所属
大学院医学系研究科 総合医学専攻 運動・形態外科学 准教授
大学院担当
大学院医学系研究科
学部担当
医学部 医学科
職名
准教授
連絡先
外部リンク
ミシマ ケンイチ
三島 健一
MISHIMA Kenichi
学位 1
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博士（医学） （ 2016年2月 名古屋大学 ）
研究キーワード 4
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骨系統疾患
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骨形成
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骨壊死
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小児整形外科
研究分野 2
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ライフサイエンス / 外科学一般、小児外科学
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ライフサイエンス / 整形外科学
現在の研究課題とSDGs 3
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小児運動器疾患
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骨再生
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骨壊死
経歴 8
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名古屋大学 大学院医学系研究科整形外科学 准教授
2022年5月 - 現在
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名古屋大学 大学院医学系研究科整形外科 講師
2019年5月 - 2022年4月
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名古屋大学 医学系研究科障害児（者）医療学寄附講座 寄附講座助教
2013年11月 - 2019年4月
国名：日本国
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名古屋大学医学部付属病院 整形外科医員
2009年4月 - 2013年10月
国名：日本国
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あいち小児保健医療総合センター 小児整形外科レジデント
2008年4月 - 2009年3月
国名：日本国
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総合病院中津川市民病院 整形外科医員
2005年9月 - 2008年3月
国名：日本国
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JA愛知厚生連 加茂病院（現 JA愛知厚生連 豊田厚生病院 整形外科医員
2002年4月 - 2005年8月
国名：日本国
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JA愛知厚生連 加茂病院（現 JA愛知厚生連 豊田厚生病院） 臨床研修医
2000年4月 - 2002年3月
国名：日本国
学歴 2
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名古屋大学 大学院医学系研究科
- 2012年3月
国名： 日本国
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名古屋大学 医学部
- 2000年3月
国名： 日本国
受賞 1
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旭化成ファーマ奨励賞
2015年 公益財団法人 整形災害外科学 研究助成財団 骨誘導能を兼ね備えた骨欠損補填材の開発
三島健一
論文 62
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Phase 1b study on the repurposing of meclizine hydrochloride for children with achondroplasia
Matsushita Masaki, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Kato Daisaku, Takemoto Genta, Sawamura Kenta, Ueno Shinji, Yasuhiro Nakai, Nishida Kazuki, Imagama Shiro
PLOS ONE 18 巻 ( 7 ) 頁： e0283425 2023年7月
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Prognostic value of bone resorption pattern in the anterior portion of the femoral head in Legg-Calve-Perthes disease
Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Matsushita Masaki, Imagama Shiro
JOURNAL OF CHILDRENS ORTHOPAEDICS 17 巻 ( 3 ) 頁： 197 - 204 2023年6月
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Activated FGFR3 suppresses bone regeneration and bone mineralization in an ovariectomized mouse model
Kawashima Itaru, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Osawa Yusuke, Ohkawara Bisei, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi, Imagama Shiro
BMC MUSCULOSKELETAL DISORDERS 24 巻 ( 1 ) 頁： 200 2023年3月
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Guided growth for coronal lower limb deformities in skeletal dysplasia
Kitoh Hiroshi, Kamiya Yasunari, Mishima Kenichi, Matsushita Masaki, Kaneko Hiroshi, Kitamura Akiko, Sawamura Kenta, Matsuyama Saori
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B 32 巻 ( 2 ) 頁： 157 - 164 2023年3月
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Acute osteomyelitis of the patella due to <i>Pseudomonas aeruginosa</i> in an immunocompetent child: A case report
Kamiya Yasunari, Mishima Kenichi, Tanaka Tetsuji, Sawamura Kenta, Matsushita Masaki, Imagama Shiro
MEDICINE 102 巻 ( 7 ) 頁： e33012 2023年2月
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Meclozine ameliorates bone mineralization and growth plate structure in a mouse model of X-linked hypophosphatemia
Kamiya Yasunari, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Ohkawara Bisei, Michigami Toshimi, Imagama Shiro, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi
EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 25 巻 ( 1 ) 頁： 39 2023年1月
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Gain-of-Function of FGFR3 Accelerates Bone Repair Following Ischemic Osteonecrosis in Juvenile Mice
Kato Daisaku, Matsushita Masaki, Takegami Yasuhiko, Mishima Kenichi, Kamiya Nobuhiro, Osawa Yusuke, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
CALCIFIED TISSUE INTERNATIONAL 111 巻 ( 6 ) 頁： 622 - 633 2022年12月
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Efficacy of soluble lansoprazole-impregnated beta-tricalcium phosphate for bone regeneration
Mishima Kenichi, Okabe Yuka Tsukagoshi, Mizuno Masaaki, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi, Imagama Shiro
SCIENTIFIC REPORTS 12 巻 ( 1 ) 頁： 20550 2022年11月
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A cross-sectional nationwide survey of osteosclerotic skeletal dysplasias in Japan
Sawamura Kenta, Mishima Kenichi, Matsushita Masaki, Kamiya Yasunari, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SCIENCE 27 巻 ( 5 ) 頁： 1139 - 1142 2022年9月
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Bypass of Epiphyseal Fragmentation Following Early Salter Innominate Osteotomy and Its Clinical Relevance in Legg-Calvé-Perthes Disease. 査読有り
Mishima K, Kamiya Y, Matsushita M, Imagama S, Kitoh H.
J Pediatric Orthopaedics 42 巻 ( 5 ) 頁： 239 - 245 2022年5月
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Predictive ability of inflammatory markers and laboratory parameters in Legg-Calve-Perthes disease A single-center retrospective comparative study
Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Matsushita Masaki, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
MEDICINE 101 巻 ( 11 ) 2022年3月
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Disease-specific complications and multidisciplinary interventions in achondroplasia
Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Sawamura Kenta
JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM 40 巻 ( 2 ) 頁： 189 - 195 2022年3月
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Inconvenience and adaptation in Japanese adult achondroplasia and hypochondroplasia: A cross-sectional study
Ajimi Akiko, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Haga Nobuhiko, Fujiwara Sayaka, Ozono Keiichi, Kubota Takuo, Kitaoka Taichi, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
CLINICAL PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY 31 巻 ( 1 ) 頁： 18 - 24 2022年1月
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ペルテス病を発症したBardet-Biedl症候群の1例 査読有り
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎、鬼頭 浩史
日本整形外科学会雑誌 95 巻 ( 11 ) 頁： 1068 - 1071 2021年11月
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Asfotase alfa has a limited effect in improving the bowed limbs in perinatal benign hypophosphatasia: A case report
Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
CLINICAL PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY 30 巻 ( 1 ) 頁： 53 - 56 2021年1月
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Salter-Harris分類V型の骨端線損傷による外反膝変形をTL-HEXシステムで矯正した１例 招待有り 査読有り
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
中部日本整形外科災害外科学会誌 2021年
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Health-related Quality of Life in Adult Patients with Multiple Epiphyseal Dysplasia and Spondyloepiphyseal Dysplasia.
Matsushita M, Mishima K, Kamiya Y, Haga N, Fujiwara S, Ozono K, Kubota T, Kitaoka T, Imagama S, Kitoh H
Progress in rehabilitation medicine 6 巻 頁： 20210048 2021年
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ペルテス病における血液検査所見と予後因子との関連 査読有り
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
日本小児整形外科学会雑誌 30 巻 ( 2 ) 頁： 13 - 17 2021年
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Legg-Calve-Perthes disease in a patient with Bardet-Biedl syndrome: A case report of a novel <i>MKKS/BBS6</i> mutation
Mishima Kenichi, Fujita Atsushi, Mizuno Seiji, Matsushita Masaki, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Miyake Noriko, Matsumoto Naomichi, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
CLINICAL CASE REPORTS 8 巻 ( 12 ) 頁： 3109 - 3114 2020年12月
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Scoliosis Caused by Limb-Length Discrepancy in Children
Kobayashi Kazuyoshi, Ando Kei, Nakashima Hiroaki, Machino Masaaki, Morozumi Masayoshi, Kanbara Shunsuke, Ito Sadayuki, Inoue Taro, Yamaguchi Hidetoshi, Mishima Kenichi, Ishiguro Naoki, Imagama Shiro
ASIAN SPINE JOURNAL 14 巻 ( 6 ) 頁： 801 - 807 2020年12月
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Effect of periosteal resection on longitudinal bone growth in a mouse model of achondroplasia
Kaneko Shinya, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Takegami Yasuhiko, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
BONE REPORTS 13 巻 頁： 100708 2020年12月
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Comparison of surgical and nonsurgical containment methods for patients with Legg-Calve-Perthes disease of the onset ages between 6.0 and 8.0 years: Salter osteotomy versus a non-weight-bearing hip flexion-abduction brace
Kaneko Hiroshi, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Matsushita Masaki, Hattori Tadashi, Noritake Koji, Ishiguro Naoki, Yoshihashi Yuji
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B 29 巻 ( 6 ) 頁： 542 - 549 2020年11月
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Lower limb pain following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Japanese children
Mishima Kenichi, Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Takahashi Yoshiyuki, Ishiguro Naoki
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SCIENCE 25 巻 ( 4 ) 頁： 682 - 687 2020年7月
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A retrospective comparative study of corrective osteotomy for tibial deformities with the multiaxial correction fixator and the circular fixator.
Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Nagata T, Kamiya Y, Kaneko H, Hattori T, Ishiguro N
Journal of clinical orthopaedics and trauma 11 巻 ( Suppl 4 ) 頁： S621 - S625 2020年7月
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Pharmacokinetics and safety after once and twice a day doses of meclizine hydrochloride administered to children with achondroplasia
Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Ueda Kohei, Kuwatsuka Yachiyo, Morikawa Hiroshi, Nakai Yasuhiro, Ishiguro Naoki
PLOS ONE 15 巻 ( 4 ) 頁： e0229639 2020年4月
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Severe achondroplasia due to two de novo variants in the transmembrane domain of <i>FGFR3</i> on the same allele: A case report
Nagata Tadashi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Kato Kohji, Toyama Miho, Ogi Tomoo, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
MOLECULAR GENETICS & GENOMIC MEDICINE 8 巻 ( 3 ) 頁： e1148 2020年3月
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Impact of fracture characteristics and disease-specific complications on health-related quality of life in osteogenesis imperfecta
Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Yamashita Satoshi, Haga Nobuhiko, Fujiwara Sayaka, Ozono Keiichi, Kubota Takuo, Kitaoka Taichi, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM 38 巻 ( 1 ) 頁： 109 - 116 2020年1月
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Physical, Mental, and Social Problems of Adolescent and Adult Patients with Achondroplasia
Matsushita Masaki, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Yamashita Satoshi, Haga Nobuhiko, Fujiwara Sayaka, Ozono Keiichi, Kubota Takuo, Kitaoka Taichi, Ishiguro Naoki
CALCIFIED TISSUE INTERNATIONAL 104 巻 ( 4 ) 頁： 364 - 372 2019年4月
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Early radiographic risk factors for rigid relapse in idiopathic clubfoot treated with the Ponseti method
Mishima Kenichi, Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Sugiura Hiroshi, Hasegawa Sachi, Kitamura Akiko, Nishida Yoshihiro, Ishiguro Naoki
FOOT AND ANKLE SURGERY 24 巻 ( 6 ) 頁： 509 - 513 2018年12月
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Changes in the range of motion of the lower limb joints during extensive tibial lengthening in achondroplasia
Kadono Izumi, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Matsushita Masaki, Sato Koji, Kako Masato, Ishiguro Naoki
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B 27 巻 ( 6 ) 頁： 535 - 540 2018年11月
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Long term health-related quality of life in patients with achondroplasia and hypochondroplasia
Matsushita Masaki, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Ishiguro Naoki, Fujiwara Sayaka, Haga Nobuhiko, Kitaoka Taichi, Kubota Takuo, Ozono Keiichi
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH 33 巻 頁： 300 - 301 2018年11月
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Activated FGFR3 prevents subchondral bone sclerosis during the development of osteoarthritis in transgenic mice with achondroplasia
Okura Toshiaki, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Esaki Ryusaku, Seki Taisuke, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH 36 巻 ( 1 ) 頁： 300 - 308 2018年1月
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Chronic lateral epiphyseal separation of the proximal tibia causes late-onset tibia vara
Hasegawa Sachi, Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Kadono Izumi, Sugiura Hiroshi, Kitamura Akiko, Ishiguro Naoki
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B 27 巻 ( 1 ) 頁： 31 - 34 2018年1月
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Extensive Bone Lengthening for a Patient with Linear Morphea.
Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Nagata T, Kamiya Y, Ishiguro N
Case reports in orthopedics 2018 巻 頁： 4535804 2018年
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脚長差に伴う機能性側弯の特徴 招待有り 査読有り
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2018年
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Activated FGFR3 Prevents Subchondral Bone Sclerosis During the Development of Osteoarthritis in Transgenic Mice with Achondroplasia.
Okura Toshiaki, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Seki Taisuke, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH 32 巻 頁： S201-S201 2017年12月
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Clinical dosage of meclozine promotes longitudinal bone growth, bone volume, and trabecular bone quality in transgenic mice with achondroplasia
Matsushita Masaki, Esaki Ryusaku, Mishima Kenichi, Ishiguro Naoki, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi
SCIENTIFIC REPORTS 7 巻 ( 1 ) 頁： 7371 2017年8月
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Percutaneous pinning after prolonged skeletal traction with the hip in a flexed position for unstable slipped capital femoral epiphysis A case series of 11 patients
Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Iwata Kohji, Hattori Tadashi, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
MEDICINE 96 巻 ( 19 ) 頁： e6662 2017年5月
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Maternal administration of meclozine for the treatment of foramen magnum stenosis in transgenic mice with achondroplasia
Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Esaki Ryusaku, Ishiguro Naoki, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF NEUROSURGERY-PEDIATRICS 19 巻 ( 1 ) 頁： 91 - 95 2017年1月
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小児同種造血幹細胞移植後の下肢痛症例の検討 招待有り 査読有り
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2017年
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Clinical Results and Complications of Lower Limb Lengthening for Fibular Hemimelia: A Report of Eight Cases. 査読有り
Mishima K, Kitoh H, Iwata K, Matsushita M, Nishida Y, Hattori T, Ishiguro N.
Medicine (Baltimore) 95 巻 ( 21 ) 頁： e3787 2016年5月
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Low bone mineral density in achondroplasia and hypochondroplasia. 査読有り
Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Kadono I, Sugiura H, Hasegawa S, Nishida Y, Ishiguro N.
Pediatr Int. 58 巻 ( 8 ) 頁： 705 - 708 2016年4月
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Ponseti法におけるX線学的予後予測因子 招待有り 査読有り
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2016年
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Lansoprazole Upregulates Polyubiquitination of the TNF Receptor-Associated Factor 6 and Facilitates Runx2-mediated Osteoblastogenesis 査読有り
Mishima K, Kitoh H, Ohkawara B, Okuno T, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K.
EBioMedicine 2 巻 ( 12 ) 頁： 2046-2061 2015年11月
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Prediction of Clinically Significant Leg-Length Discrepancy in Congenital Disorders 査読有り
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Izumi Kadono, Masaki Matsushita, Hiroshi Sugiura, Sachi Hasegawa, Akiko Kitamura, Yoshihiro Nishida, Naoki Ishiguro
ORTHOPEDICS 38 巻 ( 10 ) 頁： e919-e924 2015年10月
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腓骨列形成不全症9例に対する骨延長術の治療成績 招待有り 査読有り
三島 健一, 鬼頭 浩史, 松下 雅樹, 長谷川 幸, 服部 義, 金子 浩史, 岩田 浩志, 北村 暁子
日本創外固定・骨延長学会雑誌 2015年
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Ponseti法における初期治療の重要性 招待有り 査読有り
三島 健一、鬼頭 浩史、門野 泉、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2015年
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Radiographic characteristics of the hand and cervical spine in fibrodysplasia ossificans progressiva. 査読有り
Mishima K, Kitoh H, Haga N, Nakashima Y, Kamizono J, Katagiri T, Susami T, Matsushita M, Ishiguro N.
Intractable Rare Dis Res. 頁： 46-51 2014年5月
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A case of severe proximal focal femoral deficiency with overlapping phenotypes of Al-Awadi-Raas-Rothschild syndrome and Fuhrmann syndrome. 査読有り
Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Nishida Y, Ishiguro N.
Pediatr Radiol. 44 巻 ( 12 ) 頁： 1617 - 1619 2014年5月
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Biodistribution of locally or systemically transplantedosteoblast-like cells. 査読有り
Okabe YT, Kondo T, Mishima K, Hayase Y, Kato K, Mizuno M, Ishiguro N, Kitoh H.
Bone Joint Res. 頁： 76-81 2014年3月
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進行性骨化性線維異形成症におけるレントゲン学的診断指針 招待有り 査読有り
三島 健一、鬼頭 浩史、芳賀 信彦、中島 康晴、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第25回日本整形外科学会骨系統疾患研究会記録集 2014年
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Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia 査読有り
Matsushita M, Kitoh H, Ohkawara B, Mishima K, Kaneko H, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K.
PLoS One. 8 巻 ( 12 ) 頁： e81569 - 1619 2013年12月
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A comparative study of blade plate fixation and external fixation in osteotomies for slipped capital femoral epiphysis 査読有り
Kitoh H, Kitakoji T, Hattori T, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
J Pediatr Orthop B. 22 巻 ( 6 ) 頁： 542 - 547 2013年11月
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Perhexiline maleate in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva: an open-labeled clinical trial 査読有り
Kitoh H, Achiwa M, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Kadono I, Horowitz JD, Sallustio BC, Ohno K, Ishiguro N.
Orphanet J Rare Dis. 16 巻 ( 8 ) 頁： 163 2013年10月
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A novel SOX9 H169Q mutation in a family with overlapping phenotype of mild campomelic dysplasia and small patella syndrome 査読有り
Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Kadono I, Ishiguro N, Nishimura G.
Am J Med Genet A. 161A 巻 ( 10 ) 頁： 2528 - 2534 2013年10月
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Long-term outcome of gradual reduction using overhead traction for developmental dysplasia of the hip over 6 months of age 査読有り
Kaneko H, Kitoh H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
J Pediatr Orthop. 33 巻 ( 6 ) 頁： 628 - 634 2013年9月
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Prognostic factors for trochanteric overgrowth after containment treatment in Legg-Calvé-Perthes disease 査読有り
Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
J Pediatr Orthop B. 22 巻 ( 5 ) 頁： 432 - 436 2013年9月
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A novel in-frame deletion of the RUNX2 gene causes a classic form of cleidocranial dysplasia 査読有り
Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Itoh Y, Tokita Y, Ishiguro N.
J Bone Miner Metab. 32 巻 ( 1 ) 頁： 96 - 99 2013年4月
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Orthopaedic manifestations and diagnostic clues in children with Guillain-Barré syndrome 査読有り
Matsushita M, Kitoh H, Itomi K, Kitakoji T, Iwata K, Mishima K, Ishiguro N, Hattori T.
J Child Orthop. 7 巻 ( 3 ) 頁： 177 - 182 2013年1月
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骨形成促進効果を有する既存薬の同定とその臨床応用の可能性 招待有り 査読有り
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2013年
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Isolated bifid rib: clinical and radiological findings in children. 査読有り
Kaneko H, Kitoh H, Mabuchi A, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
Pediatr Int. 54 巻 ( 6 ) 頁： 820 - 823 2012年9月
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Early clinical and radiographic characteristics in fibrodysplasia ossificans progressiva: a report of two cases. 査読有り
Mishima K, Kitoh H, Katagiri T, Kaneko H, Ishiguro N.
J Bone Joint Surg Am. 頁： e52 2011年5月
書籍等出版物 4
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臨床雑誌『整形外科』
三島健一（ 担当： 分担執筆 , 範囲: X線診断Q＆A 足根骨癒合症（踵舟状骨癒合症））
南江堂 2021年12月
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発達段階からみた小児看護過程十病態関連図第4版
浅野 みどり（ 担当： 分担執筆 , 範囲: 骨折）
医学書院 2021年10月
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先端医療シリーズ44「臨床医のための最新整形外科」
三島健一、鬼頭浩史、石黒直樹（ 担当： 共著）
㈱寺田国際事務所/先端医療技術研究所 2013年8月
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骨系統疾患マニュアル（改訂第3版） 査読有り
三島健一（ 担当： 分担執筆 , 範囲: 毛髪鼻指節異形成症とゲレオフィジック骨異形成症）
南江堂
MISC 1
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難治性運動器障害とドラッグリポジショニングの可能性 招待有り
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
名古屋大学アイソトープ総合センター広報誌Tracer64 巻 2018年11月
講演・口頭発表等 48
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Dobbs法による初期治療を行った先天性垂直距骨の治療経験
三島 健一、神谷 庸成、澤村 健太、松下 雅樹、今釜 史郎
第33回日本小児整形外科学会 2022年11月10日
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4歳以降に診断された発育性股関節形成不全症3例に対するオーバーヘッド牽引法の短期治療成績
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第139回中部日本整形外科災害外科学会 2022年10月28日
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ソルター骨盤骨切り術によるペルテス病分節期の短縮効果
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第32回日本小児整形外科学会 2021年12月2日
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エイトプレートによる脚長不等の治療成績-特発性片側肥大症を対象とした検討-
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第32回日本小児整形外科学会 2021年12月2日
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発症後早期に施行したSalter 骨盤骨切り術によってPerthes 病の分節期は短縮するのか？
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第94回日本整形外科学会学術集会
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LCPD Update: The role of the Salter innominate osteotomy in Legg-Calvé-Perthes disease 招待有り 国際会議
APSS-APPOS 2021 2021年6月10日
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Salter-Harris分類V型の骨端線損傷による外反膝変形をTL-HEXシステムで矯正した１例
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第136回中部日本整形外科災害外科学会
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慢性再発性多発性骨髄炎 (CRMO)７例の治療成績
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、今釜 史郎
第31回日本小児整形外科学会
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Perthes病を発症したBardet-Biedl症候群の1例
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、今釜 史郎、鬼頭 浩史
第32回日本整形外科学会骨系統疾患研究会
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進行性骨化性線維異形成症の臨床像と発症機序および治療の展望
三島 健一
第52回日本結合組織学会学術集会
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Efficacy of soluble lansoprazole-impregnated artificial bones for repairing cortical bone defects in rabbits 国際会議
Kenichi Mishima, Ryusaku Esaki, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro.
2020 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
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Ponseti法実施例の学童期における治療成績と患者立脚型評価
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、石黒 直樹 澤村 健太、北村 暁子、岩田 浩志、金子 浩史、鬼頭 浩史、服部 義
第30回日本小児整形外科学会
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ペルテス病における血液検査所見と予後因子との関連
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、石黒 直樹
第30回日本小児整形外科学会
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特発性先天性内反足に対するPonseti法の長期成績（10年以上）と再発予測因子
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第92回日本整形外科学会学術総会
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ペルテス病に対するソルター骨盤骨切り術の治療成績 ―骨頭前方の骨吸収パターンの違いによる予後予測－
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹
第92回日本整形外科学会学術総会
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Drug repositioning for FGF23-mediated hypophosphatemia: Disulfiram lowers FGF23 production 国際会議
Mishima K, Sugiura H, Esaki R, Matsushita M, Kitoh H, Ishiguro N, Ohno K.
2019 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
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ペルテス病に対するソルター骨盤骨切り術の治療成績 ―骨頭前方の骨吸収パターンの違いによる予後予測－
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹
第29回日本小児整形外科学会
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エイトプレートによる大転子骨端線抑制術の治療成績
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹
第29回日本小児整形外科学会
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先天性足部疾患の診断と治療
三島 健一
第16回東海小児整形外科研修会
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エイトプレートによる大転子骨端線抑制術の短期治療成績
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、西田 佳弘、石黒 直樹
第33回東海小児整形外科懇話会
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脚長差に伴う機能性側弯の特徴
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、西田 佳弘、石黒 直樹
第28回日本小児整形外科学会
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プロトンポンプ阻害剤、ランソプラゾールの骨分化に与える影響の解析
岡部（塚越）由香、三島健一、加藤勝義、水野正明、石黒直樹、鬼頭浩史
第16回日本再生医療学会総会
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プロトンポンプ阻害剤、ランソプラゾールの骨分化に与える影響の解析
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第32回東海小児整形外科懇話会
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小児同種造血幹細胞移植後の下肢痛症例の検討
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第27回日本小児整形外科学会
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ランソプラゾールによる骨芽細胞・破骨細胞分化促進と作用分子機構の解明
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳宏、石黒 直樹、大野 欽司
第31回日本整形外科学会基礎学術集会
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Early radiographic parameters predictive of surgery-required relapse in idiopathic clubfoot treated using the Ponseti method 国際会議
Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Ishiguro N.
37th SICOT Orthopaedic World Congress
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Promoting osteogenesis and osteoclastogenesis by lansoprazole and its underlying molecular mechanisms of action
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro.
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Lansoprazole Regulates Osteoclast Formation and Function 国際会議
Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Hasegawa S, Ishiguro N.
2016 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
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当院における小児整形外科の実際
三島 健一
第19回豊橋整形外科研修セミナー
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Promoting Osteoblastogenesis using Lansoprazole. 国際会議
Kenichi Mishima, Bisei Ohkawara, Hiroshi Kitoh, Yuka Tsukagoshi Okabe, Hiroshi Sugiura, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro, Kinji Ohno.
4th TERMIS World Congress
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先天性股関節脱臼(DDH)に対するリューメンビューゲル(RB)法の治療成績不良因子の検討
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第88回日本整形外科学会学術総会
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ランソプラゾールによる骨形成促進効果の解析
三島 健一、鬼頭 浩史、杉浦 洋、松下 雅樹、長谷川 幸、北村 暁子、門野 泉、西田 佳弘、石黒 直樹
第88回日本整形外科学会学術総会
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Promoting in vitro and in vivo Osteogenesis using Lansoprazole. 国際会議
Kenichi Mishima, Yuka Tsukagoshi Okabe, Hiroshi Sugiura, Masaki Matsushita, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro.
2015 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
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骨延長術を行った線状限局性強皮症の１例
三島 健一、鬼頭 浩史、門野 泉、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第30回東海小児整形外科懇話会
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Ponseti法における初期治療の重要性
三島 健一、鬼頭 浩史、門野 泉、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第25回日本小児整形外科学会
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Ponseti法におけるX線学的予後予測因子の検討
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第26回日本小児整形外科学会
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Lansoprazole Activates the Noncanonical BMP-TAK1-p38 MAPK Signaling Through TRAF6 Autopolyubiquitination and Enhances Osteoblastogenesis 国際会議
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro
2014 Orthopaedic Research Society Annual Meeting
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腓骨列形成不全症９例に対する骨延長術の治療成績
三島 健一、鬼頭 浩史 、門野 泉 、松下 雅樹 、杉浦 洋 、長谷川 幸 、石黒 直樹、服部 義 、金子 浩史 、岩田 浩志、北村 暁子
第27回日本創外固定・骨延長学会
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進行性骨化性線維異形成症におけるX線学的診断指針
三島健一、鬼頭浩史、芳賀 信彦、中島 康晴、金子浩史、松下雅樹、石黒直樹
第25回日本整形外科学会骨系統疾患研究会
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下肢長不等例における脚長差の経時的変化
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第24回日本小児整形外科学会
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進行性骨化性線維異形成症における骨格変形
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第28回東海小児整形外科懇話会
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骨形成促進効果を有する既存薬の同定とその臨床応用の可能性
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第23回日本小児整形外科学会
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Proton pump inhibitors (PPIs) promote osteoblastic differentiation of osteoprogenitor cells through up-regulation of RUNX2
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro, Kinji Ohno.
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Proton pump inhibitors commonly used in clinical practice favorably facilitate osteogenesis 国際会議
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Hiroshi Kaneko, Naoki Ishiguro, Bisei Ohkawara, Kinji Ohno
2012 Orthopaedic Research Society Annual Meeting
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Runx2のプロモーター活性を亢進し骨形成を促進する既存薬の検索
三島 健一、鬼頭 浩史 、金子 浩史 、松下 雅樹 、石黒 直樹 、大野 欽司
第26回日本整形外科学会基礎学術集会
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進行性骨化性線維異形成症における骨化発症前の骨格異常について
三島健一、鬼頭浩史、金子浩史、石黒直樹
第25回東海小児整形外科懇話会
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不適切な食事習慣によって生じたビタミンD欠乏性くる病の２例
三島 健一、北小路 隆彦、服部 義
第24回東海小児整形外科懇話会
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特発性頚椎後弯症に対して装具療法が奏功した１例
三島 健一、北小路 隆彦、服部 義
第19回日本小児整形外科学会
共同研究・競争的資金等の研究課題 1
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骨誘導能を兼ね備えた骨欠損補填剤の開発
2015年4月 - 2016年3月
学内共同研究
科研費 12
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整形外科領域の新規治療に向けたdrug repositioning戦略
研究課題/研究課題番号：23K08610 2023年4月 - 2026年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
今釜 史郎, 三島 健一, 石塚 真哉, 竹上 靖彦, 松下 雅樹, 中島 宏彰
担当区分：研究分担者
名古屋大学大学院医学系研究科 整形外科ではdrug repositioningに注目し、各稀少疾患に対し既存薬剤のoff labelの薬効を見出し新規治療法を開発する研究に注力してきた。本研究は、各プロジェクトを統合的に主導し、迅速かつ効率的に臨床応用まで進める事を目的とする。既に標的分子について予備的検討が済んでいる物質や企業導出が可能な段階の物質もあり、稀少疾患に加え、症例数の多い変形性関節症やサルコペニアに有効な薬剤も見出している。drug repositioning戦略に基づく疾患の病態解明と新規治療薬の開発を、整形外科各分野にわたり迅速かつ網羅的に進める。
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小児大腿骨頭壊死症の線維化を中心とした病態解明と新規骨再生促進薬の開発
研究課題/研究課題番号：22K09304 2022年4月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
三島 健一, 鬼頭 浩史, 松下 雅樹, 神谷 庸成
担当区分：研究代表者
配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）
ペルテス病では、壊死骨が吸収されると線維性組織に置換されるため、新生骨の添加は遅延し力学的強度の低下が遷延する。不可逆的な骨頭変形を予防するには、骨吸収の抑制に加えて骨形成を促す強力な刺激と壊死組織の「線維化」を抑制する必要があると考えられる。本研究の目標は、骨壊死という難治性の病態を克服するため、大規模低・中分子化合物ライブラリーを使ったde novo創薬によって強力な骨再生促進薬を開発することと骨壊死領域に形成される線維性組織の分子生物学的な特徴を明らかにし、近年開発研究が進んでいる抗線維化治療の応用可能性を探ることである。
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FGFR3インヒビターのマウスモデルへの長期投与と作用機序の検討
研究課題/研究課題番号：22K09398 2022年4月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
松下 雅樹, 鬼頭 浩史, 三島 健一, 神谷 庸成
担当区分：研究分担者
軟骨無形成症は骨伸長の抑制因子であるFGFR3が過剰に発現した指定難病である。ドラッグリポジショニングにより乗り物酔い止め薬としての使用実績のある内服薬であるメクロジンにFGFR3の抑制効果があることは見出されている。メクロジンを軟骨無形成症マウスモデルへ10日間定量的に経口投与すると骨伸長は促進された。本研究では、メクロジンのヒト軟骨無形成症への臨床応用に向けて、軟骨細胞におけるメクロジンの作用機序を明らかにし、メクロジンを成長期の軟骨無形成症マウスモデルに長期間投与することで全成長期にわたって骨伸長効果を発揮するための至適投与量を決定する。
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軟骨無形成症に対する治療薬の開発研究―塩酸メクリジンのFGFR3抑制作用の検討―
研究課題/研究課題番号：21H03063 2021年4月 - 2024年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
鬼頭 浩史, 三島 健一, 松下 雅樹, 細野 祥之
担当区分：研究分担者
軟骨無形成症は四肢短縮型低身長を特徴とする骨系統疾患で、FGFR3の恒常的活性型変異により発症する。我々は既存薬の網羅的スクリーニングにより、塩酸メクリジンが軟骨系細胞においてFGFR3を抑制し、動物モデルにおいて骨伸長を促進することを示し、単回投与第1相治験を医師主導で実施した。本研究では、①FGFR3下流のシグナル経路における作用機序の解明 ②ACHモデルマウスにおいて骨伸長促進作用を示す至適投与量の決定 ③ゼブラフィッシュACHモデルの確立と、発生・分化・成長の各段階におけるメクリジンの作用の検討、の3つの基礎研究を実施し、医師主導第2相治験に資する本剤の薬理作用データを蓄積する。
①cell freeキナーゼアッセイでFGFR3下流のMAPK pathwayにおけるリン酸化を検討したところ、メクリジンはMAP3K3のリン酸化を抑制した。さらに詳細にメクリジンの細胞内でのFGFR3抑制作用機序を解明するために、胎生期マウスの長管骨軟骨をFGF添加下に器官培養し、そこからRNAを抽出ののちRNA-seqによりMAPK pathwayに属する遺伝子を解析した。Gene set enrichment analysisにより、メクリジンはMAPK pathwayのうちERKとp38を抑制したが、JNKには影響しないことが明らかとなった。したがって、メクリジンのターゲットはMAP3K以上のレベルであることが考えられ、今後、構造解析などでメクリジンのbinding siteの同定、解明を目指す。
②7日齢の軟骨無形成症モデルマウスにメクリジンを各種濃度（1, 2, 4, 8mg/kg/day）で10日間連続投与し、骨伸長を検討した。8mg/kg/day投与では毒性のためか、モデルマウスの骨伸長は阻害されたが、その他の濃度では骨伸長は促進し、2mg/kg/day投与で最もその効果が顕著であったので、これを至適濃度と決定した。低リン血症性くる病モデルマウスではFGFR3を含めたFGFRシグナルが亢進していることが知られているため、至適濃度（2mg/kg/day）のメクリジンを同モデルマウスに同じプロトコールで投与した。骨伸長の有意な促進は認められなかったが、メクリジンは成長軟骨板における骨石灰化を促進し、肥大軟骨細胞層の幅を減少させ、モデルマウスの表現型を軽減した。
③ゼブラフィッシュにFGF2とともにメクリジンを投与した。ゼブラフィッシュの脊椎はFGF2によって石灰化が亢進したが、メクリジンはこれを抑制した。同様の効果は、頭蓋顔面骨でも認められた。
メクリジンのFGFR3抑制作用の検討では、ERKとp38を抑制するがJNKには影響しないことを明らかとし、今後の研究ターゲットをMAP3K3に絞ることができた。in vivoの研究では、軟骨無形成症モデルマウスの骨伸長を促進させるメクリジンの至適濃度を決定し、同様にFGFR3が活性化している別のモデルマウスの表現型も改善しうることを示した。ゼブラフィッシュを用いた研究では、脊椎や頭蓋・顔面骨において、メクリジンがFGF2の石灰化促進作用を抑えることを示し、ゼブラフィッシュモデルの作成に取りかかる準備は整った。
①メクリジンーMAP3K3複合体構造を作成し、ドッキングシミュレーションにてメクリジンのbinding siteを同定する。あるいは、MAP3K3の全長または部分的なコンストラクトを作成し、メクリジンとの共結晶を検討する。
②モデルマウスへの至適用量（2mg/kg/day）と副作用発現量との関連（安全域の決定）について、引き続きメクリジンの投与実験により検討する。
③ヒトにおけるACHのcommon mutation（G380R）を有するヒトFGFR3 (FGFR3G380R)をゼブラフィッシュのfgfr3あるいはcol2a1aプロモータ下で発現させるコンストラクトを用いて作成する（ACH遺伝子改変ゼブラフィッシュ）。ゼブラフィッシュモデルを用いることにより、頭蓋底の軟骨結合早期癒合とそれに起因する大後頭孔狭窄など、ACHモデルマウスでは評価がやや困難であった初期の異常が明らかとなる。 -
骨延長マウスモデルにおけるメクロジンのFGFR3抑制効果の検討
研究課題/研究課題番号：20K09477 2020年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
神谷 庸成, 鬼頭 浩史, 三島 健一, 松下 雅樹, 長田 侃
担当区分：研究分担者
軟骨無形成はFGFR3が異常に活性化し骨伸長が抑制される難病である。申請者のグループは、drug repositioningによりメクロジンがFGFR3インヒビターであることを見出し、Achマウスの骨伸長を促進したことを報告した。また、メクロジンはHypマウスの表現型をレスキューしたことを見出した。一方、Achマウスは骨延長における骨形成が亢進していることを報告した。本研究では、骨延長マウスモデルにメクロジンを投与し骨形成におけるメクロジンの効果を検討する。骨延長はAchマウスとhypマウスに行い、骨延長部を経時的にレントゲンおよび組織学的に定量しメクロジンの効果を非投与群と比較する。
研究代表者のグループはドラッグスクリーニングの手法を用いた基礎研究により乗り物酔い止めのOTC薬であるメクロジンにFGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3)シグナルを抑制するオフラベル効果があることを見出した。軟骨無形成症はFGFR3シグナルの異常活性化によって、低リン血症性くる病は過剰なFGF23 (fibroblast growth factor 23)がFGFR1とFGFR3を介して、それぞれ四肢短縮型低身長、下肢の変形・短縮を生じるが、各々のマウスモデルにメクロジンを投与することで表現型が改善することも確認した。一方、これらの疾患では創外固定器を用いた骨延長治療を行うことがあるが、前者の小児例では骨形成が良好で、後者では極めて不良であることが知られている。本研究では、メクロジンがそれぞれの疾患マウスモデルの骨延長モデルに与える効果を検討し、さらにFGFR3シグナルの骨形成おける役割を解明することである。2020年度において、野生型マウスと低リン血症性くる病マウスの骨延長モデルを作成し、メクロジンの経口投与群と非投与群に分け、経時的な画像評価と組織評価を行った。さらに2021年度には高週齢の軟骨無形成症マウスの骨延長モデルについても同様の実験系を用いた評価を行った。低リン血症性くる病マウスモデルでは延長部の骨形成は極めて不良であった。軟骨無形成症マウスモデルでは延長骨の形成が良好であったことは過去に報告していたが、より高週齢では骨形成は野生型よりむしろ不良となっていた。
それぞれの疾患マウスモデルにおける実験系は確立し、骨延長モデルにおけるメクロジン投与群と非投与群の経時的な画像撮像と組織標本作成はすでにほとんど完了している。現在、その評価を進めている。
画像および組織評価をさらに進め、結果の解析を行う。 -
研究課題/研究課題番号：19K09573 2019年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
三島 健一, 鬼頭 浩史, 松下 雅樹, 長田 侃, 神谷 庸成
担当区分：研究代表者
配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）
ペルテス病の病態制御には、修復過程における①血管新生の遅延、②活発な壊死骨の吸収、③骨新生の抑制のそれぞれが治療ターゲットとなり得る。申請者らは既存薬であるランソプラゾールに骨形成促進作用が存在することを見出しており、骨吸収抑制薬にはすでにビスフォスフォネート製剤が使われている。骨壊死に続発する股関節炎の遷延は、血管新生の遅延や骨新生の抑制に関与するが、慢性炎症の薬物治療は関節リウマチや敗血症性ショックの基礎研究から開発が進んでいる。本研究の目的は骨壊死によって生じる３つの病態をドラッグリポジショニング薬剤と既存薬との併用療法によって改善することで、ペルテス病の自然歴の改変を試みることである。
成人の特発性大腿骨頭壊死症あるいは小児のペルテス病を想定した虚血性骨壊死症に対する水溶性ランソプラゾール（タケプロン点滴用）単独の効果を調べる動物実験を行った。実験はマウスの大腿骨遠位顆部を栄養する主要な血管４本を顕微鏡にて同定し、これらをすべて凝固焼灼して虚血性骨壊死を誘導する動物モデルを使用して行った。馴化した６週齢の雄C57BL/6マウスの左後肢に上記の手術操作を施し、骨壊死部に新生血管の再分布が開始される施術３週後から１日１回水溶性ランソプラゾールの尾静脈内投与を行った。水溶液の濃度は細胞実験での結果を踏まえ、ヒト成人において実臨床で使用される濃度の約10～20倍とし、4 mg/kg/dayと8 mg/kg/dayを設定した。尾静脈投与における保定操作は愛護的に行い、暴れることによって過剰な負荷が加わり壊死骨端が圧潰しないように留意した。尾静脈投与は毎回薬液の漏れなく実施することができ、穿刺部の感染を起こすことはなかった。実験中に削痩や脱毛を生じることはなかった。術後６週で安楽死させ、左後肢から大腿骨と脛骨を膝関節は残したまま採取した。肉眼的な評価では4 mg/kg/dayあるいは8 mg/kg/dayでの薬剤投与群の方が対照群と比べて大腿骨遠位顆部骨端の著しい破壊損傷は少ないように見えた。μ-CT検査によって骨端の圧潰状況や骨梁海綿骨の三次元微細構造評価を行ったところ、4 mg/kg/day投与群はコントロールに比べて有意な変化を認めなかった。一方8 mg/kg/day投与群はコントロールに比べて骨密度(BMD), 骨体積密度(BV/TV), 骨梁数(Tb.N)は有意に大きく、骨梁間隙(Tb.Sp)は有意に小さかった。しかし骨端の圧潰を骨端の横径/縦径比で評価すると、コントロール、4 mg/kg/day群、8 mg/kg/day群の3群間に有意差は認めなかった。
今年度も年度当初から新型コロナウイルス感染症の世界的なパンデミックのため、当地においても実験施設の利用制限、実験資材や実験動物の供給遅延、実験手技をサポートしてくれるテクニシャンや大学院生の活動時間の減少、感染流行地との往来禁止や制限が続き、研究の進捗に少なからず影響した。感染の流行が落ち着き、画像撮影装置の重大な故障が修理されてようやく動物実験の画像解析を再開することができた。水溶性ランソプラゾール単独の効果検証を行ったばかりであり、当初の予定であった複数種の薬剤を投与する実験系は実施できていない。
来期からもマウス大腿骨虚血性骨壊死モデルを使用し、水溶性ランソプラゾールの全身投与による壊死骨の圧壊抑制効果を検証していく。今期の動物実験によって、8 mg/kg/day投与群において骨端骨梁海綿骨の骨形成促進効果を確認することはできたが、骨端の圧潰抑制効果は認めなかった。そこでさらに高用量あるいは投与回数を増やす（連日または隔日で１日複数回投与）ことによって骨端の圧潰予防が可能かどうかを検証する。次に骨壊死の病態の時間的進行に即してタイムリーに他の薬剤を使用することで壊死骨の圧潰を抑制できないか調べるため、骨壊死誘導後３週までの早期に骨吸収抑制薬あるいは免疫調節薬の全身投与を行い、３週後から水溶性ランソプラゾールに切り換え、同様に画像解析を行う予定にしている。 -
研究課題/研究課題番号：19K09646 2019年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
松下 雅樹, 鬼頭 浩史, 三島 健一, 長田 侃, 神谷 庸成
担当区分：研究分担者
メクロジンは軟骨細胞においてFGFR3シグナルを抑制し、ACHマウスモデルへの経口投与により骨伸長促進効果が認められている。本研究では、メクロジンによるACHの根本的治療開発に向けて、FGFR3シグナルにおけるメクロジンの作用機序を検討する。FGFR3シグナルのMAPK経路のうちERKの上流に位置するMEKやRAF、さらにSTAT経路に与える効果や生体内にユビキタスに発現しているERKのリン酸化に与える影響を検討する。また、ACHマウスモデルに各種濃度のメクロジンを投与して副作用が少なく最大限効果を発揮できる用量やACH以外のFGFR3シグナルが関連した疾患動物モデルにおける効果を検討する。
乗り物酔い防止薬の成分であるメクロジンは軟骨細胞において線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3） シグナルを抑制し、軟骨無形成症（achondroplasia：ACH）マウスモデルへの経口投与により骨伸長促進効果が認められている。これまでの研究で、7日齢のACHマウスモデル（Achマウス）に10日間メクロジンを投与したところ、1および2 mg/kg/dayで濃度依存性に骨伸長を促進した。令和元年度は、各種用量を投与し骨長を評価したところ、本プロトコールにおいてはメクロジン2 mg/kg/dayが、副作用が少なく最大限骨伸長効果を発揮できる用量と考えた。令和2および3年度は、メクロジン2 mg/kg/dayの有効性を検証するためにHypマウスの骨のosteoid volume/bone volume (OV/BV) を定量した。メクロジン2 mg/kg/dayはHypマウスのOV/BVを有意に減少させた。また、Hypマウスの成長軟骨における肥大軟骨細胞層は肥厚しているがメクロジン2 mg/kg/dayの投与により成長軟骨の構造を改善した。さらに、メクロジン2 mg/kg/dayの投与によりHypマウスの血清カルシウムおよびリン値を上昇させた。しかし、骨伸長促進効果は限定的であった。
メクロジンはFGFR3下流のERKのリン酸化を抑制することはこれまでの研究で分かっているが、令和元年度にcell freeキナーゼアッセイを行ったところ、メクロジンはMAPKカスケードにおけるMAP3K3のリン酸化を抑制することが示唆された。令和2および3年度には、胎生期マウス脛骨の軟骨を用いてRNAseqを行い、MAPK経路のうち、ERK経路およびp38経路に属する一部の遺伝子発現をメクロジンは抑制した。
令和元年度は、Achマウスにおいて2 mg/kg/dayがメクロジンの骨伸長効果を発揮する最も有効な投与量であることを示すことができた。令和2年度は、２mg/kg/dayのメクロジンを7日齢のHypマウスに同様のプロトコールで投与し、Hypマウスで増加しているosteoid volume/bone volume (OV/BV)や肥大軟骨細胞層の肥厚は減少した。また、メクロジンはHypマウスの血清カルシウムおよびリン値を上昇させたが、Hypマウスで上昇しているFGF23はさらに上昇した。一方、マイクロCTによる各種海綿骨や皮質骨のパラメータはメクロジンの投与により変化しなかった。令和3年度は、サンプルサイズを増やして検討したところ、メクロジン投与によるOV/BVの減少や肥大軟骨細胞層の厚みの減少は再現性が確認された。しかし、骨伸長促進効果は限定的であった。
令和元年度に行なったcell freeキナーゼアッセイによりメクロジンはMAPK経路においてMAP3K3のリン酸化を抑制することが示唆された。令和2年度には胎生期マウス脛骨の軟骨を用いてRNAseqを行った。FGF2により上昇した一部のMAPKファミリーカスケードに属する遺伝子発現を、メクロジンは抑制した。令和3年度にはMAPK経路のうち、ERK経路、p38経路、JNK経路に属する遺伝子のRNAseqを行ったところ、ERK経路およびp38経路に属する一部の遺伝子発現をメクロジンは抑制したが、JNKは抑制されなかった。cell freeキナーゼアッセイと胎生期マウス脛骨の軟骨を用いたRNAseqの結果に一部解離が認められる状態である。
以上により、本研究はおおむね順調に進んでいると考えているが、追加実験が必要な状態である。
これまでの研究よりメクロジンはMAPK経路においてMEK1/2のリン酸化を抑制することが予想されていた。しかし、令和元年度に施行したキナーゼアッセイでは、メクロジンはMEK1/2のリン酸化抑制効果は軽度だったのに対し、さらに上流のMAP3K3のリン酸化を抑制することが示唆された。令和2年度は、胎児マウスの軟骨を用いてRNAseqを行ったところFGFR3シグナル亢進によって上昇した複数のMAPKファミリーカスケードに属する遺伝子をメクロジンが抑制することを示した。令和3年度は、MAPKのうち、ERKおよびp38経路に属する遺伝子発現はメクロジン投与により変動したが、JNKは変化しなかった。令和4年度には、軟骨細胞における細胞内シグナルの検討を行うために、Rat chondrosarcoma（RCS）細胞にメクロジンを添加した後にFGF2を加えFGFR3シグナルが活性化した一定時間後にMAP3K3やMAP2K6のリン酸化抑制効果の評価に加え、ERK、p38、JNK経路における効果をウエスタンブロッティング法により評価する。
Achマウスで最も効果を発揮するメクロジン2 mg/kg/dayは、Hypマウスにおいて有効は限定的である可能性が令和3年度までに判明した。令和4年には、サンプルサイズを増やしHypマウスにおけるメクロジンの有効性を示したデータを蓄積することで、FGFR3シグナルにおけるメクロジンの作用機序解明を目指す。 -
研究課題/研究課題番号：19K09596 2019年4月 - 2021年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
長田 侃, 鬼頭 浩史, 三島 健一, 松下 雅樹, 神谷 庸成
担当区分：研究分担者
軟骨無形成症(achondroplasia: ACH）は骨伸長の抑制因子であるFGFR3の活性化により発症し、長管骨の長軸成長が障害され低身長を呈する骨系統疾患である。研究代表者らは、メクロジンが新規FGFR3インヒビターであると同定し、ACHマウスモデルへの全身投与により骨伸長を促進したことを報告した。本研究ではFGFR3インヒビターの局所投与による骨伸長促進効果を検討する。幼弱動物の片側関節内や骨端部にFGFR3インヒビターを局所投与し、マイクロCTで骨長を経時的に測定して非投与側と比較する。成長軟骨板の組織学的検討、骨端および骨幹端の骨量や骨梁に対する骨形態学的検討も加える。
特定の短縮した骨に対する治療法は、侵襲の大きい骨延長術しかない。本研究の目的は、マウスモデルへの全身投与により骨伸長促進効果が認められている線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3）インヒビターの局所投与による骨伸長促進効果を検討することである。これまでに、4週齢の野生型マウスの膝関節に100μMのメクロジン30μLを計6回隔日投与し非投与側と比較検討したところ脛骨において有意な骨伸長効果を認めた。令和1年度には、軟骨無形成症(achondroplasia：ACH)マウスモデル（ACHマウス）を用いて同様に局所投与し、ACHマウスにおいても脛骨の有意な骨伸長効果を認めた。また、メクロジン最終投与後に蛍光カルシウムキレート剤2種を24時間差で腹腔内投与し24時間あたりの骨伸長量を定量すると、野生型マウスおよびACHマウスで、大腿骨と脛骨における骨伸長効果を認めた。最終年度である令和2年度は、メクロジンの至適局所投与量の検討を行った。100μMのメクロジン10μLを同様のプロトコールで野生型マウスに投与した。骨伸長および骨量は増加傾向であったものの30μL投与時よりは効果は小さいことから、100μMメクロジン10μLよりも30μLが有効と考えた。また、薬剤の膝関節局所投与による成長軟骨への移行を評価した。Indian inkを膝関節に投与し成長軟骨を組織学的に評価すると成長軟骨にIndian inkの染色性が認められた。
今後は、膝関節局所投与による骨伸長効果を示すデータを蓄積するために、成長軟骨の組織学的評価を追加する。また、メクロジン以外のFGFR3インヒビターによる局所投与の骨伸長効果も検討する。局所投与による選択的に骨伸長を促進する治療法が確立されれば非侵襲的な治療法の開発へ結びつく可能性がある。 -
FGFR3シグナルの活性化による骨軟骨機能の検討
研究課題/研究課題番号：17H04312 2017年4月 - 2020年3月
鬼頭 浩史
担当区分：研究分担者
FGFR3が活性化しているマウスでは、骨延長における骨再生能が旺盛であり、また軟骨下骨の骨硬化が抑制されることにより関節機能が維持された。すなわち、骨軟骨機能に関しFGFR3は骨再生促進作用と関節軟骨保護作用を有するといえる。一方、FGFR3は骨伸長に対しては抑制的に作用するが、塩酸メクリジンの投与により骨伸長は促進した。薬剤の至適用量は2mg/kg/dayであり、20mg/kg/day以上の濃度では肝毒性が出現した。
FGFR3の異常活性化によって発症する難病である軟骨無形成症において、動物モデルを使用して病態メカニズムを解明した。また、根本的治療薬となり得る塩酸メクリジンの動物モデルにおける至適用量と毒性を示す最小用量を同定した。前者は、軟骨無形成症患者の治療（骨延長術）および成人期における問題（変形性関節症）に対する治療介入に対する有用な情報を与えることができる。後者は、医師主導治験にむけたメクリジンのFGFR3抑制作用に関する有効性を示すエビデンスとなり得る。ヒトにおける難病を動物モデルを使用して病態メカニズムを解明し、新たな治療法の開発に結びつく研究であり、社会的意義は大きいと思われる。 -
ドラッグリポジショニングによる骨折・骨欠損新規治療法の開発
研究課題/研究課題番号：16K10854 2016年4月 - 2020年3月
三島 健一
担当区分：研究代表者
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
ランソプラゾールの骨形成促進能を動物実験にて実証する目的で研究を進めた。ランソプラゾールを担持させた人工骨を準備し、ウサギ皮質骨欠損モデルへの埋植実験を行った。人工骨内の新生骨の組織学的な定量評価を行い有効性を評価した。前半は非水溶性の原末を用いたが、高濃度では組織毒性が現れて人工骨周囲に肉芽組織が形成され、低濃度では有意な有効性を示すことができなかった。後半は水溶性製剤に変更し、まず細胞レベルで骨形成促進能を確認した。続いて前半と同じように動物実験を行ったところ、組織毒性は出現せず、細胞レベルで確認された有効濃度の水溶液に含浸させた人工骨において有意な有効性が確認された。
既存薬の適応外効能を見出し臨床応用につなげる創薬手法はドラッグリポジショニング(DR)と呼ばれるが、すでに薬物動態や副作用のデータが揃っているため、上市までの時間を大幅に短縮できる利点がある。ランソプラゾールはDRによって骨形成促進能が明らかとなっていたが、全身投与での臨床応用は用量の点で困難が予想され、人工骨との併用による局所投与を着想した。本研究では当初不溶性原末を使っており、組織毒性と有効性とのバランスに苦慮したが、水溶性製剤への切り替えによって克服し、有効性を示すことができた。骨粗鬆症性骨折の際に生じる骨欠損部に補填することで、骨癒合までの時間短縮が期待できる。 -
メクロジンによるFGFR３シグナル抑制効果の動物モデルにおける検討
研究課題/研究課題番号：15K10439 2015年4月 - 2018年3月
松下 雅樹
担当区分：研究分担者
軟骨無形成症(achondroplasia : ACH)は線維芽細胞増殖因子受容体3 (fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3)の機能獲得型変異により、低身長に加えて脊柱管狭窄症や大後頭孔狭窄の合併症が生じる。我々は乗り物酔い防止薬であるメクロジンがFGFR3シグナルを抑制することをすでに見出した。本研究では、メクロジン1または2 mg/kg/dayの連日投与は、ACHマウスの骨伸長と骨質を改善することを示した。また、乗り物酔い止め薬としての効能を発揮するメクロジン25 mg/bodyの連日投与によりACHの低身長を改善する可能性が示唆された。
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培養骨髄細胞と骨分化促進剤を組み合わせたハイブリッド型人工骨の作製
2013年4月 - 2015年3月
科学研究費補助金 若手研究(B)
担当区分：研究代表者
産業財産権 1
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骨形成促進剤及びその用途
大野欽司、石黒直樹、鬼頭浩史、三島健一
担当経験のある科目 (本学) 7
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医学入門 Human Biology §12 Skeletal System Human Biology §13 Muscular System
2022
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臨床医学概論 筋骨格系疾患と身体機能
2022
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小児整形外科
2022
-
小児整形外科
2021
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小児整形外科
2020
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骨系統疾患
2019
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小児整形外科
2019
学術貢献活動 2
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日本小児整形外科学会雑誌
役割：査読
日本小児整形外科学会 2022年4月 - 現在
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日本整形外科学会学術総会
役割：査読
日本整形外科学会 2022年4月 - 現在