Updated on 2025/04/01

写真a

 
NAKAMURA Tomoko
 
Organization
Graduate School of Medicine Program in Integrated Medicine Medicine in Growth and Aging Associate professor
Graduate School
Graduate School of Medicine
Undergraduate School
School of Medicine Department of Medicine
Title
Associate professor

Degree 1

  1. 博士(医学) ( 2014.10   名古屋大学 ) 

 

Papers 49

  1. Susceptibility of Brca1<sup>(L63X/+)</sup> rat to ovarian reserve dissipation by chemotherapeutic agents to breast cancer Open Access

    Kaseki S., Sonehara R., Motooka Y., Tanaka H., Nakamura T., Osuka S., Akatsuka S., Kajiyama H., Mashimo T., Imaoka T., Toyokuni S.

    Cancer Science     2025

     More details

    Publisher:Cancer Science  

    BRCA1 is one of the causative genes for hereditary breast and ovarian cancer syndrome with a high risk of early-onset breast cancer. Whereas olaparib (OLA), an inhibitor of poly-ADP-ribose polymerase, has been applied as adjuvant therapy to those cancer patients, its effect on ovarian reproductive function remains unelucidated. Recently, a rat model (MUT; Brca1(L63X/+) mutation) mimicking a human BRCA1 pathogenic variant has been established. Using this model, we evaluated the effects of OLA on ovarian reproductive function in comparison with the wild-type (WT) rats. MUT showed a significantly reduced number of primordial follicles and subfertility in accordance with aging. Oxidative stress was significantly elevated in the young MUT granulosa cells (GCs) accompanied by increased mTOR but decreased PTEN signals. OLA administration in MUT further decreased primordial follicles, with gene set enrichment analysis, indicating upregulated DNA repair pathways. Furthermore, a combination of OLA and cyclophosphamide (CPA) induced empty primordial follicles, recognized as CPA-induced severe ovarian toxicity. Whereas OLA + CPA caused greater reduction in primordial follicles both in MUT and WT in comparison with CPA alone, MUT ovaries were more susceptible to oxidative stress, potentially depleting primordial follicles via activation of GCs and inducing oocyte death due to accumulated DNA damage by OLA treatment. Our findings in this preclinical model underscore the importance of evaluating ovarian reserve prior to chemotherapy by performing reproductive consultation with female patients with BRCA1 pathogenic variants.

    DOI: 10.1111/cas.16412

    Open Access

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  2. Small extracellular vesicles in follicular fluids for predicting reproductive outcomes in assisted reproductive technology Open Access

    Muraoka A., Yokoi A., Yoshida K., Kitagawa M., Asano-Inami E., Murakami M., Bayasula , Miyake N., Nakanishi N., Nakamura T., Osuka S., Iwase A., Kajiyama H.

    Communications Medicine   Vol. 4 ( 1 )   2024.12

     More details

    Publisher:Communications Medicine  

    Background: Assisted reproductive technology accounts for an increasing proportion of infertility treatments, and assessments to predict clinical pregnancy outcomes are desired. Extracellular vesicles exist in follicular fluid, and small non coding RNAs in extracellular vesicles underline the possibility of reflecting pregnancy potential. Methods: Follicular fluid samples are collected from 20 ovarian follicles of 15 infertile patients undergoing assisted reproductive technology. Extracellular vesicles are isolated by serial centrifugation and small RNA sequencing is performed to investigate the profiles of microRNAs and P-element-induced wimpy testis-interacting RNAs. Results: Small extracellular vesicles with a size range of approximately 100 nm are successfully isolated, and the small non coding RNA profiles of pregnant samples (n = 8) are different from those of non-pregnant samples (n = 12). Fourteen dysregulated small non coding RNAs are selected to identify the independent candidates [mean read count >100, area under the curve >0.8]. Among them, we find that a specific combination of small non coding RNAs (miR-16-2-3p, miR-378a-3p, and miR-483-5p) can predict the pregnant samples more precisely using a receiver operating characteristics curves analysis (area under the curve: 0.96). Furthermore, even in the same patients, the three microRNAs are differentially expressed between pregnant and non-pregnant samples. Conclusions: Our results demonstrate that small non coding RNAs derived from small extracellular vesicles in follicular fluid can be potential non-invasive biomarkers for predicting pregnancy, leading to their probable application in assisted reproductive technology. Further large-scale studies are required to validate the clinical usefulness of these small non coding RNAs.

    DOI: 10.1038/s43856-024-00460-8

    Open Access

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  3. Serum miRNA as a predictive biomarker for ovarian reserve after endometrioma-cystectomy

    Yabuki A., Muraoka A., Osuka S., Yokoi A., Yoshida K., Kitagawa M., Bayasura , Sonehara R., Miyake N., Nakanishi N., Nakamura T., Iwase A., Kajiyama H.

    Reproductive Biology   Vol. 24 ( 1 )   2024.3

     More details

    Publisher:Reproductive Biology  

    Ovarian endometrioma (OE) is a common gynecological disease that is often treated with surgery and hormonal treatment. However, ovarian cystectomy can impair the ovarian reserve (OR). Previously, we showed that perioperative administration of dienogest (DNG) is an effective option for OR preservation. However, there were differences in the extent of OR preservation among patients following perioperative DNG treatment. In the current study, we performed a global examination of serum microRNAs (miRNAs) to identify accurate biomarkers that predict post-operative restoration of OR following perioperative DNG treatment. We also sought to identify specific miRNAs related to the anti-Müllerian hormone (AMH). miRNA sequencing was performed on serum samples obtained from twenty-seven patients who received perioperative DNG treatment. Candidate miRNAs were selected by comparing patients whose ORs were restored postoperatively (responder group, n = 7) with those whose ORs were not (non-responder group, n = 7). miR-370–3p and miR-1307–3p were significantly upregulated in the responder group, whereas miR-27b-3p was upregulated in the non-responder group. The pretreatment value of each miRNA could predict DNG responsiveness for OR following ovarian cystectomy (area under the curve [AUC] > 0.8). The quantitative polymerase chain reaction (qPCR) revealed only miR-1307–3p was found to be significantly upregulated in the responder group (P < 0.05). In addition, we identified miR-139–3p, miR-140–3p, and miR-629–5p as AMH-associated miRNAs. The transition of AMH showed a correlation with miR-139–3p (P < 0.05, r = −0.76). The miRNAs identified herein represent potential serum biomarkers of clinical value in predicting OR prior to DNG treatment.

    DOI: 10.1016/j.repbio.2023.100821

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  4. The influence of radical trachelectomy on endometrial thickness in in vitro fertilization-embryo transfer

    Yabuki A., Muraoka A., Tamauchi S., Seki T., Takeda T., Sonehara R., Miyake N., Nakamura T., Osuka S., Kajiyama H.

    Journal of Obstetrics and Gynaecology Research   Vol. 50 ( 2 ) page: 218 - 224   2024.2

     More details

    Publisher:Journal of Obstetrics and Gynaecology Research  

    Aim: Both morbidity and mortality rates of cervical cancer are increasing, especially in reproductive-aged women. Radical trachelectomy (RT) is an effective fertility-preserving surgery for early-stage cervical cancer. This study aimed to determine the influence of RT on endometrial thickness during in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET). Methods: Forty-four patients had undergone RT, and 23 women undergoing IVF-ET treatment (105 ET cycles) were included. Endometrial thickness during hormone replacement therapy (HRT) was retrospectively evaluated and compared between patients with and without RT. Results: Eleven patients (50 ET cycles) in the RT group and 12 (52 ET cycles) in the control group were investigated. Compared with the control group, higher ET cancellation rates were observed in patients in the RT group (1 of 52 cycles [control group] vs. 8 of 50 cycles [RT group], p < 0.01). Endometrial thinning was not affected by patient age at first IVF-ET treatment, history of artificial abortion, preservation of uterine arteries during RT, or postoperative chemotherapy (p = 0.27, 1, 1, and 1, respectively). Conclusions: Our data revealed that RT influenced endometrial thickness in IVF-ET. This was not affected by the background of the patients or perioperative management in this study. We could not reveal the underlying mechanism, but it is postulated that the transient postoperative uterine blood flow status and postoperative infections may have some effect on the endometrium. To resolve these issues, accumulation of evidences are required. We recommend informing patients about the impact of RT on IVF-ET before starting assisted reproductive technology (ART).

    DOI: 10.1111/jog.15841

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  5. Association between anti-Müllerian hormone levels and polycystic ovary syndrome in a general cohort of young women in Japan Open Access

    Miyake N., Osuka S., Ohsawa I., Tonoike T., Uno T., Tsuzuki K., Bayasula , Sonehara R., Muraoka A., Nakamura T., Goto M., Iwase A., Kajiyama H.

    Reproductive Medicine and Biology   Vol. 23 ( 1 )   2024.1

     More details

    Publisher:Reproductive Medicine and Biology  

    Purpose: Polycystic ovary syndrome (PCOS) significantly affects women. This study investigated the association between serum anti-Müllerian hormone (AMH) levels and menstrual cycle disorders, and AMH for PCOS in a general cohort of young Japanese women. Methods: We measured serum AMH levels in 528 healthy female students at two universities in Japan between 2014 and 2020. We investigated the association between serum AMH levels and hormone levels, menstrual cycle, and body mass index. Results: The mean (±standard deviation) AMH level was 4.78 ± 2.88 ng/mL. Correlations were observed between serum AMH and luteinizing hormone (LH) or LH/follicle-stimulating hormone (FSH) levels in women with irregular menstruation (LH: r = 0.542, p < 0.001; LH/FSH: r = 0.584, p < 0.001). The optimal serum AMH cutoff value that predicted LH ≥7.1 IU/L and LH/FSH ≥1.21 (PCOS diagnostic criteria revised by Japan Society of Obstetrics and Gynecology) in women with menstrual irregularities was 5.30 ng/mL (area under the curve: 0.815, sensitivity: 84.2%, specificity: 70.3%). Conclusions: Serum AMH can be measured during annual health checkups and may be a useful biomarker for early and arcuate diagnosis and intervention in women with PCOS.

    DOI: 10.1002/rmb2.12615

    Open Access

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KAKENHI (Grants-in-Aid for Scientific Research) 8

  1. Inflammaging-細胞老化を標的とした卵巣機能長寿化への挑戦

    Grant number:24K02583  2024.4 - 2028.3

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    岩瀬 明, 北原 慈和, 大須賀 智子, 小松 紘司, 中村 智子, 小林 未央

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s) 

    女性における妊孕性は卵の質と量に依存している。加齢以外にも卵巣機能に影響を及ぼす疾患として、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、自己免疫性甲状腺炎が知られており、それぞれ病因は異なるが卵巣局所の慢性炎症が共通病態である。本研究では慢性炎症による卵巣機能低下(ovarian inflammaging)と加齢による変化に共通する分子基盤として細胞老化に着目した検討を行う。上記3疾患のモデルマウスを作製し、ovarian inflammaging-細胞老化メカニズムを探索する。細胞老化を標的とした卵巣機能長寿化への介入方法の確立を目指し、in vitro, in vivo(モデルマウス)の解析を行う。

  2. 細胞老化からアプローチする子宮内膜症の病態解明と新規治療の確立

    Grant number:23K08820  2023.4 - 2026.3

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    中村 智子, 岩瀬 明, 大須賀 智子, 仲西 菜月

      More details

    Authorship:Principal investigator 

    Grant amount:\4680000 ( Direct Cost: \3600000 、 Indirect Cost:\1080000 )

    本研究では顆粒膜細胞株HGrC1や卵巣内膜症モデルマウスを用い、老化とパラクライン老化が内膜症性不妊をきたす機序を解明し、内膜症への細胞老化治療の有用性を調べる。
    具体的にはまず、内膜症病変中の老化細胞の発生と制御を検討する。細胞老化関連分泌形質(SASP)を同定するとともに、老化細胞が発生する段階や機序を検討する。
    次に、パラクライン老化の広がりや卵巣組織への影響について評価する。
    さらに、細胞老化治療が内膜症病変および卵胞発育に与える効果について評価する。
    これらの研究を通して、非ホルモン性の新規内膜症治療の確立を目指す。
    子宮内膜症の主病態は慢性炎症とされているが、炎症の機序は解明されていない。。一方、老化細胞は細胞老化関連分泌形質SASPを有し炎症を起こすことが知られているが、我々は内膜症老化細胞こそが炎症と病変拡大の一因ではないかと考えた。内膜症における細胞老化の関与を明らかにし、炎症やパラクライン老化を介して卵胞障害や病変拡大する機序を解析し、細胞老化治療薬の内膜症への応用を本研究の目的としている。
    今年度は、正常子宮内膜間質細胞(nESC)・内膜症子宮内膜間質細胞(eESC)・内膜症異所性内膜間質細胞(CSC)を手術検体より採取し比較した。CSCでは老化細胞マーカー(形態学的評価・SA-β-Gal・p16INK4a・laminB1)が有意に高かったことを示した(SA-β-Gal, P <0.001; p16INK4a, P <0.05; LaminB1, P <0.05)。また、CSCはIL-6等のSASP関連サイトカインを有意に発現・分泌していることをサイトカインアレイおよび蛍光免疫染色にて示した。これらの結果より、子宮内膜症患者において内膜症病変では老化細胞が多く存在し、老化細胞から産出されるサイトカインが内膜症性の炎症に関与している可能性が示唆された。次に、老化細胞除去剤の効果について検討した。アジスロマイシン(AZM)やnavitoclax (ABT263)などの老化細胞除去剤は、CSC生存率を低下させることを示した(AZM: P <0.001, ABT263: P <0.01)。さらにAZMは、IL-6分泌を抑制させた(P <0.05)。
    今後、内膜症モデルマウスを用いて老化細胞除去剤の効果を、病変の拡大・IL-6レベル・組織線維化等から評価する予定である。
    初年度は、in vitroの実験系を中心に進めた。子宮内膜症における炎症に、老化細胞が寄与している可能性を示すことができ、老化細胞除去薬による効果も示すことにも成功した。
    次年度以降は、マウスモデルを用いたin vivoの実験系を進める。内膜症病変内の老化細胞が炎症を介したパラクライン作用により、どのように病変拡大させるか、どのように卵胞発育障害を起こすかにつき解析する。また、子宮内膜症治療薬としての老化細胞除去薬の可能性を評価していく予定である。

  3. 子宮内膜症微小環境の時空的プロファイリングと部位特異的内膜症形質の関連解析

    Grant number:22K19594  2022.6 - 2025.3

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    岩瀬 明, 中村 智子

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s) 

    「子宮内膜症には腹膜病変、卵巣嚢胞、深部病変があるが、同一個体に併存する場合でも、病変により性質(増殖能、浸潤能、がん化等)が異なるのはなぜか」という問いに対し、子宮内膜症の病因病態には微小環境からの影響が関与しているとの仮説をたて、2種類の異なるモデルマウスを作製し、異なる部位の内膜症組織切片およびシングルセルを用い、網羅的遺伝子発現解析の手法により、異なる部位での遺伝子発現を時空的に比較する。これら実験により、発現分布が異なっていても全体での発現量に差がないため検出できない、発現量が異なっていてもその意義づけが困難、といった従来法の問題点を克服し、子宮内膜症の病態に迫る。
    子宮内膜症発生部位の微小環境が子宮内膜症細胞に異なる影響を与えているとの仮説に基づき、異なる部位に子宮内膜類似組織を発生させたモデルマウスを用い、網羅的遺伝子発現変化を時空的に観察するというテーマである。
    同種マウスの子宮をレシピエントマウス腹腔内へ散布することにより異所性子宮内膜組織を生じさせる従来モデル(腹膜病変モデル)とドナーマウスの細切子宮にコラゲナーゼ処理を加えたペレットを作製し、レシピエントマウスの卵巣嚢内に注入することにより卵巣組織に異所性子宮内膜組織を生じさせる新しいモデル(子宮内膜症性卵巣嚢胞モデル)を作製した。初年度の検討により、両モデルマウスで子宮内膜類似組織の生着を確認した。両モデルのプロファイリング後、これらマウスの異所性内膜病変を用いた網羅的解析を開始する予定であったが、空間トランスクリプト-ム解析を行うのに十分は質のサンプルが得られておらず、モデル作製条件を再検討中である。
    並行してヒト子宮内膜症微小環境線維化にかかわる因子として見出したメフリンとHtrA1について解析をすすめている。メフリンは子宮内膜症での発現が、正常子宮内膜より低下していたが、女性ホルモン依存性にその発現が変化し、メフリン発現が内膜症局所の線維化を抑制していることを見出した。
    さらにHtrA1は内膜症線維化に重要な因子であるTGFβの活性化に関与していることを見出した。具体的にはそのセリンプロテアーゼ活性によりlatentフォームTGFβを分解することにより活性化しており、子宮内膜症ではHtrA1発現が亢進することにより内膜症局所の線維化を惹起していると推測している。目下HtrA1の酵素活性部位を同定するとともに、TGFβ活性化を定量的に解析している。子宮内膜症のHtrA1発現が内膜症微小環境の構築に関与しているという仮説のもと検証をすすめている。
    モデルマウスの網羅的解析については再評価中であるが、微小環境構築に影響を及ぼす2分子を同定しプロファイリングが進んでいる。全体としては、微小環境との関連性において子宮内膜症の新たな治療ターゲットおよび子宮内膜症がん化にかかわる要因についての探索が可能となっている。
    ドナーマウスの細切子宮にコラゲナーゼ処理を加えたペレットを作製し、レシピエントマウスの卵巣嚢内に注入することにより卵巣組織に異所性子宮内膜組織を生じさせる新しいモデル(子宮内膜症性卵巣嚢胞モデル)について、生着率をあげるための改善を行っている。3年目前半にはこの過程を完了し、従来モデルとの比較のために十分な検体を得ることを目標とする。これらマウスの異所性内膜病変から新鮮凍結切片を作製しVisiumで解析する。Visiumスライドでは約5000のスポットごとに特異的なバーコード配列が負荷された数百万のキャプチャーオリゴヌクレオチドが含まれている。組織切片中のmRNAは、バーコード付加オリゴヌクレオチドにより増幅され、スポットごとの遺伝子発現情報が網羅的に得られる仕組みとなっている。遺伝子発現データをHE染色顕微鏡画像に統合することにより、微小環境における網羅的遺伝子発現を可視化する。
    さらにこれらの検体を用いシングルセルRNA-seqを行う。RNA-seqの結果により子宮内膜症微小環境を構成する細胞をクラスタリングして特徴を抽出し、組織学的変化との関連を解析する。子宮内膜症では局所炎症・線維化が慢性的に進行しており、これらに関連するphenotypeでのクラスタリングが期待できるほか、これまでに知られていないphenotypeや細胞表面マーカーについても検討する。
    メフリンとHtrA1については、強制発現、ノックダウン株を用い表現型変化を解析するとともに、マウス由来検体を用いた発現変化についても検証を行う。

  4. The effect of endometriosis on granulosa cells in follicle growth

    Grant number:20K09615  2020.4 - 2024.3

    Grants-in-Aid for Scientific Research  Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    Nakamura Tomoko

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    Authorship:Principal investigator 

    Grant amount:\4420000 ( Direct Cost: \3400000 、 Indirect Cost:\1020000 )

    We reported that transcription factor 21 and periostin were involved in the regulation of fibrosis in endometriosis, and were both upregulated by inflammation (Ganieva U, 2020). We then developed a novel ovarian endometriosis mouse model and showed increased oxidative stress and repressed FSH receptor expression in granulosa cells (Hayashi S, 2020). We further evaluated follicular growth in this model with RNA-seq, IHC and tissue clearing. VEGF pathway expression was elevated, and angiogenesis was initiated at an abnormally early stage of follicle development. The number of early stage follicles were also significantly decreased in the ovaries with endometriomas, suggesting follicular depletion.

  5. リプロダクティブヘルスケア/ライツ啓発を組み入れた新規早発卵巣不全予測法の検証

    Grant number:20K11508  2020.4 - 2022.3

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    後藤 真紀, 大須賀 智子, 中村 智子

      More details

    Authorship:Coinvestigator(s) 

    若い世代への加齢による卵の質の低下や卵巣予備能の啓発は重要である。また早発卵巣不全という疾患は40 歳未満で 1-2/100の発症率と稀な疾患ではないが、原因不明であり発症後の治療や自己卵子での妊娠が非常に困難となる疾患である。本研究では講義形式のみの受動的な啓発手法に加えて、能動的に卵巣予備能を測定し自身の卵巣予備能について認識してもらう啓発プログラムの有効性を検証し、早発卵巣不全ハイリスク患者の抽出とリスク因子を解析することで、早発卵巣不全の早期発見を可能にするスクリーニング法の開発と検証を同時に行う。
    当初予定していた啓発講義および採血は本年度もコロナ禍にて実施できなかったため、これまでに講義に参加し採血を実施した543名 についての後方視的検討を継続した。昨年度、詳細検討を実施していない標準値群477名に対し、それぞれの血清卵胞刺激ホルモン (FSH), 黄体形成ホルモン(LH), エストラジオール, プロラクチン, テストステロン値を測定し解析中である。これまでの検討において得られた、LH7IU/ L以上、およびLH /FSH比を1以上とした場合の、予測AMHカットオフ値は6.45 ng / mL(感度76.5%、 特異性72.7%)について、標準値群でのデータを用いて検証を進めていく。また、同時に実施した妊孕性についての知識についてのアンケート調査をもとに、妊孕性について、加齢と妊孕能低下についての知識の認知度を調査した結果を解析した。参加者の平均年齢は20.3±0.88歳、女性(80.2%)、男性(19.8%)であった。「不妊症」「卵巣予備能」についてよく知っていると回答した学生はそれぞれ28.1%)/(1.7%)であった。太り過ぎ」「やせ過ぎ」「過度の飲酒」「喫煙」が不妊に関連すると回答した学生は、講義前で51.2%/83.4%/71.9%/75.2%、講義後で96.7%)
    /83.4%/104名/95.9%であった。将来的な挙児希望については「あり」と回答した学生は90.1%、第1子を持ちたい年齢は女子学生の講義前後で27.2±7.56歳/26.2±1.29歳、男子学生では27.3±2.67歳/27.1±2.01歳であった。「不妊症」「卵巣予備能」の用語は、将来的に挙児の可能性がある世代には十分浸透しているとは言い難い結果であった。妊孕性に影響を与える可能性がある生活習慣や行動についての知識の浸透率も十分とは言い難いものであるが、講義により浸透率の改善がみられた。出産を希望する年齢や希望挙児数については、講義の前後で大きな変化は認めず、現状の晩産化とも一致しない結果であった。晩産化に関しては社会的要因の影響がより多い可能性も示唆される。

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