2021/10/25 更新

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サカモト カズマ
坂元 一真
SAKAMOTO Kazuma
所属
糖鎖生命コア研究所 統合生命医科学糖鎖研究センター分子生理・動態部門 准教授
大学院医学系研究科 准教授
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
准教授
連絡先
メールアドレス
外部リンク

学位 1

  1. 博士(医学) ( 2007年3月   名古屋大学 ) 

研究キーワード 4

  1. オートファジー

  2. 再生

  3. 神経軸索

  4. 糖鎖

研究分野 3

  1. ライフサイエンス / 医化学

  2. ライフサイエンス / 病態医化学

  3. ライフサイエンス / 病態神経科学

現在の研究課題とSDGs 1

  1. 神経軸索再生阻害のメカニズム

経歴 7

  1. 名古屋大学   糖鎖生命コア研究所 統合生命医科学糖鎖研究センター分子生理・動態部門   准教授

    2021年1月 - 現在

  2. 名古屋大学   生物化学講座分子生物学分野   准教授

    2019年10月 - 2020年12月

  3. 名古屋大学大学院医学系研究科   附属神経疾患・腫瘍分子医学研究センター 先端応用医学部門   助教

    2016年5月 - 2019年9月

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    国名:日本国

  4. 名古屋大学   高等研究院   YLC特任助教

    2013年4月 - 2016年4月

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    国名:日本国

  5. 名古屋大学大学院医学系研究科   生物化学講座   研究員

    2012年4月 - 2013年3月

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    国名:日本国

  6. 財団法人・精神・神経科学振興財団   リサーチ・レジデント

    2011年10月 - 2012年3月

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    国名:日本国

  7. 名古屋大学大学院医学系研究科   生物化学講座   研究員

    2011年4月 - 2011年9月

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    国名:日本国

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学歴 2

  1. 名古屋大学   大学院医学系研究科   分子総合医学専攻

    2007年4月 - 2011年3月

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    国名: 日本国

  2. 名古屋大学   医学部   医学科

    2001年4月 - 2007年3月

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    国名: 日本国

所属学協会 3

  1. 日本生化学会

  2. 日本神経科学会

  3. 日本糖質学会

受賞 3

  1. 日本糖質学会奨励賞

    2020年   日本糖質学会  

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    受賞区分:国内学会・会議・シンポジウム等の賞 

  2. 第6回領域班会議 最優秀発表賞

    2014年   新学術領域研究「神経糖鎖生物学」  

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    受賞区分:国内学会・会議・シンポジウム等の賞 

  3. つるま賞

    2007年   名古屋大学医学部医学科  

 

論文 30

  1. Dermatan sulfate is an activating ligand of anaplastic lymphoma kinase. 査読有り

    Machino M, Gong Y, Ozaki T, Suzuki Y, Watanabe E, Imagama S, Kadomatsu K, Sakamoto K

    Journal of biochemistry     2021年7月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/jb/mvab085

    PubMed

  2. Axonal Regeneration by Glycosaminoglycan 招待有り 査読有り

    Sakamoto Kazuma, Ozaki Tomoya, Kadomatsu Kenji

    FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY   9 巻   頁: 702179   2021年6月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3389/fcell.2021.702179

    Web of Science

    PubMed

  3. Enoxaparin promotes functional recovery after spinal cord injury by 査読有り

    Ito Sadayuki, Ozaki Tomoya, Morozumi Masayoshi, Imagama Shiro, Kadomatsu Kenji, Sakamoto Kazuma

    EXPERIMENTAL NEUROLOGY   340 巻   頁: 113679   2021年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.expneurol.2021.113679

    Web of Science

    PubMed

  4. Type IIa RPTPs and Glycans: Roles in Axon Regeneration and Synaptogenesis 招待有り 査読有り

    Sakamoto Kazuma, Ozaki Tomoya, Suzuki Yuji, Kadomatsu Kenji

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES   22 巻 ( 11 )   2021年6月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3390/ijms22115524

    Web of Science

    PubMed

  5. Identification of PTPR sigma-interacting proteins by proximity-labelling assay 査読有り

    Gong Yuanhao, Abudureyimu Shaniya, Kadomatsu Kenji, Sakamoto Kazuma

    JOURNAL OF BIOCHEMISTRY   169 巻 ( 2 ) 頁: 187 - 194   2021年2月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語  

    DOI: 10.1093/jb/mvaa141

    Web of Science

    PubMed

  6. Glycan sulfation patterns define autophagy flux at axon tip via PTPR sigma-cortactin axis 査読有り 国際共著

    Sakamoto Kazuma, Ozaki Tomoya, Ko Yen-Chun, Tsai Cheng-Fang, Gong Yuanhao, Morozumi Masayoshi, Ishikawa Yoshimoto, Uchimura Kenji, Nadanaka Satomi, Kitagawa Hiroshi, Zulueta Medel Manuel L., Bandaru Anandaraju, Tamura Jun-ichi, Hung Shang-Cheng, Kadomatsu Kenji

    NATURE CHEMICAL BIOLOGY   15 巻 ( 7 ) 頁: 699 - +   2019年7月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41589-019-0274-x

    Web of Science

    PubMed

  7. Mechanisms of axon regeneration: The significance of proteoglycans 招待有り 査読有り

    Sakamoto Kazuma, Kadomatsu Kenji

    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS   1861 巻 ( 10 ) 頁: 2435 - 2441   2017年10月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.bbagen.2017.06.005

    Web of Science

    PubMed

  8. Mechanisms of axon regeneration and its inhibition: Roles of sulfated glycans 招待有り 査読有り

    Kadomatsu Kenji, Sakamoto Kazuma

    ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS   558 巻   頁: 36 - 41   2014年9月

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    担当区分:最終著者   記述言語:英語  

    DOI: 10.1016/j.abb.2014.06.009

    Web of Science

    PubMed

  9. Midkine in the pathology of cancer, neural disease, and inflammation 招待有り 査読有り

    Sakamoto Kazuma, Kadomatsu Kenji

    PATHOLOGY INTERNATIONAL   62 巻 ( 7 ) 頁: 445 - 455   2012年7月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/j.1440-1827.2012.02815.x

    Web of Science

    PubMed

  10. Keratan Sulfate Restricts Neural Plasticity after Spinal Cord Injury 査読有り

    Imagama Shiro, Sakamoto Kazuma, Tauchi Ryoji, Shinjo Ryuichi, Ohgomori Tomohiro, Ito Zenya, Zhang Haoqian, Nishida Yoshihiro, Asami Nagamasa, Takeshita Sawako, Sugiura Nobuo, Watanabe Hideto, Yamashita Toshihide, Ishiguro Naoki, Matsuyama Yukihiro, Kadomatsu Kenji

    JOURNAL OF NEUROSCIENCE   31 巻 ( 47 ) 頁: 17091 - 17102   2011年11月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5120-10.2011

    Web of Science

    PubMed

  11. Keratan Sulfate in Neuronal Network Reconstruction 招待有り 査読有り

    Sakamoto Kazuma, Kadomatsu Kenji

    TRENDS IN GLYCOSCIENCE AND GLYCOTECHNOLOGY   23 巻 ( 133 ) 頁: 212 - 220   2011年9月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.4052/tigg.23.212

    Web of Science

  12. Premature Ligand-Receptor Interaction during Biosynthesis Limits the Production of Growth Factor Midkine and Its Receptor LDL Receptor-related Protein 1 査読有り 国際共著

    Sakamoto Kazuma, Bu Guojun, Chen Sen, Takei Yoshifumi, Hibi Kenji, Kodera Yasuhiro, McCormick Lynn M., Nakao Akimasa, Noda Masaharu, Muramatsu Takashi, Kadomatsu Kenji

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   286 巻 ( 10 ) 頁: 8405 - 8413   2011年3月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1074/jbc.M110.176479

    Web of Science

    PubMed

  13. N-Acetylglucosamine 6-O-Sulfotransferase-1-Deficient Mice Show Better Functional Recovery after Spinal Cord Injury 査読有り

    Ito Zenya, Sakamoto Kazuma, Imagama Shiro, Matsuyama Yukihiro, Zhang Haoqian, Hirano Kenichi, Ando Kei, Yamashita Toshihide, Ishiguro Naoki, Kadomatsu Kenji

    JOURNAL OF NEUROSCIENCE   30 巻 ( 17 ) 頁: 5937 - 5947   2010年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2570-09.2010

    Web of Science

    PubMed

  14. Axonal regeneration and keratan sulfate 査読有り

    Kadomatsu Kenji, Imagama Shiro, Ito Zenya, Sakamoto Kazuma, Matsuyama Yukihiro

    NEUROSCIENCE RESEARCH   61 巻   頁: S17 - S17   2008年

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    記述言語:日本語  

    Web of Science

  15. Midkine and LDL-receptor-related protein 1 contribute to the anchorage-independent cell growth of cancer cells

    Chen Sen, Bu Guojun, Takei Yoshifumi, Sakamoto Kazuma, Ikematsu Shinya, Muramatsu Takashi, Kadomatsu Kenji

    JOURNAL OF CELL SCIENCE   120 巻 ( 22 ) 頁: 4009 - 4015   2007年11月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1242/jcs.013946

    Web of Science

    PubMed

  16. Midkine Interaction with Chondroitin Sulfate Model Synthetic Tetrasaccharides and Their Mimetics: The Role of Aromatic Interactions 査読有り 国際共著

    Garcia-Jimenez Maria Jose, Gil-Caballero Sergio, Maza Susana, Corzana Francisco, Juarez-Vicente Francisco, Miles Jonathan R., Sakamoto Kazuma, Kadomatsu Kenji, Garcia-Dominguez Mario, de Paz Jose L., Nieto Pedro M.

    CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL   27 巻 ( 48 ) 頁: 12395 - 12409   2021年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/chem.202101674

    Web of Science

    PubMed

  17. Generation and characterization of antagonistic anti-human interleukin (IL)-18 monoclonal antibodies with high affinity: Two types of monoclonal antibodies against full-length IL-18 and the neoepitope of inflammatory caspase-cleaved active IL-18 査読有り

    Nariai Yuko, Kamino Hiroki, Obayashi Eiji, Kato Hiroaki, Sakashita Gyosuke, Sugiura Tomoko, Migita Kiyoshi, Koga Tomohiro, Kawakami Atsushi, Sakamoto Kazuma, Kadomatsu Kenji, Nakakido Makoto, Tsumoto Kouhei, Urano Takeshi

    ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS   663 巻   頁: 71 - 82   2019年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.abb.2019.01.001

    Web of Science

    PubMed

  18. Midkine Promotes Atherosclerotic Plaque Formation Through Its Pro-Inflammatory, Angiogenic and Anti-Apoptotic Functions in Apolipoprotein E-Knockout Mice 査読有り

    Takemoto Yoshio, Horiba Mitsuru, Harada Masahide, Sakamoto Kazuma, Takeshita Kyosuke, Murohara Toyoaki, Kadomatsu Kenji, Kamiya Kaichiro

    CIRCULATION JOURNAL   82 巻 ( 1 ) 頁: 19 - 27   2018年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0043

    Web of Science

    PubMed

  19. Neurocan, an extracellular chondroitin sulfate proteoglycan, stimulates neuroblastoma cells to promote malignant phenotypes

    Su Zhendong, Kishida Satoshi, Tsubota Shoma, Sakamoto Kazuma, Cao Dongliang, Kiyonari Shinichi, Ohira Miki, Kamijo Takehiko, Narita Atsushi, Xu Yinyan, Takahashi Yoshiyuki, Kadomatsu Kenji

    ONCOTARGET   8 巻 ( 63 ) 頁: 106296 - 106310   2017年12月

  20. Dissecting the interaction between tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP-3) and low density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1): Development of a "TRAP" to increase levels of TIMP-3 in the tissue 査読有り 国際共著

    Scilabra Simone D., Yamamoto Kazuhiro, Pigoni Martina, Sakamoto Kazuma, Mueller Stephan A., Papadopoulou Alkmini, Lichtenthaler Stefan F., Troeberg Linda, Nagase Hideaki, Kadomatsu Kenji

    MATRIX BIOLOGY   59 巻   頁: 69 - 79   2017年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.matbio.2016.07.004

    Web of Science

    PubMed

  21. Therapeutic potential of midkine in cardiovascular disease 招待有り 査読有り

    Kadomatsu Kenji, Bencsik Peter, Goerbe Aniko, Csonka Csaba, Sakamoto Kazuma, Kishida Satoshi, Ferdinandy Peter

    BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY   171 巻 ( 4 ) 頁: 936 - 944   2014年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/bph.12537

    Web of Science

    PubMed

  22. Keratan sulfate expression in microglia is diminished in the spinal cord in experimental autoimmune neuritis 査読有り

    Matsui H., Ohgomori T., Natori T., Miyamoto K., Kusunoki S., Sakamoto K., Ishiguro N., Imagama S., Kadomatsu K.

    CELL DEATH & DISEASE   4 巻   2013年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/cddis.2013.479

    Web of Science

  23. Ablation of Keratan Sulfate Accelerates Early Phase Pathogenesis of ALS 査読有り

    Hirano Kenichi, Ohgomori Tomohiro, Kobayashi Kazuyoshi, Tanaka Fumiaki, Matsumoto Tomohiro, Natori Takamitsu, Matsuyama Yukihiro, Uchimura Kenji, Sakamoto Kazuma, Takeuchi Hideyuki, Hirakawa Akihiro, Suzumura Akio, Sobue Gen, Ishiguro Naoki, Imagama Shiro, Kadomatsu Kenji

    PLOS ONE   8 巻 ( 6 ) 頁: e66969   2013年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1371/journal.pone.0066969

    Web of Science

    PubMed

  24. Minocycline selectively inhibits M1 polarization of microglia 査読有り

    Kobayashi K., Imagama S., Ohgomori T., Hirano K., Uchimura K., Sakamoto K., Hirakawa A., Takeuchi H., Suzumura A., Ishiguro N., Kadomatsu K.

    CELL DEATH & DISEASE   4 巻   2013年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/cddis.2013.54

    Web of Science

  25. Midkine Promotes Neuroblastoma through Notch2 Signaling 査読有り

    Kishida Satoshi, Mu Ping, Miyakawa Shin, Fujiwara Masatoshi, Abe Tomoyuki, Sakamoto Kazuma, Onishi Akira, Nakamura Yoshikazu, Kadomatsu Kenji

    CANCER RESEARCH   73 巻 ( 4 ) 頁: 1318 - 1327   2013年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3070

    Web of Science

    PubMed

  26. Human dental pulp-derived stem cells promote locomotor recovery after complete transection of the rat spinal cord by multiple neuro-regenerative mechanisms 査読有り

    Sakai Kiyoshi, Yamamoto Akihito, Matsubara Kohki, Nakamura Shoko, Naruse Mami, Yamagata Mari, Sakamoto Kazuma, Tauchi Ryoji, Wakao Norimitsu, Imagama Shiro, Hibi Hideharu, Kadomatsu Kenji, Ishiguro Naoki, Ueda Minoru

    JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION   122 巻 ( 1 ) 頁: 80 - 90   2012年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1172/JCI59251

    Web of Science

    PubMed

  27. Basigin/CD147 Promotes Renal Fibrosis after Unilateral Ureteral Obstruction 査読有り

    Kato Noritoshi, Kosugi Tomoki, Sato Waichi, Ishimoto Takuji, Kojima Hiroshi, Sato Yuka, Sakamoto Kazuma, Maruyama Shoichi, Yuzawa Yukio, Matsuo Seiichi, Kadomatsu Kenji

    AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY   178 巻 ( 2 ) 頁: 572 - 579   2011年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.ajpath.2010.10.009

    Web of Science

    PubMed

  28. DRR1 is expressed in the developing nervous system and downregulated during neuroblastoma carcinogenesis 査読有り

    Asano Yoshizumi, Kishida Satoshi, Mu Ping, Sakamoto Kazuma, Murohara Toyoaki, Kadomatsu Kenji

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   394 巻 ( 3 ) 頁: 829 - 835   2010年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.03.085

    Web of Science

    PubMed

  29. The E-Selectin Ligand Basigin/CD147 Is Responsible for Neutrophil Recruitment in Renal Ischemia/Reperfusion 査読有り

    Kato Noritoshi, Yuzawa Yukio, Kosugi Tomoki, Hobo Akinori, Sato Waichi, Miwa Yuko, Sakamoto Kazuma, Matsuo Seiichi, Kadomatsu Kenji

    JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY   20 巻 ( 7 ) 頁: 1565 - 1576   2009年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1681/ASN.2008090957

    Web of Science

    PubMed

  30. Transforming growth factor-beta 1 upregulates keratan sulfate and chondroitin sulfate biosynthesis in microglias after brain injury 査読有り

    Yin Jiarong, Sakamoto Kazuma, Zhang Haoqian, Ito Zenya, Imagama Shiro, Kishida Satoshi, Natori Takamitsu, Sawada Makoto, Matsuyama Yukihiro, Kadomatsu Kenji

    BRAIN RESEARCH   1263 巻   頁: 10 - 22   2009年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.brainres.2009.01.042

    Web of Science

    PubMed

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書籍等出版物 4

  1. 実験医学増刊 第三の生命鎖 糖鎖の機能と疾患 「硫酸化糖鎖と神経回路再編」

    坂元一真, 内村健治, 門松健治( 担当: 共著)

    羊土社  2013年6月 

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    記述言語:日本語

  2. 硫酸化糖鎖によるDystrophic endball形成 機構

    坂元一真 門松健治( 担当: 共著)

    日本生化学会  2020年 

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    記述言語:日本語 著書種別:教科書・概説・概論

  3. 神経軸索におけるオートファジーとその破綻

    坂元一真 門松健治( 担当: 共著)

    日本生化学会  2018年 

     詳細を見る

    記述言語:日本語 著書種別:教科書・概説・概論

  4. グリコサミノグリカンと疾病

    尾﨑 智也,坂元 一真,内村 健治,門松 健治( 担当: 共著)

    日本生化学会  2017年 

     詳細を見る

    記述言語:日本語 著書種別:教科書・概説・概論

講演・口頭発表等 3

  1. Dystrophic endball形成および軸索再生阻害における硫酸化糖鎖の役割 招待有り

    坂元一真、門松健治

    第86回日本生化学会大会  2014年 

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    開催年月日: 2014年10月

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

    開催地:横浜みなとみらい   国名:日本国  

  2. Glycans and dystrophic endball 招待有り 国際会議

    Kazuma Sakamoto

    Glyco-Neuroscience Workshop  2019年5月  Acdemia Sinica

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    開催年月日: 2019年5月

    記述言語:英語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

    開催地:Taiwan  

  3. Dystrophic endball形成の細胞生物学的基盤 招待有り

    坂元一真 門松健治

    第123回日本解剖学会総会・全国学術集会  2018年 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

共同研究・競争的資金等の研究課題 2

  1. 一般財団法人共済団医学研究奨励助成

    2016年4月 - 2017年3月

    学内共同研究 

  2. 公益財団法人堀科学芸術振興財団研究助成 

    2014年4月 - 2015年3月

    学内共同研究 

科研費 7

  1. オートクラインループにおける小胞体シャペロンの意義

    2008年4月 - 2011年3月

    科学研究費補助金 

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    担当区分:研究代表者 

  2. 受容体型チロシンフォスファターゼの基質同定法の確立とその応用

    研究課題/研究課題番号:19K07348  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    坂元 一真

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    受容体型チロシンフォスファターゼ(RPTP)ファミリーはおよそ20の分子からなる。それぞれ特異的なタンパク質のリン酸化チロシンを脱リン酸化し、その基質分子の活性を調節する、いわゆる分子スイッチとして働いている。特に神経系でその重要性が認識されており、研究代表者は、PTPRσと呼ばれるRPTPの基質としてCortactinを同定し、これが軸索再生阻害に繋がることを示した。しかし一般に、RPTPの基質分子の多くが未だ不明のため、創薬などの標的となるには心もとない。
    本研究では、近位依存性ビオチン標識法を基盤に、RPTPの基質分子を網羅的に同定する手法の確立を目指す。
    本研究では、受容体型チロシンフォスファターゼの網羅的な基質同定を試みるものである。特にコンドロイチン硫酸・へパラン硫酸受容体として、中枢神経損傷後の神経軸索再生阻害に関わる受容体型チロシンフォスファターゼであるPTPRσの細胞内基質を網羅的に同定することにより、この病態の理解と克服を目指す。
    本年度は研究計画に従い、近位依存性ビオチンラベル法によりPTPRσ相互作用分子の解析を行った。PTPRσの活性ドメインの隣接した部位にビオチンリガーゼを融合させたPTPRσ-BioID2融合タンパク質をHEK293細胞に恒常発現させた細胞株を樹立した。ビオチンを添加した培地で培養すると、細胞内のタンパク質がビオチン化された。これらビオチン化タンパク質はPTPRσ相互作用分子の候補である。ビオチン化タンパク質をストレプトアビジンカラムで精製し、LC-MS/MS解析により、ビオチン化タンパク質の同定を行った。この実験を3回繰り返し、最終的に約100のタンパク質をPTPRσ相互作用分子として同定できた。この約100のタンパク質のリストには、すでに既知のPTPRσ相互作用タンパク質や、研究代表者が以前の研究でPTPRσの基質であると同定したCortactinも含まれていたことから非常に信頼性の高い結果だと考えられた。
    これらのうち、生物学的活性から特に重要と思われる10程度のタンパク質を抽出した。今後in vitroあるいは細胞内での直接の相互作用・脱リン酸化反応を確認することにより、PTPRσの基質分子の同定を行っていく。さらにリン酸化特異抗体を作製し、損傷軸索でのリン酸化動態を調べる実験などを行うことにより、その生物学的意義を調べていく。
    当初計画通りの研究を実施できた。また得られた結果についても信頼性の高いものであると考えられた。
    昨年度の研究で得られた約10の新規PTPRσ基質候補分子について、PTPRσによる脱リン酸化を確認する。候補分子は、神経系において重要な機能を持つリン酸化タンパク質としてすでに知られているもので、過去の文献やリン酸化タンパク質/pathway/疾患データベースを参照し選定した。
    PTPRσをHEK293T細胞に発現させ、当該分子のチロシン脱リン酸化を、リン酸化特異抗体あるいはPhostag-PAGEにより評価する。必要があればリン酸化特異抗体を作製する。さらに当該分子のリコンビナントタンパク質を作製・精製し、PTPRσ活性ドメインによる直接の脱リン酸化をin vitroで確認する。さらにIMR-32・SH-SY5Yなど、内在性にPTPRσを発現する細胞においてこれをノックダウンし、候補分子のリン酸化状態を評価して、PTPRσの生理的基質であることを確認する。

  3. オートファジー流と軸索再生を負に制御するチロシンフォスファターゼ下流因子の解明

    研究課題/研究課題番号:16K19049  2016年4月 - 2018年3月

    科学研究費助成事業  若手研究(B)

    坂元 一真

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:3900000円 ( 直接経費:3000000円 、 間接経費:900000円 )

    中枢神経軸索は損傷に伴い、その遠位端にDystrophic endballと呼ばれる変性構造を誘導する。これまで神経細胞受容体PTPRがEndballを誘導することは分かっていたが、その機構は不明であった。本研究ではEndball形成の基盤として、PTPRσの新規基質としてCortactinを同定した。CortactinはPTPRσにより脱リン酸化され、Endballではほぼ完全にリン酸化が消失していた。また神経軸索でCortactinをノックダウンすることにより、Endball様の変性構造が誘導できた。以上、PTPRσ―Cortactin系が軸索再生を阻害するメカニズムを解明した。

  4. Dystrophic endballを誘導する神経細胞膜表面機構の解明

    研究課題/研究課題番号:26860209  2014年4月 - 2016年3月

    科学研究費助成事業  若手研究(B)

    坂元 一真

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:3900000円 ( 直接経費:3000000円 、 間接経費:900000円 )

    中枢神経軸索の伸長に関する2つの硫酸化糖鎖、へパラン硫酸およびコンドロイチン硫酸について、その受容体PTPσとの結合に必要な最小機能ドメインを決定した。両者とも4糖が結合可能な最小単位であったが、コンドロイチン硫酸においてはその出現頻度は稀であったが、へパラン硫酸においてはその出現頻度は極めて高いことが明らかとなった。このことから、両硫酸化糖鎖がPTPσを全く正反対に制御している仕組みが明らかになった。

  5. 神経軸索再生を阻害するフォスファカン受容体の同定

    研究課題/研究課題番号:24890084  2012年8月 - 2014年3月

    科学研究費助成事業  研究活動スタート支援

    坂元 一真

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:2600000円 ( 直接経費:2000000円 、 間接経費:600000円 )

    本研究の準備として、高純度の組換えフォスファカンをイオン交換法、ゲル濾過法を用いて精製した。このフォスファカンを細胞培養皿状にグラジエント状に固層化したところ、成体後根神経節細胞に再生停止軸索の構造学的特徴であるDystrophic endballを誘導した。さらにこの系を用いて、オートファジーがDystrophic endball形成に関与する可能性を見出した。
    表面プラズモン共鳴を用いてフォスファカンとPTPsigmaおよび LARとの結合を調べたところ、コンドロイチン硫酸・ケラタン硫酸双方に依存的に結合することを明らかにした。さらに新規受容体候補としてPTPzetaを見出した。

  6. ALKの新規リガンドとその活性化機構

    研究課題/研究課題番号:19H03415  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    門松 健治, 坂元 一真

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

    ALKの中枢神経での機能はほとんど分かっていない。また、その生理的リガンドが未だ不明である。
    神経軸索再生を阻害する受容体型チロシンフォスファターゼPTPRσに対抗する新しいキナーゼを探索し、ALKに強い神経軸索再生能を発見した。PTPRσリガンドとのアナロジーを想定して硫酸化糖鎖をスクリーニングすると、硫酸化糖鎖の一つデルマタン硫酸(DS)が強力にALKを活性化し、ALK依存的に神経軸索再生を促進することが分かった。本研究はALKの新リガンドDSの生理的意義を明らかにし、DSによるALK活性化機構を解明する。
    Anaplastic lymphoma kinase(ALK)はリガンド未定の受容体型チロシンキナーゼである。2007年報告のEML4-ALK融合遺伝子は非小細胞性肺がんの約3-5%に認められる。この融合遺伝子産物はリガンド非依存的なチロシンキナーゼ活性を示し、強力ながん進展能を有する。その阻害剤クリゾチニブによる治療は融合遺伝子発見からわずか4年後の2011年に米国で、2012年に日本で承認された。さらにALKの遺伝子異常は神経芽腫など他のがんでも発見されてきた。こうしてALKはがん分野で強いインパクトを持って認知され研究も進んでいる。一方、高発現する中枢神経を含む正常組織で、ALKの機能はほとんど分かっていない。
    これまでに我々は、神経軸索再生阻害機構についてコンドロイチン硫酸(CS)とその受容体受容体型チロシンフォスファターゼPTPσがその下流でオートファジー流を中断する機構を見出した(Sakamoto et al, Nature Chem Biol, 2019)。そこでPTPRσに対抗する受容体型チロシンキナーゼがあると考え、新たにALKに強い軸索再生促進能を見出した。PTPRσリガンドCSのアナロジーからALKの新たなリガンドとして硫酸化糖鎖グリコサミノグリカン[2糖繰り返しの長大な糖鎖の総称:CSやデルマタン硫酸(DS)などが含まれる]をスクリーニングして、DSが強力にALKを活性化し、しかも神経軸索再生を促進することを見出した。DSによるALK活性化機構を解明し、その生理・病態への関わりを明らかにすることを目的に研究を進めた。そして、DSにはALKに対してグリコサミノグリカンの中で最も強い結合能があり、4糖以上のDSがALKの自己リン酸化を誘導することを明らかにした。
    DSによるALK活性化機構の解明を目指した。ALKを活性化させる生理的リガンドの要件は、まず①ALKに対して十分な親和性とクラスタリング誘導を起こすこと、を挙げることができる。このことにアドレスした。
    1)DS長とALKの結合について、糖鎖の長さ(鎖長と略す)4糖以上であれば、ALKの自己リン酸化を誘導することを見出した。2)DSとALKの結合様式について、DS鎖長が長いほどクラスター化が進むことが予想されたが、DS 4、6、8、16糖とALK(N末端領域:GST融合タンパク質)の結合について検討した結果、鎖長が長いほど結合が強いことを見出した。3)自己リン酸化について、EML4-ALK融合タンパク質の活性化を考慮すると内在性のALKもクラスター化による自己リン酸化が活性化機構と予想できる。ALK全長の発現ベクターをHEK293T細胞に発現させ、DS 4、6、8、16糖を倍地中に加えてALKの自己リン酸化を示せた。4)ALKの結合ドメインについて、これまでの記述ではDSとの結合をALKのN末端領域で見るとしてきた。Schlessingerらのヘパリンの報告でこのドメインが結合することが示され、実際我々のデータもDSとこのドメインの結合でほぼ全てを説明できた。以上、おおむね予定どおり研究は進んでいる。
    DS-ALK axisの生理的役割の解明の生理的リガンドの要件の一つは生理的に生体に存在しALKと共存しうる発現を示し、さらに内在性のALKを十分に活性化し、表現型を表出することである。これらにアドレスするために以下の実験を行う。
    1)DSプロテオグリカン、DSならびに活性化ALKの局在 DSを担うプロテオグリカン(PG)を総称してDSPGというが、その代表はbiglycan、decorinである。これらの局在を特異抗体(Abcam ab49701、ab175404など)、DSの局在(抗体SIGMA HPA014764など)を特に胎生15.5日の胎仔を用いて中枢神経および末梢神経の投射部位を中心に詳細な解析を行う。ALKについては自己リン酸化(Y1604)(抗体CST #3341など)を見ることにより、生体内での活性化状況を把握できる。中でも、既にDSが成体皮膚、血管等に発現することが知られているので、ALKの状態を注視したい。2)DSが内在性ALKを活性化することの証明 DSが初代培養神経軸索再生をALK依存的に促進することを既に見出している。すなわちALKノックダウンあるいはALK阻害剤クリゾチニブがDSによる軸索再生を抑制する。さらにDSは初代培養神経軸索先端で内在性ALKの自己リン酸化を誘導する。この状況下で、ALKの結合ドメインをデコイとして投与する実験を行う。DSを特異的にトラップするとALK自己リン酸化が抑制されると予想される。また、DSPGの一つbiglycanを発現するCOS細胞と後根神経節の共培養を行う。ここでは後根神経節の神経軸索先端のALKがCOS細胞から分泌されるbiglycan上のDSを感知して、軸索先端ではALK自己リン酸化が起き、さらにCOS細胞寄りに軸索伸長が誘導されることが期待される。

  7. 神経芽腫における成長因子Midkineの細胞内シグナル伝達機構

    研究課題/研究課題番号:16K08617  2016年4月 - 2019年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    岸田 聡, 坂元 一真

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

    分泌性の成長因子であるMidkineについて、神経芽腫の骨髄転移細胞において、抗がん剤であるシスプラチンに対する耐性誘導に寄与している可能性が示された。つまり、シスプラチンとMidkine標的治療とを併用することにより、骨髄転移巣を効果的に叩くことができる可能性がある。一方でin vitroの結果からは、マウス線維芽細胞 (MEF)がMidkineに対して顕著に応答することを見出した。線維芽細胞がMidkineに応答したことから、がん組織におけるMidkineの作用について、その標的が、がん細胞だけでなく、線維芽細胞等、間質を形成する細胞も含まれる可能性が示唆される。
    神経芽腫の治療において、最も致命的となるのは「再発」であり、好再発部位の一つが骨髄である。つまり、悪性度の高い神経芽腫細胞にとって、原発部位よりもむしろ、骨髄の環境の方が幸便であることが推察される。この骨髄に転移した神経芽腫細胞を効果的に叩く治療法が開発されればインパクトがあるが、本研究で明らかにしたMidkineの機能は、その大きなヒントを与えていると考えられる。Midkineが、骨髄に転移した神経芽腫細胞のシスプラチン耐性誘導に寄与している可能性が示唆されたため、その働きを阻害することで、シスプラチン薬効の奏功を期待できる。

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担当経験のある科目 (本学) 21

  1. 基礎医学セミナー

    2017

  2. 生物の化学

    2017

  3. 生物の化学 実習

    2017

  4. 生物の化学

    2016

  5. 生物の化学 実習

    2016

  6. 基礎医学セミナー

    2016

  7. 基礎医学セミナー

    2021

  8. 生物の化学 実習

    2021

  9. 生物学基礎

    2021

  10. 生物の化学 講義

    2021

  11. 基礎医学セミナー

    2020

  12. 生物学基礎

    2020

  13. 生物の化学 実習

    2020

  14. 生物の化学 講義

    2020

  15. 生物の化学 講義

    2019

  16. 生物学基礎

    2019

  17. 基礎医学セミナー

    2019

  18. 生物の化学 実習

    2019

  19. 生物の化学 講義

    2018

  20. 基礎医学セミナー

    2018

  21. 生物の化学 実習

    2018

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メディア報道 1

  1. プレスリリース 新聞・雑誌

    2019年5月

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    執筆者:本人 

学術貢献活動 3

  1. 第95回日本生化学会大会 幹事補佐

    役割:企画立案・運営等

    日本生化学会  2021年3月 - 現在

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    種別:大会・シンポジウム等 

  2. 日本生化学会中部支部幹事

    役割:企画立案・運営等

    日本生化学会  2018年9月 - 2020年8月

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    種別:学会・研究会等 

  3. J Biochemistry誌 Editorial Assistant 国際学術貢献

    役割:審査・評価, 査読

    日本生化学会  2018年 - 現在

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    種別:審査・学術的助言