルコホート(J-DOS3)や健診コホートを新規に構築し、糖尿病性認知症・サルコペニアにおける脳筋脂肪連関の分子病態解明に向け、データベース構築と血清・血漿取得を行い、アディポサイトカインやmicroRNAの測定の準備を行っており、計画通り、順調に研究は進んでいる。
    本年度得られたTREM2欠損マウスや各糖尿病・認知症各モデルマウスの血清・単球・脂肪組織を用いて、各群別に網羅的遺伝子発現解析、メタボローム解析、microRNAアレイとエピゲノム解析を施行し、各オミックス情報の連結により、脳筋脂肪連関悪化プロセス(エピゲノム~遺伝子発現・メタボライト変化)を可視化・プロファイリングし、認知症・サルコペニア惹起共通因子を探索・同定する。
    また、本年度までに構築した認知症・MCIコホート、コグニティブフレイルに関する健診コホートや肥満症・糖尿病コホートのデータベースを用い、肥満度, 筋肉量, 糖脂質代謝, 炎症・動脈硬化指標, 単球機能(M1/M2・TREM2発現), 血中sTREM2濃度, 新規トリガー分子血中濃度, 認知症指標[認知機能検査・脳MRI/PET、血中Aβ・tau],サルコペニア指標[骨格筋量指標・握力等]について横断・縦断解析しながら、取得した血液検体を活用して、メタボローム解析やmicroRNAアレイなどより、認知症・サルコペニア・糖尿病惹起共通因子の同定を検討し、同時にsTREM2受容体やsTREM2機能制御トリガー分子等の同定も進めていく。
    以上より、脳-筋-脂肪の病的多臓器連関のメディエーターとして脳・筋肉・脂肪組織に発現するTREM2・血中sTREM2に着目し、糖尿病における脳-筋-脂肪連関悪化・コグニティブフレイルの分子機構の解明、脳-筋-脂肪連関悪化の包括的な治療法を確立し、健康寿命延伸の為の認知症・サルコペニアの革新的予知指標・治療戦略の開発を目指す。

  3. 死細胞の脂質代謝変容がもたらす新たな炎症慢性化機構の解明

    研究課題/研究課題番号:22K19524  2022年6月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

    本研究では、死細胞センサーのMincleに着目して、障害尿細管における脂質代謝変容がどのようにして内因性Mincleリガンドの産生に繋がり、急性腎障害の慢性化に働くかを明らかにする。内因性Mincleリガンドのβ-GlcCerは、ゴーシェ病等の遺伝性難病において蓄積するが、非遺伝性疾患における産生制御機構は全く分かっていない。本研究の成果により、死にゆく細胞が能動的な代謝変化を介して周囲の細胞にメッセージを発信することが明らかになり、新たな細胞間ネットワークのプロトタイプになると期待される。
    近年、新しい細胞死の様式が次々と報告され、炎症慢性化における意義が注目されているが、死細胞側の細胞内代謝については注意が払われてこなかった。研究代表者はこれまでに、マクロファージに発現する自然免疫センサーのmacrophage-inducible C-type lectin(Mincle)が、急性腎障害における壊死尿細管を感知して炎症慢性化に働き、腎萎縮をもたらすことを見出した。即ち、大量の尿細管壊死が生じる急性期の後、浸潤マクロファージの約10%を占めるMincle発現マクロファージが壊死尿細管を取り囲んでユニークな微小環境(CLS: crown-like structure)を形成する。この時、壊死尿細管にβ-グルコシルセラミド(β-GlcCer)が過剰に蓄積し、内因性リガンドとしてMincleを活性化することで炎症慢性化に働くことを報告した。そこで本研究では、死にゆく細胞において脂質代謝がどのように変容してβ-GlcCerが蓄積するのかを解明し、炎症慢性化における意義を明らかにする。本年度は、急性腎障害モデルのRNA-seq解析の結果から、β-GlcCer代謝酵素Aに着目して検討を行った。種々の急性腎障害モデル、および培養近位尿細管上皮細胞を用いて、障害時に代謝酵素Aの遺伝子発現が顕著に低下すること、代謝酵素Aをノックダウンするとβ-GlcCerが蓄積すること、さらに細胞死を誘導するとMincle活性化が増強することを見出した。そこで、近位尿細管上皮細胞において時期特異的に代謝酵素Aをノックアウトする遺伝子改変マウスの作製に着手した。
    本研究では、急性腎障害モデルにおいて、障害を受けて死にゆく尿細管上皮細胞における脂質代謝変容に着目し、炎症慢性化の分子機構の解明を目指す。本年度は、トランスクリプトーム解析により鍵となる代謝酵素を同定し、in vitroにおいてその機能的意義を明らかにした。さらに、in vivoの解析にも着手しており、順調に研究が進捗している。
    従来、アポトーシスでは、細胞死を制御するカスパーゼ依存的にポリアミン代謝の変容が生じ、細胞外に放出されたスペルミジンが免疫細胞に対して炎症抑制的に作用することが報告されている。一方、ネクローシス型の細胞死において、死にゆく細胞の代謝変容が炎症慢性化にどのように関与するかは明らかでなかった。本研究では、現在作製中の遺伝子改変マウスを用いて、時期特異的に代謝酵素Aを近位尿細管上皮細胞で欠損させ、正常および腎障害時において炎症に及ぼす影響を検討する。Creマウスとfloxマウスは既に入手し、現在順調に交配していることから、次年度に目的のマウスを得ることが可能である。実際に、目的遺伝子が欠損し、β-GlcCer代謝が変化することを確認した上で、急性腎障害モデルを作製する予定としている。

  4. マクロファージの細胞内鉄代謝変容がもたらす肝線維化機構の解明

    研究課題/研究課題番号:22H04806  2022年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  新学術領域研究(研究領域提案型)

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:5720000円 ( 直接経費:4400000円 、 間接経費:1320000円 )

    近年、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)症例における鉄過剰が報告されているが、その機序や肝臓内における責任細胞は明らかになっていない。研究代表者は、独自の動物モデルを用いて、肝細胞死を起点として肝常在性マクロファージが活性化し、肝線維化が生じることを明らかにしてきた。本研究では、NASHの病態形成においてマクロファージに鉄が過剰に蓄積し、線維化促進形質を獲得する分子メカニズムの解明を目指す。本研究の成果により、アンメット・メディカル・ニーズの高いNASHに対して、鉄代謝異常に着目した発症機序解明と新規治療法開発への展開が期待される。
    近年注目されている非アルコール性脂肪肝炎(NASH)では、肝細胞において鉄が関与する細胞死(フェロトーシス)が注目されてきたが、マクロファージの鉄代謝がNASH病態形成に及ぼす影響は明らかでなかった。昨年度までに我々は、磁気細胞分離装置を用いてマクロファージを分類することで、鉄含有量の多いマクロファージサブタイプが線維化促進形質を獲得し、NASHにおける肝線維化に寄与することを報告した。本年度は、RNA-seq解析により、whole liver、あるいは単離マクロファージの遺伝子発現プロフィールを検討した。病態の進展とともに、炎症性サイトカインやケモカインの発現が上昇し、さらに鉄代謝関連遺伝子の発現も大きく変動した。しかしながら近年、マクロファージの多様性が指摘されており、主に表面マーカーや遺伝子発現プロフィールで分類されている。我々は、鉄含有量という新たな観点でマクロファージの多様性を提唱している点がユニークであるが、鉄含有量の多いマクロファージが肝マクロファージ全体の数%以内に止まる理由ことを説明することはできなかった。一方、免疫染色では、鉄蓄積自体を可視化することができないため、鉄過剰蓄積が惹起するリソソームストレスをTFE3染色で代替したところ、死細胞(肝細胞)周囲のマクロファージに特異的にTFE3の核への集積(=活性化)が観察された。同様の結果は、同じTFE転写因子に属するTFEB染色でも確認できた。以上より、死細胞周囲のマクロファージにおいて鉄が過剰蓄積していることが強く示唆される。
    上述のように、whole liverや単離マクロファージの遺伝子発現プロフィールを検討し、病態進展に応じた炎症線維化促進形質の獲得を確認した。これまで、鉄高含有マクロファージを磁気分離装置により単離したため、位置情報が欠落しており、CD11cやリソソームストレスで活性化する転写因子MiT/TFEファミリー(TFE3など)の核移行などでNASH肝における鉄高含有マクロファージの局在を推測してきた。そこで、代謝状況(鉄高含有)、位置情報、遺伝子発現プロフィールを統合的に理解するために、鉄高含有マクロファージのLA-ICP-MS解析や鉄プローブによる染色が必要となる。それぞれ、B01・千葉大学・小椋班、B01・岐阜薬科大学・平山班のサポートを得て、予備的な解析に着手した。LA-ICP-MS解析ではマクロファージ内の鉄含有量を、鉄プローブ解析ではマクロファージ内の2価鉄量を評価するため、この両者の意味するところを認識する必要がある。また、その他の領域内共同研究として、A02・京都薬科大学・石原班と一緒にダウン症モデルにおける脂肪肝表現型の解析にも取り組んでいる。
    近年、マクロファージの多様性が注目されている。従来、主にin vitroで炎症促進性M1と炎症抑制性M2に大別されてきたが、実際の病態に合致しないことが明らかになった。また、卵黄嚢由来や骨髄由来などマクロファージの起源や、脳におけるミクログリアや肝臓におけるクッパー細胞など臓器特異的なマクロファージにも注目が集まっている。さらに最近では、シングルセルRNA-seq解析の普及により、遺伝子発現プロフィールによるマクロファージの分類が進み、多種多様なマクロファージサブタイプが報告されている。我々は、crown-like structureにおいて死細胞周囲に集積するマクロファージサブタイプを同定し、慢性炎症や線維化における意義を明らかにしてきた。また本研究では、鉄高含有マクロファージという代謝状態による分類を提唱している。そこで、これらの代謝状態や位置情報に遺伝子発現プロフィールを組み合わせて、NASHの肝線維化を促進する新たなマクロファージサブタイプとして位置づけることを目指す。

  5. 過栄養で誘導される視床下部炎症形成におけるミクログリアのダイナミズムの解明

    研究課題/研究課題番号:20K07355  2020年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    付 友紀子, 菅波 孝祥

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    担当区分:研究分担者 

    慢性炎症は肥満の病態基盤を成すが、特にエネルギー代謝調節中枢である視床下部において、末梢臓器に先行して慢性炎症が生じ、肥満の病態形成に寄与することが明らかになってきた。しかしながら、視床下部炎症の時空間的動態は未だ不明の部分が多い。本研究では、視床下部における免疫担当細胞(ミクログリア・マクロファージ系)の時空間的動態と視床下部による末梢臓器の炎症制御意義を明らかにすることを目指す。
    本研究では、CX3CR1-CreERT2マウスを駆使してミクログリア・マクロファージを時空間的に標識、あるいは制御することにより、1)視床下部におけるミクログリ ア・マクロファージの時空間的動態、2)非アルコール性脂肪肝炎(NASH)病態形成における視床下部炎症の意義の解明を目的とする。
    今年度は、視床下部の機能破綻による末梢臓器への関連作用の解析の目的で、①高脂肪食負荷による視床下部脳血液関門(BBB)機能破綻の病態解明、②非アルコール性脂肪肝炎(NASH)病態形成における、中枢自律神経経由の肝マクロファージの制御機序の解明、および③ミクログリア特異的にジフテリア毒素受容体を発現させた遺伝子改変マウス(Siglech_DTRマウス)を用いて視床下部炎症の制御を試みた。 まず、高脂肪食負荷4週間で視床下部BBBの破綻を色素エバンスブルー尾静脈投与マウスで確認できて、高脂肪食負荷による視床下部慢性炎症の惹起はBBBの機能破綻に繋がる可能性が示唆された。また、肝細胞障害性の化合物である四塩化炭素の投与により肝細胞死が誘導される一過性炎症モデルで、肝障害回復に働く肝臓に浸潤したマクロファージはアドレナリン受容体アゴニストによって死細胞を除去する能力が促進されることを見出した。即ち、自律神経系はNASH病態形成過程に重要な役割を果たす肝臓マクロファージの機能に及ぼす影響は病態形成の一因である可能性が示唆された。最後に、ジフテリア毒素をSiglech_DTRマウスに、腹腔内または脳室内投与により視床下部でのミクログリア除去効果を確認した。
    本研究は、まず、CX3CR1-CreERT2:tdTomato floxマウスを用いて、視床下部においてミクログリアとマクロファージを区別できること、肥満の過程で各神経核に特徴的なマクロファージ系細胞の細胞数や活性化状態に変化が生じることを見出した。特に、従来知られていなかった室傍核(PVN)におけるマクロファージ系細胞の動態について、脳血管関門を欠く弓状核から離れているにもかかわらず、予想外にマクロファージ浸潤が観察されたことなど、重要な知見を得ている。室傍核PVNではより長期間(8週以上)の高脂肪食負荷しかミクログリアの活性化が認められなかったが、高脂肪食負荷4週間で、PVNで血管周辺マクロファージの形態変化が観察された。また、高脂肪食負荷4週間で視床下部BBBの破綻を色素エバンスブルー尾静脈投与マウスで確認できた。これらのことにより、血管周辺マクロファージの形態変化はPVNでのBBB機能破綻およびミクログリアの活性化に関係する可能性が示唆された。
    自律神経の中枢となる視床下部PVNの機能破綻は、自律神経系を経由して末梢臓器の炎症に影響を与えることが考えられる。これを検証するため、まず、肝細胞障害モデルで肝臓に浸潤したマクロファージはアドレナリン受容体アゴニストによって死細胞除去能が促進されることを見出した。また、ミクログリアを特異的に消去できるジフテリア毒素受容体を発現させた遺伝子改変マウス(Siglech_DTRマウス)モデルを導入した。そのマウスを用いて、視床下部の炎症制御による肝臓マクロファージ機能への影響を解析しているところである。
    予定通り、過栄養で誘導される視床下部炎症形成におけるミクログリアの解析に並びに、その機能と末梢臓器ヘの影響まで展開していることから、おおむね順調に進展していると判断する。
    今後は以下の2点を中心に進めていきたい。
    1)高脂肪食負荷による視床下部のBBB機能破綻における血管周辺マクロファージとの関係を明らかにするため、FITC標識デキストランを用いて詳細な評価を行う。
    2)高脂肪食誘導性NASHモデルにおける視床下部でのミクログリア除去効果を、Siglech_DTRマウスを用いて検証する。

  6. 死細胞応答の変容に基づく代謝性組織リモデリングの分子機構の解明

    研究課題/研究課題番号:20H03447  2020年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17680000円 ( 直接経費:13600000円 、 間接経費:4080000円 )

    近年、過栄養に伴う代謝ストレスが慢性炎症を誘導し、生活習慣病の病態基盤となることが注目されている。研究代表者は、代謝ストレスによる細胞死が自然免疫応答を惹起して、メタボリックシンドロームにおける慢性炎症をもたらすことを見出した。本研究では、どのような細胞死が、どのようにして疾患・臓器特異的に炎症慢性化をもたらすかを解明し、新たな病態メカニズムの解明を目指す。
    本研究では、過栄養に伴う慢性炎症の分子機構を解明するために、肥満や非アルコール性脂肪肝炎(NASH)で認められる特徴的な組織像のcrown-like structure(CLS)に注目し、その形成機構や病態生理的意義を検討した。具体的には、(1)植物由来フラボノイド・タキシフォリンのNASH治療への応用、(2)NASHにおける鉄高含有マクロファージの機能的意義の解明、(3)マクロファージコレステロール代謝変容がもたらす肝線維化機構の解明について取り組んだ。
    現在、NASHの病態メカニズムは未だ不明の点が多く、厚労省に認可されたNASH治療薬も存在しない。本研究では、既に健康食品として世界中で使用されているタキシフォリンが抗メタボリックシンドローム効果に加えて、抗NASH効果も有することを初めて明らかにするとともに、CLSが薬効評価の点で有用であることを示した。また、鉄やコレステロールに着目してNASH病態メカニズムの一端を明らかにし、新たな治療戦略の創出につながると期待できる。

  7. 死細胞センサーによる炎症細胞社会の制御機構

    研究課題/研究課題番号:20H04944  2020年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  新学術領域研究(研究領域提案型)

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:7540000円 ( 直接経費:5800000円 、 間接経費:1740000円 )

    近年、炎症慢性化における細胞死の意義が注目を集めており、死細胞に由来するDAMPsや死細胞クリアランスの意義が明らかになってきたが、死細胞を起点とする炎症細胞ネットワークの全貌は未だ未解明である。研究代表者は、マクロファージに発現する新規死細胞センサーのMincleに着目して、死細胞応答が誘導する炎症慢性化機構の解明に取り組んできた。本研究では、Mincle活性化に伴って多彩な間質細胞の数や種類がどのように変化するか、炎症細胞社会を構成する細胞間ネットワークの変容を明らかにする。
    本研究では、急性炎症モデルとして腎虚血再灌流傷害による急性腎障害モデル、慢性炎症モデルとして高脂肪食負荷による肥満モデルを用いて、Mincleを起点とする炎症細胞社会の制御メカニズムを検討する。本年度は、以下の3項目に関して実施した。
    1)Mincleリガンド産生メカニズムの検討;既に質量分析解析により、壊死尿細管でβ-グルコシルセラミド量が増加することを確認している。本項目では、壊死尿細管においてβ-グルコシルセラミドが蓄積するメカニズムを検討したところ、急性腎障害後、グルコシルセラミドが蓄積する方向に様々な代謝酵素の遺伝子発現が変化することを見出した。また培養近位尿細管細胞に細胞障害を加えて急性腎障害を模倣するin vitroモデルを作製したところ、同様の遺伝子発現プロフィールを確認した。
    2)Mincleシグナルの検討;これまで、β-グルコシルセラミドを細胞培養ディッシュに固相化することでMincleリガンド活性を検討してきたが、細胞を播種した時点でMincleシグナルが活性化するため、詳細な検討ができなかった。本項目では、β-グルコシルセラミドとコレステロールを共結晶化し、培養マクロファージに添加する方法を用いて、固相化と同様のMincleシグナル活性化が得られることを確認した。
    3)包括的1細胞遺伝子発現解析;本領域のサポートを得て、肥満の脂肪組織を対象とする包括的1細胞遺伝子発現解析を実施した。特にマクロファージと線維芽細胞に注目して、肥満の過程で増加する亜集団を同定し、さらにリガンド・レセプター解析によりマクロファージと線維芽細胞の相互作用を検討した。その結果、線維化ステージにおいて特徴的な細胞間相互作用を複数見出すことができた。
    令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
    令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  8. 免疫細胞内の鉄代謝動態で理解する肝線維化機構

    研究課題/研究課題番号:20H05503  2020年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  新学術領域研究(研究領域提案型)

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:6240000円 ( 直接経費:4800000円 、 間接経費:1440000円 )

    非アルコール性脂肪肝炎(NASH)症例における鉄過剰が報告されているが、その機序や肝臓内における責任細胞は明らかになっていない。研究代表者は、独自の動物モデルを用いて、肝細胞死を起点としてクッパー細胞が活性化し、肝線維化が生じることを明らかにしてきた。そこで本研究では、クッパー細胞の鉄代謝変容がもたらす肝線維化の分子メカニズムの解明を目指す。本研究の成果により、アンメット・メディカル・ニーズの高いNASHに対して、鉄代謝異常に着目した発症機序解明と新規治療法開発への展開が期待される。
    本研究では、クッパー細胞において鉄が過剰に蓄積する細胞内動態と鉄過剰によるクッパー細胞の機能変容を検討し、新たな肝線維化機序の解明を目指す。本年度は、以下の3点に関して検討を行った。
    1)様々なNASHモデルにおける検証;昨年度までに見出したクッパー細胞におけるリソソームストレスの亢進を様々なNASHモデル、即ちメチオニン・コリン欠乏食負荷モデルやウェスタンダイエット長期負荷モデルなどを用いて確認した。リソソームストレスの指標として、MiT/TFEファミリー転写因子のTFE3, TFEBの免疫染色を行った。
    2)鉄が過剰蓄積するメカニズムの検討;NASH進展過程において鉄を多く含有するクッパー細胞の数が増加し、炎症・線維化形質を獲得するメカニズムとして、NASH肝からクッパー細胞を単離し、トランスクリプトーム解析を行った。その結果、鉄代謝に関わる遺伝子発現プロフィールの変化で必ずしも鉄過剰蓄積を説明できず、死細胞(肝細胞)貪食など局所での鉄代謝変化を想定するに至った。
    3)炎症・線維化促進形質を獲得するメカニズムの検討;脂肪肝マウスに鉄を負荷すると炎症・線維化が促進するが、正常マウスに同様の負荷を与えても明らかな変化を認めなかった。そこで、脂肪肝および正常肝からクッパー細胞を調製してトランスクリプトーム解析を実施し、両者の遺伝子発現プロフィールを比較した。その結果、脂肪肝由来クッパー細胞において既に炎症性サイトカイン系遺伝子が発現亢進することに加えて、複数の代謝経路が変化する可能性を見出した。
    令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
    令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  9. 慢性炎症性疾患の免疫細胞における脂質リプログラミングの意義の解明

    研究課題/研究課題番号:19KK0249  2019年10月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))

    伊藤 綾香, 菅波 孝祥, 原 雄一郎

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    担当区分:研究分担者 

    近年、種々の疾患に共通の基盤病態として慢性炎症が注目されているが、その分子機構は未だ十分に理解されておらず、特に免疫細胞内の脂質代謝異常の関与は不明である。本研究では、慢性炎症性の遷延化に伴う免疫細胞内脂質の量的・質的変化とその分子機構を明らかにする。また、自己免疫疾患と肥満を比較解析することにより、疾患特異的な、あるいは慢性炎症性疾患に共通の脂質リプログラミングの分子機構を解明し、治療標的としての可能性を検証する。本研究により、細胞内脂質代謝という従来にない切り口で疾患特異的な慢性炎症化の機構が明らかになるのみならず、慢性炎症性疾患の新しい診断・予防・治療の提案につながると期待される。
    近年、肥満や動脈硬化、自己免疫疾患など、種々の慢性疾患に共通の基盤病態として「慢性炎症」が注目されているが、その分子機構は未だ十分に理解されておらず、特に免疫細胞内の栄養代謝異常の関与は明らかにされていない。研究代表者はこれまでに、抗原提示細胞内の脂質蓄積が炎症、ひいては全身の自己免疫疾患を惹起することを明らかにし、病態の進展過程における免疫細胞内のダイナミックな脂質の質的・量的変化「脂質リプログラミング」の関与の可能性を示唆した。一方、肥満や非アルコール性脂肪肝炎など、過栄養により生じる全身性の慢性炎症に単球やマクロファージなどが関与することが報告されているが、全身の栄養代謝状態と免疫細胞内の栄養代謝状態の関係は分かっていない。
    現在までに、自己免疫疾患モデルマウスにおける多価不飽和脂肪酸の経口摂取が、炎症や、B細胞から抗体産生細胞への分化を抑制し、病態を改善することを明らかにした。また、病態における免疫細胞内の脂質および遺伝子発現の網羅的解析を行うことにより、病態の発症・進展に関与する脂質とその制御酵素を複数同定し、脂質代謝酵素の欠損マウスを用いることによって病態への影響を明らかにしつつある。本研究の成果により、細胞内脂質代謝という、従来にない切り口で慢性炎症性疾患のメカニズムが明らかになるのみならず、新しい診断・予防・治療の提案につながると期待される。
    当該期間内に、病態の発症・進展に関与する脂質とその制御酵素を複数同定し、脂質代謝酵素の欠損マウスを用いることによって病態への影響を明らかにしつつある。一方、当初予定していた解析、特に海外研究機関での解析について遅れが生じている。今年度、共同研究機関への渡航を予定しており、遅れている解析について進める予定である。
    シングルセルトランスクリプトーム解析とリピドーム解析を引き続き進めることにより、免疫細胞特異的な脂質の変化とその制御機構の解明を行う。また、現在解析中の脂質代謝酵素欠損マウスに関する結果を報告できるよう、引き続きの解析を進める。

  10. 単球・ミクログリアを介した腸-脳-筋連関による認知症・サルコペニア進展機序の解明

    研究課題/研究課題番号:18K19769  2018年6月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    佐藤哲子, 菅波 孝祥, 小谷 和彦

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    担当区分:研究分担者 

    申請者は糖尿病患者において腸内細菌叢の機能悪化、認知症やサルコペニアのリスクである慢性炎症を認め、本研究では腸内環境の悪化を起点とした脳や筋肉との病的連関による認知症とサルコペニアの発症(腸-脳-筋連関)を検討した。特に、病的連関の担い手として単球・マクロファージ・ミクログリア機能(M1/M2極性・TREM2)に着目し、血中sTREM2が認知症・脳内炎症の予知指標となる事を一般住民、糖尿病・肥満患者や肥満モデルマウスで証明した。TREM2欠損マウスを作製し、進展機序を検討した。また、至適予防法確立に向け、糖尿病薬やフラボノイド投与による腸-脳-筋連関への影響を明らかにした。
    本研究では糖尿病・肥満患者において慢性炎症、特に免疫担当細胞である単球・マクロファージ極性(M1/M極性・TREM2発現)異常を基盤に病的な腸-脳-筋連関が生じ、認知症やサルコペニアが発症・進展する可能性が示唆された。本研究の成果は、加齢・代謝性疾患にて悪化する腸-脳-筋連関の包括的な予知バイオマーカーや予防法の確立に繋がり、超高齢社会の本邦で増加し問題となる生活習慣病に伴う認知症・サルコペニアに対する包括的・革新的先制医療の実現や健康寿命延伸に寄与でき、本邦の医療と福祉に多大な波及効果と貢献が期待できる。

  11. ダイイングコードによる組織破壊・修復バランスの制御機構の解明

    研究課題/研究課題番号:17H05500  2017年4月 - 2019年3月

    新学術領域研究(研究領域提案型)

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:5720000円 ( 直接経費:4400000円 、 間接経費:1320000円 )

    本研究では、死細胞を核としてマクロファージや線維芽細胞が集積するユニークな微小環境のcrown-like structure(CLS)に着目して、細胞死が誘導する慢性炎症の分子機構を検討している。今年度は、急性腎障害のモデルである腎虚血再灌流障害を用いて、CLSの新たな病態生理的意義を明らかにした。即ち、虚血再灌流障害により細胞死に陥った尿細管上皮細胞をマクロファージが取り囲むCLSが病変部位に形成され、腎障害が遷延することを見出した。この時、死細胞センサーのMincleを欠損すると、炎症がより早期に収束し、尿細管の再生・修復が促進して腎機能が保持された。従来、Mincleシグナルによる炎症性サイトカイン産生が知られていたが、今回新たに、Mincleシグナルが死細胞の貪食を抑制することを見出した。CLSにおいてMincleシグナルが活性化すると、死細胞クリアランスが低下することにより慢性炎症が持続し、腎障害の遷延化をもたらすことが想定される。本研究を通して、肥満(脂肪組織)、非アルコール性脂肪肝(肝臓)、急性腎障害(腎臓)において、共通の微小環境であるCLSを同定した。いずれも実質細胞の細胞死を核として、マクロファージなど間質細胞が集積して形成され、炎症慢性化に働く。一方で、細胞死の種類や死細胞センサー、構成細胞の起源などに相違があることも判明し、疾患や臓器に特異的なメカニズムが存在することが明らかになった。
    平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
    平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  12. 脳・全身連関による組織線維化の制御機構の解明と医学応用

    研究課題/研究課題番号:16KT0110  2016年7月 - 2019年3月

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:18590000円 ( 直接経費:14300000円 、 間接経費:4290000円 )

    組織線維化は、生活習慣病を含む多くの慢性炎症性疾患の終末像であり、アンメット・メディカル・ニーズが極めて高い。本研究では、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)における肝線維化が臓器局所と中枢との臓器連関で制御される分子メカニズムを検討した。動物モデルとして、研究代表者が独自に確立した遺伝性肥満MC4R欠損マウスを用いた。これは、肥満やインスリン抵抗性を背景として、脂肪肝、NASH、肝細胞癌を経時的に発症する。本研究では、線維化の駆動エンジンとして働く微小環境(CLS)を構成するマクロファージの由来や特徴を明らかにするとともに、中枢MC4Rシグナルによる肝臓マクロファージの制御機構を明らかにした。
    肝線維化のメカニズムとして、肝細胞死に引き続くマクロファージや線維芽細胞の活性化が指摘されているが、本研究において、慢性炎症や線維化の起点となる微小環境が初めて明らかになった。また、同様の微小環境が脂肪組織や腎臓などにおいても観察され、その共通性や臓器特異性を明らかにすることで、慢性炎症性疾患に対する理解が深まると期待される。最近、MC4R作動薬など中枢神経系を標的とする抗肥満薬の開発が進んでいる。中枢性の炎症制御機構の解明は、新たな抗肥満薬の臨床応用に貢献すると考えられる。

  13. 代謝性組織リモデリングとその変容によるメタボリックシンドロームの分子機構の解明

    研究課題/研究課題番号:16H05171  2016年4月 - 2019年3月

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17680000円 ( 直接経費:13600000円 、 間接経費:4080000円 )

    研究代表者は、遺伝性肥満MC4R欠損マウスを用いて、肥満やインスリン抵抗性を背景として、脂肪肝、NASH、肝細胞癌を経時的に発症する動物モデルを作製し、その病態メカニズムの解明に取り組んでいる。本研究では、誘導性に短期間でNASHや肝細胞癌を発症する新たな動物モデルを開発し、さらに肝細胞死を核として組織リモデリングを促進する微小環境(CLS)を見出した。これにより、種々の薬剤によるNASH治療効果を効率よく検討するとともに、その作用機序の一端が明らかになった。
    近年、数多くの抗糖尿病薬が上市され、糖尿病治療は、単に血糖値を低下させるのみならず、合併症を予防することに重点が置かれるようになってきた。即ち、脂肪肝やNASHに対する抗糖尿病薬の効果が注目されている。そこで本研究では、種々の薬剤のNASHに対する薬効評価を実施した。CLSに着目することにより、治療効果の定量的評価が可能となり、作用機序の一端も明らかになるなど、今後の治療法の開発に資すると考えられた。

  14. アミノ酸代謝リモデリングによる新たな炎症制御機構の解明

    研究課題/研究課題番号:16K15234  2016年4月 - 2018年3月

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:3640000円 ( 直接経費:2800000円 、 間接経費:840000円 )

    メタボリックシンドロームの病態形成において、過栄養により誘導される慢性炎症の重要性が指摘されている。慢性炎症では、種々のストレスに対する実質細胞と間質細胞の複雑な細胞間コミュニケーションが持続し、最終的には間質の線維化を来して臓器機能不全に至る。一方、これらの起点となる「細胞内炎症」の慢性化機構は未だ不明な点が多い。本研究では、非必須アミノ酸のセリンに着目し、アミノ酸代謝リモデリングによるマクロファージの新たな機能制御メカニズムを検討した。即ち、一部のマクロファージはセリンを細胞外に依存しており、その欠乏により炎症性サイトカイン産生が顕著に増加することが明らかになった。

  15. アミノ酸代謝リモデリングによる新たな炎症制御機構の解明

    2016年4月 - 2017年3月

    科学研究費補助金  挑戦的萌芽研究

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

  16. 代謝性組織リモデリングとその変容によるメタボリックシンドロームの分子機構の解明

    2016年4月 - 2017年3月

    科学研究費補助金  基盤研究(B)

    菅波 孝祥

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    担当区分:研究代表者 

  17. 骨髄・単球由来分子を標的にした肥満・糖尿病合併症の新規診断指標と治療戦略の確立

    研究課題/研究課題番号:15K08634  2015年4月 - 2018年3月

    佐藤哲子

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    担当区分:連携研究者 

    本研究では、肥満症・糖尿病多施設前向きコホート及び動物モデルの検討から、肥満症・糖尿病において、単球の炎症性M1/抗炎症性M2極性の悪化が、動脈硬化の発症・進展と密接に関わることを明らかにした。また、当該悪化に関わる新規骨髄・単球由来分子としてTriggering receptor expressed on myeloid cells 2(TREM2)を同定し、血中TREM2値は糖尿病に伴う認知機能低下の新規予知指標となる可能性を明らかにした。本研究成果は、肥満症・糖尿病の合併症の進展機序解明と新規予知指標・治療戦略の開発に貢献できると考えられる。

  18. 組織の修復と破壊を促進するダイイングコードの解明

    2015年4月 - 2017年3月

    科学研究費補助金  新学術領域研究

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    担当区分:研究代表者 

  19. 新しいモデル動物を用いたNASH発症の分子機構の解明

    2013年4月 - 2015年3月

    科学研究費補助金  新学術領域研究

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    担当区分:研究代表者 

  20. リン脂質代謝を介する腎障害の新たな分子機構の解明

    2013年4月 - 2015年3月

    科学研究費補助金  挑戦的萌芽研究

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    担当区分:研究代表者 

  21. 新しい非アルコール性脂肪性肝炎モデルを用いた異所性脂肪蓄積の分子機構の解明

    2011年4月 - 2013年3月

    科学研究費補助金  新学術領域研究

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    担当区分:研究代表者 

  22. 新規病原体センサー・内因性リガンド系が織りなす急性腎不全の新たな制御機構の解明

    2011年4月 - 2013年3月

    科学研究費補助金  挑戦的萌芽研究

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    担当区分:研究代表者 

  23. メタボリックシンドロームにおける遊離脂肪酸ダイナミズムの分子機構の解明

    2009年4月 - 2012年3月

    科学研究費補助金  若手研究(A)

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    担当区分:研究代表者 

  24. 生体における脂肪細胞の起源と生理的脂肪細胞新生の分子機構の解明

    2009年4月 - 2011年3月

    科学研究費補助金  挑戦的萌芽研究

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    担当区分:研究代表者 

  25. 中枢神経系を介した臓器間クロストークによる腎障害進展の分子機構の解明

    2007年4月 - 2009年3月

    科学研究費補助金 

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    担当区分:研究代表者 

  26. 炎症性メディエータとしての遊離脂肪酸の分子機構の解明と医学応用

    2006年4月 - 2009年3月

    科学研究費補助金  若手研究(A)

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    担当区分:研究代表者 

  27. 脂肪細胞の増殖・分化における局所調節因子としてのアンジオテンシンⅡの分子機構

    2004年4月 - 2006年3月

    科学研究費補助金  若手研究(B)

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    担当区分:研究代表者 

  28. 発生工学的手法を用いた蛋白尿発症の分子機構解明と新しい腎炎・腎症治療法の開発

    2002年4月 - 2003年3月

    科学研究費補助金  若手研究(B)

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    担当区分:研究代表者 

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産業財産権 8

  1. 非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんの予防又は治療剤

    菅波孝祥、田中都、浅原哲子、西村秀雄

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    出願人:国立大学法人 東海国立大学機構/国立病院機構 京都医療センター/公益財団法人 神戸医療産業都市推進機構

    出願番号:特願2022-100812  出願日:2022年6月

  2. 非アルコール性脂肪肝炎治療用医薬組成物

    田村篤志、由井伸彦、菅波孝祥、伊藤美智子

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    出願人:国立大学法人 東京医科歯科大学/東海国立大学機構名古屋大学

    出願番号:特願2020-139225  出願日:2020年8月

  3. 薬物複合体、ポリマー複合体及び薬物送達用組成物

    松元 亮、Siyuan Chen、宮崎拓也、菅波孝祥、伊藤美智子

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    出願人:地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所、国立大学法人 東京医科歯科大学/名古屋大学

    出願番号:特願2020-57997  出願日:2020年3月

  4. 温度耐性型糖応答性ゲル

    菅波孝祥、田中 都、松元 亮、松本裕子、諸岡由佳、宮原裕二

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    出願人:国立大学法人 東京医科歯科大学

    出願番号:特願2018-105788  出願日:2018年6月

    出願国:国内  

  5. 薬剤投与デバイスの構造と製造法

    松元 亮、松本裕子、菅波孝祥、田中 都、宮原裕二

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    出願人:東京医科歯科大学

    出願番号:特願2015-209192  出願日:2015年10月

    公開番号:WO2017/069282  公開日:2017年4月

    出願国:国内  

  6. 非アルコール性脂肪肝炎モデル動物の製造方法

    菅波孝祥、伊藤美智子、小川佳宏

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    出願番号:特願2015-122913  出願日:2015年6月

    出願国:国内  

  7. インスリン送達用デバイス

    松本 亮、松本裕子、菅波孝祥、宮原裕二

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    出願番号:特願2015-096917  出願日:2015年5月

    出願国:国内  

  8. 脂肪細胞の炎症性変化を抑制する物質のスクリーニング系及びそれを用いたスクリーニング

    小川佳宏、菅波孝祥

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    特許番号/登録番号:特許第4862160号  登録日:2011年11月 

    出願国:国内  

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担当経験のある科目 (本学) 27

  1. 工学研究科生命分子工学専攻・ナノバイオ計測化学

    2023

  2. 生理学・エネルギー代謝

    2023

  3. 選択特別講義・生活習慣病

    2023

  4. 生化学・代謝調節のまとめ

    2023

  5. 選択特別講義・生活習慣病

    2022

  6. 生理学・エネルギー代謝

    2022

  7. 生化学・代謝調節のまとめ

    2022

  8. 生理学・エネルギー代謝

    2021

  9. 選択特別講義・生活習慣病

    2021

  10. 生化学・代謝調節のまとめ

    2021

  11. 選択特別講義・生活習慣病

    2020

  12. 生理学・エネルギー代謝

    2020

  13. 生化学・代謝調節のまとめ

    2020

  14. 教養・自然環境と人間

    2019

  15. 選択特別講義・生活習慣病

    2019

  16. 生理学・エネルギー代謝

    2019

  17. 生化学・代謝調節のまとめ

    2019

  18. 選択特別講義・生活習慣病

    2018

  19. 生理学・エネルギー代謝

    2018

  20. 生化学・代謝調節のまとめ

    2018

  21. 教養・自然環境と人間

    2018

  22. 教養・自然環境と人間

    2017

  23. 生化学・代謝調節のまとめ

    2017

  24. 生理学・エネルギー代謝

    2017

  25. 選択特別講義・生活習慣病

    2017

  26. 生理学・エネルギー代謝

    2016

  27. 選択特別講義・生活習慣病

    2016

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担当経験のある科目 (本学以外) 2

  1. 薬学系研究科大学院講義

    2023年 日本大学)

  2. 内分泌代謝学

    2015年4月 - 現在 東京医科歯科大学)

 

学術貢献活動 3

  1. 公益財団法人加藤記念バイオサイエンス振興財団・選考委員

    役割:審査・評価

    2024年4月 - 2028年3月

  2. 公益財団法人内藤記念科学振興財団・選考委員

    役割:審査・評価

    2024年4月 - 2028年3月

  3. Endocrine Journal編集委員

    役割:監修

    2021年 - 現在

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    種別:学会・研究会等