2021/03/24 更新

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ミシマ ケンイチ
三島 健一
MISHIMA Kenichi
所属
医学部附属病院 整形外科 講師
職名
講師
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学位 1

  1. 博士(医学) ( 2016年2月   名古屋大学 ) 

研究分野 2

  1. ライフサイエンス / 外科学一般、小児外科学

  2. ライフサイエンス / 整形外科学

現在の研究課題とSDGs 1

  1. 小児運動器疾患

経歴 7

  1. 名古屋大学   大学院医学系研究科整形外科   講師

    2019年5月 - 現在

  2. 名古屋大学   医学系研究科障害児(者)医療学寄附講座   寄附講座助教

    2013年11月 - 2019年4月

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    国名:日本国

  3. 名古屋大学医学部付属病院 整形外科医員

    2009年4月 - 2013年10月

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    国名:日本国

  4. あいち小児保健医療総合センター 小児整形外科レジデント

    2008年4月 - 2009年3月

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    国名:日本国

  5. 総合病院中津川市民病院 整形外科医員

    2005年9月 - 2008年3月

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    国名:日本国

  6. JA愛知厚生連 加茂病院(現 JA愛知厚生連 豊田厚生病院 整形外科医員

    2002年4月 - 2005年8月

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    国名:日本国

  7. JA愛知厚生連 加茂病院(現 JA愛知厚生連 豊田厚生病院) 臨床研修医

    2000年4月 - 2002年3月

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    国名:日本国

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学歴 2

  1. 名古屋大学   大学院医学系研究科

    - 2012年3月

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    国名: 日本国

  2. 名古屋大学   医学部

    - 2000年3月

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    国名: 日本国

所属学協会 5

  1. 日本整形外科学会

  2. 日本小児整形外科学会

  3. 日本創外固定・骨延長学会

  4. 日本小児股関節研究会

  5. 日本骨代謝学会

 

論文 37

  1. Asfotase alfa has a limited effect in improving the bowed limbs in perinatal benign hypophosphatasia: A case report

    Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi

    CLINICAL PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY   30 巻 ( 1 ) 頁: 53 - 56   2021年1月

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  2. Legg-Calve-Perthes disease in a patient with Bardet-Biedl syndrome: A case report of a novel MKKS/BBS6 mutation

    Mishima Kenichi, Fujita Atsushi, Mizuno Seiji, Matsushita Masaki, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Miyake Noriko, Matsumoto Naomichi, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi

    CLINICAL CASE REPORTS   8 巻 ( 12 ) 頁: 3109 - 3114   2020年12月

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  3. Scoliosis Caused by Limb-Length Discrepancy in Children

    Kobayashi Kazuyoshi, Ando Kei, Nakashima Hiroaki, Machino Masaaki, Morozumi Masayoshi, Kanbara Shunsuke, Ito Sadayuki, Inoue Taro, Yamaguchi Hidetoshi, Mishima Kenichi, Ishiguro Naoki, Imagama Shiro

    ASIAN SPINE JOURNAL   14 巻 ( 6 ) 頁: 801 - 807   2020年12月

  4. Comparison of surgical and nonsurgical containment methods for patients with Legg-Calve-Perthes disease of the onset ages between 6.0 and 8.0 years: Salter osteotomy versus a non-weight-bearing hip flexion-abduction brace

    Kaneko Hiroshi, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Matsushita Masaki, Hattori Tadashi, Noritake Koji, Ishiguro Naoki, Yoshihashi Yuji

    JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B   29 巻 ( 6 ) 頁: 542 - 549   2020年11月

  5. Lower limb pain following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Japanese children

    Mishima Kenichi, Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Takahashi Yoshiyuki, Ishiguro Naoki

    JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SCIENCE   25 巻 ( 4 ) 頁: 682 - 687   2020年7月

  6. A retrospective comparative study of corrective osteotomy for tibial deformities with the multiaxial correction fixator and the circular fixator 査読有り

    Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Nagata T, Kamiya Y, Kaneko H, Hattori T, Ishiguro N.

    J Clin Orthop Trauma.   11 巻 ( 7 ) 頁: S621 - S625   2020年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.jcot.2020.05.004. 

  7. Pharmacokinetics and safety after once and twice a day doses of meclizine hydrochloride administered to children with achondroplasia

    Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Ueda Kohei, Kuwatsuka Yachiyo, Morikawa Hiroshi, Nakai Yasuhiro, Ishiguro Naoki

    PLOS ONE   15 巻 ( 4 )   2020年4月

  8. Severe achondroplasia due to two de novo variants in the transmembrane domain of FGFR3 on the same allele: A case report

    Nagata Tadashi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Kato Kohji, Toyama Miho, Ogi Tomoo, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi

    MOLECULAR GENETICS & GENOMIC MEDICINE   8 巻 ( 3 )   2020年3月

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  9. Impact of fracture characteristics and disease-specific complications on health-related quality of life in osteogenesis imperfecta

    Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Yamashita Satoshi, Haga Nobuhiko, Fujiwara Sayaka, Ozono Keiichi, Kubota Takuo, Kitaoka Taichi, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi

    JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM   38 巻 ( 1 ) 頁: 109 - 116   2020年1月

  10. Physical, Mental, and Social Problems of Adolescent and Adult Patients with Achondroplasia

    Matsushita Masaki, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Yamashita Satoshi, Haga Nobuhiko, Fujiwara Sayaka, Ozono Keiichi, Kubota Takuo, Kitaoka Taichi, Ishiguro Naoki

    CALCIFIED TISSUE INTERNATIONAL   104 巻 ( 4 ) 頁: 364 - 372   2019年4月

  11. Early radiographic risk factors for rigid relapse in idiopathic clubfoot treated with the Ponseti method

    Mishima Kenichi, Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Sugiura Hiroshi, Hasegawa Sachi, Kitamura Akiko, Nishida Yoshihiro, Ishiguro Naoki

    FOOT AND ANKLE SURGERY   24 巻 ( 6 ) 頁: 509 - 513   2018年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.fas.2017.06.003

    Web of Science

    PubMed

  12. Changes in the range of motion of the lower limb joints during extensive tibial lengthening in achondroplasia

    Kadono Izumi, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Matsushita Masaki, Sato Koji, Kako Masato, Ishiguro Naoki

    JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B   27 巻 ( 6 ) 頁: 535 - 540   2018年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1097/BPB.0000000000000526

    Web of Science

    PubMed

  13. Long term health-related quality of life in patients with achondroplasia and hypochondroplasia

    Matsushita Masaki, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Ishiguro Naoki, Fujiwara Sayaka, Haga Nobuhiko, Kitaoka Taichi, Kubota Takuo, Ozono Keiichi

    JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH   33 巻   頁: 300 - 301   2018年11月

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  14. Extensive Bone Lengthening for a Patient with Linear Morphea.

    Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Nagata T, Kamiya Y, Ishiguro N

    Case reports in orthopedics   2018 巻   頁: 4535804   2018年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1155/2018/4535804

    PubMed

  15. Activated FGFR3 prevents subchondral bone sclerosis during the development of osteoarthritis in transgenic mice with achondroplasia

    Okura Toshiaki, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Esaki Ryusaku, Seki Taisuke, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi

    JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH   36 巻 ( 1 ) 頁: 300 - 308   2018年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/jor.23608

    Web of Science

    PubMed

  16. Chronic lateral epiphyseal separation of the proximal tibia causes late-onset tibia vara

    Hasegawa Sachi, Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Kadono Izumi, Sugiura Hiroshi, Kitamura Akiko, Ishiguro Naoki

    JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B   27 巻 ( 1 ) 頁: 31 - 34   2018年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1097/BPB.0000000000000430

    Web of Science

    PubMed

  17. Activated FGFR3 Prevents Subchondral Bone Sclerosis During the Development of Osteoarthritis in Transgenic Mice with Achondroplasia.

    Okura Toshiaki, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Seki Taisuke, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi

    JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH   32 巻   頁: S201-S201   2017年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  18. Clinical dosage of meclozine promotes longitudinal bone growth, bone volume, and trabecular bone quality in transgenic mice with achondroplasia

    Matsushita Masaki, Esaki Ryusaku, Mishima Kenichi, Ishiguro Naoki, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi

    SCIENTIFIC REPORTS   7 巻 ( 1 ) 頁: 7371   2017年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41598-017-07044-8

    Web of Science

    PubMed

  19. Percutaneous pinning after prolonged skeletal traction with the hip in a flexed position for unstable slipped capital femoral epiphysis A case series of 11 patients

    Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Iwata Kohji, Hattori Tadashi, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi

    MEDICINE   96 巻 ( 19 ) 頁: e6662   2017年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1097/MD.0000000000006662

    Web of Science

    PubMed

  20. Maternal administration of meclozine for the treatment of foramen magnum stenosis in transgenic mice with achondroplasia

    Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Esaki Ryusaku, Ishiguro Naoki, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi

    JOURNAL OF NEUROSURGERY-PEDIATRICS   19 巻 ( 1 ) 頁: 91 - 95   2017年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3171/2016.7.PEDS16199

    Web of Science

    PubMed

  21. Clinical Results and Complications of Lower Limb Lengthening for Fibular Hemimelia: A Report of Eight Cases. 査読有り

    Mishima K, Kitoh H, Iwata K, Matsushita M, Nishida Y, Hattori T, Ishiguro N.

    Medicine (Baltimore)   95 巻 ( 21 ) 頁: e3787   2016年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  22. Low bone mineral density in achondroplasia and hypochondroplasia. 査読有り

    Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Kadono I, Sugiura H, Hasegawa S, Nishida Y, Ishiguro N.

    Pediatr Int.   58 巻 ( 8 ) 頁: 705 - 708   2016年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/ped.12890.

  23. Lansoprazole Upregulates Polyubiquitination of the TNF Receptor-Associated Factor 6 and Facilitates Runx2-mediated Osteoblastogenesis 査読有り

    Mishima K, Kitoh H, Ohkawara B, Okuno T, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K.

    EBioMedicine   2 巻 ( 12 ) 頁: 2046-2061   2015年11月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  24. Prediction of Clinically Significant Leg-Length Discrepancy in Congenital Disorders 査読有り

    Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Izumi Kadono, Masaki Matsushita, Hiroshi Sugiura, Sachi Hasegawa, Akiko Kitamura, Yoshihiro Nishida, Naoki Ishiguro

    ORTHOPEDICS   38 巻 ( 10 ) 頁: e919-e924   2015年10月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3928/01477447-20151002-60

  25. Radiographic characteristics of the hand and cervical spine in fibrodysplasia ossificans progressiva. 査読有り

    Mishima K, Kitoh H, Haga N, Nakashima Y, Kamizono J, Katagiri T, Susami T, Matsushita M, Ishiguro N.

    Intractable Rare Dis Res.     頁: 46-51   2014年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.5582/irdr.2014.01009.

  26. A case of severe proximal focal femoral deficiency with overlapping phenotypes of Al-Awadi-Raas-Rothschild syndrome and Fuhrmann syndrome. 査読有り

    Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Nishida Y, Ishiguro N.

    Pediatr Radiol.   44 巻 ( 12 ) 頁: 1617 - 1619   2014年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1007/s00247-014-3013-1.

  27. Biodistribution of locally or systemically transplantedosteoblast-like cells. 査読有り

    Okabe YT, Kondo T, Mishima K, Hayase Y, Kato K, Mizuno M, Ishiguro N, Kitoh H.

    Bone Joint Res.     頁: 76-81   2014年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1302/2046-3758.33.2000257.

  28. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia 査読有り

    Matsushita M, Kitoh H, Ohkawara B, Mishima K, Kaneko H, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K.

    PLoS One.   8 巻 ( 12 ) 頁: e81569 - 1619   2013年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1371/journal.pone.0081569.

  29. A comparative study of blade plate fixation and external fixation in osteotomies for slipped capital femoral epiphysis 査読有り

    Kitoh H, Kitakoji T, Hattori T, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.

    J Pediatr Orthop B.   22 巻 ( 6 ) 頁: 542 - 547   2013年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1097/BPB.0b013e3283637070.

  30. Perhexiline maleate in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva: an open-labeled clinical trial 査読有り

    Kitoh H, Achiwa M, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Kadono I, Horowitz JD, Sallustio BC, Ohno K, Ishiguro N.

    Orphanet J Rare Dis.   16 巻 ( 8 ) 頁: 163   2013年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1186/1750-1172-8-163.

  31. A novel SOX9 H169Q mutation in a family with overlapping phenotype of mild campomelic dysplasia and small patella syndrome 査読有り

    Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Kadono I, Ishiguro N, Nishimura G.

    Am J Med Genet A.   161A 巻 ( 10 ) 頁: 2528 - 2534   2013年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/ajmg.a.36134.

  32. Long-term outcome of gradual reduction using overhead traction for developmental dysplasia of the hip over 6 months of age 査読有り

    Kaneko H, Kitoh H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.

    J Pediatr Orthop.   33 巻 ( 6 ) 頁: 628 - 634   2013年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1097/BPO.0b013e31829b2d8b.

  33. Prognostic factors for trochanteric overgrowth after containment treatment in Legg-Calvé-Perthes disease 査読有り

    Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.

    J Pediatr Orthop B.   22 巻 ( 5 ) 頁: 432 - 436   2013年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1097/BPB.0b013e32835f585b.

  34. A novel in-frame deletion of the RUNX2 gene causes a classic form of cleidocranial dysplasia 査読有り

    Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Itoh Y, Tokita Y, Ishiguro N.

    J Bone Miner Metab.   32 巻 ( 1 ) 頁: 96 - 99   2013年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1007/s00774-013-0456-7.

  35. Orthopaedic manifestations and diagnostic clues in children with Guillain-Barré syndrome 査読有り

    Matsushita M, Kitoh H, Itomi K, Kitakoji T, Iwata K, Mishima K, Ishiguro N, Hattori T.

    J Child Orthop.   7 巻 ( 3 ) 頁: 177 - 182   2013年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1007/s11832-012-0475-2.

  36. Isolated bifid rib: clinical and radiological findings in children. 査読有り

    Kaneko H, Kitoh H, Mabuchi A, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.

    Pediatr Int.   54 巻 ( 6 ) 頁: 820 - 823   2012年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/j.1442-200X.2012.03672.x.

  37. Early clinical and radiographic characteristics in fibrodysplasia ossificans progressiva: a report of two cases. 査読有り

    Mishima K, Kitoh H, Katagiri T, Kaneko H, Ishiguro N.

    J Bone Joint Surg Am.     頁: e52   2011年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.2106/JBJS.J.01443.

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書籍等出版物 1

  1. 先端医療シリーズ44「臨床医のための最新整形外科」

    三島健一、鬼頭浩史、石黒直樹( 担当: 共著)

    ㈱寺田国際事務所/先端医療技術研究所  2013年8月 

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    記述言語:日本語

講演・口頭発表等 42

  1. Salter-Harris分類V型の骨端線損傷による外反膝変形をTL-HEXシステムで矯正した1例

    三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎

    第136回中部日本整形外科災害外科学会 

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    開催年月日: 2021年4月9日 - 2021年4月10日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  2. 慢性再発性多発性骨髄炎 (CRMO)7例の治療成績

    三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、今釜 史郎 

    第31回日本小児整形外科学会  

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    開催年月日: 2020年12月3日 - 2020年12月21日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  3. Perthes病を発症したBardet-Biedl症候群の1例

    三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、今釜 史郎、鬼頭 浩史

    第32回日本整形外科学会骨系統疾患研究会 

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    開催年月日: 2020年11月28日 - 2020年12月12日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  4. 進行性骨化性線維異形成症の臨床像と発症機序および治療の展望

    三島 健一

    第52回日本結合組織学会学術集会 

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    開催年月日: 2020年9月19日 - 2020年9月20日

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

    国名:日本国  

  5. Efficacy of soluble lansoprazole-impregnated artificial bones for repairing cortical bone defects in rabbits 国際会議

    Kenichi Mishima, Ryusaku Esaki, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro.

    2020 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting 

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    開催年月日: 2020年2月8日 - 2020年2月5日

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:アメリカ合衆国  

  6. Ponseti法実施例の学童期における治療成績と患者立脚型評価

    三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、石黒 直樹 澤村 健太、北村 暁子、岩田 浩志、金子 浩史、鬼頭 浩史、服部 義

    第30回日本小児整形外科学会 

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    開催年月日: 2019年12月21日 - 2019年12月23日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  7. ペルテス病における血液検査所見と予後因子との関連

    三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、石黒 直樹

    第30回日本小児整形外科学会 

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    開催年月日: 2019年12月21日 - 2019年12月23日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  8. 特発性先天性内反足に対するPonseti法の長期成績(10年以上)と再発予測因子

    三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹

    第92回日本整形外科学会学術総会 

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    開催年月日: 2019年5月9日 - 2019年5月12日

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

    国名:日本国  

  9. ペルテス病に対するソルター骨盤骨切り術の治療成績 ―骨頭前方の骨吸収パターンの違いによる予後予測-

    三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹

    第92回日本整形外科学会学術総会 

     詳細を見る

    開催年月日: 2019年5月9日 - 2019年5月12日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  10. Drug repositioning for FGF23-mediated hypophosphatemia: Disulfiram lowers FGF23 production 国際会議

    Mishima K, Sugiura H, Esaki R, Matsushita M, Kitoh H, Ishiguro N, Ohno K.

    2019 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting 

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    開催年月日: 2019年2月2日 - 2019年2月5日

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:アメリカ合衆国  

  11. ペルテス病に対するソルター骨盤骨切り術の治療成績 ―骨頭前方の骨吸収パターンの違いによる予後予測-

    三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹

    第29回日本小児整形外科学会 

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    開催年月日: 2018年12月14日 - 2018年12月15日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  12. エイトプレートによる大転子骨端線抑制術の治療成績

    三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹

    第29回日本小児整形外科学会 

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    開催年月日: 2018年12月14日 - 2018年12月15日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  13. 先天性足部疾患の診断と治療

    三島 健一

    第16回東海小児整形外科研修会 

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    開催年月日: 2018年12月9日

    記述言語:日本語   会議種別:公開講演,セミナー,チュートリアル,講習,講義等  

    国名:日本国  

  14. エイトプレートによる大転子骨端線抑制術の短期治療成績

    三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、西田 佳弘、石黒 直樹

    第33回東海小児整形外科懇話会 

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    開催年月日: 2018年2月10日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  15. 脚長差に伴う機能性側弯の特徴

    三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、西田 佳弘、石黒 直樹

    第28回日本小児整形外科学会 

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    開催年月日: 2017年12月7日 - 2017年12月8日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  16. プロトンポンプ阻害剤、ランソプラゾールの骨分化に与える影響の解析

    岡部(塚越)由香、三島健一、加藤勝義、水野正明、石黒直樹、鬼頭浩史

    第16回日本再生医療学会総会 

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    開催年月日: 2017年3月7日 - 2017年3月9日

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

    国名:日本国  

  17. プロトンポンプ阻害剤、ランソプラゾールの骨分化に与える影響の解析

    三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹

    第32回東海小児整形外科懇話会 

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    開催年月日: 2017年2月11日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  18. 小児同種造血幹細胞移植後の下肢痛症例の検討

    三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹

    第27回日本小児整形外科学会 

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    開催年月日: 2016年12月1日 - 2016年12月2日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  19. ランソプラゾールによる骨芽細胞・破骨細胞分化促進と作用分子機構の解明 

    三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳宏、石黒 直樹、大野 欽司

    第31回日本整形外科学会基礎学術集会 

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    開催年月日: 2016年10月13日 - 2016年10月14日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  20. Early radiographic parameters predictive of surgery-required relapse in idiopathic clubfoot treated using the Ponseti method 国際会議

    Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Ishiguro N.

    37th SICOT Orthopaedic World Congress 

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    開催年月日: 2016年9月8日 - 2016年9月10日

    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:イタリア共和国  

  21. Promoting osteogenesis and osteoclastogenesis by lansoprazole and its underlying molecular mechanisms of action

    Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro.

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    開催年月日: 2016年7月20日 - 2016年7月23日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  22. Lansoprazole Regulates Osteoclast Formation and Function 国際会議

    Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Hasegawa S, Ishiguro N.

    2016 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting 

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    開催年月日: 2016年3月5日 - 2016年3月8日

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:アメリカ合衆国  

  23. 当院における小児整形外科の実際

    三島 健一

    第19回豊橋整形外科研修セミナー 

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    開催年月日: 2016年2月19日

    記述言語:日本語   会議種別:公開講演,セミナー,チュートリアル,講習,講義等  

    国名:日本国  

  24. Promoting Osteoblastogenesis using Lansoprazole. 国際会議

    Kenichi Mishima, Bisei Ohkawara, Hiroshi Kitoh, Yuka Tsukagoshi Okabe, Hiroshi Sugiura, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro, Kinji Ohno.

    4th TERMIS World Congress  

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    開催年月日: 2015年9月8日 - 2015年9月11日

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:アメリカ合衆国  

  25. 先天性股関節脱臼(DDH)に対するリューメンビューゲル(RB)法の治療成績不良因子の検討

    三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹

    第88回日本整形外科学会学術総会 

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    開催年月日: 2015年5月21日 - 2015年5月24日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  26. ランソプラゾールによる骨形成促進効果の解析

    三島 健一、鬼頭 浩史、杉浦 洋、松下 雅樹、長谷川 幸、北村 暁子、門野 泉、西田 佳弘、石黒 直樹

    第88回日本整形外科学会学術総会 

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    開催年月日: 2015年5月21日 - 2015年5月24日

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

    国名:日本国  

  27. Promoting in vitro and in vivo Osteogenesis using Lansoprazole. 国際会議

    Kenichi Mishima, Yuka Tsukagoshi Okabe, Hiroshi Sugiura, Masaki Matsushita, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro.

    2015 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting 

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    開催年月日: 2015年3月28日 - 2015年3月31日

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:アメリカ合衆国  

  28. 骨延長術を行った線状限局性強皮症の1例

    三島 健一、鬼頭 浩史、門野 泉、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹

    第30回東海小児整形外科懇話会 

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    開催年月日: 2015年2月14日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  29. Ponseti法における初期治療の重要性

    三島 健一、鬼頭 浩史、門野 泉、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹

    第25回日本小児整形外科学会 

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    開催年月日: 2014年11月27日 - 2014年11月28日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  30. Ponseti法におけるX線学的予後予測因子の検討

    三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹

    第26回日本小児整形外科学会 

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    開催年月日: 2014年11月27日 - 2014年11月28日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  31. Lansoprazole Activates the Noncanonical BMP-TAK1-p38 MAPK Signaling Through TRAF6 Autopolyubiquitination and Enhances Osteoblastogenesis 国際会議

    Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro

    2014 Orthopaedic Research Society Annual Meeting 

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    開催年月日: 2014年3月15日 - 2014年3月18日

    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:アメリカ合衆国  

  32. 腓骨列形成不全症9例に対する骨延長術の治療成績

    三島 健一、鬼頭 浩史 、門野 泉 、松下 雅樹 、杉浦 洋 、長谷川 幸 、石黒 直樹、服部 義 、金子 浩史 、岩田 浩志、北村 暁子

    第27回日本創外固定・骨延長学会 

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    開催年月日: 2014年3月7日 - 2014年3月8日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  33. 進行性骨化性線維異形成症におけるX線学的診断指針

    三島健一、鬼頭浩史、芳賀 信彦、中島 康晴、金子浩史、松下雅樹、石黒直樹

    第25回日本整形外科学会骨系統疾患研究会 

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    開催年月日: 2013年11月9日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  34. 下肢長不等例における脚長差の経時的変化

    三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹

    第24回日本小児整形外科学会 

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    開催年月日: 2013年11月8日 - 2013年11月9日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  35. 進行性骨化性線維異形成症における骨格変形

    三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹

    第28回東海小児整形外科懇話会 

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    開催年月日: 2013年2月9日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  36. 骨形成促進効果を有する既存薬の同定とその臨床応用の可能性

    三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹

    第23回日本小児整形外科学会  

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    開催年月日: 2012年11月30日 - 2012年12月1日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  37. Proton pump inhibitors (PPIs) promote osteoblastic differentiation of osteoprogenitor cells through up-regulation of RUNX2

    Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro, Kinji Ohno.

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    開催年月日: 2012年7月9日 - 2012年7月21日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  38. Proton pump inhibitors commonly used in clinical practice favorably facilitate osteogenesis 国際会議

    Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Hiroshi Kaneko, Naoki Ishiguro, Bisei Ohkawara, Kinji Ohno

    2012 Orthopaedic Research Society Annual Meeting 

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    開催年月日: 2012年2月4日 - 2012年2月7日

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:アメリカ合衆国  

  39. Runx2のプロモーター活性を亢進し骨形成を促進する既存薬の検索

    三島 健一、鬼頭 浩史 、金子 浩史 、松下 雅樹 、石黒 直樹 、大野 欽司

    第26回日本整形外科学会基礎学術集会 

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    開催年月日: 2011年10月20日 - 2011年10月21日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  40. 進行性骨化性線維異形成症における骨化発症前の骨格異常について

    三島健一、鬼頭浩史、金子浩史、石黒直樹

    第25回東海小児整形外科懇話会 

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    開催年月日: 2010年2月25日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  41. 不適切な食事習慣によって生じたビタミンD欠乏性くる病の2例

    三島 健一、北小路 隆彦、服部 義

    第24回東海小児整形外科懇話会 

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    開催年月日: 2009年2月14日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  42. 特発性頚椎後弯症に対して装具療法が奏功した1例

    三島 健一、北小路 隆彦、服部 義

    第19回日本小児整形外科学会 

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    開催年月日: 2008年12月11日 - 2008年12月12日

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

    国名:日本国  

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共同研究・競争的資金等の研究課題 1

  1. 骨誘導能を兼ね備えた骨欠損補填剤の開発

    2015年04月 - 2016年03月

    学内共同研究 

科研費 8

  1. 骨延長マウスモデルにおけるメクロジンのFGFR3抑制効果の検討

    研究課題/研究課題番号:20K09477  2020年04月 - 2023年03月

    神谷 庸成

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    担当区分:研究分担者 

    軟骨無形成はFGFR3が異常に活性化し骨伸長が抑制される難病である。申請者のグループは、drug repositioningによりメクロジンがFGFR3インヒビターであることを見出し、Achマウスの骨伸長を促進したことを報告した。また、メクロジンはHypマウスの表現型をレスキューしたことを見出した。一方、Achマウスは骨延長における骨形成が亢進していることを報告した。本研究では、骨延長マウスモデルにメクロジンを投与し骨形成におけるメクロジンの効果を検討する。骨延長はAchマウスとhypマウスに行い、骨延長部を経時的にレントゲンおよび組織学的に定量しメクロジンの効果を非投与群と比較する。

  2. FGFR3インヒビターの局所投与による骨伸長促進効果の検討

    研究課題/研究課題番号:19K09596  2019年04月 - 2022年03月

    長田 侃

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    担当区分:研究分担者 

    軟骨無形成症(achondroplasia: ACH)は骨伸長の抑制因子であるFGFR3の活性化により発症し、長管骨の長軸成長が障害され低身長を呈する骨系統疾患である。研究代表者らは、メクロジンが新規FGFR3インヒビターであると同定し、ACHマウスモデルへの全身投与により骨伸長を促進したことを報告した。本研究ではFGFR3インヒビターの局所投与による骨伸長促進効果を検討する。幼弱動物の片側関節内や骨端部にFGFR3インヒビターを局所投与し、マイクロCTで骨長を経時的に測定して非投与側と比較する。成長軟骨板の組織学的検討、骨端および骨幹端の骨量や骨梁に対する骨形態学的検討も加える。
    線維芽細胞増殖因子受容体3(fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3)インヒビターをマウスモデルへの全身投与により骨伸長促進効果が認められている。本研究の目的は、FGFR3インヒビターの局所投与による骨伸長促進効果を検討することである。特定の短縮した骨に対する治療法は、現状では侵襲の大きい骨延長術しかない。FGFR3インヒビターの局所投与による選択的に骨伸長を促進する治療法が確立されれば、非侵襲的な治療法の開発へ結びつく可能性がある。これまでの研究で、4週齢の野生型マウスの膝関節に100μMのメクロジン30μLを計6回隔日投与し非投与側と比較検討したところ脛骨において有意な骨伸長効果および骨量増加を認めた。
    令和1年度は、軟骨無形成症(achondroplasia:ACH)マウスモデル(ACHマウス)を用いて同様に膝関節に100μMのメクロジン30μLを計6回隔日投与し非投与側と比較検討を行った。ACHマウスにおいても脛骨において有意な骨伸長効果および骨量増加を認めた。メクロジン最終投与後に蛍光カルシウムキレート剤2種を24時間差で腹腔内投与し、24時間あたりの骨伸長量を非投与側と比較検討した。野生型マウスおよびACHマウスで、大腿骨と脛骨における骨伸長効果を認めた。現在、メクロジン以外のFGFR3インヒビターであるU0126も同様にマウスモデルを用いて膝関節内に局所投与し骨伸長および骨量増加効果を検討中である。
    令和1年度は、1)マウスの膝関節にFGFR3インヒビターやアゴニストを投与すること、2)成長軟骨の組織学的評価を予定していた。1)については、4週齢のACHマウスを用いて膝関節に100μMのメクロジン30μLを計6回隔日投与し最終投与後48時間後にマイクロCT撮影し、大腿骨および脛骨の長さと骨量を非投与側と比較検討を行った。これにより、メクロジン膝関節局所投与はACHマウスの大腿骨と脛骨の骨伸長および骨量増加を促進させるというデータを得た。現在、メクロジン以外のFGFR3インヒビターであるU0126も同様にマウスモデルを用いて膝関節内に局所投与し骨伸長および骨量増加効果を検討中である。2)ついては、メクロジン最終投与後に蛍光カルシウムキレート剤2種を24時間差で腹腔内投与し、24時間あたりの成長軟骨における骨伸長量の検討を行った。これにより、野生型マウスおよびACHマウスの大腿骨と脛骨において成長軟骨における骨伸長効果を示すデータを得た。メクロジンの膝関節局所投与は内軟骨性骨化を促進させることが示唆されたため、今後は成長軟骨の増殖軟骨細胞層および肥大軟骨細胞層の厚み、細胞の大きさ、骨梁などを評価する。以上により、本研究はおおむね順調に進んでいると考えている。
    令和1年度までに、メクロジン膝関節局所投与により野生型マウスおよびACHマウスの大腿骨と脛骨の骨伸長を促進させるというデータを得た。令和2年度には、メクロジン以外のFGFR3インヒビターであるU0126やFGFR3のアゴニストであるFGF2、9、18も同様にマウスモデルを用いて膝関節内に局所投与し骨伸長および骨量増加効果を検討する。また令和1年度には、メクロジンの局所投与により成長軟骨における骨伸長効果を示すデータを得た。令和2年度には、成長軟骨の増殖軟骨細胞層および肥大軟骨細胞層の厚み、細胞の大きさ、骨梁などを評価することで、メクロジンの膝関節局所投与による内軟骨性骨化促進効果を組織学的に検討する。
    以上によりメクロジンのマウスへの膝関節局所投与による骨伸長効果を示すデータが蓄積できれば、成長期のラットや家兎の大型動物の下肢長管骨骨端部に持続注入ポンプを用いてメクロジンを一定期間持続投与し骨伸長効果を検討する。さらに、メクロジンをマウス膝関節に投与した一定時間後に血液を採取しメクロジンの血漿中濃度の測定に加え、全身の臓器を組織学的に評価し局所投与による毒性の有無を検討することで臨床応用の可能性を検討する。

  3. 新規軟骨無形成症治療薬開発研究

    研究課題/研究課題番号:19K09646  2019年04月 - 2022年03月

    松下 雅樹

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    担当区分:研究分担者 

    メクロジンは軟骨細胞においてFGFR3シグナルを抑制し、ACHマウスモデルへの経口投与により骨伸長促進効果が認められている。本研究では、メクロジンによるACHの根本的治療開発に向けて、FGFR3シグナルにおけるメクロジンの作用機序を検討する。FGFR3シグナルのMAPK経路のうちERKの上流に位置するMEKやRAF、さらにSTAT経路に与える効果や生体内にユビキタスに発現しているERKのリン酸化に与える影響を検討する。また、ACHマウスモデルに各種濃度のメクロジンを投与して副作用が少なく最大限効果を発揮できる用量やACH以外のFGFR3シグナルが関連した疾患動物モデルにおける効果を検討する。
    乗り物酔い防止薬の成分であるメクロジンは軟骨細胞において線維芽細胞増殖因子受容体3(fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3) シグナルを抑制し、軟骨無形成症(achondroplasia:ACH)マウスモデルへの経口投与により骨伸長促進効果が認められている。これまでの研究で、7日齢のACHマウスモデル(Achマウス)に10日間メクロジンを投与したところ、1および2 mg/kg/dayで濃度依存性に骨伸長を促進したが、20 mg/kg/dayでは有効性が認められなかった。令和1年度は、4および8 mg/kg/dayをAchマウスに同様のプロトコールで投与し骨長を評価した。メクロジン4 mg/kg/dayをAchマウスに投与すると骨伸長は促進されたが、8 mg/kg/dayではほとんど有効性は認められなかった。また、メクロジン2、20、50、および100 mg/kg/dayを同様のプロトコールで投与すると、20 mg/kg/day以上では体重減少と肝腫大が認められた。以上の結果により、本プロトコールにおいてはメクロジン2 mg/kg/dayが、副作用が少なく最大限骨伸長効果を発揮できる用量と考えた。
    メクロジンはFGFR3下流のERKのリン酸化抑制によりFGFR3の機能獲得型変異により発症するヒトACHが治療できるという作業仮説の域に留まっており、メクロジンはERKを直接または間接的に抑制するのか証明されていない。そこで令和1年度は、キナーゼアッセイによりMAPK経路におけるメクロジンのリン酸化抑制効果を検討したところ、メクロジンはMAP3K3のリン酸化を抑制することが示唆された。
    令和1年度は、4および8 mg/kg/dayを7日齢のAchマウスに10日間経口投与し骨長をマイクロCTを用いて評価した。メクロジン4 mg/kg/dayをAchマウスに投与すると骨伸長は促進されたが、8 mg/kg/dayではほとんど有効性は認められなかった。また、メクロジン4 mg/kg/dayはAchマウスの骨幹端部の骨梁構造を改善させたが、8 mg/kg/dayではほとんど効果は認められなかった。さらに、メクロジン2、20、50、および100 mg/kg/dayを同様のプロトコールで投与すると、20 mg/kg/day以上では体重減少と肝腫大が認められた。副作用が少なく最大限骨伸長効果を発揮できる用量と考えたメクロジン2 mg/kg/dayを同様のプロトコールでHypマウスに投与し、Hypマウスの骨伸長を促進しただけでなく、石灰化障害をレスキューした。
    メクロジンの作用機序の検討のためにMAPKシグナルカスケードに属する複数のキナーゼとメクロジンを混合して反応させ、27種類のシグナルカスケードに対する阻害をmobility shift assayにより評価した。メクロジンはMAP3K3カスケードのリン酸化を41.8%抑制した。これまでの研究から予想されていたMEK1およびMEK2のリン酸化抑制は、それぞれ7.2%および14.5%と抑制効果は軽度だった。メクロジンはMAPK経路のMEK1/2よりもMAP3K3のリン酸化を抑制することが示唆された。
    令和1年度は、Achマウスにおいて2 mg/kg/dayがメクロジンの骨伸長効果を発揮する最も有効な投与量であることを示すことができた。また、キナーゼアッセイによりメクロジンはMAPK経路においてMAP3K3のリン酸化を抑制することが示唆された。以上により、本研究はおおむね順調に進んでいると考えている。
    これまでの研究よりメクロジンはMAPK経路においてMEK1/2のリン酸化を抑制することが予想されていた。しかし、令和1年度に施行したキナーゼアッセイでは、メクロジンはMEK1/2のリン酸化抑制効果は軽度だったのに対し、さらに上流のMAP3K3のリン酸化を抑制することが示唆された。令和2年度は、軟骨細胞における細胞内シグナルの検討を行うために、Rat chondrosarcoma(RCS)細胞にメクロジンを添加した後にFGF2を加えFGFR3シグナルが活性化した一定時間後にMAP3K3やMAP2K6のリン酸化抑制効果の評価に加え、ERK、p38、JNK経路における効果をウエスタンブロッティング法により評価する。
    Achマウスで最も効果を発揮するメクロジン2 mg/kg/dayは、Hypマウスにおいても有効であることを令和1年に示した。令和2年には、メクロジン2 mg/kg/dayの有効性を検証するためにHypマウスのサンプルサイズを増やし全長および尾長を経時的に計測する。また、最終投与後に大腿骨と脛骨の骨幹端部の骨梁および骨幹部の骨皮質の組織標本をVillanueva Goldner染色しosteoid volume/bone volume (OV/BV) を定量する。さらに、全血採取し、血清カルシウム、リン、FGF23を計測する。

  4. ドラッグリポジショニングによるペルテス病の新規治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:19K09573  2019年04月 - 2022年03月

    三島 健一

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    ペルテス病の病態制御には、修復過程における①血管新生の遅延、②活発な壊死骨の吸収、③骨新生の抑制のそれぞれが治療ターゲットとなり得る。申請者らは既存薬であるランソプラゾールに骨形成促進作用が存在することを見出しており、骨吸収抑制薬にはすでにビスフォスフォネート製剤が使われている。骨壊死に続発する股関節炎の遷延は、血管新生の遅延や骨新生の抑制に関与するが、慢性炎症の薬物治療は関節リウマチや敗血症性ショックの基礎研究から開発が進んでいる。本研究の目的は骨壊死によって生じる3つの病態をドラッグリポジショニング薬剤と既存薬との併用療法によって改善することで、ペルテス病の自然歴の改変を試みることである。
    今年度はマウス大腿骨顆部虚血性骨壊死モデルに対するランソプラゾール単独の効果を調べた。栄養血管の凝固焼灼による虚血誘導後、急速に脆弱化する骨梁がメカニカルストレスによって圧潰させることを防ぐため、壊死モデル作製後すぐに尾部懸垂の処置を開始し、虚血肢である後肢になるべく荷重が加わらないようにした。免荷を徹底するため、ランソプラゾールの投与は強制経口ではなく、給餌皿に粉末飼料とランソプラゾール原末の混餌飼料を用意し、自由摂餌とした。給餌皿には前肢のみが乗るように位置を適宜調整した。飲水も瓶からは尾部懸垂されたマウスでは困難であったため、トランスポートアガーを置いて自由摂水を可能とした。週に2回、マウスの体重や食べ残した混餌の重さを測定し、4mg/kg/日のランソプラゾール投与量となるように、混餌内のランソプラゾールの重量%を随時調整した。混餌によるランソプラゾールの投与は、壊死モデル作製から3週経過後に開始し3週間行った。術後6週時点でマウスを屠殺し、大腿骨遠位と脛骨近位を含む膝関節を回収し、micro-CTによる画像解析を行った。その結果、顆部の海綿骨構造解析では、ランソプラゾールの投与によって骨密度(BV/TV, BMD)、骨梁数(Tb.N)や骨梁間隔(Tb.Sp)は減少したが、骨梁幅(Tb.Th)や顆部の圧壊率はコントロールと比べて有意差はなかった。ランソプラゾールには比較的低濃度では破骨細胞の分化が促進されることが細胞実験によって分かっているため、自由摂餌では強制投与よりも血中濃度が低くなり、骨形成ではなく骨吸収のオフラベル効果が顕在化したと考えられた。一方で顆部の圧壊率に両群間で有意差がなかったことから、尾部懸垂による免荷には成功したと考えられた。
    本研究の最終的な目標は、虚血性骨壊死という難治性の病態を免荷や包み込みといった受動的な治療ではなく、ドラッグリポジショニングによる既存薬の薬物治療によって能動的に治療していくことである。そのためには骨壊死後の生理的な骨再生の過程をそこに関与する細胞群をタイムリーにコントロールすることで賦活化する必要がある。そこで単剤ではなく、複数の薬剤をタイムリーに併用することで最終目標である骨端の圧潰予防につなげたいと考えている。壊死誘導後に発生する一連の反応は炎症、骨吸収、そして骨形成の順であるが、虚血誘導後約3週から始まる骨形成の促進効果はランソプラゾール、好中球やマクロファージの遊走といった虚血誘導後早期の有害な炎症反応の抑制効果はToll-Like Receptor-4阻害薬エリトラン、そして虚血誘導後約3週までに活発化する骨吸収の抑制効果は骨吸収阻害薬ビスフォスフォネートの投与によって行う。初年度である今年はランソプラゾール単独の効果を調べる実験を計画したが、早期に圧潰が生じることで発生する実験間のばらつきを少なくするため、尾部懸垂による患肢の完全免荷処置も加えて行った。しかし海綿骨の骨量がコントロールに比べて減少する結果となり、骨形成促進効果を実証することができなかった。この原因として、自由摂餌によってランソプラゾールの血中濃度が想定よりも低くなり、骨吸収が活性化されてしまったことや尾部懸垂によってさらに破骨細胞分化が活性化されてしまったことが考えられた。他の2剤との併用による効果検証ができていないことから、やや遅れているとの進捗状況とした。
    今年度は不溶性のランソプラゾールを使用したが、我々の検討では水溶性のランソプラゾールであっても細胞実験では、不溶性製剤と同じ濃度域で骨芽細胞分化の促進作用があることが分かっている。さらに局所投与によるランソプラゾールの有効性を検討した別の動物実験では、水溶性ランソプラゾールによる短時間の刺激であっても、局所の骨形成は促進されることが分かっている。今年度の結果から、自由摂餌では骨壊死部のランソプラゾールの血中濃度はおそらく骨形成促進効果を発揮するほどの濃度には上昇せず、かえって低濃度域で発揮される骨吸収促進効果が顕在化されてしまうと考えられた。したがって次年度からは市販されている水溶性の点滴製剤の使用に切り換えることにした。また低濃度域での骨吸収促進効果を顕在化させないため、投与回数も連日ではなく副甲状腺ホルモン製剤と同様、週2~3回といった間欠投与の方が望ましいと思われた。虚血誘導後直ちに発生する好中球やマクロファージの遊走といった急性炎症の遷延化を改善するため、Toll-Like Receptor-4阻害薬エリトランの全身投与を検討しているが、骨代謝を司る細胞を使った実験や実際の骨壊死モデルへの全身投与によってその抗炎症作用を検討した先行研究がないため、ランソプラゾールとの併用実験の前に単剤での検討が必要と考えている。

  5. FGFR3シグナルの活性化による骨軟骨機能の検討

    研究課題/研究課題番号:17H04312  2017年04月 - 2020年03月

    鬼頭 浩史

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    担当区分:研究分担者 

    FGFR3が活性化しているマウスでは、骨延長における骨再生能が旺盛であり、また軟骨下骨の骨硬化が抑制されることにより関節機能が維持された。すなわち、骨軟骨機能に関しFGFR3は骨再生促進作用と関節軟骨保護作用を有するといえる。一方、FGFR3は骨伸長に対しては抑制的に作用するが、塩酸メクリジンの投与により骨伸長は促進した。薬剤の至適用量は2mg/kg/dayであり、20mg/kg/day以上の濃度では肝毒性が出現した。
    FGFR3の異常活性化によって発症する難病である軟骨無形成症において、動物モデルを使用して病態メカニズムを解明した。また、根本的治療薬となり得る塩酸メクリジンの動物モデルにおける至適用量と毒性を示す最小用量を同定した。前者は、軟骨無形成症患者の治療(骨延長術)および成人期における問題(変形性関節症)に対する治療介入に対する有用な情報を与えることができる。後者は、医師主導治験にむけたメクリジンのFGFR3抑制作用に関する有効性を示すエビデンスとなり得る。ヒトにおける難病を動物モデルを使用して病態メカニズムを解明し、新たな治療法の開発に結びつく研究であり、社会的意義は大きいと思われる。

  6. ドラッグリポジショニングによる骨折・骨欠損新規治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:16K10854  2016年04月 - 2020年03月

    三島 健一

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4680000円 ( 直接経費:3600000円 、 間接経費:1080000円 )

    ランソプラゾールの骨形成促進能を動物実験にて実証する目的で研究を進めた。ランソプラゾールを担持させた人工骨を準備し、ウサギ皮質骨欠損モデルへの埋植実験を行った。人工骨内の新生骨の組織学的な定量評価を行い有効性を評価した。前半は非水溶性の原末を用いたが、高濃度では組織毒性が現れて人工骨周囲に肉芽組織が形成され、低濃度では有意な有効性を示すことができなかった。後半は水溶性製剤に変更し、まず細胞レベルで骨形成促進能を確認した。続いて前半と同じように動物実験を行ったところ、組織毒性は出現せず、細胞レベルで確認された有効濃度の水溶液に含浸させた人工骨において有意な有効性が確認された。
    既存薬の適応外効能を見出し臨床応用につなげる創薬手法はドラッグリポジショニング(DR)と呼ばれるが、すでに薬物動態や副作用のデータが揃っているため、上市までの時間を大幅に短縮できる利点がある。ランソプラゾールはDRによって骨形成促進能が明らかとなっていたが、全身投与での臨床応用は用量の点で困難が予想され、人工骨との併用による局所投与を着想した。本研究では当初不溶性原末を使っており、組織毒性と有効性とのバランスに苦慮したが、水溶性製剤への切り替えによって克服し、有効性を示すことができた。骨粗鬆症性骨折の際に生じる骨欠損部に補填することで、骨癒合までの時間短縮が期待できる。

  7. メクロジンによるFGFR3シグナル抑制効果の動物モデルにおける検討

    研究課題/研究課題番号:15K10439  2015年04月 - 2018年03月

    松下 雅樹

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    担当区分:研究分担者 

    軟骨無形成症(achondroplasia : ACH)は線維芽細胞増殖因子受容体3 (fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3)の機能獲得型変異により、低身長に加えて脊柱管狭窄症や大後頭孔狭窄の合併症が生じる。我々は乗り物酔い防止薬であるメクロジンがFGFR3シグナルを抑制することをすでに見出した。本研究では、メクロジン1または2 mg/kg/dayの連日投与は、ACHマウスの骨伸長と骨質を改善することを示した。また、乗り物酔い止め薬としての効能を発揮するメクロジン25 mg/bodyの連日投与によりACHの低身長を改善する可能性が示唆された。

  8. 培養骨髄細胞と骨分化促進剤を組み合わせたハイブリッド型人工骨の作製

    2013年04月 - 2015年03月

    科学研究費補助金  若手研究(B)

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    担当区分:研究代表者 

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産業財産権 1

  1. 骨形成促進剤及びその用途

    大野欽司、石黒直樹、鬼頭浩史、三島健一

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    出願番号:特願2011-185306  出願日:2011年8月26日

    出願国:国内  

 

担当経験のある科目 (本学) 4

  1. 小児整形外科

    2021

  2. 小児整形外科

    2020

  3. 小児整形外科

    2019

  4. 骨系統疾患

    2019