Organization
Nagoya University Hospital Nephrology Lecturer
Graduate School
Graduate School of Medicine
Title
Lecturer
KATO Noritoshi
Degree 1
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博士（医学） （ 2009.7 名古屋大学 ）
Research Interests 3
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microRNA
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遺伝学的検査
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遺伝子治療
Research Areas 2
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Life Science / Nephrology
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Life Science / Genetics
Professional Memberships 2
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日本透析医学会
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日本腎臓学会
Papers 42
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Relapse of atypical hemolytic uremic syndrome triggered by COVID-19: a lesson for the clinical nephrologist
Uwatoko Ryuta, Shindo Mayu, Hashimoto Nobuhiro, Iio Rei, Ueda Yoshiyasu, Tatematsu Yoshitaka, Kato Noritoshi, Maruyama Shoichi, Hayashi Terumasa
JOURNAL OF NEPHROLOGY page： 1 - 4 2023.3
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Efficacy of On-line Hemodiafiltration for Rhabdomyolysis Presenting with Acute Kidney Injury due to Unexpected Drug Abuse.
Sato N, Inagaki K, Takanashi M, Muto R, Kato N, Maruyama S, Akahori T
Internal medicine (Tokyo, Japan) 2023.2
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Systematic characterization of seed overlap microRNA cotargeting associated with lupus pathogenesis
Kitai Hiroki, Kato Noritoshi, Ogami Koichi, Komatsu Shintaro, Watanabe Yu, Yoshino Seiko, Koshi Eri, Tsubota Shoma, Funahashi Yoshio, Maeda Takahiro, Furuhashi Kazuhiro, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji, Suzuki Hiroshi I
BMC BIOLOGY Vol. 20 ( 1 ) page： 248 2022.11
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ECULIZUMAB FOR ADULT PATIENTS WITH ATYPICAL HAEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME: FULL DATASET ANALYSIS OF POST-MARKETING SURVEILLANCE IN JAPAN
Maruyama Shoichi, Ikeda Yoichiro, Kaname Shinya, Kato Noritoshi, Matsumoto Masanori, Ishikawa Yumiko, Shimono Akihiko, Miyakawa Yoshitaka, Nangaku Masaomi, Shibagaki Yugo, Okada Hirokazu
NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION Vol. 37 page： I231 - I232 2022.5
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A novel renal perivascular mesenchymal cell subset gives rise to fibroblasts distinct from classic myofibroblasts
Minatoguchi Shun, Saito Shoji, Furuhashi Kazuhiro, Sawa Yuriko, Okazaki Masaki, Shimamura Yuko, Kaihan Ahmad Baseer, Hashimoto Yusaku, Yasuda Yoshinari, Hara Akitoshi, Mizutani Yasuyuki, Ando Ryota, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Tsuboi Naotake, Esaki Nobutoshi, Matsuyama Makoto, Shiraki Yukihiro, Kobayashi Hiroki, Asai Naoya, Enomoto Atsushi, Maruyama Shoichi
SCIENTIFIC REPORTS Vol. 12 ( 1 ) page： 5389 2022.3
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The 30-year Natural History of Non-classic Fabry Disease with an R112H Mutation
Muto Reiko, Inagaki Koji, Kato Noritoshi, Maruyama Shoichi, Akahori Toshiyuki
INTERNAL MEDICINE Vol. 61 ( 11 ) page： 1727 - 1730 2022
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X-chromosome inactivation patterns in females with Fabry disease examined by both ultra-deep RNA sequencing and methylation-dependent assay
Rossanti Rini, Nozu Kandai, Fukunaga Atsushi, Nagano China, Horinouchi Tomoko, Yamamura Tomohiko, Sakakibara Nana, Minamikawa Shogo, Ishiko Shinya, Aoto Yuya, Okada Eri, Ninchoji Takeshi, Kato Noritoshi, Maruyama Shoichi, Kono Keiji, Nishi Shinichi, Iijima Kazumoto, Fujii Hideki
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY Vol. 25 ( 11 ) page： 1224 - 1230 2021.11
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Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis
Ryuge Akihiro, Kosugi Tomoki, Maeda Kayaho, Banno Ryoichi, Gou Yang, Zaitsu Kei, Ito Takanori, Sato Yuka, Hirayama Akiyoshi, Tsubota Shoma, Honda Takashi, Nakajima Kazuki, Ozaki Tomoya, Kondoh Kunio, Takahashi Kazuo, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Soga Tomoyoshi, Nakagawa Takahiko, Koike Teruhiko, Arima Hiroshi, Yuzawa Yukio, Minokoshi Yasuhiko, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
JCI INSIGHT Vol. 6 ( 20 ) 2021.10
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The ISN/RPS 2016 classification predicts renal prognosis in patients with first-onset class III/IV lupus nephritis
Hachiya Asaka, Karasawa Munetoshi, Imaizumi Takahiro, Kato Noritoshi, Katsuno Takayuki, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Maruyama Shoichi
SCIENTIFIC REPORTS Vol. 11 ( 1 ) page： 1525 2021.1
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Refractory Hypotension Caused by Selenium Deficiency in a Patient on Peritoneal Dialysis
Ryuge Akihiro, Kim Hangsoo, Suzuki Yasuhiro, Okazaki Masaki, Kojima Hiroshi, Saito Shoji, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi, Mizuno Masashi
INTERNAL MEDICINE Vol. 60 ( 15 ) page： 2461 - 2464 2021
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Acquired Fanconi Syndrome in a Patient with Nontyphoidal Salmonella Bacteremia
Ryuge Akihiro, Saito Shoji, Morioka Hiroshi, Hachiya Asaka, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi
INTERNAL MEDICINE Vol. 60 ( 5 ) page： 761 - 764 2021
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THE ROLE OF FRUCTOSE METABOLISM IN VASCULAR ENDOTHELIAL FUNCTION IN DIABETES
Ishimoto Takuji, Doke Tomohito, Hayasaki Takahiro, Kato Noritoshi, Maruyama Shoichi
NEPHROLOGY Vol. 25 page： 62 - 62 2020.10
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EXOSOMES FROM CKD PATIENTS HAVE ATHEROSCLEROGENIC PROPERTIES
Kato Noritoshi, Nishio Fumitoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi
NEPHROLOGY Vol. 25 page： 62 - 62 2020.10
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Endothelial-to-mesenchymal transition compromises vascular integrity to induce Myc-mediated metabolic reprogramming in kidney fibrosis.
Lovisa S, Fletcher-Sananikone E, Sugimoto H, Hensel J, Lahiri S, Hertig A, Taduri G, Lawson E, Dewar R, Revuelta I, Kato N, Wu CJ, Bassett RL Jr, Putluri N, Zeisberg M, Zeisberg EM, LeBleu VS, Kalluri R
Science signaling Vol. 13 ( 635 ) 2020.6
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Ectopic Relapse of Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Pituitary Vasculitis with No Elevation of Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibodies after Renal Remission
Muto Reiko, Inagaki Koji, Sato Naokazu, Sameshima Tetsuro, Nagakura Yuka, Baba Satoshi, Kato Noritoshi, Maruyama Shoichi, Akahori Toshiyuki
INTERNAL MEDICINE Vol. 59 ( 24 ) page： 3187 - 3193 2020
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Fructose increases the activity of sodium hydrogen exchanger in renal proximal tubules that is dependent on ketohexokinase
Hayasaki Takahiro, Ishimoto Takuji, Doke Tomohito, Hirayama Akiyoshi, Soga Tomoyoshi, Furuhashi Kazuhiro, Kato Noritoshi, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Lanaspa Miguel A., Johnson Richard J., Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY Vol. 71 page： 54 - 62 2019.9
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miR-146a targeted to splenic macrophages prevents sepsis-induced multiple organ injury
Funahashi Yoshio, Kato Noritoshi, Masuda Tomohiro, Nishio Fumitoshi, Kitai Hiroki, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Matsuda Naoyuki, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
LABORATORY INVESTIGATION Vol. 99 ( 8 ) page： 1130 - 1142 2019.8
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CD147/Basigin Deficiency Prevents the Development of Podocyte Injury through FAK Signaling
Yoshioka Tomoki, Kosugi Tomoki, Masuda Tomohiro, Watanabe Tomoharu, Ryuge Akihiro, Nagaya Hiroshi, Maeda Kayaho, Sato Yuka, Katsuno Takayuki, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Yuzawa Yukio, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY Vol. 189 ( 7 ) page： 1338 - 1350 2019.7
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NOVEL PATHOPHYSIOLOGIC ROLE OF MIR-146A FOR SPLENIC MACROPHAGE INTERFERENCE IN SEPSIS-RELATED KIDNEY INJURY
Funahashi Yoshio, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi
NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION Vol. 34 2019.6
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Therapeutic efficacy of rituximab for the management of adult-onset steroid-dependent nephrotic syndrome: a retrospective study.
Katsuno T, Masuda T, Saito S, Kato N, Ishimoto T, Kato S, Kosugi T, Tsuboi N, Kitamura H, Tsuzuki T, Ito Y, Maruyama S
Clinical and experimental nephrology Vol. 23 ( 2 ) page： 207 - 214 2019.2
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Essential points from Evidence-based Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease 2018
Okada Hirokazu, Yasuda Yoshinari, Kashihara Naoki, Asahi Koichi, Ito Takafumi, Kaname Shinya, Kanda Eiichiro, Kanno Yoshihiko, Shikata Kenichi, Shibagaki Yugo, Tsuchiya Ken, Tsuruya Kazuhiko, Nagata Daisuke, Narita Ichiei, Nangaku Masaomi, Hattori Motoshi, Hamano Takayuki, Fujimoto Shouichi, Moriyama Toshiki, Yamagata Kunihiro, Yamamoto Ryohei, Wakasugi Minako, Ashida Akira, Usui Joichi, Kawamura Kazuko, Kitamura Kenichiro, Konta Tsuneo, Suzuki Yusuke, Tsuruoka Shuichi, Nishio Saori, Hamano Takayuki, Fujii Naohiko, Fujii Hideki, Wada Takehiko, Yokoyama Hitoshi, Aoki Katsunori, Akiyama Daiichiro, Araki Shin-ichi, Arima Hisatomi, Ishikawa Eiji, Ishikura Kenji, Ishizuka Kiyonobu, Ishimoto Takuji, Ishimoto Yu, Iseki Kunitoshi, Itabashi Mitsuyo, Ichioka Satoko, Ichikawa Kazunobu, Ichikawa Daisuke, Inoue Shuji, Imai Toshimi, Imamura Hideaki, Iwata Yasunori, Iwazu Yoshitaka, Usui Toshiaki, Uchida Keiko, Egawa Masahiro, Ohara Shinichiro, Omori Norio, Okada Rieko, Okuda Yusuke, Ozeki Takaya, Obata Yoko, Kai Hirayasu, Kato Noritoshi, Kanasaki Keizo, Kaneko Yoshikatsu, Kabasawa Hideyuki, Kawaguchi Takehiko, Kawasaki Yukihiko, Kawashima Keisuke, Kawano Haruna, Kikuchi Kan, Kihara Masao, Kimura Yoshiki, Kurita Noriaki, Koike Kentaro, Koizumi Masahiro, Kojima Chiari, Goto Shunsuke, Konomoto Takao, Kohagura Kentaro, Komatsu Hiroyuki, Komaba Hirotaka, Saito Chie, Sakai Yukinao, Sakaguchi Yusuke, Satonaka Hiroshi, Jimi Kanako, Shimizu Akihiro, Shimizu Sayaka, Shirai Sayuri, Shinzawa Maki, Sugiyama Kazuhiro, Suzuki Tomo, Suzuki Hitoshi, Suyama Kazuhide, Segawa Hiroyoshi, Takahashi Kazuya, Tanaka Kenichi, Tanaka Tetsuhiro, Tsunoda Ryoya, Tsuruta Yuki, Nakakura Hyogo, Nagasawa Yasuyuki, Nakanishi Koichi, Nagahama Masahiko, Nakaya Izaya, Nanami Masayoshi, Niihata Kakuya, Nishi Shinichi, Nishiwaki Hiroki, Hasegawa Shoko, Hasegawa Midori, Hanada Ken, Hayashi Hiroki, Harada Ryoko, Hishida Manabu, Hirano Daishi, Hirahashi Junichi, Hirama Akio, Hirayama Kouichi, Fukagawa Masafumi, Fukuda Akihiro, Fujii Yoshiyuki, Fujisaki Kiichiro, Furuya Fumihiko, Hoshino Junichi, Hosojima Michihiro, Honda Kenjiro, Masuda Takahiro, Matsui Kosuke, Matsukuma Yuta, Matsumura Hideki, Mii Akiko, Miura Kenichiro, Mitobe Michihiro, Miyasato Yoshikazu, Miyamoto Satoshi, Miwa Saori, Yazawa Masahiko, Yata Yusuke, Yamamoto Yoshihiro, Watanabe Kimio, Hosojima Michihiro
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY Vol. 23 ( 1 ) page： 1-15 2019.1
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Investigation on the benefits of mycophenolate mofetil and therapeutic drug monitoring in the treatment of Japanese patients with lupus nephritis.
Katsuno T, Ozaki T, Ozeki T, Hachiya A, Kim H, Kato N, Ishimoto T, Kato S, Kosugi T, Tsuboi N, Mizuno M, Ito Y, Maruyama S
Clinical and experimental nephrology Vol. 22 ( 6 ) page： 1341 - 1350 2018.12
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Lacking ketohexokinase-A exacerbates renal injury in streptozotocin-induced diabetic mice.
Doke T, Ishimoto T, Hayasaki T, Ikeda S, Hasebe M, Hirayama A, Soga T, Kato N, Kosugi T, Tsuboi N, Lanaspa MA, Johnson RJ, Kadomatsu K, Maruyama S
Metabolism: clinical and experimental Vol. 85 page： 161 - 170 2018.8
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The clinical relevance of plasma CD147/basigin in biopsy-proven kidney diseases
Mori Yoshiko, Masuda Tomohiro, Kosugi Tomoki, Yoshioka Tomoki, Hori Mayuko, Nagaya Hiroshi, Maeda Kayaho, Sato Yuka, Kojima Hiroshi, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Katsuno Takayuki, Yuzawa Yukio, Kadomatsu Kenji, Maruyama Shoichi
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY Vol. 22 ( 4 ) page： 815 - 824 2018.8
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MIR-146A TARGETING SPLENIC MACROPHAGES PREVENTS SEPSIS-INDUCED MULTIPLE ORGAN INJURY INCLUDING ACUTE KIDNEY INJURY
Funahashi Yoshio, Kato Noritoshi, Kitai Hiroki, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Matsuda Naoyuki, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
SHOCK Vol. 49 ( 6 ) page： 21-21 2018.6
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THE DURATION FROM THE RECOGNITION OF SHOCK TO THE INITIATION OF PMX-DHP IS A CRITICAL DETERMINANT OF SURVIVAL IN PATIENTS WITH SEPTIC SHOCK
Funahashi Yoshio, Kato Noritoshi, Ozeki Takaya, Kobayashi Azusa, Oishi Hideto, Maruyama Shoichi
SHOCK Vol. 49 ( 6 ) page： 68-68 2018.6
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INDUCTION OF IMMUNOSUPPRESSIVE MICRO-RNA IN SPLEEN ATTENUATES SEPSIS INDUCED ACUTE KIDNEY INJURY
Funahashi Yoshio, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Kadomatsu Kenji, Maruyama Shoichi
NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION Vol. 32 2017.5
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Growth Factor Midkine Promotes T-Cell Activation through Nuclear Factor of Activated T Cells Signaling and Th1 Cell Differentiation in Lupus Nephritis
Masuda Tomohiro, Maeda Kayaho, Sato Waichi, Kosugi Tomoki, Sato Yuka, Kojima Hiroshi, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Tsuboi Naotake, Uchimura Kenji, Yuzawa Yukio, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY Vol. 187 ( 4 ) page： 740 - 751 2017.4
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A CASE OF RAPIDLY PROGRESSIVE NEPHRITIC SYNDROME AND NEPHROTIC SYNDROME DURING THE TREATMENT OF DERMATOMYOSITIS AND DIABETES
Sato Naokazu, Katsuno Takayuki, Mori Masayoshi, Saito Shouji, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Ito Yasuhiko, Maruyama Shouichi
RHEUMATOLOGY Vol. 56 page： 75-75 2017.3
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Single-dose Rituximab Therapy for Refractory Idiopathic Membranous Nephropathy: A Single-center Experience
Katsuno Takayuki, Ozaki Takenori, Kim Hangsoo, Kato Noritoshi, Suzuki Yasuhiro, Akiyama Shinichi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Ito Yasuhiko, Maruyama Shoichi
INTERNAL MEDICINE Vol. 56 ( 13 ) page： 1679 - 1686 2017
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Increase of Antimyeloperoxidase Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) in Patients with Renal ANCA-associated Vasculitis: Association with Risk to Relapse. Reviewed
J Rheumatol. page： 1853-60 2015.9
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CD147/basigin limits lupus nephritis and Th17 cell differentiation in mice by inhibiting the interleukin-6/STAT-3 pathway. Reviewed
Maeda K, Kosugi T, Sato W, Kojima H, Sato Y, Kamimura D, Kato N, Tsuboi N, Yuzawa Y, Matsuo S, Murakami M, Maruyama S, Kadomatsu K.
Arthritis Rheumatol. page： 2185-95 2015.5
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The efficacy of tolvaptan as a diuretic for chronic kidney disease patients. Reviewed
Tanaka A, Katsuno T, Ozaki T, Sakata F, Kato N, Suzuki Y, Kosugi T, Kato S, Tsuboi N, Sato W, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
Acta Cardiol. page： 217-23. 2015.4
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Cancer exosomes perform cell-independent microRNA biogenesis and promote tumorigenesis. Reviewed
Melo SA, Sugimoto H, O'Connell JT, Kato N, Villanueva A, Vidal A, Qiu L, Vitkin E, Perelman LT, Melo CA, Lucci A, Ivan C, Calin GA, Kalluri R
Cancer Cell page： 707-21 2014.11
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CD147/basigin reflects renal dysfunction in patients with acute kidney injury. Reviewed
Nagaya H, Kosugi T, Maeda-Hori M, Maeda K, Sato Y, Kojima H, Hayashi H, Kato N, Ishimoto T, Sato W, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. page： 746-54 2014.10
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TGF-β1-containing exosomes from injured epithelial cells activate fibroblasts to initiate tissue regenerative responses and fibrosis. Reviewed
Borges FT, Melo SA, Özdemir BC, Kato N, Revuelta I, Miller CA, Gattone VH 2nd, LeBleu VS, Kalluri R.
J Am Soc Nephrol. page： 385-92. 2013.2
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Deficiency of growth factor midkine exacerbates necrotizing glomerular injuries in progressive glomerulonephritis. Reviewed
Kojima H, Kosugi T, Sato W, Sato Y, Maeda K, Kato N, Kato K, Inaba S, Ishimoto T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S, Yuzawa Y, Kadomatsu K.
Am J Pathol. page： 410-9 2013.2
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Basigin/CD147 promotes renal fibrosis after unilateral ureteral obstruction. Reviewed
Kato N, Kosugi T, Sato W, Ishimoto T, Kojima H, Sato Y, Sakamoto K, Maruyama S, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K.
Am J Pathol. page： 572-9. 2011.2
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The E-selectin ligand basigin/CD147 is responsible for neutrophil recruitment in renal ischemia/reperfusion. Reviewed
Kato N, Yuzawa Y, Kosugi T, Hobo A, Sato W, Miwa Y, Sakamoto K, Matsuo S, Kadomatsu K.
J Am Soc Nephrol. page： 1565-76 2009.7
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The growth factor midkine regulates the renin-angiotensin system in mice. Reviewed
Hobo A, Yuzawa Y, Kosugi T, Kato N, Asai N, Sato W, Maruyama S, Ito Y, Kobori H, Ikematsu S, Nishiyama A, Matsuo S, Kadomatsu K.
J Clin Invest. page： 1616-25 2009.6
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Overexpression of calmodulin in pancreatic beta cells induces diabetic nephropathy. Reviewed
Yuzawa Y, Niki I, Kosugi T, Maruyama S, Yoshida F, Takeda M, Tagawa Y, Kaneko Y, Kimura T, Kato N, Yamamoto J, Sato W, Nakagawa T, Matsuo S.
J Am Soc Nephrol. page： 1701-11 2008.9
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Midkine is involved in tubulointerstitial inflammation associated with diabetic nephropathy. Reviewed
Kosugi T, Yuzawa Y, Sato W, Arata-Kawai H, Suzuki N, Kato N, Matsuo S, Kadomatsu K.
Lab Invest. page： 903-13 2007.9
KAKENHI (Grants-in-Aid for Scientific Research) 8
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aHUS早期診断及び抗補体薬の適応判断に必要な補体機能検査開発
Grant number：22K08349 2022.4 - 2025.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
加藤 規利, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 水野 正司, 古橋 和拡, 小杉 智規
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4160000 （ Direct Cost: \3200000 、 Indirect Cost：\960000 ）
aHUSは血液中ではなく、血管内皮細胞膜上での無秩序な補体活性化が問題であり、単純な採血で評価できないところに検査開発の難しさがある。我々は、2020年より開始したaHUS全国調査研究で登録のあった症例の血漿から、細胞外小胞（Exosomes）を精製し、Exosomes上の補体関連タンパクを測定し、細胞膜上の補体活性を評価する。またex vivoでaHUS患者の血漿と血管内皮細胞株との反応系にエクリズマブを添加することにより、実際に薬剤を投与する前に、治療反応性を見極める。
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Usefulness of Basigin as a novel therapeutic target for diabetic kidney and liver diseases
Grant number：20K08632 2020.4 - 2023.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Authorship：Coinvestigator(s)
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Renal plasma flow (RPF) and accurate GFR equations utilizing metabolomics analysis
Grant number：20H03575 2020.4 - 2023.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Authorship：Coinvestigator(s)
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難治性腎疾患におけるCaMK4を介した新規ポドサイト特異的治療法の開発
Grant number：19K08723 2019.4 - 2022.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 古橋 和拡, 勝野 敬之, 小杉 智規, 加藤 規利
Authorship：Coinvestigator(s)
ポドサイトの機能不全は慢性腎臓病の進展に中心的な役割を担う。我々は、カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼIV(CaMK4)の活性化が、①ループス腎炎におけるポドサイト障害の原因の一つであること、②細胞骨格の制御を介したポドサイト障害と免疫複合体沈着・半月体形成に関与する知見を得た。
また、本研究では難治性腎疾患(進行性半月体形成性腎炎、治療抵抗性ネフローゼ症候群)への治療応用を見据え、①ポドサイト内のCaMK4シグナルを介した半月体形成・糸球体硬化の分子機構の解明、②CaMK4をターゲットとした半月体形成性腎炎・難治性ネフローゼ症候群のポドサイト特異的新規治療法の開発をめざす。
カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼ（CaMK)シグナルに対するポドサイト特異的治療の確立のため、難治性腎疾患の一つである、難治性ネフローゼ症候群におけるCaMKシグナルの解析を行った。難治性ネフローゼ症候群の一つであるヒト巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）におけるポドサイト内のCaMK4とCaMK2の発現の違いから上流のCaMKキナーゼ（CaMKK）に着目した。CaMKKの2種類のアイソフォームの両者を阻害する低分子化合物（CaMKK阻害薬）を使用して、その役割を検討した。FSGSモデルマウスにCaMKK阻害薬を投与し、尿蛋白の推移を検討した。CaMK4阻害を行った場合と同様に蛋白尿の減少が予想されたが、CaMKKの阻害による蛋白尿の誘導に関してはコントロールと比較して有意な差は認められなかった。また、ヒト培養ポドサイトを使用した実験においては、CaMKK阻害薬投与により刺激剤によるアポトーシスがコントロールよりむしろ有意に増加した。そのため、CaMKK各アイソフォームの機能解析もすすめることとし、CaMKKα、CaMKKβ各欠損マウスから、各々の欠損マウスとCaMKKα/βダブルノックアウトマウスを作製した。CaMKKダブルノックアウトマウスにFSGSマウスモデルであるアドリアマイシン腎症を作製し、尿蛋白の推移を検討したが、阻害薬投与実験の結果と同様に蛋白尿の改善を認めなかった。
ポドサイト内におけるCaMKK-CaMK4シグナル経路の機能解析のためCaMKK阻害実験を行ったが、当初CaMK4を活性化する役割をもつCaMKKは、同様にポドサイト障害を軽減すると想定されたが、予想に反し改善を認めなかった。そのため、CaMK4の機能解析のみならず、現在CaMKK各アイソフォームの欠損マウスを入手しそのアイソフォーム毎の機能解析を行っているためやや遅れる結果となっている。
CaMKK各アイソフォームの欠損マウスを使用し、各々のポドサイト内における機能解析をすすめる。 -
マイクロRNAと脂肪幹細胞由来エクソソームを用いた、敗血症性AKI治療開発
Grant number：19K08676 2019.4 - 2022.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
加藤 規利, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 古橋 和拡, 勝野 敬之
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4420000 （ Direct Cost: \3400000 、 Indirect Cost：\1020000 ）
敗血症は、全世界的にみても死亡率が高い重篤な疾患である。また新たな治療法の開発は遅れ、生存率の改善は停滞している。我々はToll like receptorシグナルをmiRNAによって制御するといった、新しいアプローチによる治療を報告してきた。一方で幹細胞由来のエクソソームには、炎症性疾患における治療効果が報告されており、今回は低血清培地型脂肪由来幹細胞のエクソソームを用いて、我々が見つけ出したmiRNAを敗血症モデルマウスに投与して、治療効果の上乗せが可能かどうか、検証を行う。
治療のプラットフォームとして従来の低分子化合物から、2000年代以降には新しく抗体医薬が多数開発され、関節リウマチや悪性新生物の分野で広く応用され患者の治療の仕組みが大きく変わって来たという事実がある。今後の新しい治療薬として、細胞治療に加え核酸医薬が挙げられている。核酸医薬は比較的安価に合成でき、一度定めた投与法を用い、配列の変更などを行うことで、様々な疾患に応用可能な治療薬として注目を集めている。我々も生体内に存在する自然のRNAi機構であるmicroRNA(miRNA)の治療的応用に着目し、過去においてPolyethylenimine (PEI)をドラッグデリバリーシステムとして用い、NF-κBを負に制御するmiR-146aを投与することで、敗血症モデルマウスの高サイトカイン血症を抑制、生存率を改善させる事に成功してきた。miR-146aに治療効果があることがわかった一方で、敗血症治療のターゲットの一つとして脾臓が重要な役割を持つことが判明した。
次に投与法としてPEIを全身投与という形で用いた核酸のデリバリーを行ってきたが、PEI自体に免疫賦活化作用があることから、PEIだから有効性が確認されたのか、他のデリバリーシステムがより有益なのかの検証が必要である。背景として炎症部位にはリポソームが適しているという報告は多数ある。また昨今では細胞外小胞であるエクソソームもドラッグデリバリーに優れているという報告も相次いでいる。
今回は核酸のデリバリー方法として、PEI、リポソーム、エクソソームを用い、投与方法としても全身投与、ターゲット臓器としての脾臓直接投与を行うことで、敗血症に対する治療効果を検証する。
我々の先行研究においては、NF-κBの下流シグナルを抑制するmiR-146aの発現ベクターを用いてきた。昨今ゾルゲンスマといった遺伝子導入治療が臨床に応用されるようになり、治療法のプラットフォームとしてベクターを用いることは容認されるが、敗血症モデルは急性疾患であり、目的細胞（この場合脾臓マクロファージ）に取り込まれ、効果を発揮させるためにモデル作成前に投与する必要があった。
以上のような背景から、臨床的にも応用できるよう即効性を持たせるため、今回は治療物質としてmiR-146a発現ベクターではなく、mature miR-146aを用いることとした。また投与経路を経静脈的全身投与、および効果臓器としての脾臓直接投与を行った。脾臓直接投与に関しては、先行実験を参照にPEIをデリバリーシステムとして利用し投与したmiRNAの大部分が脾臓に留まり、一部門脈を介してと考えられる肝臓にも確認された。また同様に先行研究で明らかになったmiR-146aの脾臓マクロファージへの取り込みに関しても、F4/80による脾臓細胞のセレクションにより証明した。盲腸結紮穿孔（CLP）モデルにおいてBUN, Cr, LDHといった臓器障害のパラメーターはscramble配列と比較しても改善傾向をみたが、non-treatと比較すると核酸投与自体が障害を助長しており、治療的介入により十分な改善効果が確認できなかった。次に脂質二重膜を形成するリポソームを用いてmature miR-146aを経腹膜投与、経静脈的に投与し治療効果を評価した。現在までのところで、両投与経路で評価した限りにおいて、死亡率に関し優位な治療効果を示せていない。
マウス盲腸結紮穿孔モデルは、盲腸穿孔による細菌感染、腹腔内局所への炎症細胞浸潤、リンパ節における抗原提示、全身のサイトカインストームといった一連の敗血症の経過を模すことができ、実際の臨床状況に即した反応が得られるメリットがあるが、もとより手技的なバラツキが大きなモデルであり、以前の我々の報告の際と術者が変わったこともあり安定的な障害を起こせていない実情がある。そのため敗血症モデルを、より安定的なLPS腹腔内注射モデルに変更して治療実験を継続する。
投与経路に関しては、直接的な脾臓内投与に特徴を見出していたが、治療効果は一部に認めるものの物理的な侵襲が高く、応用にはハードルがある。以上により（１）mature miR-146a+PEI, （２）mature miR-146a+リポソーム, （３）人工核酸miR-146a+PEI, （４）人工核酸miR-146a+リポソームの各群で頚静脈投与を行い、治療効果を確認する。特に後者の人工核酸に関しては生体内での安定性が高く、より強い効果があると言われる。実際にin vitroの系において、一部マウスマクロファージ細胞株に対しLPS刺激を行った際の、IL6等炎症性サイトカイン反応を、天然核酸より強く抑制したというデータが得られている。投与タイミングにおいても、早期に投与すると腹腔内の感染、菌血症に対する炎症の初期反応が抑制されてしまう可能性があり、いままでモデル作成直後に投与してきたが、１２時間もしくは２４時間投与をずらすことで、晩期の過剰な免疫応答を抑える事を期待して条件ふりをしていく。 -
The development of nucleic acid therapeutic against sepsis targeting splenic macrophage
Grant number：18K19562 2018.6 - 2020.3
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Yasuda Yoshinari
Authorship：Coinvestigator(s)
We have been involved in nucleic acid therapeutics using miR-146a expression vector for severe sepsis mice model. When introduced miR-146a expression vector with PEI, they are transfected into splenic macrophages and suppress cytokine storm and contribute to improve better survival. This time, we injected mature miR-146a directly into mice spleen. It improved organ damage but did not survival rate. In vitro study, we confirm our artificial nucleic acid suppress cytokine production. Now we are developing better therapeutic platform.
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Investigation of safer methods of therapeutic miRNA and exosomes
Grant number：16K09610 2016.4 - 2019.3
Kato Noritoshi
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4680000 （ Direct Cost: \3600000 、 Indirect Cost：\1080000 ）
We investigated the pathophysiological role of exogenously applied microRNA (miRNA) in sepsis-induced multiple organ injury. In vitro, we tested possible miRNAs which suppressed the production of pro-inflammatory cytokines. Of these, miR-146a displayed the highest suppressive effect. Sepsis was induced in mice via cecal ligation and puncture (CLP) and an intravenous injection of a complex of miR-146a-expressing plasmid and polyethyleneimine. Treatment with this complex significantly decreased the level of serum inflammatory cytokines, attenuated organ injury, and led to increased survival from sepsis. miR-146a-expressing plasmid was abundantly distributed in splenic macrophages. CLP mice treated with miR-146a displayed significantly decreased NF-κB activation in the spleen. The collective results support the conclusion that the induction of miR-146a expression in splenic macrophages prevents excessive inflammation and sepsis-induced multiple organ injury.
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心腎連関における細胞外小胞Exosomesの役割と、心予後予測因子の開発
2014.4 - 2016.3
科学研究費補助金 若手研究(B)
Authorship：Principal investigator
Industrial property rights 1
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EXOSOMES RECOVERY METHOD FOR RENAL DISEASE DIAGNOSIS
Noritoshi Kato