Updated on 2023/09/15
Doctor (Medicine) （ 2016.2 Nagoya University ）
Skeletal dysplasias
Bone regeneration
Osteonecrosis
Pediatric orthopaedics
Life Science / General surgery and pediatric surgery
Life Science / Orthopedics
小児運動器疾患
Bone regeneration
Osteonecrosis
Nagoya University Associate professor
2022.5
Nagoya University Lecturer
2019.5 - 2022.4
Nagoya University Endowed chair assistant professor
2013.11 - 2019.4
Country：Japan
名古屋大学医学部付属病院 整形外科医員
2009.4 - 2013.10
Country：Japan
あいち小児保健医療総合センター 小児整形外科レジデント
2008.4 - 2009.3
Country：Japan
総合病院中津川市民病院 整形外科医員
2005.9 - 2008.3
Country：Japan
JA愛知厚生連 加茂病院（現 JA愛知厚生連 豊田厚生病院 整形外科医員
2002.4 - 2005.8
Country：Japan
JA愛知厚生連 加茂病院（現 JA愛知厚生連 豊田厚生病院） 臨床研修医
2000.4 - 2002.3
Country：Japan
Nagoya University Graduate School, Division of Medical Sciences
- 2012.3
Country： Japan
Nagoya University Faculty of Medicine
- 2000.3
Country： Japan
日本整形外科学会
日本小児整形外科学会
日本創外固定・骨延長学会
日本小児股関節研究会
日本骨代謝学会
中部日本整形外科災害外科学会
旭化成ファーマ奨励賞
2015 公益財団法人 整形災害外科学 研究助成財団 骨誘導能を兼ね備えた骨欠損補填材の開発
三島健一
Phase 1b study on the repurposing of meclizine hydrochloride for children with achondroplasia
Matsushita Masaki, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Kato Daisaku, Takemoto Genta, Sawamura Kenta, Ueno Shinji, Yasuhiro Nakai, Nishida Kazuki, Imagama Shiro
PLOS ONE Vol. 18 ( 7 ) page： e0283425 2023.7
Prognostic value of bone resorption pattern in the anterior portion of the femoral head in Legg-Calve-Perthes disease
Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Matsushita Masaki, Imagama Shiro
JOURNAL OF CHILDRENS ORTHOPAEDICS Vol. 17 ( 3 ) page： 197 - 204 2023.6
Activated FGFR3 suppresses bone regeneration and bone mineralization in an ovariectomized mouse model
Kawashima Itaru, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Osawa Yusuke, Ohkawara Bisei, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi, Imagama Shiro
BMC MUSCULOSKELETAL DISORDERS Vol. 24 ( 1 ) page： 200 2023.3
Guided growth for coronal lower limb deformities in skeletal dysplasia
Kitoh Hiroshi, Kamiya Yasunari, Mishima Kenichi, Matsushita Masaki, Kaneko Hiroshi, Kitamura Akiko, Sawamura Kenta, Matsuyama Saori
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B Vol. 32 ( 2 ) page： 157 - 164 2023.3
Acute osteomyelitis of the patella due to Pseudomonas aeruginosa in an immunocompetent child: A case report
Kamiya Yasunari, Mishima Kenichi, Tanaka Tetsuji, Sawamura Kenta, Matsushita Masaki, Imagama Shiro
MEDICINE Vol. 102 ( 7 ) page： e33012 2023.2
Meclozine ameliorates bone mineralization and growth plate structure in a mouse model of X-linked hypophosphatemia
Kamiya Yasunari, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Ohkawara Bisei, Michigami Toshimi, Imagama Shiro, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi
EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE Vol. 25 ( 1 ) page： 39 2023.1
Gain-of-Function of FGFR3 Accelerates Bone Repair Following Ischemic Osteonecrosis in Juvenile Mice
Kato Daisaku, Matsushita Masaki, Takegami Yasuhiko, Mishima Kenichi, Kamiya Nobuhiro, Osawa Yusuke, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
CALCIFIED TISSUE INTERNATIONAL Vol. 111 ( 6 ) page： 622 - 633 2022.12
Efficacy of soluble lansoprazole-impregnated beta-tricalcium phosphate for bone regeneration
Mishima Kenichi, Okabe Yuka Tsukagoshi, Mizuno Masaaki, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi, Imagama Shiro
SCIENTIFIC REPORTS Vol. 12 ( 1 ) page： 20550 2022.11
A cross-sectional nationwide survey of osteosclerotic skeletal dysplasias in Japan
Sawamura Kenta, Mishima Kenichi, Matsushita Masaki, Kamiya Yasunari, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SCIENCE Vol. 27 ( 5 ) page： 1139 - 1142 2022.9
Bypass of Epiphyseal Fragmentation Following Early Salter Innominate Osteotomy and Its Clinical Relevance in Legg-Calvé-Perthes Disease. Reviewed
Mishima K, Kamiya Y, Matsushita M, Imagama S, Kitoh H.
J Pediatric Orthopaedics Vol. 42 ( 5 ) page： 239 - 245 2022.5
Predictive ability of inflammatory markers and laboratory parameters in Legg-Calve-Perthes disease A single-center retrospective comparative study
Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Matsushita Masaki, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
MEDICINE Vol. 101 ( 11 ) 2022.3
Disease-specific complications and multidisciplinary interventions in achondroplasia
Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Sawamura Kenta
JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM Vol. 40 ( 2 ) page： 189 - 195 2022.3
Inconvenience and adaptation in Japanese adult achondroplasia and hypochondroplasia: A cross-sectional study
Ajimi Akiko, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Haga Nobuhiko, Fujiwara Sayaka, Ozono Keiichi, Kubota Takuo, Kitaoka Taichi, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
CLINICAL PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY Vol. 31 ( 1 ) page： 18 - 24 2022.1
ペルテス病を発症したBardet-Biedl症候群の1例 Reviewed
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎、鬼頭 浩史
日本整形外科学会雑誌 Vol. 95 ( 11 ) page： 1068 - 1071 2021.11
Asfotase alfa has a limited effect in improving the bowed limbs in perinatal benign hypophosphatasia: A case report
Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
CLINICAL PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY Vol. 30 ( 1 ) page： 53 - 56 2021.1
Salter-Harris分類V型の骨端線損傷による外反膝変形をTL-HEXシステムで矯正した１例 Invited Reviewed
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
中部日本整形外科災害外科学会誌 2021
Health-related Quality of Life in Adult Patients with Multiple Epiphyseal Dysplasia and Spondyloepiphyseal Dysplasia.
Matsushita M, Mishima K, Kamiya Y, Haga N, Fujiwara S, Ozono K, Kubota T, Kitaoka T, Imagama S, Kitoh H
Progress in rehabilitation medicine Vol. 6 page： 20210048 2021
ペルテス病における血液検査所見と予後因子との関連 Reviewed
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
日本小児整形外科学会雑誌 Vol. 30 ( 2 ) page： 13 - 17 2021
Legg-Calve-Perthes disease in a patient with Bardet-Biedl syndrome: A case report of a novel MKKS/BBS6 mutation
Mishima Kenichi, Fujita Atsushi, Mizuno Seiji, Matsushita Masaki, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Miyake Noriko, Matsumoto Naomichi, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
CLINICAL CASE REPORTS Vol. 8 ( 12 ) page： 3109 - 3114 2020.12
Scoliosis Caused by Limb-Length Discrepancy in Children
Kobayashi Kazuyoshi, Ando Kei, Nakashima Hiroaki, Machino Masaaki, Morozumi Masayoshi, Kanbara Shunsuke, Ito Sadayuki, Inoue Taro, Yamaguchi Hidetoshi, Mishima Kenichi, Ishiguro Naoki, Imagama Shiro
ASIAN SPINE JOURNAL Vol. 14 ( 6 ) page： 801 - 807 2020.12
Effect of periosteal resection on longitudinal bone growth in a mouse model of achondroplasia
Kaneko Shinya, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Takegami Yasuhiko, Imagama Shiro, Kitoh Hiroshi
BONE REPORTS Vol. 13 page： 100708 2020.12
Comparison of surgical and nonsurgical containment methods for patients with Legg-Calve-Perthes disease of the onset ages between 6.0 and 8.0 years: Salter osteotomy versus a non-weight-bearing hip flexion-abduction brace
Kaneko Hiroshi, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Matsushita Masaki, Hattori Tadashi, Noritake Koji, Ishiguro Naoki, Yoshihashi Yuji
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B Vol. 29 ( 6 ) page： 542 - 549 2020.11
Lower limb pain following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Japanese children
Mishima Kenichi, Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Takahashi Yoshiyuki, Ishiguro Naoki
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SCIENCE Vol. 25 ( 4 ) page： 682 - 687 2020.7
A retrospective comparative study of corrective osteotomy for tibial deformities with the multiaxial correction fixator and the circular fixator.
Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Nagata T, Kamiya Y, Kaneko H, Hattori T, Ishiguro N
Journal of clinical orthopaedics and trauma Vol. 11 ( Suppl 4 ) page： S621 - S625 2020.7
Pharmacokinetics and safety after once and twice a day doses of meclizine hydrochloride administered to children with achondroplasia
Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Nagata Tadashi, Kamiya Yasunari, Ueda Kohei, Kuwatsuka Yachiyo, Morikawa Hiroshi, Nakai Yasuhiro, Ishiguro Naoki
PLOS ONE Vol. 15 ( 4 ) page： e0229639 2020.4
Severe achondroplasia due to two de novo variants in the transmembrane domain of FGFR3 on the same allele: A case report
Nagata Tadashi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Kamiya Yasunari, Kato Kohji, Toyama Miho, Ogi Tomoo, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
MOLECULAR GENETICS & GENOMIC MEDICINE Vol. 8 ( 3 ) page： e1148 2020.3
Impact of fracture characteristics and disease-specific complications on health-related quality of life in osteogenesis imperfecta
Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Yamashita Satoshi, Haga Nobuhiko, Fujiwara Sayaka, Ozono Keiichi, Kubota Takuo, Kitaoka Taichi, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM Vol. 38 ( 1 ) page： 109 - 116 2020.1
Physical, Mental, and Social Problems of Adolescent and Adult Patients with Achondroplasia
Matsushita Masaki, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Yamashita Satoshi, Haga Nobuhiko, Fujiwara Sayaka, Ozono Keiichi, Kubota Takuo, Kitaoka Taichi, Ishiguro Naoki
CALCIFIED TISSUE INTERNATIONAL Vol. 104 ( 4 ) page： 364 - 372 2019.4
Early radiographic risk factors for rigid relapse in idiopathic clubfoot treated with the Ponseti method.
Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Hasegawa S, Kitamura A, Nishida Y, Ishiguro N
Foot and ankle surgery : official journal of the European Society of Foot and Ankle Surgeons Vol. 24 ( 6 ) page： 509 - 513 2018.12
Changes in the range of motion of the lower limb joints during extensive tibial lengthening in achondroplasia.
Kadono I, Kitoh H, Mishima K, Matsushita M, Sato K, Kako M, Ishiguro N
Journal of pediatric orthopedics. Part B Vol. 27 ( 6 ) page： 535 - 540 2018.11
Long term health-related quality of life in patients with achondroplasia and hypochondroplasia
Matsushita Masaki, Kitoh Hiroshi, Mishima Kenichi, Ishiguro Naoki, Fujiwara Sayaka, Haga Nobuhiko, Kitaoka Taichi, Kubota Takuo, Ozono Keiichi
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH Vol. 33 page： 300 - 301 2018.11
Activated FGFR3 prevents subchondral bone sclerosis during the development of osteoarthritis in transgenic mice with achondroplasia
Okura Toshiaki, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Esaki Ryusaku, Seki Taisuke, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH Vol. 36 ( 1 ) page： 300 - 308 2018.1
Chronic lateral epiphyseal separation of the proximal tibia causes late-onset tibia vara
Hasegawa Sachi, Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Kadono Izumi, Sugiura Hiroshi, Kitamura Akiko, Ishiguro Naoki
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B Vol. 27 ( 1 ) page： 31 - 34 2018.1
Extensive Bone Lengthening for a Patient with Linear Morphea.
Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Nagata T, Kamiya Y, Ishiguro N
Case reports in orthopedics Vol. 2018 page： 4535804 2018
脚長差に伴う機能性側弯の特徴 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2018
Activated FGFR3 Prevents Subchondral Bone Sclerosis During the Development of Osteoarthritis in Transgenic Mice with Achondroplasia.
Okura Toshiaki, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Seki Taisuke, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH Vol. 32 page： S201-S201 2017.12
Clinical dosage of meclozine promotes longitudinal bone growth, bone volume, and trabecular bone quality in transgenic mice with achondroplasia
Matsushita Masaki, Esaki Ryusaku, Mishima Kenichi, Ishiguro Naoki, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi
SCIENTIFIC REPORTS Vol. 7 ( 1 ) page： 7371 2017.8
Percutaneous pinning after prolonged skeletal traction with the hip in a flexed position for unstable slipped capital femoral epiphysis A case series of 11 patients
Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Iwata Kohji, Hattori Tadashi, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
MEDICINE Vol. 96 ( 19 ) page： e6662 2017.5
Maternal administration of meclozine for the treatment of foramen magnum stenosis in transgenic mice with achondroplasia
Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Esaki Ryusaku, Ishiguro Naoki, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF NEUROSURGERY-PEDIATRICS Vol. 19 ( 1 ) page： 91 - 95 2017.1
小児同種造血幹細胞移植後の下肢痛症例の検討 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2017
Clinical Results and Complications of Lower Limb Lengthening for Fibular Hemimelia: A Report of Eight Cases. Reviewed
Mishima K, Kitoh H, Iwata K, Matsushita M, Nishida Y, Hattori T, Ishiguro N.
Medicine (Baltimore) Vol. 95 ( 21 ) page： e3787 2016.5
Low bone mineral density in achondroplasia and hypochondroplasia. Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Kadono I, Sugiura H, Hasegawa S, Nishida Y, Ishiguro N.
Pediatr Int. Vol. 58 ( 8 ) page： 705 - 708 2016.4
Ponseti法におけるX線学的予後予測因子 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2016
Lansoprazole Upregulates Polyubiquitination of the TNF Receptor-Associated Factor 6 and Facilitates Runx2-mediated Osteoblastogenesis Reviewed
Mishima K, Kitoh H, Ohkawara B, Okuno T, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K.
EBioMedicine Vol. 2 ( 12 ) page： 2046-2061 2015.11
Prediction of Clinically Significant Leg-Length Discrepancy in Congenital Disorders Reviewed
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Izumi Kadono, Masaki Matsushita, Hiroshi Sugiura, Sachi Hasegawa, Akiko Kitamura, Yoshihiro Nishida, Naoki Ishiguro
ORTHOPEDICS Vol. 38 ( 10 ) page： e919-e924 2015.10
Ponseti法における初期治療の重要性 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、門野 泉、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2015
腓骨列形成不全症9例に対する骨延長術の治療成績 Invited Reviewed
三島 健一, 鬼頭 浩史, 松下 雅樹, 長谷川 幸, 服部 義, 金子 浩史, 岩田 浩志, 北村 暁子
日本創外固定・骨延長学会雑誌 2015
Radiographic characteristics of the hand and cervical spine in fibrodysplasia ossificans progressiva. Reviewed
Mishima K, Kitoh H, Haga N, Nakashima Y, Kamizono J, Katagiri T, Susami T, Matsushita M, Ishiguro N.
Intractable Rare Dis Res. page： 46-51 2014.5
A case of severe proximal focal femoral deficiency with overlapping phenotypes of Al-Awadi-Raas-Rothschild syndrome and Fuhrmann syndrome. Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Nishida Y, Ishiguro N.
Pediatr Radiol. Vol. 44 ( 12 ) page： 1617 - 1619 2014.5
Biodistribution of locally or systemically transplantedosteoblast-like cells. Reviewed
Okabe YT, Kondo T, Mishima K, Hayase Y, Kato K, Mizuno M, Ishiguro N, Kitoh H.
Bone Joint Res. page： 76-81 2014.3
進行性骨化性線維異形成症におけるレントゲン学的診断指針 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、芳賀 信彦、中島 康晴、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第25回日本整形外科学会骨系統疾患研究会記録集 2014
Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Ohkawara B, Mishima K, Kaneko H, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K.
PLoS One. Vol. 8 ( 12 ) page： e81569 - 1619 2013.12
A comparative study of blade plate fixation and external fixation in osteotomies for slipped capital femoral epiphysis Reviewed
Kitoh H, Kitakoji T, Hattori T, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
J Pediatr Orthop B. Vol. 22 ( 6 ) page： 542 - 547 2013.11
Perhexiline maleate in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva: an open-labeled clinical trial Reviewed
Kitoh H, Achiwa M, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Kadono I, Horowitz JD, Sallustio BC, Ohno K, Ishiguro N.
Orphanet J Rare Dis. Vol. 16 ( 8 ) page： 163 2013.10
A novel SOX9 H169Q mutation in a family with overlapping phenotype of mild campomelic dysplasia and small patella syndrome Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Kadono I, Ishiguro N, Nishimura G.
Am J Med Genet A. Vol. 161A ( 10 ) page： 2528 - 2534 2013.10
Long-term outcome of gradual reduction using overhead traction for developmental dysplasia of the hip over 6 months of age Reviewed
Kaneko H, Kitoh H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
J Pediatr Orthop. Vol. 33 ( 6 ) page： 628 - 634 2013.9
Prognostic factors for trochanteric overgrowth after containment treatment in Legg-Calvé-Perthes disease Reviewed
Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
J Pediatr Orthop B. Vol. 22 ( 5 ) page： 432 - 436 2013.9
A novel in-frame deletion of the RUNX2 gene causes a classic form of cleidocranial dysplasia Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Itoh Y, Tokita Y, Ishiguro N.
J Bone Miner Metab. Vol. 32 ( 1 ) page： 96 - 99 2013.4
Orthopaedic manifestations and diagnostic clues in children with Guillain-Barré syndrome Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Itomi K, Kitakoji T, Iwata K, Mishima K, Ishiguro N, Hattori T.
J Child Orthop. Vol. 7 ( 3 ) page： 177 - 182 2013.1
骨形成促進効果を有する既存薬の同定とその臨床応用の可能性 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2013
Isolated bifid rib: clinical and radiological findings in children. Reviewed
Kaneko H, Kitoh H, Mabuchi A, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
Pediatr Int. Vol. 54 ( 6 ) page： 820 - 823 2012.9
Early clinical and radiographic characteristics in fibrodysplasia ossificans progressiva: a report of two cases. Reviewed
Mishima K, Kitoh H, Katagiri T, Kaneko H, Ishiguro N.
J Bone Joint Surg Am. page： e52 2011.5
臨床雑誌『整形外科』
三島健一（ Role： Contributor , X線診断Q＆A 足根骨癒合症（踵舟状骨癒合症））
南江堂 2021.12
発達段階からみた小児看護過程十病態関連図第4版
浅野 みどり（ Role： Contributor , 骨折）
医学書院 2021.10
先端医療シリーズ44「臨床医のための最新整形外科」
三島健一、鬼頭浩史、石黒直樹（ Role： Joint author）
㈱寺田国際事務所/先端医療技術研究所 2013.8
骨系統疾患マニュアル（改訂第3版） Reviewed
三島健一（ Role： Contributor , 毛髪鼻指節異形成症とゲレオフィジック骨異形成症）
南江堂
難治性運動器障害とドラッグリポジショニングの可能性 Invited
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
名古屋大学アイソトープ総合センター広報誌Tracer Vol. 64 2018.11
Dobbs法による初期治療を行った先天性垂直距骨の治療経験
三島 健一、神谷 庸成、澤村 健太、松下 雅樹、今釜 史郎
第33回日本小児整形外科学会 2022.11.10
4歳以降に診断された発育性股関節形成不全症3例に対するオーバーヘッド牽引法の短期治療成績
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第139回中部日本整形外科災害外科学会 2022.10.28
ソルター骨盤骨切り術によるペルテス病分節期の短縮効果
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第32回日本小児整形外科学会 2021.12.2
エイトプレートによる脚長不等の治療成績-特発性片側肥大症を対象とした検討-
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第32回日本小児整形外科学会 2021.12.2
発症後早期に施行したSalter 骨盤骨切り術によってPerthes 病の分節期は短縮するのか？
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第94回日本整形外科学会学術集会
LCPD Update: The role of the Salter innominate osteotomy in Legg-Calvé-Perthes disease Invited International conference
APSS-APPOS 2021 2021.6.10
Salter-Harris分類V型の骨端線損傷による外反膝変形をTL-HEXシステムで矯正した１例
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第136回中部日本整形外科災害外科学会
慢性再発性多発性骨髄炎 (CRMO)７例の治療成績
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、今釜 史郎
第31回日本小児整形外科学会
Perthes病を発症したBardet-Biedl症候群の1例
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、今釜 史郎、鬼頭 浩史
第32回日本整形外科学会骨系統疾患研究会
進行性骨化性線維異形成症の臨床像と発症機序および治療の展望
三島 健一
第52回日本結合組織学会学術集会
Efficacy of soluble lansoprazole-impregnated artificial bones for repairing cortical bone defects in rabbits International conference
Kenichi Mishima, Ryusaku Esaki, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro.
2020 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
Ponseti法実施例の学童期における治療成績と患者立脚型評価
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、石黒 直樹 澤村 健太、北村 暁子、岩田 浩志、金子 浩史、鬼頭 浩史、服部 義
第30回日本小児整形外科学会
ペルテス病における血液検査所見と予後因子との関連
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、石黒 直樹
第30回日本小児整形外科学会
特発性先天性内反足に対するPonseti法の長期成績（10年以上）と再発予測因子
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第92回日本整形外科学会学術総会
ペルテス病に対するソルター骨盤骨切り術の治療成績 ―骨頭前方の骨吸収パターンの違いによる予後予測－
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹
第92回日本整形外科学会学術総会
Drug repositioning for FGF23-mediated hypophosphatemia: Disulfiram lowers FGF23 production International conference
Mishima K, Sugiura H, Esaki R, Matsushita M, Kitoh H, Ishiguro N, Ohno K.
2019 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
ペルテス病に対するソルター骨盤骨切り術の治療成績 ―骨頭前方の骨吸収パターンの違いによる予後予測－
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹
第29回日本小児整形外科学会
エイトプレートによる大転子骨端線抑制術の治療成績
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹
第29回日本小児整形外科学会
先天性足部疾患の診断と治療
三島 健一
第16回東海小児整形外科研修会
エイトプレートによる大転子骨端線抑制術の短期治療成績
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、西田 佳弘、石黒 直樹
第33回東海小児整形外科懇話会
脚長差に伴う機能性側弯の特徴
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、西田 佳弘、石黒 直樹
第28回日本小児整形外科学会
プロトンポンプ阻害剤、ランソプラゾールの骨分化に与える影響の解析
岡部（塚越）由香、三島健一、加藤勝義、水野正明、石黒直樹、鬼頭浩史
第16回日本再生医療学会総会
プロトンポンプ阻害剤、ランソプラゾールの骨分化に与える影響の解析
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第32回東海小児整形外科懇話会
小児同種造血幹細胞移植後の下肢痛症例の検討
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第27回日本小児整形外科学会
ランソプラゾールによる骨芽細胞・破骨細胞分化促進と作用分子機構の解明
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳宏、石黒 直樹、大野 欽司
第31回日本整形外科学会基礎学術集会
Early radiographic parameters predictive of surgery-required relapse in idiopathic clubfoot treated using the Ponseti method International conference
Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Ishiguro N.
37th SICOT Orthopaedic World Congress
Promoting osteogenesis and osteoclastogenesis by lansoprazole and its underlying molecular mechanisms of action
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro.
Lansoprazole Regulates Osteoclast Formation and Function International conference
Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Hasegawa S, Ishiguro N.
2016 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
当院における小児整形外科の実際
三島 健一
第19回豊橋整形外科研修セミナー
Promoting Osteoblastogenesis using Lansoprazole. International conference
Kenichi Mishima, Bisei Ohkawara, Hiroshi Kitoh, Yuka Tsukagoshi Okabe, Hiroshi Sugiura, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro, Kinji Ohno.
4th TERMIS World Congress
先天性股関節脱臼(DDH)に対するリューメンビューゲル(RB)法の治療成績不良因子の検討
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第88回日本整形外科学会学術総会
ランソプラゾールによる骨形成促進効果の解析
三島 健一、鬼頭 浩史、杉浦 洋、松下 雅樹、長谷川 幸、北村 暁子、門野 泉、西田 佳弘、石黒 直樹
第88回日本整形外科学会学術総会
Promoting in vitro and in vivo Osteogenesis using Lansoprazole. International conference
Kenichi Mishima, Yuka Tsukagoshi Okabe, Hiroshi Sugiura, Masaki Matsushita, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro.
2015 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
骨延長術を行った線状限局性強皮症の１例
三島 健一、鬼頭 浩史、門野 泉、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第30回東海小児整形外科懇話会
Ponseti法における初期治療の重要性
三島 健一、鬼頭 浩史、門野 泉、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第25回日本小児整形外科学会
Ponseti法におけるX線学的予後予測因子の検討
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第26回日本小児整形外科学会
Lansoprazole Activates the Noncanonical BMP-TAK1-p38 MAPK Signaling Through TRAF6 Autopolyubiquitination and Enhances Osteoblastogenesis International conference
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro
2014 Orthopaedic Research Society Annual Meeting
腓骨列形成不全症９例に対する骨延長術の治療成績
三島 健一、鬼頭 浩史 、門野 泉 、松下 雅樹 、杉浦 洋 、長谷川 幸 、石黒 直樹、服部 義 、金子 浩史 、岩田 浩志、北村 暁子
第27回日本創外固定・骨延長学会
進行性骨化性線維異形成症におけるX線学的診断指針
三島健一、鬼頭浩史、芳賀 信彦、中島 康晴、金子浩史、松下雅樹、石黒直樹
第25回日本整形外科学会骨系統疾患研究会
下肢長不等例における脚長差の経時的変化
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第24回日本小児整形外科学会
進行性骨化性線維異形成症における骨格変形
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第28回東海小児整形外科懇話会
骨形成促進効果を有する既存薬の同定とその臨床応用の可能性
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第23回日本小児整形外科学会
Proton pump inhibitors (PPIs) promote osteoblastic differentiation of osteoprogenitor cells through up-regulation of RUNX2
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro, Kinji Ohno.
Proton pump inhibitors commonly used in clinical practice favorably facilitate osteogenesis International conference
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Hiroshi Kaneko, Naoki Ishiguro, Bisei Ohkawara, Kinji Ohno
2012 Orthopaedic Research Society Annual Meeting
Runx2のプロモーター活性を亢進し骨形成を促進する既存薬の検索
三島 健一、鬼頭 浩史 、金子 浩史 、松下 雅樹 、石黒 直樹 、大野 欽司
第26回日本整形外科学会基礎学術集会
進行性骨化性線維異形成症における骨化発症前の骨格異常について
三島健一、鬼頭浩史、金子浩史、石黒直樹
第25回東海小児整形外科懇話会
不適切な食事習慣によって生じたビタミンD欠乏性くる病の２例
三島 健一、北小路 隆彦、服部 義
第24回東海小児整形外科懇話会
特発性頚椎後弯症に対して装具療法が奏功した１例
三島 健一、北小路 隆彦、服部 義
第19回日本小児整形外科学会
骨誘導能を兼ね備えた骨欠損補填剤の開発
2015.4 - 2016.3
学内共同研究
整形外科領域の新規治療に向けたdrug repositioning戦略
Grant number：23K08610 2023.4 - 2026.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
今釜 史郎, 三島 健一, 石塚 真哉, 竹上 靖彦, 松下 雅樹, 中島 宏彰
Authorship：Coinvestigator(s)
名古屋大学大学院医学系研究科 整形外科ではdrug repositioningに注目し、各稀少疾患に対し既存薬剤のoff labelの薬効を見出し新規治療法を開発する研究に注力してきた。本研究は、各プロジェクトを統合的に主導し、迅速かつ効率的に臨床応用まで進める事を目的とする。既に標的分子について予備的検討が済んでいる物質や企業導出が可能な段階の物質もあり、稀少疾患に加え、症例数の多い変形性関節症やサルコペニアに有効な薬剤も見出している。drug repositioning戦略に基づく疾患の病態解明と新規治療薬の開発を、整形外科各分野にわたり迅速かつ網羅的に進める。
小児大腿骨頭壊死症の線維化を中心とした病態解明と新規骨再生促進薬の開発
Grant number：22K09304 2022.4 - 2025.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
三島 健一, 鬼頭 浩史, 松下 雅樹, 神谷 庸成
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4160000 （ Direct Cost: \3200000 、 Indirect Cost：\960000 ）
ペルテス病では、壊死骨が吸収されると線維性組織に置換されるため、新生骨の添加は遅延し力学的強度の低下が遷延する。不可逆的な骨頭変形を予防するには、骨吸収の抑制に加えて骨形成を促す強力な刺激と壊死組織の「線維化」を抑制する必要があると考えられる。本研究の目標は、骨壊死という難治性の病態を克服するため、大規模低・中分子化合物ライブラリーを使ったde novo創薬によって強力な骨再生促進薬を開発することと骨壊死領域に形成される線維性組織の分子生物学的な特徴を明らかにし、近年開発研究が進んでいる抗線維化治療の応用可能性を探ることである。
FGFR3インヒビターのマウスモデルへの長期投与と作用機序の検討
Grant number：22K09398 2022.4 - 2025.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
松下 雅樹, 鬼頭 浩史, 三島 健一, 神谷 庸成
Authorship：Coinvestigator(s)
軟骨無形成症は骨伸長の抑制因子であるFGFR3が過剰に発現した指定難病である。ドラッグリポジショニングにより乗り物酔い止め薬としての使用実績のある内服薬であるメクロジンにFGFR3の抑制効果があることは見出されている。メクロジンを軟骨無形成症マウスモデルへ10日間定量的に経口投与すると骨伸長は促進された。本研究では、メクロジンのヒト軟骨無形成症への臨床応用に向けて、軟骨細胞におけるメクロジンの作用機序を明らかにし、メクロジンを成長期の軟骨無形成症マウスモデルに長期間投与することで全成長期にわたって骨伸長効果を発揮するための至適投与量を決定する。
Grant number：21H03063 2021.4 - 2024.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Authorship：Coinvestigator(s)
骨延長マウスモデルにおけるメクロジンのFGFR3抑制効果の検討
Grant number：20K09477 2020.4 - 2023.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
神谷 庸成, 鬼頭 浩史, 三島 健一, 松下 雅樹, 長田 侃
Authorship：Coinvestigator(s)
軟骨無形成はFGFR3が異常に活性化し骨伸長が抑制される難病である。申請者のグループは、drug repositioningによりメクロジンがFGFR3インヒビターであることを見出し、Achマウスの骨伸長を促進したことを報告した。また、メクロジンはHypマウスの表現型をレスキューしたことを見出した。一方、Achマウスは骨延長における骨形成が亢進していることを報告した。本研究では、骨延長マウスモデルにメクロジンを投与し骨形成におけるメクロジンの効果を検討する。骨延長はAchマウスとhypマウスに行い、骨延長部を経時的にレントゲンおよび組織学的に定量しメクロジンの効果を非投与群と比較する。
研究代表者のグループはドラッグスクリーニングの手法を用いた基礎研究により乗り物酔い止めのOTC薬であるメクロジンにFGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3)シグナルを抑制するオフラベル効果があることを見出した。軟骨無形成症はFGFR3シグナルの異常活性化によって、低リン血症性くる病は過剰なFGF23 (fibroblast growth factor 23)がFGFR1とFGFR3を介して、それぞれ四肢短縮型低身長、下肢の変形・短縮を生じるが、各々のマウスモデルにメクロジンを投与することで表現型が改善することも確認した。一方、これらの疾患では創外固定器を用いた骨延長治療を行うことがあるが、前者の小児例では骨形成が良好で、後者では極めて不良であることが知られている。本研究では、メクロジンがそれぞれの疾患マウスモデルの骨延長モデルに与える効果を検討し、さらにFGFR3シグナルの骨形成おける役割を解明することである。2020年度において、野生型マウスと低リン血症性くる病マウスの骨延長モデルを作成し、メクロジンの経口投与群と非投与群に分け、経時的な画像評価と組織評価を行った。さらに2021年度には高週齢の軟骨無形成症マウスの骨延長モデルについても同様の実験系を用いた評価を行った。低リン血症性くる病マウスモデルでは延長部の骨形成は極めて不良であった。軟骨無形成症マウスモデルでは延長骨の形成が良好であったことは過去に報告していたが、より高週齢では骨形成は野生型よりむしろ不良となっていた。
それぞれの疾患マウスモデルにおける実験系は確立し、骨延長モデルにおけるメクロジン投与群と非投与群の経時的な画像撮像と組織標本作成はすでにほとんど完了している。現在、その評価を進めている。
画像および組織評価をさらに進め、結果の解析を行う。
Grant number：19K09646 2019.4 - 2023.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
松下 雅樹, 鬼頭 浩史, 三島 健一, 長田 侃, 神谷 庸成
Authorship：Coinvestigator(s)
メクロジンは軟骨細胞においてFGFR3シグナルを抑制し、ACHマウスモデルへの経口投与により骨伸長促進効果が認められている。本研究では、メクロジンによるACHの根本的治療開発に向けて、FGFR3シグナルにおけるメクロジンの作用機序を検討する。FGFR3シグナルのMAPK経路のうちERKの上流に位置するMEKやRAF、さらにSTAT経路に与える効果や生体内にユビキタスに発現しているERKのリン酸化に与える影響を検討する。また、ACHマウスモデルに各種濃度のメクロジンを投与して副作用が少なく最大限効果を発揮できる用量やACH以外のFGFR3シグナルが関連した疾患動物モデルにおける効果を検討する。
乗り物酔い防止薬の成分であるメクロジンは軟骨細胞において線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3） シグナルを抑制し、軟骨無形成症（achondroplasia：ACH）マウスモデルへの経口投与により骨伸長促進効果が認められている。これまでの研究で、7日齢のACHマウスモデル（Achマウス）に10日間メクロジンを投与したところ、1および2 mg/kg/dayで濃度依存性に骨伸長を促進した。令和元年度は、各種用量を投与し骨長を評価したところ、本プロトコールにおいてはメクロジン2 mg/kg/dayが、副作用が少なく最大限骨伸長効果を発揮できる用量と考えた。令和2および3年度は、メクロジン2 mg/kg/dayの有効性を検証するためにHypマウスの骨のosteoid volume/bone volume (OV/BV) を定量した。メクロジン2 mg/kg/dayはHypマウスのOV/BVを有意に減少させた。また、Hypマウスの成長軟骨における肥大軟骨細胞層は肥厚しているがメクロジン2 mg/kg/dayの投与により成長軟骨の構造を改善した。さらに、メクロジン2 mg/kg/dayの投与によりHypマウスの血清カルシウムおよびリン値を上昇させた。しかし、骨伸長促進効果は限定的であった。
メクロジンはFGFR3下流のERKのリン酸化を抑制することはこれまでの研究で分かっているが、令和元年度にcell freeキナーゼアッセイを行ったところ、メクロジンはMAPKカスケードにおけるMAP3K3のリン酸化を抑制することが示唆された。令和2および3年度には、胎生期マウス脛骨の軟骨を用いてRNAseqを行い、MAPK経路のうち、ERK経路およびp38経路に属する一部の遺伝子発現をメクロジンは抑制した。
令和元年度は、Achマウスにおいて2 mg/kg/dayがメクロジンの骨伸長効果を発揮する最も有効な投与量であることを示すことができた。令和2年度は、２mg/kg/dayのメクロジンを7日齢のHypマウスに同様のプロトコールで投与し、Hypマウスで増加しているosteoid volume/bone volume (OV/BV)や肥大軟骨細胞層の肥厚は減少した。また、メクロジンはHypマウスの血清カルシウムおよびリン値を上昇させたが、Hypマウスで上昇しているFGF23はさらに上昇した。一方、マイクロCTによる各種海綿骨や皮質骨のパラメータはメクロジンの投与により変化しなかった。令和3年度は、サンプルサイズを増やして検討したところ、メクロジン投与によるOV/BVの減少や肥大軟骨細胞層の厚みの減少は再現性が確認された。しかし、骨伸長促進効果は限定的であった。
令和元年度に行なったcell freeキナーゼアッセイによりメクロジンはMAPK経路においてMAP3K3のリン酸化を抑制することが示唆された。令和2年度には胎生期マウス脛骨の軟骨を用いてRNAseqを行った。FGF2により上昇した一部のMAPKファミリーカスケードに属する遺伝子発現を、メクロジンは抑制した。令和3年度にはMAPK経路のうち、ERK経路、p38経路、JNK経路に属する遺伝子のRNAseqを行ったところ、ERK経路およびp38経路に属する一部の遺伝子発現をメクロジンは抑制したが、JNKは抑制されなかった。cell freeキナーゼアッセイと胎生期マウス脛骨の軟骨を用いたRNAseqの結果に一部解離が認められる状態である。
以上により、本研究はおおむね順調に進んでいると考えているが、追加実験が必要な状態である。
これまでの研究よりメクロジンはMAPK経路においてMEK1/2のリン酸化を抑制することが予想されていた。しかし、令和元年度に施行したキナーゼアッセイでは、メクロジンはMEK1/2のリン酸化抑制効果は軽度だったのに対し、さらに上流のMAP3K3のリン酸化を抑制することが示唆された。令和2年度は、胎児マウスの軟骨を用いてRNAseqを行ったところFGFR3シグナル亢進によって上昇した複数のMAPKファミリーカスケードに属する遺伝子をメクロジンが抑制することを示した。令和3年度は、MAPKのうち、ERKおよびp38経路に属する遺伝子発現はメクロジン投与により変動したが、JNKは変化しなかった。令和4年度には、軟骨細胞における細胞内シグナルの検討を行うために、Rat chondrosarcoma（RCS）細胞にメクロジンを添加した後にFGF2を加えFGFR3シグナルが活性化した一定時間後にMAP3K3やMAP2K6のリン酸化抑制効果の評価に加え、ERK、p38、JNK経路における効果をウエスタンブロッティング法により評価する。
Achマウスで最も効果を発揮するメクロジン2 mg/kg/dayは、Hypマウスにおいて有効は限定的である可能性が令和3年度までに判明した。令和4年には、サンプルサイズを増やしHypマウスにおけるメクロジンの有効性を示したデータを蓄積することで、FGFR3シグナルにおけるメクロジンの作用機序解明を目指す。
Grant number：19K09573 2019.4 - 2023.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
三島 健一, 鬼頭 浩史, 松下 雅樹, 長田 侃, 神谷 庸成
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4290000 （ Direct Cost: \3300000 、 Indirect Cost：\990000 ）
ペルテス病の病態制御には、修復過程における①血管新生の遅延、②活発な壊死骨の吸収、③骨新生の抑制のそれぞれが治療ターゲットとなり得る。申請者らは既存薬であるランソプラゾールに骨形成促進作用が存在することを見出しており、骨吸収抑制薬にはすでにビスフォスフォネート製剤が使われている。骨壊死に続発する股関節炎の遷延は、血管新生の遅延や骨新生の抑制に関与するが、慢性炎症の薬物治療は関節リウマチや敗血症性ショックの基礎研究から開発が進んでいる。本研究の目的は骨壊死によって生じる３つの病態をドラッグリポジショニング薬剤と既存薬との併用療法によって改善することで、ペルテス病の自然歴の改変を試みることである。
成人の特発性大腿骨頭壊死症あるいは小児のペルテス病を想定した虚血性骨壊死症に対する水溶性ランソプラゾール（タケプロン点滴用）単独の効果を調べる動物実験を行った。実験はマウスの大腿骨遠位顆部を栄養する主要な血管４本を顕微鏡にて同定し、これらをすべて凝固焼灼して虚血性骨壊死を誘導する動物モデルを使用して行った。馴化した６週齢の雄C57BL/6マウスの左後肢に上記の手術操作を施し、骨壊死部に新生血管の再分布が開始される施術３週後から１日１回水溶性ランソプラゾールの尾静脈内投与を行った。水溶液の濃度は細胞実験での結果を踏まえ、ヒト成人において実臨床で使用される濃度の約10～20倍とし、4 mg/kg/dayと8 mg/kg/dayを設定した。尾静脈投与における保定操作は愛護的に行い、暴れることによって過剰な負荷が加わり壊死骨端が圧潰しないように留意した。尾静脈投与は毎回薬液の漏れなく実施することができ、穿刺部の感染を起こすことはなかった。実験中に削痩や脱毛を生じることはなかった。術後６週で安楽死させ、左後肢から大腿骨と脛骨を膝関節は残したまま採取した。肉眼的な評価では4 mg/kg/dayあるいは8 mg/kg/dayでの薬剤投与群の方が対照群と比べて大腿骨遠位顆部骨端の著しい破壊損傷は少ないように見えた。μ-CT検査によって骨端の圧潰状況や骨梁海綿骨の三次元微細構造評価を行ったところ、4 mg/kg/day投与群はコントロールに比べて有意な変化を認めなかった。一方8 mg/kg/day投与群はコントロールに比べて骨密度(BMD), 骨体積密度(BV/TV), 骨梁数(Tb.N)は有意に大きく、骨梁間隙(Tb.Sp)は有意に小さかった。しかし骨端の圧潰を骨端の横径/縦径比で評価すると、コントロール、4 mg/kg/day群、8 mg/kg/day群の3群間に有意差は認めなかった。
今年度も年度当初から新型コロナウイルス感染症の世界的なパンデミックのため、当地においても実験施設の利用制限、実験資材や実験動物の供給遅延、実験手技をサポートしてくれるテクニシャンや大学院生の活動時間の減少、感染流行地との往来禁止や制限が続き、研究の進捗に少なからず影響した。感染の流行が落ち着き、画像撮影装置の重大な故障が修理されてようやく動物実験の画像解析を再開することができた。水溶性ランソプラゾール単独の効果検証を行ったばかりであり、当初の予定であった複数種の薬剤を投与する実験系は実施できていない。
来期からもマウス大腿骨虚血性骨壊死モデルを使用し、水溶性ランソプラゾールの全身投与による壊死骨の圧壊抑制効果を検証していく。今期の動物実験によって、8 mg/kg/day投与群において骨端骨梁海綿骨の骨形成促進効果を確認することはできたが、骨端の圧潰抑制効果は認めなかった。そこでさらに高用量あるいは投与回数を増やす（連日または隔日で１日複数回投与）ことによって骨端の圧潰予防が可能かどうかを検証する。次に骨壊死の病態の時間的進行に即してタイムリーに他の薬剤を使用することで壊死骨の圧潰を抑制できないか調べるため、骨壊死誘導後３週までの早期に骨吸収抑制薬あるいは免疫調節薬の全身投与を行い、３週後から水溶性ランソプラゾールに切り換え、同様に画像解析を行う予定にしている。
Grant number：19K09596 2019.4 - 2021.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
長田 侃, 鬼頭 浩史, 三島 健一, 松下 雅樹, 神谷 庸成
Authorship：Coinvestigator(s)
軟骨無形成症(achondroplasia: ACH）は骨伸長の抑制因子であるFGFR3の活性化により発症し、長管骨の長軸成長が障害され低身長を呈する骨系統疾患である。研究代表者らは、メクロジンが新規FGFR3インヒビターであると同定し、ACHマウスモデルへの全身投与により骨伸長を促進したことを報告した。本研究ではFGFR3インヒビターの局所投与による骨伸長促進効果を検討する。幼弱動物の片側関節内や骨端部にFGFR3インヒビターを局所投与し、マイクロCTで骨長を経時的に測定して非投与側と比較する。成長軟骨板の組織学的検討、骨端および骨幹端の骨量や骨梁に対する骨形態学的検討も加える。
特定の短縮した骨に対する治療法は、侵襲の大きい骨延長術しかない。本研究の目的は、マウスモデルへの全身投与により骨伸長促進効果が認められている線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3）インヒビターの局所投与による骨伸長促進効果を検討することである。これまでに、4週齢の野生型マウスの膝関節に100μMのメクロジン30μLを計6回隔日投与し非投与側と比較検討したところ脛骨において有意な骨伸長効果を認めた。令和1年度には、軟骨無形成症(achondroplasia：ACH)マウスモデル（ACHマウス）を用いて同様に局所投与し、ACHマウスにおいても脛骨の有意な骨伸長効果を認めた。また、メクロジン最終投与後に蛍光カルシウムキレート剤2種を24時間差で腹腔内投与し24時間あたりの骨伸長量を定量すると、野生型マウスおよびACHマウスで、大腿骨と脛骨における骨伸長効果を認めた。最終年度である令和2年度は、メクロジンの至適局所投与量の検討を行った。100μMのメクロジン10μLを同様のプロトコールで野生型マウスに投与した。骨伸長および骨量は増加傾向であったものの30μL投与時よりは効果は小さいことから、100μMメクロジン10μLよりも30μLが有効と考えた。また、薬剤の膝関節局所投与による成長軟骨への移行を評価した。Indian inkを膝関節に投与し成長軟骨を組織学的に評価すると成長軟骨にIndian inkの染色性が認められた。
今後は、膝関節局所投与による骨伸長効果を示すデータを蓄積するために、成長軟骨の組織学的評価を追加する。また、メクロジン以外のFGFR3インヒビターによる局所投与の骨伸長効果も検討する。局所投与による選択的に骨伸長を促進する治療法が確立されれば非侵襲的な治療法の開発へ結びつく可能性がある。
Investigation of osteochondral function via activation of FGFR3 signaling
Grant number：17H04312 2017.4 - 2020.3
Kitoh Hiroshi
Authorship：Coinvestigator(s)
We demonstrated that new bone formation was accelerated during limb lengthening surgery and cartilage degeneration was inhibited via suppressing subchondral bone sclerosis in transgenic mice expressing activated fGFR3 signaling. We concluded that FGFR3 has a positive effect of bone regeneration and joint cartilage preservation. On the other hand, although it is known that FGFR3 signaling suppresses longitudinal bone growth, meclizine, which we found as a drug of FGFR3 inhibitor, significantly promoted bone growth in mice carrying a FGFR3 activating mutation. We determined that the optimal dose of meclizine on bone growth was 2mg/kg/day, and the minimal hepatotoxicity dose of meclizine was 8 mg/kg/day.
Drug repositioning for successful healing of bone fractures or defects
Grant number：16K10854 2016.4 - 2020.3
MISHIMA KENICHI
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4680000 （ Direct Cost: \3600000 、 Indirect Cost：\1080000 ）
We previously reported that lansoprazole accelerated the physiological process of fracture healing in rats. At first, we sought to determine if insoluble lansoprazole could promote local bone formation when combined with beta-TCP bone substitutes in a rabbit cortical bone defect model. However, we failed to demonstrate their therapeutic efficacy because the materials were surrounded with dense granulomatous tissues. Next, we have developed soluble lansoprazole-impregnated artificial bones and evaluated their efficacy by applying to the model.In contrast to the previous experiments using insoluble lansoprazole, significant efficacy of soluble lansoprazole-impregnated bone graft substitutes on local bone accrual could be identified. These results indicate that brief exposure of resident and circulating osteoblastic lineage cells to lansoprazole can be sufficient to enhance local bone regeneration in vivo without apparent cytotoxicity.
Animal study for evaluating the effect of meclozine on FGFR3 signaling
Grant number：15K10439 2015.4 - 2018.3
Matsushita Masaki
Authorship：Coinvestigator(s)
Achondroplasia (ACH) is characterized by short stature associated with severe complications such as stenoses of foramen magnum and spinal canal due to the gain-of-function mutation in fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3). We have already found that meclozine, an anti-histamine drug that has long been used for motion sickness, inhibited FGFR3 signaling. In the current study, the 1 or 2 mg/kg/day of meclozine increased the bone length of 7-day-old Ach mice for 10 days, but did not rescue the foramen magnum stenosis. Meclozine administration would be commenced immediately after birth since the synchondroses around the foramen magnum was closed at the age of 4.5 days. On the other hand, the 1 or 2 mg/kg/day of meclozine increased the bone volume and bone mineral density in addition to the bone length in growing Ach mice.
培養骨髄細胞と骨分化促進剤を組み合わせたハイブリッド型人工骨の作製
2013.4 - 2015.3
科学研究費補助金 若手研究(B)
Authorship：Principal investigator
骨形成促進剤及びその用途
大野欽司、石黒直樹、鬼頭浩史、三島健一
医学入門 Human Biology §12 Skeletal System Human Biology §13 Muscular System
2022
臨床医学概論 筋骨格系疾患と身体機能
2022
小児整形外科
2022
小児整形外科
2021
小児整形外科
2020
小児整形外科
2019
骨系統疾患
2019
日本小児整形外科学会雑誌
Role(s)：Peer review
日本小児整形外科学会 2022.4
日本整形外科学会学術総会
Role(s)：Peer review
日本整形外科学会 2022.4
