所属
医学部附属病院 腎臓内科 講師
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
講師
カトウ ノリトシ
加藤 規利
KATO Noritoshi
学位 1
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博士（医学） （ 2009年7月 名古屋大学 ）
研究キーワード 3
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マイクロRNA
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遺伝学的検査
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遺伝子治療
研究分野 2
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ライフサイエンス / 腎臓内科学
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ライフサイエンス / 遺伝学
所属学協会 2
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日本透析医学会
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日本腎臓学会
論文 42
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Relapse of atypical hemolytic uremic syndrome triggered by COVID-19: a lesson for the clinical nephrologist
Uwatoko Ryuta, Shindo Mayu, Hashimoto Nobuhiro, Iio Rei, Ueda Yoshiyasu, Tatematsu Yoshitaka, Kato Noritoshi, Maruyama Shoichi, Hayashi Terumasa
JOURNAL OF NEPHROLOGY 頁： 1 - 4 2023年3月
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Efficacy of On-line Hemodiafiltration for Rhabdomyolysis Presenting with Acute Kidney Injury due to Unexpected Drug Abuse.
Sato N, Inagaki K, Takanashi M, Muto R, Kato N, Maruyama S, Akahori T
Internal medicine (Tokyo, Japan) 2023年2月
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Systematic characterization of seed overlap microRNA cotargeting associated with lupus pathogenesis
Kitai Hiroki, Kato Noritoshi, Ogami Koichi, Komatsu Shintaro, Watanabe Yu, Yoshino Seiko, Koshi Eri, Tsubota Shoma, Funahashi Yoshio, Maeda Takahiro, Furuhashi Kazuhiro, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji, Suzuki Hiroshi I
BMC BIOLOGY 20 巻 ( 1 ) 頁： 248 2022年11月
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ECULIZUMAB FOR ADULT PATIENTS WITH ATYPICAL HAEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME: FULL DATASET ANALYSIS OF POST-MARKETING SURVEILLANCE IN JAPAN
Maruyama Shoichi, Ikeda Yoichiro, Kaname Shinya, Kato Noritoshi, Matsumoto Masanori, Ishikawa Yumiko, Shimono Akihiko, Miyakawa Yoshitaka, Nangaku Masaomi, Shibagaki Yugo, Okada Hirokazu
NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION 37 巻 頁： I231 - I232 2022年5月
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A novel renal perivascular mesenchymal cell subset gives rise to fibroblasts distinct from classic myofibroblasts
Minatoguchi Shun, Saito Shoji, Furuhashi Kazuhiro, Sawa Yuriko, Okazaki Masaki, Shimamura Yuko, Kaihan Ahmad Baseer, Hashimoto Yusaku, Yasuda Yoshinari, Hara Akitoshi, Mizutani Yasuyuki, Ando Ryota, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Tsuboi Naotake, Esaki Nobutoshi, Matsuyama Makoto, Shiraki Yukihiro, Kobayashi Hiroki, Asai Naoya, Enomoto Atsushi, Maruyama Shoichi
SCIENTIFIC REPORTS 12 巻 ( 1 ) 頁： 5389 2022年3月
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The 30-year Natural History of Non-classic Fabry Disease with an R112H Mutation
Muto Reiko, Inagaki Koji, Kato Noritoshi, Maruyama Shoichi, Akahori Toshiyuki
INTERNAL MEDICINE 61 巻 ( 11 ) 頁： 1727 - 1730 2022年
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X-chromosome inactivation patterns in females with Fabry disease examined by both ultra-deep RNA sequencing and methylation-dependent assay
Rossanti Rini, Nozu Kandai, Fukunaga Atsushi, Nagano China, Horinouchi Tomoko, Yamamura Tomohiko, Sakakibara Nana, Minamikawa Shogo, Ishiko Shinya, Aoto Yuya, Okada Eri, Ninchoji Takeshi, Kato Noritoshi, Maruyama Shoichi, Kono Keiji, Nishi Shinichi, Iijima Kazumoto, Fujii Hideki
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 25 巻 ( 11 ) 頁： 1224 - 1230 2021年11月
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Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis
Ryuge Akihiro, Kosugi Tomoki, Maeda Kayaho, Banno Ryoichi, Gou Yang, Zaitsu Kei, Ito Takanori, Sato Yuka, Hirayama Akiyoshi, Tsubota Shoma, Honda Takashi, Nakajima Kazuki, Ozaki Tomoya, Kondoh Kunio, Takahashi Kazuo, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Soga Tomoyoshi, Nakagawa Takahiko, Koike Teruhiko, Arima Hiroshi, Yuzawa Yukio, Minokoshi Yasuhiko, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
JCI INSIGHT 6 巻 ( 20 ) 2021年10月
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The ISN/RPS 2016 classification predicts renal prognosis in patients with first-onset class III/IV lupus nephritis
Hachiya Asaka, Karasawa Munetoshi, Imaizumi Takahiro, Kato Noritoshi, Katsuno Takayuki, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Maruyama Shoichi
SCIENTIFIC REPORTS 11 巻 ( 1 ) 頁： 1525 2021年1月
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Acquired Fanconi Syndrome in a Patient with Nontyphoidal Salmonella Bacteremia
Ryuge Akihiro, Saito Shoji, Morioka Hiroshi, Hachiya Asaka, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi
INTERNAL MEDICINE 60 巻 ( 5 ) 頁： 761 - 764 2021年
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Refractory Hypotension Caused by Selenium Deficiency in a Patient on Peritoneal Dialysis
Ryuge Akihiro, Kim Hangsoo, Suzuki Yasuhiro, Okazaki Masaki, Kojima Hiroshi, Saito Shoji, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi, Mizuno Masashi
INTERNAL MEDICINE 60 巻 ( 15 ) 頁： 2461 - 2464 2021年
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THE ROLE OF FRUCTOSE METABOLISM IN VASCULAR ENDOTHELIAL FUNCTION IN DIABETES
Ishimoto Takuji, Doke Tomohito, Hayasaki Takahiro, Kato Noritoshi, Maruyama Shoichi
NEPHROLOGY 25 巻 頁： 62 - 62 2020年10月
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EXOSOMES FROM CKD PATIENTS HAVE ATHEROSCLEROGENIC PROPERTIES
Kato Noritoshi, Nishio Fumitoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi
NEPHROLOGY 25 巻 頁： 62 - 62 2020年10月
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Endothelial-to-mesenchymal transition compromises vascular integrity to induce Myc-mediated metabolic reprogramming in kidney fibrosis.
Lovisa S, Fletcher-Sananikone E, Sugimoto H, Hensel J, Lahiri S, Hertig A, Taduri G, Lawson E, Dewar R, Revuelta I, Kato N, Wu CJ, Bassett RL Jr, Putluri N, Zeisberg M, Zeisberg EM, LeBleu VS, Kalluri R
Science signaling 13 巻 ( 635 ) 2020年6月
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Ectopic Relapse of Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Pituitary Vasculitis with No Elevation of Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibodies after Renal Remission
Muto Reiko, Inagaki Koji, Sato Naokazu, Sameshima Tetsuro, Nagakura Yuka, Baba Satoshi, Kato Noritoshi, Maruyama Shoichi, Akahori Toshiyuki
INTERNAL MEDICINE 59 巻 ( 24 ) 頁： 3187 - 3193 2020年
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Fructose increases the activity of sodium hydrogen exchanger in renal proximal tubules that is dependent on ketohexokinase
Hayasaki Takahiro, Ishimoto Takuji, Doke Tomohito, Hirayama Akiyoshi, Soga Tomoyoshi, Furuhashi Kazuhiro, Kato Noritoshi, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Lanaspa Miguel A., Johnson Richard J., Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY 71 巻 頁： 54 - 62 2019年9月
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miR-146a targeted to splenic macrophages prevents sepsis-induced multiple organ injury
Funahashi Yoshio, Kato Noritoshi, Masuda Tomohiro, Nishio Fumitoshi, Kitai Hiroki, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Matsuda Naoyuki, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
LABORATORY INVESTIGATION 99 巻 ( 8 ) 頁： 1130 - 1142 2019年8月
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CD147/Basigin Deficiency Prevents the Development of Podocyte Injury through FAK Signaling
Yoshioka Tomoki, Kosugi Tomoki, Masuda Tomohiro, Watanabe Tomoharu, Ryuge Akihiro, Nagaya Hiroshi, Maeda Kayaho, Sato Yuka, Katsuno Takayuki, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Yuzawa Yukio, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY 189 巻 ( 7 ) 頁： 1338 - 1350 2019年7月
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NOVEL PATHOPHYSIOLOGIC ROLE OF MIR-146A FOR SPLENIC MACROPHAGE INTERFERENCE IN SEPSIS-RELATED KIDNEY INJURY
Funahashi Yoshio, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi
NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION 34 巻 2019年6月
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Therapeutic efficacy of rituximab for the management of adult-onset steroid-dependent nephrotic syndrome: a retrospective study
Katsuno Takayuki, Masuda Tomohiro, Saito Shoji, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kato Sawako, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Kitamura Hiroshi, Tsuzuki Toyonori, Ito Yasuhiko, Maruyama Shoichi
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 23 巻 ( 2 ) 頁： 207 - 214 2019年2月
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Essential points from Evidence-based Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease 2018
Okada Hirokazu, Yasuda Yoshinari, Kashihara Naoki, Asahi Koichi, Ito Takafumi, Kaname Shinya, Kanda Eiichiro, Kanno Yoshihiko, Shikata Kenichi, Shibagaki Yugo, Tsuchiya Ken, Tsuruya Kazuhiko, Nagata Daisuke, Narita Ichiei, Nangaku Masaomi, Hattori Motoshi, Hamano Takayuki, Fujimoto Shouichi, Moriyama Toshiki, Yamagata Kunihiro, Yamamoto Ryohei, Wakasugi Minako, Ashida Akira, Usui Joichi, Kawamura Kazuko, Kitamura Kenichiro, Konta Tsuneo, Suzuki Yusuke, Tsuruoka Shuichi, Nishio Saori, Hamano Takayuki, Fujii Naohiko, Fujii Hideki, Wada Takehiko, Yokoyama Hitoshi, Aoki Katsunori, Akiyama Daiichiro, Araki Shin-ichi, Arima Hisatomi, Ishikawa Eiji, Ishikura Kenji, Ishizuka Kiyonobu, Ishimoto Takuji, Ishimoto Yu, Iseki Kunitoshi, Itabashi Mitsuyo, Ichioka Satoko, Ichikawa Kazunobu, Ichikawa Daisuke, Inoue Shuji, Imai Toshimi, Imamura Hideaki, Iwata Yasunori, Iwazu Yoshitaka, Usui Toshiaki, Uchida Keiko, Egawa Masahiro, Ohara Shinichiro, Omori Norio, Okada Rieko, Okuda Yusuke, Ozeki Takaya, Obata Yoko, Kai Hirayasu, Kato Noritoshi, Kanasaki Keizo, Kaneko Yoshikatsu, Kabasawa Hideyuki, Kawaguchi Takehiko, Kawasaki Yukihiko, Kawashima Keisuke, Kawano Haruna, Kikuchi Kan, Kihara Masao, Kimura Yoshiki, Kurita Noriaki, Koike Kentaro, Koizumi Masahiro, Kojima Chiari, Goto Shunsuke, Konomoto Takao, Kohagura Kentaro, Komatsu Hiroyuki, Komaba Hirotaka, Saito Chie, Sakai Yukinao, Sakaguchi Yusuke, Satonaka Hiroshi, Jimi Kanako, Shimizu Akihiro, Shimizu Sayaka, Shirai Sayuri, Shinzawa Maki, Sugiyama Kazuhiro, Suzuki Tomo, Suzuki Hitoshi, Suyama Kazuhide, Segawa Hiroyoshi, Takahashi Kazuya, Tanaka Kenichi, Tanaka Tetsuhiro, Tsunoda Ryoya, Tsuruta Yuki, Nakakura Hyogo, Nagasawa Yasuyuki, Nakanishi Koichi, Nagahama Masahiko, Nakaya Izaya, Nanami Masayoshi, Niihata Kakuya, Nishi Shinichi, Nishiwaki Hiroki, Hasegawa Shoko, Hasegawa Midori, Hanada Ken, Hayashi Hiroki, Harada Ryoko, Hishida Manabu, Hirano Daishi, Hirahashi Junichi, Hirama Akio, Hirayama Kouichi, Fukagawa Masafumi, Fukuda Akihiro, Fujii Yoshiyuki, Fujisaki Kiichiro, Furuya Fumihiko, Hoshino Junichi, Hosojima Michihiro, Honda Kenjiro, Masuda Takahiro, Matsui Kosuke, Matsukuma Yuta, Matsumura Hideki, Mii Akiko, Miura Kenichiro, Mitobe Michihiro, Miyasato Yoshikazu, Miyamoto Satoshi, Miwa Saori, Yazawa Masahiko, Yata Yusuke, Yamamoto Yoshihiro, Watanabe Kimio, Hosojima Michihiro
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 23 巻 ( 1 ) 頁： 1-15 2019年1月
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Investigation on the benefits of mycophenolate mofetil and therapeutic drug monitoring in the treatment of Japanese patients with lupus nephritis
Katsuno Takayuki, Ozaki Takenori, Ozeki Takaya, Hachiya Asaka, Kim Hangsoo, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kato Sawako, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Mizuno Masashi, Ito Yasuhiko, Maruyama Shoichi
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 22 巻 ( 6 ) 頁： 1341 - 1350 2018年12月
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Lacking ketohexokinase-A exacerbates renal injury in streptozotocin-induced diabetic mice
Doke Tomohito, Ishimoto Takuji, Hayasaki Takahiro, Ikeda Satsuki, Hasebe Masako, Hirayama Akiyoshi, Soga Tomoyoshi, Kato Noritoshi, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Lanaspa Miguel A., Johnson Richard J., Kadomatsu Kenji, Maruyama Shoichi
METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL 85 巻 頁： 161 - 170 2018年8月
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The clinical relevance of plasma CD147/basigin in biopsy-proven kidney diseases
Mori Yoshiko, Masuda Tomohiro, Kosugi Tomoki, Yoshioka Tomoki, Hori Mayuko, Nagaya Hiroshi, Maeda Kayaho, Sato Yuka, Kojima Hiroshi, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Katsuno Takayuki, Yuzawa Yukio, Kadomatsu Kenji, Maruyama Shoichi
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 22 巻 ( 4 ) 頁： 815 - 824 2018年8月
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MIR-146A TARGETING SPLENIC MACROPHAGES PREVENTS SEPSIS-INDUCED MULTIPLE ORGAN INJURY INCLUDING ACUTE KIDNEY INJURY
Funahashi Yoshio, Kato Noritoshi, Kitai Hiroki, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Matsuda Naoyuki, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
SHOCK 49 巻 ( 6 ) 頁： 21-21 2018年6月
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THE DURATION FROM THE RECOGNITION OF SHOCK TO THE INITIATION OF PMX-DHP IS A CRITICAL DETERMINANT OF SURVIVAL IN PATIENTS WITH SEPTIC SHOCK
Funahashi Yoshio, Kato Noritoshi, Ozeki Takaya, Kobayashi Azusa, Oishi Hideto, Maruyama Shoichi
SHOCK 49 巻 ( 6 ) 頁： 68-68 2018年6月
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INDUCTION OF IMMUNOSUPPRESSIVE MICRO-RNA IN SPLEEN ATTENUATES SEPSIS INDUCED ACUTE KIDNEY INJURY
Funahashi Yoshio, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Kadomatsu Kenji, Maruyama Shoichi
NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION 32 巻 2017年5月
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Growth Factor Midkine Promotes T-Cell Activation through Nuclear Factor of Activated T Cells Signaling and Th1 Cell Differentiation in Lupus Nephritis
Masuda Tomohiro, Maeda Kayaho, Sato Waichi, Kosugi Tomoki, Sato Yuka, Kojima Hiroshi, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Tsuboi Naotake, Uchimura Kenji, Yuzawa Yukio, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY 187 巻 ( 4 ) 頁： 740 - 751 2017年4月
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A CASE OF RAPIDLY PROGRESSIVE NEPHRITIC SYNDROME AND NEPHROTIC SYNDROME DURING THE TREATMENT OF DERMATOMYOSITIS AND DIABETES
Sato Naokazu, Katsuno Takayuki, Mori Masayoshi, Saito Shouji, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Ito Yasuhiko, Maruyama Shouichi
RHEUMATOLOGY 56 巻 頁： 75-75 2017年3月
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Single-dose Rituximab Therapy for Refractory Idiopathic Membranous Nephropathy: A Single-center Experience
Katsuno Takayuki, Ozaki Takenori, Kim Hangsoo, Kato Noritoshi, Suzuki Yasuhiro, Akiyama Shinichi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Ito Yasuhiko, Maruyama Shoichi
INTERNAL MEDICINE 56 巻 ( 13 ) 頁： 1679 - 1686 2017年
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Increase of Antimyeloperoxidase Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) in Patients with Renal ANCA-associated Vasculitis: Association with Risk to Relapse. 査読有り
J Rheumatol. 頁： 1853-60 2015年9月
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CD147/basigin limits lupus nephritis and Th17 cell differentiation in mice by inhibiting the interleukin-6/STAT-3 pathway. 査読有り
Maeda K, Kosugi T, Sato W, Kojima H, Sato Y, Kamimura D, Kato N, Tsuboi N, Yuzawa Y, Matsuo S, Murakami M, Maruyama S, Kadomatsu K.
Arthritis Rheumatol. 頁： 2185-95 2015年5月
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The efficacy of tolvaptan as a diuretic for chronic kidney disease patients. 査読有り
Tanaka A, Katsuno T, Ozaki T, Sakata F, Kato N, Suzuki Y, Kosugi T, Kato S, Tsuboi N, Sato W, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
Acta Cardiol. 頁： 217-23. 2015年4月
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Cancer exosomes perform cell-independent microRNA biogenesis and promote tumorigenesis. 査読有り
Melo SA, Sugimoto H, O'Connell JT, Kato N, Villanueva A, Vidal A, Qiu L, Vitkin E, Perelman LT, Melo CA, Lucci A, Ivan C, Calin GA, Kalluri R
Cancer Cell 頁： 707-21 2014年11月
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CD147/basigin reflects renal dysfunction in patients with acute kidney injury. 査読有り
Nagaya H, Kosugi T, Maeda-Hori M, Maeda K, Sato Y, Kojima H, Hayashi H, Kato N, Ishimoto T, Sato W, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. 頁： 746-54 2014年10月
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TGF-β1-containing exosomes from injured epithelial cells activate fibroblasts to initiate tissue regenerative responses and fibrosis. 査読有り
Borges FT, Melo SA, Özdemir BC, Kato N, Revuelta I, Miller CA, Gattone VH 2nd, LeBleu VS, Kalluri R.
J Am Soc Nephrol. 頁： 385-92. 2013年2月
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Deficiency of growth factor midkine exacerbates necrotizing glomerular injuries in progressive glomerulonephritis. 査読有り
Kojima H, Kosugi T, Sato W, Sato Y, Maeda K, Kato N, Kato K, Inaba S, Ishimoto T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S, Yuzawa Y, Kadomatsu K.
Am J Pathol. 頁： 410-9 2013年2月
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Basigin/CD147 promotes renal fibrosis after unilateral ureteral obstruction. 査読有り
Kato N, Kosugi T, Sato W, Ishimoto T, Kojima H, Sato Y, Sakamoto K, Maruyama S, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K.
Am J Pathol. 頁： 572-9. 2011年2月
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The E-selectin ligand basigin/CD147 is responsible for neutrophil recruitment in renal ischemia/reperfusion. 査読有り
Kato N, Yuzawa Y, Kosugi T, Hobo A, Sato W, Miwa Y, Sakamoto K, Matsuo S, Kadomatsu K.
J Am Soc Nephrol. 頁： 1565-76 2009年7月
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The growth factor midkine regulates the renin-angiotensin system in mice. 査読有り
Hobo A, Yuzawa Y, Kosugi T, Kato N, Asai N, Sato W, Maruyama S, Ito Y, Kobori H, Ikematsu S, Nishiyama A, Matsuo S, Kadomatsu K.
J Clin Invest. 頁： 1616-25 2009年6月
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Overexpression of calmodulin in pancreatic beta cells induces diabetic nephropathy. 査読有り
Yuzawa Y, Niki I, Kosugi T, Maruyama S, Yoshida F, Takeda M, Tagawa Y, Kaneko Y, Kimura T, Kato N, Yamamoto J, Sato W, Nakagawa T, Matsuo S.
J Am Soc Nephrol. 頁： 1701-11 2008年9月
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Midkine is involved in tubulointerstitial inflammation associated with diabetic nephropathy. 査読有り
Kosugi T, Yuzawa Y, Sato W, Arata-Kawai H, Suzuki N, Kato N, Matsuo S, Kadomatsu K.
Lab Invest. 頁： 903-13 2007年9月
MISC 1
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miR-146a targeted to splenic macrophages prevents sepsis-induced multiple organ injury 査読有り
Funahashi Y, Kato N, Masuda T, Nishio F, Kitai H, Ishimoto T, Kosugi T, Tsuboi N, Matsuda N, Maruyama S, Kadomatsu K
Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology 2019年1月
科研費 8
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aHUS早期診断及び抗補体薬の適応判断に必要な補体機能検査開発
研究課題/研究課題番号：22K08349 2022年4月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
加藤 規利, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 水野 正司, 古橋 和拡, 小杉 智規
担当区分：研究代表者
配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）
aHUSは血液中ではなく、血管内皮細胞膜上での無秩序な補体活性化が問題であり、単純な採血で評価できないところに検査開発の難しさがある。我々は、2020年より開始したaHUS全国調査研究で登録のあった症例の血漿から、細胞外小胞（Exosomes）を精製し、Exosomes上の補体関連タンパクを測定し、細胞膜上の補体活性を評価する。またex vivoでaHUS患者の血漿と血管内皮細胞株との反応系にエクリズマブを添加することにより、実際に薬剤を投与する前に、治療反応性を見極める。
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メタボローム解析を活用した腎血漿流量とより正確な糸球体濾過量推算式の開発
研究課題/研究課題番号：20H03575 2020年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
安田 宜成, 平山 明由, 丸山 彰一, 加藤 規利
担当区分：研究分担者
腎血行動態評価には腎血漿流量（RPF）測定が必要だが腎専門施設でも検査が出来ない。また筋肉量が標準と大きく異なる患者の糸球体濾過量（GFR)評価法は未確立である。
そこで本研究ではメタボロミクスと既存データベース・検体バイオバンクを駆使し、新規のGFR・RPFバイオマーカーを探索し、日常診療で活用できるRPF推算式を作成し、フレイルなど筋肉量が極度に低下した患者の正確なGFRを評価法を開発する。 -
糖尿病性腎・肝疾患に対する新規治療標的としてのBsgの有用性
研究課題/研究課題番号：20K08632 2020年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
小杉 智規, 前田 佳哉輔, 佐藤 由香, 加藤 規利, 門松 健治
担当区分：研究分担者
本研究では研究期間内に、下記について検証を行う。
①Bsgは何に制御され、どの程度、乳酸やピルビン酸の細胞内輸送に関与するか。
②新規技術PESI/MS/MS法によりBsgが尿細管のどの部位に作用し、エネルギー産生に関与するか(治療標的部位決定を目的として検討）。
③高脂肪食負荷モデルに対する人工核酸医薬の治療応用。
④ヒト糖尿病における腎Bsg発現と腎尿細管局所の内因性代謝物の相互関係について。
Basigin(Bsg)は乳酸やピルビン酸の細胞内輸送を促進する。乳酸やピルビン酸はエネルギー恒常性の維持に不可欠であるが、過剰な細胞内取り込みは臓器障害の原因となる。研究代表者らは、Bsgの欠損はピルビン酸や乳酸のTCA回路への取り込みを抑制し、代償的なATP産生に働く脂肪酸ベータ酸化によるケトン合成を促進する、更に、高脂肪食負荷時にBsgの欠損は肝臓や腎臓の障害抑制、耐糖能異常やインスリン抵抗性の改善を示すという知見を得ている。しかし、Bsgを治療標的とした治療応用には未だ至らない。本研究は、「Bsgが何に制御され、尿細管のどの部位に作用し、更にどの程度、乳酸やピルビン酸の細胞内輸送に関与するのか」、「糖尿病性腎・肝疾患に対して、Bsgは有効な新規治療標的となりうるか」を学術的「問い」とする。そこで、超微細針を利用した新規イオン化法とタンデム質量分析計を用い、①レプチン-Bsg axisにより取り込まれた乳酸・ピルビン酸の追跡とエネルギー産生効率の解析、②Bsgが尿細管のどの部位に作用し、エネルギー産生に関与するか、更に安定化修飾された人工核酸医薬を用いて③Bsgの抑止は過剰摂取による糖尿病性腎・肝疾患に対して治療効果を示すか、という事を明らかにする。実際に、研究期間内に、下記について検証を行う。
①Bsgは何に制御され、どの程度、乳酸やピルビン酸の細胞内輸送に関与するか。
②新規技術PESI/MS/MS法によりBsgが尿細管のどの部位に作用し、エネルギー産生に関与するか(治療標的部位決定を目的として検討）。
③高脂肪食負荷モデルに対する人工核酸医薬の治療応用。
④ヒト糖尿病における腎Bsg発現と腎尿細管局所の内因性代謝物の相互関係について。
最初の課題である「Bsgは何に制御され、どの程度、乳酸やピルビン酸の細胞内輸送に関与するか。」に関して、13C3標識されたピルビン酸と乳酸を安定同位体として作成し、肝細胞への取り込みを検証した。Static metabolomicsの腎臓尿細管細胞や肝細胞への結果と同様に、13C標識のCarbonの取り込みに関して、TCA回路の中間代謝産物、糖新生系物質はbsg遺伝子欠損マウスにて有意に現象を認めていた。糖新生系については、glucose-6-phosphateやFructose-6-phosphateなどの物質についてbsg遺伝子欠損マウスではほとんど認めなかった。これらから、②「新規技術PESI/MS/MS法によりBsgが尿細管のどの部位に作用し、エネルギー産生に関与するか(治療標的部位決定を目的として検討）」、および, ③「高脂肪食負荷モデルに対する人工核酸医薬の治療応用」の検証に移行している。
予定された検証を進めるが、Bsg遺伝子欠損マウスにおける脂肪酸ベータ酸化からケトン合成経路の活性化について、ミトコンドリア呼吸の観点から、最大酸素消費量と呼吸商の検証を追加する。また、腎臓、肝臓へのアミノ酸やエネルギーの供給経路として、骨格筋や褐色脂肪細胞についても検討を行う予定である。 -
マイクロRNAと脂肪幹細胞由来エクソソームを用いた、敗血症性AKI治療開発
研究課題/研究課題番号：19K08676 2019年4月 - 2022年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
加藤 規利, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 古橋 和拡, 勝野 敬之
担当区分：研究代表者
配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）
敗血症は、全世界的にみても死亡率が高い重篤な疾患である。また新たな治療法の開発は遅れ、生存率の改善は停滞している。我々はToll like receptorシグナルをmiRNAによって制御するといった、新しいアプローチによる治療を報告してきた。一方で幹細胞由来のエクソソームには、炎症性疾患における治療効果が報告されており、今回は低血清培地型脂肪由来幹細胞のエクソソームを用いて、我々が見つけ出したmiRNAを敗血症モデルマウスに投与して、治療効果の上乗せが可能かどうか、検証を行う。
治療のプラットフォームとして従来の低分子化合物から、2000年代以降には新しく抗体医薬が多数開発され、関節リウマチや悪性新生物の分野で広く応用され患者の治療の仕組みが大きく変わって来たという事実がある。今後の新しい治療薬として、細胞治療に加え核酸医薬が挙げられている。核酸医薬は比較的安価に合成でき、一度定めた投与法を用い、配列の変更などを行うことで、様々な疾患に応用可能な治療薬として注目を集めている。我々も生体内に存在する自然のRNAi機構であるmicroRNA(miRNA)の治療的応用に着目し、過去においてPolyethylenimine (PEI)をドラッグデリバリーシステムとして用い、NF-κBを負に制御するmiR-146aを投与することで、敗血症モデルマウスの高サイトカイン血症を抑制、生存率を改善させる事に成功してきた。miR-146aに治療効果があることがわかった一方で、敗血症治療のターゲットの一つとして脾臓が重要な役割を持つことが判明した。
次に投与法としてPEIを全身投与という形で用いた核酸のデリバリーを行ってきたが、PEI自体に免疫賦活化作用があることから、PEIだから有効性が確認されたのか、他のデリバリーシステムがより有益なのかの検証が必要である。背景として炎症部位にはリポソームが適しているという報告は多数ある。また昨今では細胞外小胞であるエクソソームもドラッグデリバリーに優れているという報告も相次いでいる。
今回は核酸のデリバリー方法として、PEI、リポソーム、エクソソームを用い、投与方法としても全身投与、ターゲット臓器としての脾臓直接投与を行うことで、敗血症に対する治療効果を検証する。
我々の先行研究においては、NF-κBの下流シグナルを抑制するmiR-146aの発現ベクターを用いてきた。昨今ゾルゲンスマといった遺伝子導入治療が臨床に応用されるようになり、治療法のプラットフォームとしてベクターを用いることは容認されるが、敗血症モデルは急性疾患であり、目的細胞（この場合脾臓マクロファージ）に取り込まれ、効果を発揮させるためにモデル作成前に投与する必要があった。
以上のような背景から、臨床的にも応用できるよう即効性を持たせるため、今回は治療物質としてmiR-146a発現ベクターではなく、mature miR-146aを用いることとした。また投与経路を経静脈的全身投与、および効果臓器としての脾臓直接投与を行った。脾臓直接投与に関しては、先行実験を参照にPEIをデリバリーシステムとして利用し投与したmiRNAの大部分が脾臓に留まり、一部門脈を介してと考えられる肝臓にも確認された。また同様に先行研究で明らかになったmiR-146aの脾臓マクロファージへの取り込みに関しても、F4/80による脾臓細胞のセレクションにより証明した。盲腸結紮穿孔（CLP）モデルにおいてBUN, Cr, LDHといった臓器障害のパラメーターはscramble配列と比較しても改善傾向をみたが、non-treatと比較すると核酸投与自体が障害を助長しており、治療的介入により十分な改善効果が確認できなかった。次に脂質二重膜を形成するリポソームを用いてmature miR-146aを経腹膜投与、経静脈的に投与し治療効果を評価した。現在までのところで、両投与経路で評価した限りにおいて、死亡率に関し優位な治療効果を示せていない。
マウス盲腸結紮穿孔モデルは、盲腸穿孔による細菌感染、腹腔内局所への炎症細胞浸潤、リンパ節における抗原提示、全身のサイトカインストームといった一連の敗血症の経過を模すことができ、実際の臨床状況に即した反応が得られるメリットがあるが、もとより手技的なバラツキが大きなモデルであり、以前の我々の報告の際と術者が変わったこともあり安定的な障害を起こせていない実情がある。そのため敗血症モデルを、より安定的なLPS腹腔内注射モデルに変更して治療実験を継続する。
投与経路に関しては、直接的な脾臓内投与に特徴を見出していたが、治療効果は一部に認めるものの物理的な侵襲が高く、応用にはハードルがある。以上により（１）mature miR-146a+PEI, （２）mature miR-146a+リポソーム, （３）人工核酸miR-146a+PEI, （４）人工核酸miR-146a+リポソームの各群で頚静脈投与を行い、治療効果を確認する。特に後者の人工核酸に関しては生体内での安定性が高く、より強い効果があると言われる。実際にin vitroの系において、一部マウスマクロファージ細胞株に対しLPS刺激を行った際の、IL6等炎症性サイトカイン反応を、天然核酸より強く抑制したというデータが得られている。投与タイミングにおいても、早期に投与すると腹腔内の感染、菌血症に対する炎症の初期反応が抑制されてしまう可能性があり、いままでモデル作成直後に投与してきたが、１２時間もしくは２４時間投与をずらすことで、晩期の過剰な免疫応答を抑える事を期待して条件ふりをしていく。 -
難治性腎疾患におけるCaMK4を介した新規ポドサイト特異的治療法の開発
研究課題/研究課題番号：19K08723 2019年4月 - 2022年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 古橋 和拡, 勝野 敬之, 小杉 智規, 加藤 規利
担当区分：研究分担者
ポドサイトの機能不全は慢性腎臓病の進展に中心的な役割を担う。我々は、カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼIV(CaMK4)の活性化が、①ループス腎炎におけるポドサイト障害の原因の一つであること、②細胞骨格の制御を介したポドサイト障害と免疫複合体沈着・半月体形成に関与する知見を得た。
また、本研究では難治性腎疾患(進行性半月体形成性腎炎、治療抵抗性ネフローゼ症候群)への治療応用を見据え、①ポドサイト内のCaMK4シグナルを介した半月体形成・糸球体硬化の分子機構の解明、②CaMK4をターゲットとした半月体形成性腎炎・難治性ネフローゼ症候群のポドサイト特異的新規治療法の開発をめざす。
カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼ（CaMK)シグナルに対するポドサイト特異的治療の確立のため、難治性腎疾患の一つである、難治性ネフローゼ症候群におけるCaMKシグナルの解析を行った。難治性ネフローゼ症候群の一つであるヒト巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）におけるポドサイト内のCaMK4とCaMK2の発現の違いから上流のCaMKキナーゼ（CaMKK）に着目した。CaMKKの2種類のアイソフォームの両者を阻害する低分子化合物（CaMKK阻害薬）を使用して、その役割を検討した。FSGSモデルマウスにCaMKK阻害薬を投与し、尿蛋白の推移を検討した。CaMK4阻害を行った場合と同様に蛋白尿の減少が予想されたが、CaMKKの阻害による蛋白尿の誘導に関してはコントロールと比較して有意な差は認められなかった。また、ヒト培養ポドサイトを使用した実験においては、CaMKK阻害薬投与により刺激剤によるアポトーシスがコントロールよりむしろ有意に増加した。そのため、CaMKK各アイソフォームの機能解析もすすめることとし、CaMKKα、CaMKKβ各欠損マウスから、各々の欠損マウスとCaMKKα/βダブルノックアウトマウスを作製した。CaMKKダブルノックアウトマウスにFSGSマウスモデルであるアドリアマイシン腎症を作製し、尿蛋白の推移を検討したが、阻害薬投与実験の結果と同様に蛋白尿の改善を認めなかった。
ポドサイト内におけるCaMKK-CaMK4シグナル経路の機能解析のためCaMKK阻害実験を行ったが、当初CaMK4を活性化する役割をもつCaMKKは、同様にポドサイト障害を軽減すると想定されたが、予想に反し改善を認めなかった。そのため、CaMK4の機能解析のみならず、現在CaMKK各アイソフォームの欠損マウスを入手しそのアイソフォーム毎の機能解析を行っているためやや遅れる結果となっている。
CaMKK各アイソフォームの欠損マウスを使用し、各々のポドサイト内における機能解析をすすめる。 -
敗血症患者の脾臓マクロファージをターゲットとした、新規核酸医薬開発
研究課題/研究課題番号：18K19562 2018年6月 - 2020年3月
挑戦的研究(萌芽)
安田 宜成
担当区分：研究分担者
敗血症治療に関し、現在までに我々はNF-kBを負に制御するmiR-146aに着目し、マウスモデルに於いてmiR-146a発現ベクターをPEIと共に投与することで、脾臓マクロファージに取り込まれ、急性期のサイトカインストームを抑制し、生存率の改善に寄与することを確認している。今回mature-miR-146aを脾臓に直接投与することで臓器障害を軽減できることを見出したが、生存率の改善には至らなかった。人工核酸を用いたin vitro 実験に於いてサイトカイン分泌の抑制が確認され、今後投与経路や投与核酸を調整することで、より効果の高い治療プラットフォームを開発する。
敗血症は致死率が高く、従来からの補液による循環の維持、抗生剤治療を超える治療法の開発が遅れ、救命率の改善が停滞している疾患である。敗血症の病態を見直し、新しい切り口からの治療法開発が望まれる状況にあるが、我々はかねてより、敗血症におけるToll like receptor (TLR)を介したNF-kBの活性化に着目しており、このシグナルを負に抑制する治療法開発に取り組んできた。
核酸医薬開発は細胞治療と比較し、安価で一つのプラットフォームの開発で様々な疾患に対応できるというメリットが有る。今回マイクロRNAベースの核酸医薬開発で、今までとは異なる切り口で敗血症治療が進む可能性が示された。 -
ExosomesとマイクロRNAを用いた、安全性の高いオーダーメイド治療の開発
研究課題/研究課題番号：16K09610 2016年4月 - 2019年3月
加藤 規利
担当区分：研究代表者
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
我々は敗血症性多臓器障害に関し、miRNA補充治療の病態生理に対する役割を示した。in vitroにおいて炎症性サイトカインを抑制しうるmiRNAの評価を行い、miR-146aが最も効率よくサイトカイン分泌を抑制しうることを見つけた。盲腸結紮穿孔にて敗血症動物モデルを作成し、PEIをDDSとしてmiR-146a発現プラスミドを投与した所、血中サイトカインレベル、臓器障害、生存率の改善を確認した。投与したプラスミドは主に脾臓に分布し、NF-kBの活性化抑制が見られた。実験結果より、miR-146aを脾臓マクロファージで発現させることにより、過剰な全身炎症反応と臓器障害を抑制できると考えられた。
敗血症は全死亡率が高い重篤な疾患であるが、抗菌治療や、補液などに治療的なエビデンスがあるものの、新たな治療法の開発は遅れ、生存率の改善は停滞している。我々はToll like receptorシグナルをmiRNAによって制御するといった、全く新しいアプローチで治療を行った。
結果から全身投与したmiRNA発現ベクターは、主に脾臓マクロファージに取り込まれ、過剰なサイトカイン産生を抑制し、生存率の改善に寄与していた。これは今後の核酸医薬の開発にとって、投与核酸の体内動態、作用を探る上でも意義深い。また、miRNAは低分子医薬や抗体医薬と比べ安価に作成できるため、将来の治療応用にも期待が持てる。 -
心腎連関における細胞外小胞Exosomesの役割と、心予後予測因子の開発
2014年4月 - 2016年3月
科学研究費補助金 若手研究(B)
担当区分：研究代表者
産業財産権 1
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腎疾患診断のためのエクソソーム回収法
加藤規利