2024/10/30 更新

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サトウ アヤト
佐藤 綾人
SATO Ayato
所属
トランスフォーマティブ生命分子研究所 特任准教授
大学院担当
大学院理学研究科
職名
特任准教授
連絡先
メールアドレス

学位 1

  1. 博士(理学) ( 2005年7月   名古屋大学 ) 

研究キーワード 2

  1. ケミカルバイオロジー

  2. 有機合成化学

現在の研究課題とSDGs 2

  1. 薬剤耐性を克服する分子探索

  2. 植物の生物ストレス/非生物的ストレスを制御する分子探索

経歴 1

  1. 名古屋大学   トランスフォーマティブ生命分子研究所   研究推進主事

    2014年1月 - 現在

 

論文 22

  1. Antiviral effects of micafungin against pteropine orthoreovirus, an emerging zoonotic virus carried by bats

    Hondo E., Katta T., Sato A., Kadofusa N., Ishibashi T., Shimoda H., Katoh H., Iida A.

    Virus Research   339 巻   頁: 199248   2024年1月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Virus Research  

    Bat-borne emerging zoonotic viruses cause major outbreaks, such as the Ebola virus, Nipah virus, and/or beta coronavirus. Pteropine orthoreovirus (PRV), whose spillover event occurred from fruits bats to humans, causes respiratory syndrome in humans widely in South East Asia. Repurposing approved drugs against PRV is an effective tool to confront future PRV pandemics. We screened 2,943 compounds in an FDA-approved drug library and identified eight hit compounds that reduce viral cytopathic effects on cultured Vero cells. Real-time quantitative PCR analysis revealed that six of eight hit compounds significantly inhibited PRV replication. Among them, micafungin used clinically as an antifungal drug, displayed a prominent antiviral effect on PRV. Secondly, the antiviral effects of micafungin on PRV infected human cell lines (HEK293T and A549), and their transcriptome changes by PRV infection were investigated, compared to four different bat-derived cell lines (FBKT1 (Ryukyu flying fox), DEMKT1 (Leschenault's rousette), BKT1 (Greater horseshoe bat), YUBFKT1 (Eastern bent-wing bats)). In two human cell lines, unlike bat cells that induce an IFN-γ response pathway, an endoplasmic reticulum stress response pathway was commonly activated. Additionally, micafungin inhibits viral release rather than suppressing PRV genome replication in human cells, although it was disturbed in Vero cells. The target of micafungin's action may vary depending on the animal species, but it must be useful for human purposes as a first choice of medical care.

    DOI: 10.1016/j.virusres.2023.199248

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  2. A Small Compound, HYGIC, Promotes Hypocotyl Growth Through Ectopic Ethylene Response

    Murao M., Kato R., Kusano S., Hisamatsu R., Endo H., Kawabata Y., Kimura S., Sato A., Mori H., Itami K., Torii K.U., Hagihara S., Uchida N.

    Plant and Cell Physiology   64 巻 ( 10 ) 頁: 1167 - 1177   2023年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Plant and Cell Physiology  

    Plant seedlings adjust the growth of the hypocotyl in response to surrounding environmental changes. Genetic studies have revealed key players and pathways in hypocotyl growth, such as phytohormones and light signaling. However, because of genetic redundancy in the genome, it is expected that not-yet-revealed mechanisms can be elucidated through approaches different from genetic ones. Here, we identified a small compound, HYGIC (HG), that simultaneously induces hypocotyl elongation and thickening, accompanied by increased nuclear size and enlargement of cortex cells. HG-induced hypocotyl growth required the ethylene signaling pathway activated by endogenous ethylene, involving CONSTITUTIVE PHOTOMORPHOGENIC 1, ETHYLENE INSENSITIVE 2 (EIN2) and redundant transcription factors for ethylene responses, ETHYLENE INSENSITIVE 3 (EIN3) and EIN3 LIKE 1. By using EBS:GUS, a transcriptional reporter of ethylene responses based on an EIN3-binding-cis-element, we found that HG treatment ectopically activates ethylene responses at the epidermis and cortex of the hypocotyl. RNA-seq and subsequent gene ontology analysis revealed that a significant number of HG-induced genes are related to responses to hypoxia. Indeed, submergence, a representative environment where the hypoxia response is induced in nature, promoted ethylene-signaling-dependent hypocotyl elongation and thickening accompanied by ethylene responses at the epidermis and cortex, which resembled the HG treatment. Collectively, the identification and analysis of HG revealed that ectopic responsiveness to ethylene promotes hypocotyl growth, and this mechanism is activated under submergence.

    DOI: 10.1093/pcp/pcad083

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  3. A methylbenzimidazole derivative regulates mammalian circadian rhythms by targeting Cryptochrome proteins

    Yagi M., Miller S., Nagai Y., Inuki S., Sato A., Hirota T.

    F1000Research   11 巻   頁: 1016   2022年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:F1000Research  

    Background: Impairment of the circadian clock has been associated with numerous diseases, including sleep disorders and metabolic disease. Although small molecules that modulate clock function may form the basis of drug discovery of clock-related diseases, only a few compounds that selectively target core clock proteins have been identified. Three scaffolds were previously discovered as small-molecule activators of the clock protein Cryptochrome (CRY), and they have been providing powerful tools to understand and control the circadian clock system. Identifying new scaffolds will expand the possibilities of drug discovery. Methods: A methylbenzimidazole derivative TH401 identified from cell-based circadian screens was characterized. Effects of TH401 on circadian rhythms were evaluated in cellular assays. Functional assays and X-ray crystallography were used to elucidate the effects of the compound on CRY1 and CRY2 isoforms. Results: TH401 lengthened the period of circadian rhythms and stabilized both CRY1 and CRY2. The compound repressed Per2 reporter activity, which was reduced by Cry1 or Cry2 knockout and abolished by Cry1/Cry2 double knockout, indicating the dependence on CRY isoforms. Thermal shift assays showed slightly higher interaction of TH401 with CRY2 over CRY1. The crystal structure of CRY1 in complex with TH401 revealed a conformational change of the gatekeeper W399, which is involved in isoform-selectivity determination. Conclusions: The present study identified a new small molecule TH401 that targets both CRY isoforms. This compound has expanded the chemical diversity of CRY activators, and will ultimately aid in the development of therapeutics against circadian clock-related disorders.

    DOI: 10.12688/f1000research.124658.2

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  4. Antihypertensive drug valsartan as a novel BDK inhibitor

    Kitaura Y., Shindo D., Ogawa T., Sato A., Shimomura Y.

    Pharmacological Research   167 巻   頁: 105518   2021年5月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Pharmacological Research  

    Catabolism of branched-chain amino acids (BCAAs) is affected by various physiological conditions and its abnormality is associated with glucose metabolism, heart disease, and neurological dysfunction. The first two steps of the BCAA metabolic pathway are common to the three BCAAs (leucine, isoleucine, and valine). The second step is an irreversible rate-limited reaction catalyzed by branched-chain α-keto acid dehydrogenase (BCKDH), which is bound to a specific kinase, BCKDH kinase (BDK), and inactivated by phosphorylation. Here, we investigated potential new BDK inhibitors and discovered valsartan, an angiotensin II type 1 receptor (AT1R) blocker, as a new BDK inhibitor. BCKDH phosphorylation and the BCKDH-BDK interaction were inhibited by valsartan in vitro. Valsartan administration in rats resulted in increased BCKDH activity by decreasing the dephosphorylated level of BCKDH complex, bound forms of BDK from BCKDH complex as well as decreased plasma BCAA concentrations. Valsartan is a novel BDK inhibitor that competes with ATP, via a different mechanism from allosteric inhibitors. The BDK inhibitor has been shown to preserve cardiac function in pressure overload-induced heart failure mice and to attenuate insulin resistance in obese mice. Our findings suggest that valsartan is a potent seed compound for developing a powerful BDK inhibitor and useful medication for treating heart failure and metabolic diseases with suppressed BCAA catabolism.

    DOI: 10.1016/j.phrs.2021.105518

    Web of Science

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  5. Transcriptome Analysis of Arabidopsis thaliana Plants Treated with a New Compound Natolen128, Enhancing Salt Stress Tolerance

    Sako Kaori, Ha Chien Van, Matsui Akihiro, Tanaka Maho, Sato Ayato, Seki Motoaki

    PLANTS-BASEL   10 巻 ( 5 )   2021年5月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.3390/plants10050978

    Web of Science

  6. Identification of a Devernalization Inducer by Chemical Screening Approaches in Arabidopsis thaliana

    Shirakawa Makoto, Morisaki Yukaho, Gan Eng-Seng, Sato Ayato, Ito Toshiro

    FRONTIERS IN PLANT SCIENCE   12 巻   2021年2月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.3389/fpls.2021.634068

    Web of Science

  7. Photopharmacological Manipulation of Mammalian CRY1 for Regulation of the Circadian Clock

    Kolarski Dusan, Miller Simon, Oshima Tsuyoshi, Nagai Yoshiko, Aoki Yugo, Kobauri Piermichele, Srivastava Ashutosh, Sugiyama Akiko, Amaike Kazuma, Sato Ayato, Tama Florence, Szymanski Wiktor, Feringa Ben L., Itami Kenichiro, Hirota Tsuyoshi

    JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   143 巻 ( 4 ) 頁: 2078 - 2087   2021年2月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1021/jacs.0c12280

    Web of Science

  8. Identification of the hypertension drug niflumic acid as a glycine receptor inhibitor

    Ito Daishi, Kawazoe Yoshinori, Sato Ayato, Uesugi Motonari, Hirata Hiromi

    SCIENTIFIC REPORTS   10 巻 ( 1 )   2020年8月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1038/s41598-020-70983-2

    Web of Science

  9. Isoform-selective regulation of mammalian cryptochromes

    Miller Simon, Son You Lee, Aikawa Yoshiki, Makino Eri, Nagai Yoshiko, Srivastava Ashutosh, Oshima Tsuyoshi, Sugiyama Akiko, Hara Aya, Abe Kazuhiro, Hirata Kunio, Oishi Shinya, Hagihara Shinya, Sato Ayato, Tama Florence, Itami Kenichiro, Kay Steve A., Hatori Megumi, Hirota Tsuyoshi

    NATURE CHEMICAL BIOLOGY   16 巻 ( 6 ) 頁: 676 - +   2020年6月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1038/s41589-020-0505-1

    Web of Science

  10. Seasonal changes in NRF2 antioxidant pathway regulates winter depression-like behavior

    Nakayama Tomoya, Okimura Kousuke, Shen Jiachen, Guh Ying-Jey, Tamai T. Katherine, Shimada Akiko, Minou Souta, Okushi Yuki, Shimmura Tsuyoshi, Furukawa Yuko, Kadofusa Naoya, Sato Ayato, Nishimura Toshiya, Tanaka Minoru, Nakayama Kei, Shiina Nobuyuki, Yamamoto Naoyuki, Loudon Andrew S., Nishiwaki-Ohkawa Taeko, Shinomiya Ai, Nabeshima Toshitaka, Nakane Yusuke, Yoshimura Takashi

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   117 巻 ( 17 ) 頁: 9594 - 9603   2020年4月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1073/pnas.2000278117

    Web of Science

  11. Sulfamoyl Heteroarylcarboxylic Acids as Promising Metallo-beta-Lactamase Inhibitors for Controlling Bacterial Carbapenem Resistance

    Wachino Jun-ichi, Jin Wanchun, Kimura Kouji, Kurosaki Hiromasa, Sato Ayato, Arakawa Yoshichika

    MBIO   11 巻 ( 2 )   2020年

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1128/mBio.03144-19

    Web of Science

  12. 3,4-Dibromo-7-Azaindole Modulates Arabidopsis Circadian Clock by Inhibiting Casein Kinase 1 Activity

    Ono A., Sato A., Fujimoto K.J., Matsuo H., Yanai T., Kinoshita T., Nakamichi N.

    Plant and Cell Physiology   60 巻 ( 11 ) 頁: 2360 - 2368   2019年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Plant and Cell Physiology  

    The circadian clock is a timekeeping system for regulation of numerous biological daily rhythms. One characteristic of the circadian clock is that period length remains relatively constant in spite of environmental fluctuations, such as temperature change. Here, using the curated collection of in-house small molecule chemical library (ITbM chemical library), we show that small molecule 3,4-dibromo-7-azaindole (B-AZ) lengthened the circadian period of Arabidopsis thaliana (Arabidopsis). B-AZ has not previously been reported to have any biological and biochemical activities. Target identification can elucidate the mode of action of small molecules, but we were unable to make a molecular probe of B-AZ for target identification. Instead, we performed other analysis, gene expression profiling that potentially reveals mode of action of molecules. Short-term treatment of B-AZ decreased the expression of four dawn- and morning-phased clock-associated genes, CIRCADIAN CLOCK-ASSOCIATED 1 (CCA1), LATE ELONGATED HYPOCOTYL (LHY), PSEUDO-RESPONSE REGULATOR 9 (PRR9) and PRR7. Consistently, amounts of PRR5 and TIMING OF CAB EXPRESSION 1 (TOC1) proteins, transcriptional repressors of CCA1, LHY, PRR9 and PRR7 were increased upon B-AZ treatment. B-AZ inhibited Casein Kinase 1 family (CK1) that phosphorylates PRR5 and TOC1 for targeted degradation. A docking study and molecular dynamics simulation suggested that B-AZ interacts with the ATP-binding pocket of human CK1 delta, whose amino acid sequences are highly similar to those of Arabidopsis CK1. B-AZ-induced period-lengthening effect was attenuated in prr5 toc1 mutants. Collectively, this study provides a novel and simple structure CK1 inhibitor that modulates circadian clock via accumulation of PRR5 and TOC1.

    DOI: 10.1093/pcp/pcz183

    Web of Science

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    PubMed

  13. Casein kinase 1 family regulates PRR5 and TOC1 in the Arabidopsis circadian clock

    Uehara Takahiro N., Mizutani Yoshiyuki, Kuwata Keiko, Hirota Tsuyoshi, Sato Ayato, Mizoi Junya, Takao Saori, Matsuo Hiromi, Suzuki Takamasa, Ito Shogo, Saito Ami N., Nishiwaki-Ohkawa Taeko, Yamaguchi-Shinozaki Kazuko, Yoshimura Takashi, Kay Steve A., Itami Kenichiro, Kinoshita Toshinori, Yamaguchi Junichiro, Nakamichi Norihito

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   116 巻 ( 23 ) 頁: 11528 - 11536   2019年6月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1073/pnas.1903357116

    Web of Science

  14. Identification and Characterization of Compounds that Affect Stomatal Movements

    Toh Shigeo, Inoue Shinpei, Toda Yosuke, Yuki Takahiro, Suzuki Kyota, Hamamoto Shin, Fukatsu Kohei, Aoki Saya, Uchida Mami, Asai Eri, Uozumi Nobuyuki, Sato Ayato, Kinoshita Toshinori

    PLANT AND CELL PHYSIOLOGY   59 巻 ( 8 ) 頁: 1568 - 1580   2018年8月

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  15. 合成化学と植物科学・時間生物学の融合で価値ある分子を

    伊丹 健一郎, 萩原 伸也, 佐藤 綾人

    MEDCHEM NEWS   28 巻 ( 2 ) 頁: 59 - 65   2018年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:公益社団法人 日本薬学会  

    <p>2013年、名古屋大学トランスフォーマティブ生命分子研究所(WPI-ITbM)が名古屋大学でスタートした。あれから5年、分野や専門言語の異なる研究者が価値観を共有し、分野を超えた研究を自由闊達に展開できるITbM研究棟では、これまでに糸口すらなかった科学の難題に解決の道筋をつける研究成果が出ている。本稿ではその代表例として、アフリカで猛威をふるう寄生植物ストライガに対する分子科学アプローチとダーウィン以来の謎とされるオーキシンの生理活性制御の2つの研究について紹介したい。</p>

    DOI: 10.14894/medchem.28.2_59

    CiNii Research

  16. Identification of circadian clock modulators from existing drugs

    Tamai T. Katherine, Nakane Yusuke, Ota Wataru, Kobayashi Akane, Ishiguro Masateru, Kadofusa Naoya, Ikegami Keisuke, Yagita Kazuhiro, Shigeyoshi Yasufumi, Sudo Masaki, Nishiwaki-Ohkawa Taeko, Sato Ayato, Yoshimura Takashi

    EMBO MOLECULAR MEDICINE   10 巻 ( 5 )   2018年5月

  17. Discovery of Shoot Branching Regulator Targeting Strigolactone Receptor DWARF14

    Yoshimura Masahiko, Sato Ayato, Kuwata Keiko, Inukai Yoshiaki, Kinoshita Toshinori, Itami Kenichiro, Tsuchiya Yuichiro, Hagihara Shinya

    ACS CENTRAL SCIENCE   4 巻 ( 2 ) 頁: 230 - 234   2018年2月

  18. Discovery of synthetic small molecules that enhance the number of stomata: C-H functionalization chemistry for plant biology

    Ziadi Asraa, Uchida Naoyuki, Kato Hiroe, Hisamatsu Rina, Sato Ayato, Hagihara Shinya, Itami Kenichiro, Torii Keiko U.

    CHEMICAL COMMUNICATIONS   53 巻 ( 69 ) 頁: 9632 - 9635   2017年9月

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  19. A Mitochondrial Surface-Specific Fluorescent Probe Activated by Bioconversion

    Kawazoe, Y; Shimogawa, H; Sato, A; Uesugi, M

    ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION   50 巻 ( 24 ) 頁: 5478 - 5481   2011年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Angewandte Chemie - International Edition  

    Cell-based image screening of 12000 small molecules with aromatic groups was carried out, and 31 were identified as having potential as fluorescent probes for living cells. One candidate is the first fluorescent probe that specifically stains mitochondrial surfaces. Spectroscopic analyses indicate that the molecule undergoes bioconversion to be fluorescent within cells. Copyright © 2011 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.

    DOI: 10.1002/anie.201100935

    Web of Science

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    PubMed

  20. 13 転写を制御する小分子有機化合物(口頭発表の部)

    下川 浩輝, 佐藤 綾人, 佐藤 慎一, 川添 嘉徳, 上杉 志成

    天然有機化合物討論会講演要旨集   49 巻 ( 0 ) 頁: 73 - 78   2007年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    DOI: 10.24496/tennenyuki.49.0_73

    CiNii Research

  21. P-69 SYNTHETIC TRANSCRIPTION FACTORS

    International Symposium on the Chemistry of Natural Products   2006 巻 ( 0 ) 頁: _P-69_   2006年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    DOI: 10.24496/intnaturalprod.2006.0__p-69_

    CiNii Research

  22. 28 (+)-ビンブラスチンの全合成(口頭発表の部)

    横島 聡, 上田 稔浩, 小林 聡, 佐藤 綾人, 窪山 剛之, 徳山 英利, 福山 透

    天然有機化合物討論会講演要旨集   43 巻 ( 0 ) 頁: 163 - 168   2001年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:天然有機化合物討論会実行委員会  

    DOI: 10.24496/tennenyuki.43.0_163

    CiNii Research

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書籍等出版物 1

  1. キシロースの縮合したエリナシン類の合成研究

    佐藤 綾人

    [出版者不明]  2005年 

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    記述言語:日本語

    CiNii Books

科研費 13

  1. サクラ属果樹に特異な自家不和合性の機構解明と人為制御に向けた新しいアプローチ

    研究課題/研究課題番号:24H00510  2024年4月 - 2028年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    田尾 龍太郎, 金岡 雅浩, 佐藤 綾人, 大野 健太朗, 松本 大生, 西山 総一郎

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    担当区分:研究分担者 

    バラ科サクラ属果樹が示すS-RNase依存性配偶体型自家不和合性は,果実生産と育種の大きな障壁となっている.このタイプの不和合性は広範な植物分類群でみられ,その認識反応は,共通して,雌ずいS因子であるRNA分解酵素と花粉S因子であるF-boxタンパク質によって決定されている.しかしながら,サクラ属以外の反応は非自己認識型であるのに対し,サクラ属では特異的に自己認識型の反応を示す.本研究では,最新知見に基づき再構築したサクラ属の不和合性機構に関する新しい作業仮説を検証し,本研究の核心をなす学術的問い「サクラ属の自家不和合性に特異な自己認識型不和合性の分子機構の解明とその人為制御法の開発」に迫る.

  2. 暑熱下低栄養ストレスによる繁殖障害の克服に資する繁殖中枢抑制メカニズムの解明

    研究課題/研究課題番号:24K01905  2024年4月 - 2027年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    上野山 賀久, 佐藤 綾人, 長江 麻佑子, 中村 翔, 井上 直子

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    担当区分:研究分担者 

    本研究は、暑熱下の低栄養ストレスが動物の生殖機能の著しい低下を招く脳内メカニズムを、モデル動物ラットを用いて解明し、猛暑環境で頻発する家畜の繁殖障害を回避し、家畜の生産性の向上に資する知見を得て、ウシでの実証研究にて繁殖促進剤のシーズを得ることを目的とする。具体的には、暑熱下低栄養ストレスにより活性化する抑制性の新規ニューロンが繁殖中枢キスペプチンニューロンを抑制する分子メカニズムを解明する。さらに、この抑制性ニューロンが分泌するリガンドの受容体拮抗剤を開発し、同拮抗剤がウシの繁殖機能低下を阻害し、受胎率の向上を可能とするかを検証するための実証実験を行う。

  3. inflammagingの制御を介した新規変形性関節症治療法の探索

    研究課題/研究課題番号:24K12330  2024年4月 - 2027年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    寺部 健哉, 佐藤 綾人

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    担当区分:研究分担者 

    これまでに研究代表者は細胞内代謝の調整因子であるAMP-activated protein kinase (AMPK)の活性化がOA進行抑制効果を有することを見出した。AMPKは老化関連遺伝子も制御するため、OAに伴うAMPK活性化の低下により細胞老化が進行する可能性がある。本研究ではinflammagingの制御因子がAMPKであるとの仮説のもと、AMPK活性化による老化細胞の制御と慢性炎症の改善を検証する。さらにAMPKを直接的に活性化する新規化合物を創製し、老化細胞を除去する“senolysis”としてのOA進行抑制薬の臨床応用を目指す。

  4. 非結核性抗酸菌が抗結核薬に耐性を示すメカニズムの解明と新規治療法開発への応用

    研究課題/研究課題番号:23K27325  2023年4月 - 2026年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    港 雄介, 佐藤 綾人, 御手洗 聡, 土井 洋平, 市川 聡, 美間 健彦

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    担当区分:研究分担者 

    非結核性抗酸菌(Non-tuberculosis Mycobacteria: NTM菌)が引き起こす肺NTM症が先進諸国において急増しており、大きな問題となっている。NTM菌は結核菌に有効な抗結核薬に対して抵抗性を示すため治療に抗結核薬が使用できず、結核より治療が難しい。しかし、そもそもなぜNTM菌に抗結核薬が効かないのか、そのメカニズムはほとんど明らかにされていない。本研究は、NTM菌が抗結核薬に対して抵抗性を示すメカニズムを解明し、抗結核薬のNTM菌に対する効果を増強する薬剤の開発を目的に実施する。本研究は、肺NTM症を結核と同様に根治可能な感染症とするための、新規治療法確立へと繋がる。

  5. 光合成を標的としたケミカルバイオロジーによる植物成長促進剤の開発研究

    研究課題/研究課題番号:22K19152  2022年6月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    島田 裕士, 佐藤 綾人

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    担当区分:研究分担者 

    本研究の目的は光合成活性に影響を与える化合物(促進剤)をケミカルライブラリー(化合物バンク)からハイスループットスクリーニングによって発見し,基礎研究と産業応用に供することである。スクリーニングを遂行し,得られた候補化合物を元に高活性・高選択性で毒性の無い化合物を見出すとともに,ターゲットタンパク質の同定をはじめとした活性メカニズムの解明,実用的な植物成長促進剤の開発を行う。
    本申請の目的は光合成活性に影響を与える化合物(促進剤)をケミカルライブラリー(化合物バンク)からハイスループットスクリーニングによって発見し,得られた候補化合物を元に高活性・高選択性で毒性の無い化合物を見出し,基礎研究と産業応用に供することである。
    ケミカルライブラリーから目的化合物のスクリーニングを行うにはアッセイ系のハイスループット化が必須である。従来の光合成測定は主にPAM (Pulse Amplitude Modulated fluorometry)とガス交換装置が使われてきた。しかし,PAMよる光合成測定は,実際には光合成効率(比)の解析であり真の光合成活性を測定することは不可能である。一方LI-6400等による光合成よるCO2固定速度測定は真の光合成活性測定ではあるが,1サンプルの測定に長時間かかり,一日に10サンプル以上を測定するのは困難である。そこで,我々は上記の問題を解決するために新たな光合成活性測定装置を開発した。本装置は,一度に24サンプルの光合成活性を測定する装置であり,1日に100サンプル以上のケミカル処理済み植物の光合成活性測定が可能である。本装置を用いて光合成活性促進剤のケミカルスクリーニングを行った。ケミカルスクリーニングに用いたケミカルライブラリーはITbM所有の植物に特化した特徴のあるケミカルライブラリーと食品関連化合物ライブラリーを用いた。食品関連化合物ライブラリーにはリンゴ、柚子、レモンの香り成分を収載した香料ライブラリー120化合物とアミノ酸、黄色4号として知られるタートラジンをはじめとした着色料、甘味料などを収載した調味料ライブラリー120化合物からなる。ケミカルスクリーングの結果2022年度は新規2種類の光合成促進剤の候補を見出した。
    ケミカルスクリーニングに用いる植物は,実験室内で生育が容易,比較的大きな葉が得られる,葉の光合成速度の個体差が小さい理由からチンゲン菜を用いた。チンゲン菜は温室(22℃,湿度約45%,明16時間・暗8時間)で生育した4週齢を用いた。上位葉の陰になっていない,毎回同様の大きさの葉を選定し,コルクボーラーによってリーフディスク(直径11 mm)を作成した。その際に単位面積当たりの光合成活性が低いと考えられる太い葉脈は避けてリーフディスクを作成した。
    ケミカルスクリーニングは2日かけて行った。初日 (day0)は化合物処理前のリリーフディスクの光合成活性を測定し,測定後にリーフディスクを50 μMの化合物に浸した。翌日 (day1) に化合物処理後のリーフディスクの光合成活性を測定し,day0とday1の光合成速度の差を比較することで,光合成促進効果のある化合物のスクリーニングを行った。化合物による光合成促進効果は,同一化合物について独立した3回の調査を行い,同時に行った3回の未処理サンプルの2SD(標準偏差)を超えたものを促進効果のある化合物とした。
    スクリーニングに用いたケミカルライブラリーはITbM所有の植物に特化した特徴のあるケミカルライブラリーとともに,食品関連化合物ライブラリーを用いた。食品関連ライブラリーは「食用とされていることから毒性が無く,生体でのプロファイルが明らかになっている」「始原作物とのリンクが明らかで,一化合物を見出した後の抽出物の作成が迅速かつ容易である」という特徴を有している。
    ケミカルスクリーングの結果2022年度は新規2種類の光合成促進剤の候補を見出した。
    光合成促進効果を示すケミカルライブラリーならびに食品関連化合物ライブラリーのスクリーニングの1次スクリーニングを進める。得られた化合物の構造から構造類似体からなるライブラリーの2次スクリーニングを行う。本実験で用いているケミカルライブラリーはより効果の強い活性化合物を高い確率で見出すことが可能なライブラリーデザインとなっており,得られた構造相関情報は合成化学者によるさらなる分子設計方針に重要な方向性を示し,さらに活性が高く毒性が低いリード化合物への展開を加速することが期待できる。また,標的タンパク質の同定のためのプローブ分子のデザインにお1次スクリーニングで得られた構造相関情報を活用することが可能である。本年度はスクリーニングを進めるとともに濃度依存性試験を行う。また,1次スクリーニングで得られた複数の候補化合物を同時に処理した場合の光合成促進効果を調査する。
    これまではチンゲン菜の葉をくり抜いたLeaf discで行っているが,今年度は得られた候補化合物の植物個体そのものへの影響も調査する。ケミカルスクリーニングには比較的同質のLeaf discが得られるチンゲン菜を用いたが,植物個体への影響を調べる材料としてチンゲン菜以外にも複数種の植物種を調査する。また,植物個体への影響を土壌栽培している植物で行った場合は土壌に含まれる様々な成分や微生物の影響が考えられるため,今年度はロックウールを支持体とした水耕栽培植物を用いる。

  6. 受容体GPR75を介した過食・肥満の新規メカニズム解明と抗肥満薬シーズの探索

    研究課題/研究課題番号:22K19245  2022年6月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    上野山 賀久, 佐藤 綾人

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    担当区分:研究分担者 

    遺伝子改変動物を用いて抗肥満薬の標的となる可能性を見いだしたGPR75介した過食・肥満を惹起する脳内メカニズムを解明する。さらに、低分子化合物ライブラリーを用いてGPR75のリガンドを探索し、動物実験によりリード化合物の抗肥満効果を証明する。
    本研究の目的は、先行研究において抗肥満薬の標的となる可能性を見いだしたGタンパク質共役受容体GPR75を介した過食・肥満のメカニズムを解明し、さらに、生殖機能に全く毒性を示さない抗過食・抗肥満薬のシーズとなるGPR75拮抗剤を探索することである。そのため、モデル動物であるラットを用いて、高脂肪食による過食や肥満におけるGPR75シグナリングの役割について検討した。
    高脂肪食あるいは通常食を給与したラットから、様々な臓器を採取し、過食、肥満、糖・脂質の代謝異常に関わる候補因子の遺伝子発現を検討し、これらの原因となる候補遺伝子を複数見出した。
    さらに、GPR75発現細胞の局在を明らかにするために、野生型ラットより臓器を採取し、ウエスタンブロットあるいは組織学的な解析 (免疫組織化学、in situ hybridization) を行った。
    GPR75欠損ラットにおいて頻回採血を行い、GPR75欠損ラットが野生型ラットと変わらない黄体形成ホルモンのパルス状分泌を示すことを明らかにした。さらに、交配実験により、GPR75欠損ラットが繁殖可能であることを明らかにした。
    また、HEK293細胞を用いたGPCR活性化測定法 (TGFa切断アッセイ) を立ち上げ、GPR75内因性リガンド候補による予備試験を実施し、低分子化合物ライブラリー (8万化合物) を用いたGPR75作動薬、拮抗薬の探索の準備を進めた。
    高脂肪食による過食、肥満、糖・脂質の代謝異常に関わる候補遺伝子の探索、GPR75作動薬および拮抗薬探索のためのTGFa切断アッセイの立ち上げについて、以下の成果を得たことから、おおむね順調に進展していると考える。
    1) 高脂肪食による過食を惹起する候補分子を見出した。
    2) 高脂肪食による糖・脂質の代謝異常に関わる候補分子を見出した。
    3) HEK293細胞を用いたGPCR活性化測定法 (TGFa切断アッセイ) を立ち上げた。
    本年度の研究により、高脂肪食による過食を惹起する候補分子を見出した。今後、GPR75リガンドの投与より、GPR75発現細胞の活性化を明らかにすることで、GPR75を介した過食と肥満を誘起するメカニズムを解明する。
    さらに、GPCR活性化測定法 (TGFa切断アッセイ) を用いて、GPR75作動薬、拮抗薬を探索し、in vivo実験により、GPR75作動薬の摂食促進効果と、GPR75拮抗剤の過食防止効果・抗肥満効果を検証する。

  7. 癌・精巣リボヌクレオタンパク質の機能解明と、新規抗がん剤創出

    研究課題/研究課題番号:23K24163  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    細野 祥之, 林 陽平, 佐藤 綾人, 山口 類

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    担当区分:研究分担者 

    癌・精巣特異的に構築されているネットワークのマスターレギュレーターとして機能する転写因子もしくはRNA結合タンパク質を標的とすることで、癌・精巣ネットワークを崩壊させ、がんの増殖を抑制する化合物を同定することを目的とする。標的タンパク質はCRISPRスクリーニング法を用いて同定する。化合物ライブラリーは中分子化合物ライブラリーを使用し、効果判定にはゼブラフィッシュモデルを用いる。

  8. 腹水中ペプチド・デグラドミクスに注目した進行卵巣癌に対する腹腔内環境戦略の創生

    研究課題/研究課題番号:21KK0157  2021年10月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))

    梶山 広明, 吉原 雅人, 佐藤 綾人, 横井 暁, 小屋 美博

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    担当区分:研究分担者 

    悪性腹水中のジペプチジルペプチダーゼ酵素群を主としたペプチドバランスを、新規の質量分析手法であるTMT-TAILS法を用いたデグラドミクス解析によって明らかにする。また、腹腔内環境を構成する宿主細胞が、腫瘍の「味方」に至る腫瘍側誘導メカニズムに焦点をあて、腹膜中皮、脂肪細胞、および腫瘍随伴マクロファージといった免疫細胞などにおける包括的な機能解析を、「卵巣癌-腹膜間の細胞コミュニケーション」の観点から行う。さらに、アミノペプチダーゼ阻害剤による卵巣癌進行抑制効果を、実験動物モデルを用いて検証し、治療応用への可能性を模索する。
    本課題では、腹腔内全体を一つの生態的環境(エコシステム)と見なし、「卵巣癌-腹膜間の細胞コミュニケーション」をつなぐ主要な媒体である悪性腹水中のペプチドバランスに着目した新規卵巣癌腹膜進展の機序解明を目的とする。そして、フライブルグ大学分子医学研究所及び病理部に所属するOliver Schilling博士との国際共同研究の上、悪性腹水中のジペプチジルペプチダーゼ酵素群を主としたペプチドバランスを明らかとするために、TMT-TAILS法を用いて、N-ターミノームを網羅的探索することで、癌性腹膜炎化に対する寄与の大きい基質を見出すデグラドミクス解析を行う。さらに、腹腔内エコシステムにおける卵巣癌細胞と宿主細胞としての腹膜中皮細胞や脂肪細胞とが織りなす相互作用を標的として、進行卵巣癌の癌性腹膜炎化に至る新規メカニズムを解明する。最終的に、卵巣癌における腹膜環境の正常化に焦点にあてたジペプチジルペプチダーゼ阻害剤を治療応用につなげるべく、臨床上の活用を目指す。
    本年度は、ジョイントディグリープログラムの一環として留学していた大学院生1名が留学を終えて帰国し、学位取得に至った。また前年度に行った卵巣癌悪性腹水の大規模プロテオミクス解析の結果得られた新たに3つの腹水分子型サブタイプと新規予後マーカーの同定という成果を踏まえ、得られたマーカー分子の機能解析実験を行った。これらの結果は今後の卵巣癌個別化医療の発展に寄与するものと考えられ、現在論文として報告準備中である。
    本年度の研究により、以下の内容に関する成果を挙げることができたと考える。
    前年度までに高悪性度漿液性卵巣癌(HGSOC)91例から採取した悪性腹水を用いて、データ非依存解析(DIA)法による大規模プロテオミクス解析を行い、3つの異なる分子型サブグループを同定するとともに、Cox proportional hazards model by componentwise likelihood based boosting (CoxBoost法)を用いて、予後に関連するバイオマーカーを同定した。本年度は、この結果を発展させ、予後と最も相関するタンパク質Aの機能解析に着手した。大網手術検体から得られるヒト腹膜中皮細胞に、悪性腹水中で高濃度存在するTGF-bを添加すると、中皮細胞の中皮-間葉転換(Mesothelial-Mesenchymal Transition)が誘導され、卵巣癌細胞の接着・増殖が亢進することが知られている。リコンビナント・タンパク質Aで処理した後に、蛍光タンパク質を導入した卵巣癌細胞株(Ov-90-GFP)を用いて同様の検討を行うと、中皮細胞への卵巣癌細胞の接着が抑制されることを見出した。リコンビナント・タンパク質Aによる中皮細胞への影響については、現在オミクス解析により分析中である。これらの結果はプロテオームリソースとしての腹水の有用性を示唆するのみにとどまらず、腹膜播種を伴う進行卵巣癌に対する新規治療法の開発に示唆を与えるものである。今後、卵巣癌実験モデル動物を使用した検証実験を行い、これらを統合した内容の論文の作成準備をしている。
    COVID-19感染症の動向を考慮し、2023年度下旬に渡欧を予定している。これまでに得られている基礎的データをもとに、研究代表者がアミノペプチダーゼを用いた酵素反応実験を含むデータ解析やデグラドミクス解析を、Oliver Schilling博士とともに行う予定である。それまでは、フライブルク大学側の研究協力者とともにwebミーティングによる打ち合わせを行い、各施設での研究を進める。また当初からの標的である腹水中に存在する免疫細胞に対して、腹水が抑制的あるいは促進的に作用するかを、原因となる特異的物質とともに同定することで、腹腔内エコシステムにおける卵巣癌細胞の悪性化プロセスの解明と腹膜環境の正常化を目指した研究基盤の確立を目指す。

  9. 園芸作物の繁殖や分子育種に寄与する新奇生理活性物質の探索とケミカルバイオロジー

    研究課題/研究課題番号:21H02184  2021年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    白武 勝裕, 佐藤 綾人

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    担当区分:研究分担者 

    形質転換作物の作出やゲノム編集作物の作出時に問題となっているカルス化,シュート形成,発根を誘導する化合物,また,果樹・花き・果菜類の苗生産において問題となっている挿し木の発根不良を解決する化合物を,ケミカルライブラリーからハイスループットin vitroスクリーニング法によりスクリーニングする.
    そして,その化合物が植物に対してどのような作用機作でカルス化,シュート形成,発根を誘導したのかを,生理活性の鍵となる分子構造の決定と化合物の標的タンパク質の特定,化合物を処理した時のトランスクリプトーム変化とメタボローム変化の統合解析による生体内変化から明らかにする.

  10. 気孔開度調節のシグナル伝達の解明と植物の成長制御

    研究課題/研究課題番号:20H05687  2020年8月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(S)

    木下 俊則, 矢守 航, 佐藤 綾人

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    担当区分:研究分担者 

    植物の表皮に存在する気孔は、光合成に必要な二酸化炭素の唯一の取り入れ口であり、変動する環境条件に応答してその開度を調節している。これまでの研究により、気孔を構成する孔辺細胞では、光に応答して細胞膜プロトンポンプが活性化され、気孔開口の駆動力を形成することなど、気孔開・閉のシグナル伝達の一端が明らかとなってきたが、詳細な分子機構は未だ不明の部分が多い。本研究では、生理・生化学・遺伝学的手法やケミカルバイオロジーを駆使し、気孔開・閉のシグナル伝達の分子機構を明らかにする。さらに、これらの成果に基づき気孔開度を人為的に制御する技術開発を行い、植物の成長促進や乾燥耐性の付与の技術確立を目指す。
    気孔開口の必須酵素である細胞膜H+-ATPaseは、C末端から2番目のスレオニンのリン酸化により活性化されることが明らかとなっているが、リン酸化制御に関わるキナーゼやホスファターゼは明らかとなっていない。これまでの生化学的な解析により、タイプ2Cホスファターゼ(PP2C)様の活性が脱リン酸化に関わることがわかっていたため、PP2Cの分子種の同定を進めた結果、PP2C.Dファミリーが重複して機能しており、その中でも孔辺細胞での発現量の多いPP2C.D6とPP2C.D9が主要な役割を果たしていることが明らかとなった。この研究過程において、暗処理した植物では急激に細胞膜H+-ATPaseが脱リン酸化されることを見出し、PP2C.D6とPP2C.D9が葉内CO2の急激な上昇に伴って活性化され、細胞膜H+-ATPaseの脱リン酸化に関わっていることが明らかとなった。
    また、栄養生長期と生殖生長期に出現する葉における気孔特性の解析を進め、生殖生長期の葉の気孔は、栄養生長期のものより光による気孔開口が促進されており、光合成活性が高く、種子生産に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。さらに、気孔開度に影響を与える化合物の網羅的探索の結果、植物由来の天然物が強い気孔開口抑制作用を持つことがわかり、その分子機構についての解析を進めた。
    加えて、気孔開度制御による植物の成長や収量に与える影響についての解析も進め、ゲノム編集など遺伝子組換えに頼らない方法による「ポンプ植物」の作出を目指した解析を進め、シロイヌナズナの主要なH+-ATPaseアイソフォームのプロモーター領域にガイドRNAを設計し、ゲノム編集により変異を導入することで、発現量の増加した植物体の作出に成功した。表現型解析の結果、これらの植物では、気孔開口が促進されており、バイオマスが25%以上増加していた。
    PP2C.Dの機能解析やCO2による活性制御など気孔の光シグナル伝達の分子機構の解析が大きく進展した。また、植物由来の天然物が強い気孔開口抑制作用を持つことがわかり、その分子機構の解析も進展した。加えて、プロモーターをゲノム編集により改変することで、標的遺伝子の発現量の制御にも成功した。
    細胞膜H+-ATPaseとPP2C.Dを基軸として、光シグナル伝達の上流因子の探索や機能解析をさらに進める。また、ケミカルスクリーニングにより得られている多数の気孔開度に影響を与える化合物の分子機序の解明を進める。加えて、プロモーターをゲノム編集により改変することで標的遺伝子の発現量の制御した植物について詳細な表現型解析を進めるとともに、細胞膜H+-ATPaseのネガティブレギュレーターの変異体は、気孔開口が促進されていることがわかってきたので、それらの詳細な表現型解析も進める。

  11. 花粉管の伸長や誘引に関わる生理活性物質とその受容機構の解明

    研究課題/研究課題番号:15H04385  2015年4月 - 2019年3月

    金岡 雅浩

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    担当区分:研究分担者 

    本研究では、雌組織から分泌される新規花粉管誘引物質の同定と性質の解析、ケミカルスクリーニングによる花粉管の伸長や誘引に関わる新規化合物の同定とその作用機序の解明、新規に発見した花粉管誘引因子及び上記で同定した新規花粉管誘引因子の花粉管における受容体の探索を目的とした。
    長距離花粉管誘引因子をトレニアより新規に同定し、その組織内分布を明らかにした。また、助細胞由来の誘引因子LUREsについて、複数種のLUREsの配列比較より、種特異的な花粉管誘引に必要な部位を絞り込むことに成功した。さらに、これまで花粉管ガイダンスや受精研究に用いられてこなかった植物でin vitro受精実験系を立ち上げた。
    花粉管誘引に関わる因子を同定し、その性質を明らかにすることは、植物の受精を理解する上できわめて重要である。本研究において複数の誘引因子の性質が明らかになったことは、植物の受精を理解する上で重要であるのみならず、将来的には異種間交配といった育種場の応用も期待される。

  12. 化合物ライブラリースクリーニングによるオルガネラ分布制御因子の同定と解析

    研究課題/研究課題番号:15K14542  2015年4月 - 2018年3月

    佐藤 良勝

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    担当区分:連携研究者 

    細胞内小器官の細胞内配置は、細胞の正常な機能維持にとても重要である。本研究では、植物における細胞小器官の細胞内分布を制御する新規因子を同定するため、20,000種の化合物を対象に化合物ライブラリースクリーニングを行った。その結果、構造的に4つのグループに分類される9種のヒット化合物の同定に成功した。本研究では、これらのうち1つのグループに絞って解析を進めたところ、共通骨格を有する5種のヒット化合物の薬効を確認した。さらに、薬効に重要な構造を同定し、薬効が強まるダイマー構造の合成に成功した。本研究により、細胞小器官の基本的な細胞内配置制御機構の解明に大きな端緒となる成果が得られた。

  13. アラキドン酸カスケードに学ぶ反応システムの構築と展開ーエポキシ化アラキドン酸ー

    研究課題/研究課題番号:25350982  2013年4月 - 2017年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    佐藤 綾人

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:5070000円 ( 直接経費:3900000円 、 間接経費:1170000円 )

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