所属
医学部附属病院 輸血部 講師
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
講師
スズキ ノブアキ
鈴木 伸明
SUZUKI Nobuaki
学位 1
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医学博士 （ 2013年9月 名古屋大学 ）
研究分野 1
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ライフサイエンス / 血液、腫瘍内科学
現在の研究課題とSDGs 1
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マウスモデルを用いた血液凝固異常症の病態解析
経歴 6
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名古屋大学医学部附属病院 輸血部 講師
2021年5月 - 現在
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名古屋大学医学部附属病院 輸血部 助教
2015年4月 - 2021年4月
国名：日本国
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名古屋大学医学部附属病院 検査部 病院助教
2014年4月 - 2015年3月
国名：日本国
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名古屋大学医学部附属病院 検査部 医員
2011年4月 - 2014年3月
国名：日本国
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大垣市民病院 血液内科 医員
2007年4月 - 2008年3月
国名：日本国
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国立名古屋病院 (現:名古屋医療センター) 研修医/血液内科レジデント
2002年5月 - 2007年3月
国名：日本国
学歴 2
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名古屋大学 医学系研究科
2007年4月 - 2011年9月
国名： 日本国
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浜松医科大学 医学部
1996年4月 - 2002年3月
国名： 日本国
所属学協会 4
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日本血液学会 評議員
2022年10月 - 現在
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日本輸血・細胞治療学会 評議員
2021年4月 - 現在
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日本血栓止血学会 代議員
2013年9月 - 現在
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日本内科学会
委員歴 1
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日本血液学会 重篤副作用ガイドライン委員
受賞 1
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日本血液学会奨励賞
2012年10月 日本血液学会
論文 46
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Haemophilia and cardiovascular disease in Japan: Low incidence rates from ADVANCE Japan baseline data
Nagao Azusa, Chikasawa Yushi, Sawada Akihiro, Kanematsu Takeshi, Yamasaki Naoya, Takedani Hideyuki, Nojima Masanori, Fujii Teruhisa, Suzuki Nobuaki, Matsushita Tadashi, Higasa Satoshi, Amano Kagehiro, ADVANCE Japan Working Grp
HAEMOPHILIA 2023年10月
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A prospective, multicenter, open-label phase III study of emicizumab prophylaxis in patients with acquired hemophilia A
Shima Midori, Amano Kagehiro, Ogawa Yoshiyuki, Yoneyama Koichiro, Ozaki Ryoto, Kobayashi Ryota, Sakaida Emiko, Saito Makoto, Okamura Takashi, Ito Toshihiro, Hattori Norimichi, Higasa Satoshi, Suzuki Nobuaki, Seki Yoshinobu, Nogami Keiji
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS 21 巻 ( 3 ) 頁： 534 - 545 2023年3月
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The usefulness of tranexamic acid for bleeding symptoms of chronic consumptive coagulopathy complicated by aortic disease: a single-institute, retrospective study of 14 patients
Suzuki Naruko, Suzuki Nobuaki, Kawaguchi Yuka, Okamoto Shuichi, Kanematsu Takeshi, Katsumi Akira, Suzuki Atsuo, Tamura Shogo, Kojima Tetsuhito, Kiyoi Hitoshi, Matsushita Tadashi
THROMBOSIS JOURNAL 21 巻 ( 1 ) 頁： 10 2023年1月
-
The seroprevalence of neutralizing antibodies against the adeno-associated virus capsids in Japanese hemophiliacs
Kashiwakura Yuji, Baatartsogt Nemekhbayar, Yamazaki Shoji, Nagao Azusa, Amano Kagehiro, Suzuki Nobuaki, Matsushita Tadashi, Sawada Akihiro, Higasa Satoshi, Yamasaki Naoya, Fujii Teruhisa, Ogura Taemi, Takedani Hideyuki, Taki Masashi, Matsumoto Takeshi, Yamanouchi Jun, Sakai Michio, Nishikawa Masako, Yatomi Yutaka, Yada Koji, Nogami Keiji, Watano Ryota, Hiramoto Takafumi, Hayakawa Morisada, Kamoshita Nobuhiko, Kume Akihiro, Mizukami Hiroaki, Ishikawa Shizukiyo, Sakata Yoichi, Ohmori Tsukasa
MOLECULAR THERAPY-METHODS & CLINICAL DEVELOPMENT 27 巻 頁： 404 - 414 2022年12月
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Efficacy and Safety of Emicizumab Prophylaxis in Patients with Acquired Hemophilia a Who Were Deemed Ineligible for Immunosuppressive Therapy: Additional Data from the Ageha Study
Nishikii Hidekazu, Suzuki Nobuaki, Kobayashi Ryota, Mizuno Narumi, Ozaki Ryoto, Shima Midori
BLOOD 140 巻 頁： 2724 - 2725 2022年11月
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VWF-Gly2752Ser, a novel non-cysteine substitution variant in the CK domain, exhibits severe secretory impairment by hampering C-terminal dimer formation
Okamoto Shuichi, Tamura Shogo, Sanda Naomi, Odaira Koya, Hayakawa Yuri, Mukaide Masato, Suzuki Atsuo, Kanematsu Takeshi, Hayakawa Fumihiko, Katsumi Akira, Kiyoi Hitoshi, Kojima Tetsuhito, Matsushita Tadashi, Suzuki Nobuaki
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS 20 巻 ( 8 ) 頁： 1784 - 1796 2022年8月
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TSUBASA: A prospective study evaluating the association between physical activity and bleeding events in people with haemophilia A during emicizumab prophylaxis
Fujii Teruhisa, Amano Kagehiro, Sawada Akihiro, Nagao Azusa, Nagae Chiai, Nojima Masanori, Suzuki Nobuaki, Nosaka Daisuke, Shimura Tomomi, Sugao Yoshimasa, Nogami Keiji
HAEMOPHILIA 28 巻 頁： 24 - 25 2022年5月
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F9mRNA splicing aberration due to a deep Intronic structural variation in a patient with moderate hemophilia B
Odaira Koya, Kawashima Fumika, Tamura Shogo, Suzuki Nobuaki, Tokoro Mahiru, Hayakawa Yuri, Suzuki Atsuo, Kanematsu Takeshi, Okamoto Shuichi, Takagi Akira, Katsumi Akira, Matsushita Tadashi, Shima Midori, Nogami Keiji, Kojima Tetsuhito, Hayakawa Fumihiko
THROMBOSIS RESEARCH 213 巻 頁： 91 - 96 2022年5月
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AKATSUKI study: a prospective, multicentre, phase IV study evaluating the safety of emicizumab under and immediately after immune tolerance induction therapy in persons with congenital haemophilia A with factor VIII inhibitors
Matsushita Tadashi, Suzuki Nobuaki, Nagao Azusa, Nagae Chiai, Yamaguchi-Suita Haruko, Kyogoku Yui, Ioka Akiko, Nogami Keiji
BMJ OPEN 12 巻 ( 3 ) 頁： e057018 2022年3月
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Protein S-Leu17Pro disrupts the hydrophobicity of its signal peptide causing a proteasome-dependent degradation
Okada Kentaro, Tamura Shogo, Suzuki Nobuaki, Odaira Koya, Mukaide Masato, Fujii Wataru, Katsuragi Yumi, Suzuki Atsuo, Kanematsu Takeshi, Okamoto Shuichi, Suzuki Naruko, Katsumi Akira, Matsushita Tadashi, Kojima Tetsuhito, Hayakawa Fumihiko
THROMBOSIS RESEARCH 210 巻 頁： 26 - 32 2022年2月
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Development and validation of a novel qualitative test for plasma fibrinogen utilizing clot waveform analysis
Suzuki Atsuo, Suzuki Nobuaki, Kanematsu Takeshi, Shinohara Sho, Kurono Hiroshi, Arai Nobuo, Okamoto Shuichi, Suzuki Naruko, Tamura Shogo, Kikuchi Ryosuke, Katsumi Akira, Kojima Tetsuhito, Matsushita Tadashi
SCIENTIFIC REPORTS 12 巻 ( 1 ) 頁： 434 2022年1月
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The influence of hepatitis C virus eradication on hepatocarcinogenesis in patients with hemophilia HCC after HCV eradication in hemophilia
Inukai Yosuke, Imai Norihiro, Yamamoto Kenta, Ito Takanori, Ishizu Yoji, Honda Takashi, Okamoto Shuichi, Kanematsu Takeshi, Suzuki Nobuaki, Matsushita Tadashi, Ishigami Masatoshi, Fujishiro Mitsuhiro
ANNALS OF HEPATOLOGY 27 巻 ( 1 ) 頁： 100545 2022年
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Tolerability of Molecular-targeted Agents for Hepatocellular Carcinoma Treatment in Haemophiliacs
Yamamoto Takafumi, Imai Norihiro, Yamamoto Kenta, Ito Takanori, Ishizu Yoji, Honda Takashi, Okamoto Shuichi, Kanematsu Takeshi, Suzuki Nobuaki, Matsushita Tadashi, Ishigami Masatoshi, Fujishiro Mitsuhiro
ANTICANCER RESEARCH 41 巻 ( 5 ) 頁： 2569 - 2573 2021年5月
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Essential role of a carboxyl-terminal α-helix motif in the secretion of coagulation factor XI
Hayakawa Yuri, Tamura Shogo, Suzuki Nobuaki, Odaira Koya, Tokoro Mahiru, Kawashima Fumika, Hayakawa Fumihiko, Takagi Akira, Katsumi Akira, Suzuki Atsuo, Okamoto Shuichi, Kanematsu Takeshi, Matsushita Tadashi, Kojima Tetsuhito
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS 19 巻 ( 4 ) 頁： 920 - 930 2021年4月
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Impact of variation in reagent combinations for one-stage clotting assay on assay discrepancy in nonsevere haemophilia A
Suzuki Atsuo, Suzuki Nobuaki, Kanematsu Takeshi, Okamoto Shuichi, Tamura Shogo, Kikuchi Ryosuke, Katsumi Akira, Kiyoi Hitoshi, Kojima Tetsuhito, Matsushita Tadashi
INTERNATIONAL JOURNAL OF LABORATORY HEMATOLOGY 43 巻 ( 1 ) 頁： 131 - 138 2021年2月
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Myh9 R702C is associated with erythroid abnormality with splenomegaly in mice
Kanematsu Takeshi, Suzuki Nobuaki, Tamura Shogo, Suzuki Atsuo, Ishikawa Yuichi, Katsumi Akira, Kiyoi Hitoshi, Saito Hidehiko, Kunishima Shinji, Kojima Tetsuhito, Matsushita Tadashi
NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE 83 巻 ( 1 ) 頁： 75 - 86 2021年2月
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Safety and efficacy of percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma patients with haemophilia
Yamamoto Takafumi, Imai Norihiro, Yamamoto Kenta, Ito Takanori, Ishizu Yoji, Honda Takashi, Okamoto Shuichi, Kanematsu Takeshi, Suzuki Nobuaki, Matsushita Tadashi, Ishigami Masatoshi, Fujishiro Mitsuhiro
HAEMOPHILIA 27 巻 ( 1 ) 頁： 100 - 107 2021年1月
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Aberrant X chromosomal rearrangement through multi-step template switching during sister chromatid formation in a patient with severe hemophilia A
Tokoro Mahiru, Tamura Shogo, Suzuki Nobuaki, Kakihara Misaki, Hattori Yuna, Odaira Koya, Suzuki Sachiko, Takagi Akira, Katsumi Akira, Hayakawa Fumihiko, Okamoto Shuichi, Suzuki Atsuo, Kanematsu Takeshi, Matsushita Tadashi, Kojima Tetsuhito
MOLECULAR GENETICS & GENOMIC MEDICINE 8 巻 ( 9 ) 頁： e1390 2020年9月
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Higher FVIII:C measured by chromogenic substrate assay than by one-stage assay is associated with silent hemophilic arthropathy
Ogawa Mika, Suzuki Nobuaki, Takahashi Nobunori, Tamura Shogo, Suzuki Atsuo, Suzuki Sachiko, Hattori Yuua, Kakihara Misaki, Kanematsu Takeshi, Kojima Toshihisa, Katsumi Akira, Hayakawa Fumihiko, Kojima Tetsuhito, Ishiguro Naoki, Kiyoi Hitoshi, Matsushita Tadashi
THROMBOSIS RESEARCH 188 巻 頁： 103 - 105 2020年4月
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Successful Introduction of Peritoneal Dialysis in an End-stage Renal Failure Patient with Idiopathic Aplastic Anemia
Suzuki Yasuhiro, Mizuno Masashi, Sakata Fumiko, Kojima Hiroshi, Sato Yuka, Kishimoto Mayuko, Suzuki Nobuaki, Kinashi Hiroshi, Saito Shoji, Katsuno Takayuki, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi, Murata Makoto, Kiyoi Hitoshi, Ito Yasuhiko
INTERNAL MEDICINE 59 巻 ( 5 ) 頁： 683 - 687 2020年
-
[Acquired coagulation disorders].
Suzuki N
[Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology 61 巻 ( 7 ) 頁： 779 - 784 2020年
-
[Lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome associated with follicular lymphoma].
Koyama D, Hanajiri R, Kanematsu T, Ito R, Yamamoto S, Imoto N, Suzuki N, Kurahashi S, Sugiura I
[Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology 61 巻 ( 7 ) 頁： 745 - 749 2020年
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Performance evaluation of Revohem<SUP>™</SUP> FVIII chromogenic and Revohem<SUP>™</SUP> FIX chromogenic in the CS-5100 autoanalyser
Suzuki Atsuo, Suzuki Nobuaki, Kanematsu Takeshi, Shinohara Sho, Arai Nobuo, Kikuchi Ryosuke, Matsushita Tadashi
INTERNATIONAL JOURNAL OF LABORATORY HEMATOLOGY 41 巻 ( 5 ) 頁： 664 - 670 2019年10月
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Successful Perioperative Combination of High-Dose FVIII Therapy Followed by Emicizumab in a Patient with Hemophilia A with Inhibitors.
Okamoto S, Suzuki N, Suzuki A, Suzuki S, Tamura S, Suzuki M, Takahashi N, Kojima T, Kanematsu T, Kojima T, Kiyoi H, Ishiguro N, Matsushita T
TH open : companion journal to thrombosis and haemostasis 3 巻 ( 4 ) 頁： e364 - e366 2019年10月
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Ischaemic events are rare, and the prevalence of hypertension is not high in Japanese adults with haemophilia: First multicentre study in Asia
Nagao Azusa, Suzuki Nobuaki, Takedani Hideyuki, Yamasaki Naoya, Chikasawa Yushi, Sawada Akihiro, Kanematsu Takeshi, Nojima Masanori, Higasa Satoshi, Amano Kagehiro, Fukutake Katsuyuki, Fujii Teruhisa, Matsushita Tadashi, Suzuki Takashi
HAEMOPHILIA 25 巻 ( 4 ) 頁： E223 - E230 2019年7月
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Apparent synonymous mutation F9 c.87A > G causes secretion failure by in-frame mutation with aberrant splicing
Odaira Koya, Tamura Shogo, Suzuki Nobuaki, Kakihara Misaki, Hattori Yuna, Tokoro Mahiru, Suzuki Sachiko, Takagi Akira, Katsumi Akira, Hayakawa Fumihiko, Okamoto Shuichi, Suzuki Atsuo, Kanematsu Takeshi, Matsushita Tadashi, Kojima Tetsuhito
THROMBOSIS RESEARCH 179 巻 頁： 95 - 103 2019年7月
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Molecular basis of <i>SERPINC1</i> mutations in Japanese patients with antithrombin deficiency
Tamura Shogo, Hashimoto Erika, Suzuki Nobuaki, Kakihara Misaki, Odaira Koya, Hattori Yuna, Tokoro Mahiru, Suzuki Sachiko, Takagi Akira, Katsumi Akira, Hayakawa Fumihiko, Suzuki Atsuo, Okamoto Shuichi, Kanematsu Takeshi, Matsushita Tadashi, Kojima Tetsuhito
THROMBOSIS RESEARCH 178 巻 頁： 159 - 170 2019年6月
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Clot waveform analysis in Clauss fibrinogen assay contributes to classification of fibrinogen disorders
Suzuki Atsuo, Suzuki Nobuaki, Kanematsu Takeshi, Shinohara Sho, Arai Nobuo, Kikuchi Ryosuke, Matsushita Tadashi
THROMBOSIS RESEARCH 174 巻 頁： 98 - 103 2019年2月
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Ischemic events are rare among aging patients with hemophilia: Results of a cross-sectional study from at centers treating hemophiliacs in Japan
Suzuki Nobuaki, Takedani Hideyuki, Yamasaki Naoya, Chikasawa Yushi, Sawada Akihiro, Kanematsu Takeshi, Higasa Satoshi, Amano Kagehiro, Fukutake Katsuyuki, Nagao Azusa
HAEMOPHILIA 24 巻 頁： 13 - 14 2018年5月
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Vwf K1362A resulted in failure of protein synthesis in mice 査読有り
Sanda Naomi, Suzuki Nobuaki, Suzuki Atsuo, Kanematsu Takeshi, Kishimoto Mayuko, Hasuwa Hidetoshi, Takagi Akira, Kojima Tetsuhito, Matsushita Tadashi, Nakamura Shigeo
INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY 107 巻 ( 4 ) 頁： 428 - 435 2018年4月
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Combined deficiency of factors V and VIII by chance coinheritance of parahaemophilia and haemophilia A, but not by mutations of either LMAN1 or MCFD2, in a Japanese family 査読有り
Suzuki S., Nakamura Y., Suzuki N., Yamazaki T., Takagi Y., Tamura S., Takagi A., Kanematsu T., Matsushita T., Kojima T.
HAEMOPHILIA 24 巻 ( 1 ) 頁： e13 - e16 2018年1月
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Retrospective analysis of <i>in vivo</i> recovery and clearance during continuous infusion of recombinant factor VIII products: a single-institution study 査読有り
Suzuki N., Hirakawa A., Kishimoto M., Kanematsu T., Ogawa M., Kiyoi H., Matsushita T.
HAEMOPHILIA 23 巻 ( 2 ) 頁： 215 - 221 2017年3月
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Acquired immune-mediated von Willebrand syndrome accompanied by antiphospholipid syndrome.
Kobayashi N, Ogawa Y, Yanagisawa K, Ishizaki T, Uchiumi H, Suzuki N, Matsushita T, Ichinose A, Handa H
[Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology 58 巻 ( 6 ) 頁： 613-618 2017年
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The first case of antithrombin-resistant prothrombin Belgrade mutation in Japanese 査読有り
Kishimoto, M. Suzuki, N. Murata, M. Ogawa, M. Kanematsu, T. Takagi, A. Kiyoi, H. Kojima, T. Matsushita, T.
Ann Hematol 95 巻 ( 3 ) 頁： 541-2 2015年10月
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A case of MYH9 disorders caused by a novel mutation (p.K74E) 査読有り
Kanematsu, T. Suzuki, N. Yoshida, T. Kishimoto, M. Aoki, T. Ogawa, M. Kagami, Y. Kiyoi, H. Matsushita, T. Kunishima, S.
Ann Hematol 95 巻 ( 1 ) 頁： 161-3 2015年9月
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Acquired von Willebrand syndrome in a patient with immune thrombocytopenic purpura 査読有り
Ihara, A. Suzuki, N. Matsushita, T. Ichinose, A.
Rinsho Ketsueki 56 巻 ( 7 ) 頁： 901-4 2015年8月
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The features of clearance in recombinant factor IX (BeneFIX((R)) ) 査読有り
Suzuki, N. Takedani, H. Hirakawa, A. Ushijima, Y. Matsushita, T.
Haemophilia 21 巻 ( 5 ) 頁： 702-7 2015年4月
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Endoscopic treatment of esophageal varices in hemophiliac patients with liver cirrhosis 査読有り
Ishizu, Y. Ishigami, M. Suzuki, N. Kuzuya, T. Honda, T. Hayashi, K. Katano, Y. Hirooka, Y. Ishikawa, T. Matsushita, T. Goto, H.
Gastrointest Endosc 81 巻 ( 4 ) 頁： 1059-60 2015年3月
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Rhof promotes murine marginal zone B cell development 査読有り
Kishimoto, M. Matsuda, T. Yanase, S. Katsumi, A. Suzuki, N. Ikejiri, M. Takagi, A. Ikawa, M. Kojima, T. Kunishima, S. Kiyoi, H. Naoe, T. Matsushita, T. Maruyama, M.
Nagoya J Med Sci 76 巻 ( 3-4 ) 頁： 293-305 2015年3月
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Hepatectomy for hepatocellular carcinoma in patients with hemophilia 査読有り
Inokawa, Y. Sugimoto, H. Kanda, M. Yamada, S. Fujii, T. Nomoto, S. Takeda, S. Suzuki, N. Matsushita, T. Kodera, Y.
J Hepatobiliary Pancreat Sci 21 巻 ( 11 ) 頁： 824-8 2014年8月
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Animal models of MYH9 disorders 招待有り 査読有り
Suzuki, N. Kunishima, S. Naoe, T. Matsushita, T.
Rinsho Ketsueki 54 巻 ( 11 ) 頁： 2031-7 2013年12月
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Establishment of mouse model of MYH9 disorders: heterozygous R702C mutation provokes macrothrombocytopenia with leukocyte inclusion bodies, renal glomerulosclerosis and hearing disability 査読有り
Suzuki, N. Kunishima, S. Ikejiri, M. Maruyama, S. Sone, M. Takagi, A. Ikawa, M. Okabe, M. Kojima, T. Saito, H. Naoe, T. Matsushita, T.
PLoS One 8 巻 ( 8 ) 頁： e71187 2013年8月
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A possible mechanism for Inv22-related F8 large deletions in severe hemophilia A patients with high responding factor VIII inhibitors 査読有り
Fujita, J. Miyawaki, Y. Suzuki, A. Maki, A. Okuyama, E. Murata, M. Takagi, A. Murate, T. Suzuki, N. Matsushita, T. Saito, H. Kojima, T.
J Thromb Haemost 10 巻 ( 10 ) 頁： 2099-107 2012年8月
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Successful fertility management of a patient with factor V deficiency: planned transfusion of fresh frozen plasma under infertility treatment 査読有り
Iwase, A. Goto, M. Manabe, S. Hirokawa, W. Kobayashi, H. Nakahara, T. Takikawa, S. Kotani, T. Sumigama, S. Tsuda, H. Nakayama, T. Suzuki, N. Matsushita, T. Kikkawa, F.
Fertil Steril 95 巻 ( 6 ) 頁： 2124.e5-7 2011年2月
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Severe hemophilia A in a Japanese female caused by an F8-intron 22 inversion associated with skewed X chromosome inactivation 査読有り
Miyawaki, Y. Suzuki, A. Fujimori, Y. Takagi, A. Murate, T. Suzuki, N. Katsumi, A. Naoe, T. Yamamoto, K. Matsushita, T. Takamatsu, J. Kojima, T.
Int J Hematol 92 巻 ( 2 ) 頁： 405-8 2010年8月
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Heterozygous antithrombin deficiency improves in vivo haemostasis in factor VIII-deficient mice 査読有り
Bolliger, D. Szlam, F. Suzuki, N. Matsushita, T. Tanaka, K. A.
Thromb Haemost 103 巻 ( 6 ) 頁： 1233-8 2010年3月
書籍等出版物 1
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今日の治療指針
鈴木伸明（ 担当： 分担執筆）
医学書院 2020年1月
共同研究・競争的資金等の研究課題 6
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Factor V C2ドメイン異常がActivated Proein C Resistance(APCR)を引き起こすメカニズムの解明
2017年4月 - 2018年3月
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アンチトロンビンレジスタンス(ATR)モデルマウスを用いた病態解析と血栓傾向評価アッセイの開発
2016年12月 - 2017年11月
小嶋哲人
2012年に、我々のグループは世界で初めて新規血栓性素因「アンチトロンビンレジスタンス (ATR)」を報告した（Miyawaki, NEJM, 2012）。本研究では、その原因遺伝子であるR593LをノックインしたATRモデルマウス(R593Lマウス)を用いて、その血栓性素因の詳細な病態解析を行うと同時に、Thrombin Generation Assay (TGA)やRotational thromboelastometry (ROTEM)を用いて、包括的に血栓傾向を評価するアッセイ系の構築を試みる。これらの研究は血液凝固の未知のメカニズム発見につながる可能性があり、かつマウスモデルを用いた血液凝固研究の発展に寄与する研究である
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von willebrand factor-血小板GPIb結合に着目した血栓制御
2016年4月 - 2017年3月
ノバルティスファーマ研究助成
資金種別：競争的資金
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von Willebrand Factor-血小板GPIb結合に着目した血栓制御
2016年4月 - 2017年3月
血液凝固因子の一つであるvon Willebrand Factor (VWF)は血管内皮細胞、および巨核球で産生され、血漿、血小板および血管内皮細胞中に存在する。その役割は大きく二つあり、血小板表面のGPIbと結合することにより血小板凝集を惹起すること、血液凝固第VIII因子(FVIII)と結合し、FVIIIを安定化させることにより、止血に必要なFVIIIレベルを維持することである。先天的にVWFが欠乏するvon Willebrand disease (VWD)ではこれらの異常により、出血症状を呈する半面、VWFのノックアウトマウスを用いたFeCl3による血栓症モデルでは血小板血栓の形成をほとんど認めなかったという報告がある。このようなことから我々は虚血性心疾患の原因となる血小板性血栓の治療ターゲットとしてVWFに注目している。今回のプロジェクトではVWF, FVIIIの各ノックアウトマウスに加え、VWF K599A変異をノックインし、VWFと血小板 GPIbとの結合能が欠損するようにデザインされたオリジナルマウスを用いて、VWFと血小板GPIbの生体内での役割、および重要性について検討する。
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アンチトロンビンレジスタンス(ATR)モデルマウスを用いた病態解析と血栓傾向評価アッセイの開発
2016年 - 2017年
血液医学分野研究助成金
資金種別：競争的資金
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The mechanism of hemostasis in the treatment of von willebrand disease type III with inhibitor
2012年4月 - 2013年3月
Baxter Coagulation Research Fund(BCRF)
資金種別：競争的資金
科研費 7
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ECFCにおけるV2 vasopressin receptorの局在・機能解析によるVWF分泌刺激機構の解明
研究課題/研究課題番号：23K07856 2023年4月 - 2026年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
松下 正, 鈴木 伸明, 岡本 修一
担当区分：研究分担者
DDAVP刺激による血管内皮細胞(EC)からのVWF分泌の詳細なメカニズムについてはほとんど検討が進んでおらず、ECのV2受容体（V2R）に結合し、cAMPを介した細胞内情報伝達機構によりVWFの分泌刺激となると、HUVECにV2Rを強制発現させた検討により理解されており、異論が多い。今回DDAVPを健常人・患者由来ECFCに添加、選択的V2RアンタゴニストTolvaptanの存在/非存在下でその刺激メカニズムを明らかにし、cAMP依存性のVWFのWeibel Palade小体からの放出を観察、患者ごとに異なるDDAVPに対する反応性の差を直接患者由来ECFCで検討、治療効果を予測する。
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ライフステージに伴う血小板・巨核球造血微小環境の時空間的変遷の解明
研究課題/研究課題番号：22K06881 2022年4月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
田村 彰吾, 築地 長治, 鈴木 伸明
担当区分：研究分担者
本研究は、申請者が発見した血小板・巨核球造血微小環境を形成する『骨髄PDPN陽性細網細胞』に着目し、骨髄PDPN陽性細網細胞の系譜解析によって早期ライフステージの血小板・巨核球造血微小環境の形成機構を明らかにする。さらに、骨髄PDPN陽性細網細胞の系統特異的ノックアウトマウスを作製し、早期ライフステージで生じる微小環境の変化が中期ライフステージ以降の血小板・巨核球造血に与える影響を解析する。
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活性値の乖離に着目した血友病性関節症の病態解明とアンメットニーズの開拓
研究課題/研究課題番号：21K08388 2021年4月 - 2024年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
鈴木 伸明, 高橋 伸典, 田村 彰吾, 鈴木 敦夫
担当区分：研究代表者
配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）
血友病で欠損する凝固因子の活性測定法には凝固一段法(one stage assay:OSA)と合成基質法(chromogenic substrate assay:CSA)の二つの測定法があるが、測定法の違いにより値が乖離する症例が一定数存在する。最近申請者らが行った血友病Aを対象にした研究によりOSAよりもCSAの活性値が高い症例は関節内出血を未発症でも無自覚のうちに血友病性関節症を発症していたことが示された。本研究ではそのような患者さんの凝固学的異常メカニズムの検討と関節症が進行する病態検討を行い、血友病治療における最重要課題である関節症の発症メカニズム解明に取り組む。
新たに9症例の血友病A患者の遺伝子解析を実施。研究対象症例は合計57症例の患者群となった。新たに判明したバリアントの中には1例の新規バリアントが含まれた。これらの症例に対し、合成基質法と凝固一段法による血液凝固第VIII因子(FVIII)活性測定を実施した。その結果、13症例が活性測定法の違いにより、活性値が解離する研究対象症例であった。次のステップとして、これらの活性乖離症例がどのようなメカニズムで活性乖離を呈するのかを検討することにしたが、基礎検討として、活性乖離を示すことが判明しているFVIII製剤(アルブトレペノナコグ アルファ)を用いて、活性乖離を示さないFVIII製剤であるルリオクトコグアルファを対照として、FVIII製剤を添加したスパイク検体を作製し、トロンビン生成試験やFVIII活性測定、FVIII抗原量測定、凝固波形解析、モディファイド合成基質法の実験系セットアップを行った。しかし、この検討の過程で、発売されている様々なFVIII製剤は抗原量と活性値の比である比活性(活性値/抗原量)のばらつきが非常に大きく、評価が難しいことが判明した。そのため、患者検体での実験系セットアップに方針転換したが、FVIII以外の検体条件など比較条件を揃えるのが難しく、さらには含まれているFVIII量が絶対的に少ないため、差を評価するのが難しいという課題に直面している。
今回の研究では、研究対象バリアントを保有する患者さんでは本人が関節内出血と認識していない出血、いわゆる微小出血を繰り返し、サイレントに血友病性関節症を発症するという仮説の検証も行う計画であるが、こちらの方は次年度以降に進めていく予定である。
本年度は9症例の血友病A患者の遺伝子解析を実施した。これらの症例も含めて、今までに解析した結果から、Exon4 c.544G>T p. Asp182Tyr, Exon7 c.941C>T p.Thr314IIe, Exon16 c.5399G>A p.Arg1800His, Exon23 c.6506G>A, p.Arg2169Hisの4バリアントは合成基質法での活性値が凝固一段法での活性値よりも高く、今回の研究対象症例であることが確認された。
これらの遺伝子バリアントがどのような血液凝固学的性質を持つのか、トロンビン生成試験、凝固波形解析、ROTEM、モディファイド合成基質法などによる凝固能解析を実施するため、その凝固能の特徴が明らかであるFVIII製剤を用いて実験系のセットアップを実施した。使用検体として、活性乖離を示さないFVIII製剤であるルリオクトコグアルファと合成基質法で凝固一段法の2倍程度の活性値を示すアルブトレペノナコグ アルファを用いて基礎検討を行った。しかしながら、検討を進めるうちに、これらの薬剤の比活性(活性値/抗原量)の差が同じレベルで比較することが難しい程度に異なり、活性乖離の視点での条件確立が困難であることが判明した。その後は患者検体を用いたセットアップを試みている。
患者さんを対象にしたエコー検査に関しては、現在の所、患者リクルートが終了した段階であり、具体的なデータまでは採取できていないが、これは当初の計画の範囲である。
今後の研究方針としては活性乖離を示すFVIIIの血液凝固学的な特徴を明らかにするために、トロンビン生成試験、凝固波形解析、ROTEM、モディファイド合成基質法による実験系のセットアップを進めていく。また実検体を用いた解析には限界がある可能性もあるため、in silicoによる解析も加えて研究を進めていきたい。
今回の研究の目的の一つに活性乖離を示す症例、特に合成基質法の活性値が凝固一段法の活性値よりも高い症例では、関節内に微小出血を繰り返し、サイレントに血友病性関節症を発症する可能性が高いという仮説の検証がある。この目的追及のために日常的に製剤補充などによる出血抑制治療を受けていない患者さんを対象に足関節の関節内エコーを定期的に実施する計画である。関節内エコーにより実際に微小出血の存在の有無を確認し、その所見が研究対象バリアントを保有する血友病A患者さんとそうでない患者さんとの間で差があるのかを検討すると同時に、今まで同定されていない新たな所見が得られる可能性にも注意を払っていく。 -
血管増殖におけるVWF-HBDの同定と抑制型VEGFアイソフォームとの相互作用
研究課題/研究課題番号：20K08711 2020年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
松下 正, 鈴木 伸明, 菊地 良介
担当区分：研究分担者
VWFは、そのヘパリン結合ドメインがGFに結合し、創傷治癒において血管新生を促進するという新しい機能が近年指摘されている。我々はVWFのヘパリン結合部位 (HBD)をin vitroでピンポイント同定しており、本研究ではこの結合部位のVWFの血管新生機能における重要性を検討、一部のVWD患者に見られる血管新生障害の原因としての「血管新生抑制型VEGF-Aアイソフォーム(VEGF-A165b)」の負の影響を検討することにより、血漿・内皮細胞由来のVWFがヘパリンへの結合を介して血管外マトリックスへ結合することにより、どのようにGFの血管新生を調節するか明らかにする。
フォン・ウィルブランド因子 (VWF)のヘパリン結合ドメインは成長因子(Growth factor: GF)に結合し、創傷治癒において血管新生を促進する。止血以外のVWFの新たな重要な機能である可能性がある。今年度は血管内皮細胞におけるVWFの発現の有無が血管新生能に関与する可能性につき検討した。血管新生の評価としては、細胞遊走能（Scratch assay）、管腔形成能（Matrigel assay）をtype 3 VWD患者より同意を得て樹立したECFC（endothelial colony-forming cells）で検討した。Scratch assay では24well plateに10sup5/wellずつ細胞を播種してtipの先端で引っ掻いた部分の閉塞率を評価（閉塞率が高いほど良好な遊走能）した。ECFCにおけるVWF発現の有無は遊走能には大きな影響を与えていなかった。Matrigel assayでは24well plateにMatrigel (細胞外基質)をcoating、10sup5 /wellの細胞を播種しその後の経時的変化をImage JのプラグインであるAngiogenesis Analyzerによってnode、segment、mesh、branchの数を検討した。node、segment、meshはType3 VWD由来のECFCでは対照群に比していずれも減少しており、ECにおけるVWFの発現が管腔形成能の指標であるこれら3要素に関与する可能性が示唆された。しかしBranchの数はType3 VWDのうち1例では対照群と同程度維持されており、他の3要素とはVWFの関与の程度が異なる可能性も考慮された。
また、VWD患者における血漿中VEGF165b濃度をHuman VEGF165b DuoSet ELISA DY3045で測定した。type 3の1例とAvWSの1例でVEGF165b濃度が上昇していた。次年度にさらに症例を増やして解析する予定である。
精製VEGF-A165およびVEGF-A165b蛋白の調達は回復し、今年度のアッセイを行うことができた。引き続きVEGF-A165およびVEGF-A165b のヘパリン結合能を検討中である。
ECFCの実験系は生体外で血管内皮環境を再現し、その挙動を検討するに極めて有用な系であるが、樹立に成功し細胞群が増殖するに時間を要することや、中に樹立が難しいドナーもいることから検討可能な数が限られる。よって予備検討をもとに樹立・増殖が十分期待できるドナーを慎重に選定しなければならない。加えてScratch assayとMatrigel assayの条件検討とその最適化に若干時間を要している。なお、新型コロナウイルス感染症の流行によって、血管新生能の評価に必要な実験資材の一部(Boyden chamber)の納期はまだ遅延している。
VWFの欠損型であるType3 VWD由来のBOECを用いた血管新生の評価において、管腔形成能に異常を有する可能性が示唆されたことから、VWFは主に管腔形成のプロセスに作用する可能性が考えられた。
血管異形成を生じる割合はType3 VWDが最多であり、その病態とVWFとの関わりを検討するモデルとして有用である。しかしながら、今回BOECが樹立した2例はこれまでに相応の出血症状を繰り返してきた病歴があるが、樹立しなかった1例は前2者とは異なり、出血症状が明らかに軽度であり血管異形成の有無も含め興味深い症例である。この症例に関してはBOECの樹立はもちろん、その分子病態も含めた詳細な検討を行う必要があると考えている。また、一部のType3 VWD患者の血中VEGF-A165b濃度が上昇していることが判明しており、Type3 VWDの出血歴に関する情報収集から、血管異形成の関与が疑われる症例を抽出し、遺伝子解析をはじめとする分子病態の解析とともに、VEGFやAngiopoietinといった血管新生に係る因子の発現状態を見出し、VWD特有の血管異形成の分子病態検討へ発展させたいと考える。
患者由来ECFCを用いた検討を終了したのち、次年度は野生マウス/VWFノックアウトマウスを用いた検討のため、マウス個体数を増加させる。 -
研究課題/研究課題番号：18K16082 2018年4月 - 2021年3月
科学研究費助成事業 若手研究
鈴木 伸明
担当区分：研究代表者
配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）
アンチトロンビンレジスタンスの性質を示すプロトロンビン変異体(R593L)を発現するマウスはトロンビン生成能は低いものの、遅発性の血栓傾向を示した。この血栓傾向が止血能改善に寄与するかを評価するため、血液凝固第VIII因子が欠損した血友病Aマウス(出血傾向を呈する)と交配することにより、プロトロンビンR593Lを発現する血友病Aマウスを作製し、血友病Aマウスの止血能改善効果を評価したが改善効果は認められず、血栓傾向となることは必ずしも止血能改善に寄与しないということが判明し、現段階ではこの変異体の血友病治療への応用は効果に乏しいと考えられた。
従来、この領域での研究ではトロンビン生成の多寡をもって血栓傾向の評価がなされてきた。しかしながら、アンチトロンビンレジスタンスの性質を持つプロトロンビンR593Lでは血液学的解析では複数の実験系による評価でトロンビン生成能が低く、むしろ出血傾向が推測される結果であったが、生体レベルでの血栓形成能評価では遅発性の血栓傾向を呈した。このことは血液凝固異常の性質によっては血液検体を用いた解析では臨床的な評価をすることは困難であるということを示していると考えられる。このことは今後の血栓症研究において教訓となることである。 -
BOECを用いたvon Willebrand病の細胞科学的的解析と治療への応用
研究課題/研究課題番号：17K09902 2017年4月 - 2020年3月
松下 正
担当区分：研究分担者
本研究では、VWD患者末梢血から単離した血管内皮前駆細胞（EPCs）を培養して得た患者に直接由来する血管内皮細胞（Endothelial Colony forming cells (ECFC)）を用い、免疫蛍光染色法やELISA法を駆使してDominant遺伝子変異によるVWF発現の影響を免疫蛍光染色法やELISA法等で遺伝子変異によるVWF発現の影響を精査して分子病態的に解明した。ついでECFCにおけるDDAVP刺激によるVWDの放出がおこるが本研究では刺激後の細胞学的なVWFの輸送・分泌状況を観察し、患者ごとに異なるDDAVPに対する反応性の差の細胞学的背景を同定することが可能になった。
von Willebrand病(VWD)の疾患頻度は血友病に次ぐとされているが、正しく診断されていない症例が多数存在する可能性が高い。また本症は優性遺伝形式を取るが、どのようなdominant-negative mechanismでVWFのmutationが疾患をもたらすのか、細胞遺伝学的に明らかになっていない。本研究により従来のTransfectionによる発現検討より生理的な優性遺伝形式を取るVWDにおけるDominant-negativeな細胞学的な機構を詳細に検討を行うことができた。今回得られたDDAVPの最適な分泌刺激方法により新たなVWD治療の基盤モデルとなることが期待された。 -
MYH9異常症の原因遺伝子であるR702C変異による赤血球分化阻害のメカニズム
2014年 - 2016年
科学研究費補助金 若手研究(B)
鈴木伸明
担当区分：研究代表者
メイ-ヘグリン異常に代表されるMYH9異常症は、非筋ミオシン重鎖IIA遺伝子であるMYH9変異により起こり、巨大血小板、血小板減少、顆粒球封入体を呈する。貧血など赤血球系統の異常の報告は無い。申請者らはヒトMYH9異常症症例、特にR702C変異症例での低ヘモグロビン値、低ヘマトクリット値を見いだした。一方、申請者らはR702C変異を持つノックインマウスの作製を行い、ヒトMYH9異常症に極めて類似した表現型を持つことを確認している。本研究では、MYH9異常症モデルマウスを用いて、赤血球造血障害の有無とその機序を明らかにする。
担当経験のある科目 (本学) 8
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医学入門
2020
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血液検査学Ⅱ
2020
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生涯健康と医学
2020
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臨床検査医学講義
2020
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血液病
2020
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医学入門
2017
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臨床検査医学講義
2017
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血液病
2017
メディア報道 1
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血友病の今 新聞・雑誌
中日新聞 2020年2月