所属
環境医学研究所 生体適応・防御研究部門 教授
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
教授
連絡先
ハヤシ ヨシタカ
林 良敬
HAYASHI, Yoshitaka
学位 1
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博士（医学） （ 1995年8月 名古屋大学 ）
研究キーワード 1
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内分泌学 膵島 甲状腺 細胞分化 転写制御 幹細胞 遺伝学 糖尿病 発生生物学 核内受容体 細胞外マトリックス トランスクリプトーム・メタボローム
研究分野 5
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ライフサイエンス / 生理学 / 内分泌学
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ライフサイエンス / 生理学 / 代謝学
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ライフサイエンス / 内科学一般 / 糖尿病学
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ライフサイエンス / 分子生物学 / 病態医化学
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ライフサイエンス / 分子生物学 / 遺伝学
現在の研究課題とSDGs 4
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グルカゴン遺伝子改変モデルを用いた内分泌代謝・分子生物学研究
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内分泌系悪性腫瘍の病態生理
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内胚葉系細胞の分化機構
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遺伝性内分泌疾患の病態生理
経歴 7
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名古屋大学 環境医学研究所 生体適応・防御研究部門 内分泌代謝分野 教授
2019年4月 - 現在
国名：日本国
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名古屋大学 環境医学研究所 生体適応・防御研究部門 准教授
2007年4月 - 2019年3月
国名：日本国
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名古屋大学 環境医学研究所 分子・細胞適応部門 助教授
2005年10月 - 2007年3月
国名：日本国
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科学技術振興機構 ERATO 関口細胞外環境プロジェクト 研究員（グループリーダー）
2000年10月 - 2005年9月
国名：日本国
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名古屋大学 環境医学研究所 学術振興会特別研究員
1995年4月 - 1998年3月
国名：日本国
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シカゴ大学 医学部 研究員（Assistant Professor）
1994年11月 - 1995年3月
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シカゴ大学 医学部 研究員
1991年11月 - 1994年10月
学歴 2
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名古屋大学 医学研究科
1989年4月 - 1995年8月
国名： 日本国
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名古屋大学 医学部 医学科
1981年4月 - 1987年3月
国名： 日本国
受賞 2
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日本内分泌学会 研究奨励賞
2000年 日本内分泌学会
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日本甲状腺学会 七条賞
2000年 日本甲状腺学会
論文 110
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Glutaminostatin: Another facet of glucagon as a regulator of plasma amino acid concentrations 査読有り
Hayashi Yoshitaka
JOURNAL OF DIABETES INVESTIGATION 10 巻 ( 6 ) 頁： 1391 - 1393 2019年11月
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Regulation of amino acid metabolism and α-cell proliferation by glucagon. 査読有り
Hayashi Y, Seino Y
Journal of diabetes investigation 9 巻 ( 3 ) 頁： 464 - 72 2018年1月
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*Remodeling of Hepatic Metabolism and Hyperaminoacidemia in Mice Deficient in Proglucagon-derived Peptides. 査読有り
C. Watanabe, Y. Seino, H. Miyahira, M. Yamamoto, A. Fukami, N. Ozaki, Y. Takagishi, J. Sato, T. Fukuwatari, K. Shibata, Y. Oiso, Y. Murata, Y. Hayashi
Diabetes 61 巻 ( 1 ) 頁： 74-84 2012年1月
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*Metabolic impact of glucagon deficiency. 招待有り 査読有り
Yoshitaka Hayashi
Diabetes, Obesity and Metabolism. 13 巻 ( suppl 1 ) 頁： 151-157 2011年10月
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*Mice Deficient for Glucagon Gene-Derived Peptides Display Normoglycemia, and Hyperplasia of Islet a-Cells but not of Intestinal L-cells. 査読有り
Y. Hayashi, M. Yamamoto, H. Mizoguchi, C. Watanabe, R. Ito, S. Yamamoto, X.Y. Sun, Y. Murata
Mol Endocrinol 23 巻 ( 12 ) 頁： 1990-1999 2009年12月
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Advances in basic research on glucagon and alpha cells 査読有り
Hayashi, Y
DIABETOLOGY INTERNATIONAL 2024年2月
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Ueno, S; Seino, Y; Hidaka, S; Nakatani, M; Hitachi, K; Murao, N; Maeda, Y; Fujisawa, H; Shibata, M; Takayanagi, T; Iizuka, K; Yabe, D; Sugimura, Y; Tsuchida, K; Hayashi, Y; Suzuki, A
JOURNAL OF DIABETES INVESTIGATION 14 巻 ( 9 ) 頁： 1045 - 1055 2023年9月
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Kobayashi, M; Maruyama, N; Yamamoto, Y; Togawa, T; Ida, T; Yoshida, M; Miyazato, M; Kitada, M; Hayashi, Y; Kashiwagi, A; Kitamura, T
JOURNAL OF DIABETES INVESTIGATION 14 巻 ( 5 ) 頁： 648 - 658 2023年5月
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Hatoko, T; Harada, N; Tokumoto, S; Yamane, S; Ikeguchi-Ogura, E; Kato, T; Yasuda, T; Tatsuoka, H; Shimazu-Kuwahara, S; Yabe, D; Hayashi, Y; Inagaki, N
SCIENTIFIC REPORTS 12 巻 ( 1 ) 頁： 17530 2022年10月
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Ueno, S; Seino, Y; Hidaka, S; Maekawa, R; Takano, Y; Yamamoto, M; Hori, M; Yokota, K; Masuda, A; Himeno, T; Tsunekawa, S; Kamiya, H; Nakamura, J; Kuwata, H; Fujisawa, H; Shibata, M; Takayanagi, T; Sugimura, Y; Yabe, D; Hayashi, Y; Suzuki, A
NUTRIENTS 14 巻 ( 5 ) 2022年3月
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Carbonic anhydrase 8 (CAR8) negatively regulates GLP-1 secretion from enteroendocrine cells in response to long-chain fatty acids 査読有り
Fujiwara Yuta, Yamane Shunsuke, Harada Norio, Ikeguchi-Ogura Eri, Usui Ryota, Nakamura Toshihiro, Iwasaki Kanako, Suzuki Kazuyo, Yabe Daisuke, Hayashi Yoshitaka, Inagaki Nobuya
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-GASTROINTESTINAL AND LIVER PHYSIOLOGY 320 巻 ( 4 ) 頁： G617 - G626 2021年4月
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Masuda, A; Seino, Y; Murase, M; Hidaka, S; Shibata, M; Takayanagi, T; Sugimura, Y; Hayashi, Y; Suzuki, A
NUTRIENTS 11 巻 ( 5 ) 2019年5月
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Suzuki K, Iwasaki K, Murata Y, Harada N, Yamane S, Hamasaki A, Shibue K, Joo E, Sankoda A, Fujiwara Y, Hayashi Y, Inagaki N
Journal of diabetes investigation 9 巻 ( 1 ) 頁： 25 - 32 2018年1月
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Maekawa, R; Seino, Y; Ogata, H; Murase, M; Iida, A; Hosokawa, K; Joo, E; Harada, N; Tsunekawa, S; Hamada, Y; Oiso, Y; Inagaki, N; Hayashi, Y; Arima, H
JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY 49 巻 頁： 71 - 79 2017年11月
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Acute Cholesterol-Lowering Effect of Exendin-4 in Ldlr(-/-) and C57BL/6J Mice. 査読有り
Hori M, Hasegawa Y, Hayashi Y, Nakagami T, Harada-Shiba M
Journal of atherosclerosis and thrombosis 2022年3月
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Carbohydrate-induced weight gain models for diabetes research: Contribution of incretins and parasympathetic signal 査読有り
Seino Yusuke, Murase Masatoshi, Hayashi Yoshitaka, Suzuki Atsushi
JOURNAL OF DIABETES INVESTIGATION 12 巻 ( 1 ) 頁： 3 - 5 2021年1月
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Glucagon regulates lipolysis and fatty acid oxidation through inositol triphosphate receptor 1 in the liver 査読有り
Hayashi Yoshitaka
JOURNAL OF DIABETES INVESTIGATION 12 巻 ( 1 ) 頁： 32 - 34 2021年1月
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Deficiency of glucagon gene-derived peptides induces peripheral polyneuropathy in mice 査読有り
Motegi Mikio, Himeno Tatsuhito, Nakai-Shimoda Hiromi, Inoue Rieko, Ozeki Norio, Hayashi Yusuke, Sasajima Sachiko, Mohiuddin Mohammad Sarif, Asano-Hayami Emi, Kato Makoto, Asano Saeko, Miura-Yura Emiri, Morishita Yoshiaki, Kondo Masaki, Tsunekawa Shin, Kato Yoshiro, Kato Koichi, Naruse Keiko, Seino Yusuke, Hayashi Yoshitaka, Nakamura Jiro, Kamiya Hideki
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 532 巻 ( 1 ) 頁： 47 - 53 2020年10月
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Sphingosine kinase 1-interacting protein is a dual regulator of insulin and incretin secretion 査読有り
Liu Yanyan, Harashima Shin-ichi, Wang Yu, Suzuki Kazuyo, Tokumoto Shinsuke, Usui Ryota, Tatsuoka Hisato, Tanaka Daisuke, Yabe Daisuke, Harada Norio, Hayashi Yoshitaka, Inagaki Nobuya
FASEB JOURNAL 33 巻 ( 5 ) 頁： 6239 - 6253 2019年5月
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Two Mutations in Thyroid Hormone Receptor Beta Gene (P453A and C36Y) in a Family with Resistance to Thyroid Hormone with Comorbid Myotonic Dystrophy 査読有り
Takeda Kyoko, Nemoto Ken-ichi, Hayashi Yoshitaka, Yamamoto Michiyo, Sakuta Ryoichi, Kimura Tetsuya, Noto Hiroshi
THYROID 29 巻 ( 4 ) 頁： 607 - 608 2019年4月
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Murase M, Seino Y, Maekawa R, Iida A, Hosokawa K, Hayami T, Tsunekawa S, Hamada Y, Yokoi N, Seino S, Hayashi Y, Arima H
Journal of diabetes investigation 10 巻 ( 2 ) 頁： 238 - 250 2019年3月
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Maekawa R, Ogata H, Murase M, Harada N, Suzuki K, Joo E, Sankoda A, Iida A, Izumoto T, Tsunekawa S, Hamada Y, Oiso Y, Inagaki N, Arima H, Hayashi Y, Seino Y
American journal of physiology. Endocrinology and metabolism 314 巻 ( 6 ) 頁： E572 - E583 2018年6月
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The Mutant Thyroid Hormone Receptor Beta R320P Causes Syndrome of Resistance to Thyroid Hormone. 査読有り
Kimura T, Hayashi Y, Tsukamoto Y, Okamoto Y
Case reports in endocrinology 2018 巻 頁： 4081769 2018年
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Chronic high-sucrose diet increases fibroblast growth factor 21 production and energy expenditure in mice. 査読有り
Ryuya Maekawa, Yusuke Seino, Hidetada Ogata, Masatoshi Murase, Atsushi Iida, Kaori Hosokawa, Erina Joo, Norio Harada, Shin Tsunekawa, Yoji Hamada, Yutaka Oiso, Nobuya Inagaki, Yoshitaka Hayashi, Hiroshi Arima
J Nutr Biochem 49 巻 頁： 71-79 2017年11月
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Atsushi Iida, Yusuke Seino, Ayako Fukami, Ryuya Maekawa, Daisuke Yabe, Shinobu Shimizu, Keita Kinoshita, Yusuke Takagi, Takako Izumoto, Hidetada Ogata, Kota Ishikawa, Nobuaki Ozaki, Shin Tsunekawa, Yoji Hamada, Yutaka Oiso, Hiroshi Arima, Yoshitaka Hayashi,
Diabetologia 59 巻 ( 7 ) 頁： 1533-1541 2016年4月
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Mice Deficient in Proglucagon-Derived Peptides Exhibit Glucose Intolerance on a High-Fat Diet but Are Resistant to Obesity.
Takagi Y, Kinoshita K, Ozaki N, Seino Y, Murata Y, Oshida Y, Hayashi Y.
PLoS One. 10 巻 ( 9 ) 頁： e0138322 2015年9月
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Chronic Hyponatremia Causes Neurologic and Psychologic Impairments.
Fujisawa H, Sugimura Y, Takagi H, Mizoguchi H, Takeuchi H, Izumida H, Nakashima K, Ochiai H, Takeuchi S, Kiyota A, Fukumoto K, Iwama S, Takagishi Y, Hayashi Y, Arima H, Komatsu Y, Murata Y, Oiso Y.
J Am Soc Nephrol. 頁： Epub ahead of print 2015年9月
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*Pancreatic Neuroendocrine Tumors in Mice Deficient in Proglucagon-Derived Peptides.
Takano Y, Kasai K, Takagishi Y, Kikumori T, Imai T, Murata Y, Hayashi Y.
PLoS ONE 10 巻 ( 7 ) 頁： e0133812 2015年7月
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グルカゴンの真の特異的作用は何か？グルカゴン作用欠損モデルの表現型. 招待有り
林 良敬
実験医学 33 巻 ( 6 ) 頁： 897-902 2015年4月
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Low temperature-induced circulating triiodothyronine accelerates seasonal testicular regression.
K. Ikegami, Y. Atsumi, E. Yonenaga, H. Ono, I. Murayama, Y. Nakane, W. Ota, N. Arai, A. Tega, M. Iigo, V. M. Darras, K. Tsutsui, Y. Hayashi, S. Yoshida, Y. Yoshimura
Endocrinology 156 巻 ( 2 ) 頁： 647-659 2015年2月
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Fatty acid-binding protein 5 regulates diet-induced obesity via GIP secretion from enteroendocrine K cells in response to fat ingestion.
Shibue K, Yamane S, Harada N, Hamasaki A, Suzuki K, Joo E, Iwasaki K, Nasteska D, Harada T, Hayashi Y, Adachi Y, Owada Y, Takayanagi R, Inagaki N.
Am J Physiol Endocrinol Metab. 308 巻 ( 7 ) 頁： E583-E591 2015年1月
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Activation of the RhoB signaling pathway by thyroid hormone receptor ß in thyroid cancer cells.
Ichijo S, Furuya F, Shimura H, Hayashi Y, Takahashi K, Ohta K, Kobayashi T, Kitamura K.
PLoS One 9 巻 ( 12 ) 頁： e116252 2014年12月
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Glucagon is essential for adaptive thermongenesis in brown adipose tissue 査読有り
K. Kinoshita, N. Ozaki, Y. Takagi, Y. Murata, Y. Oshida, Y. Hayashi
Endocrinology 155 巻 ( 9 ) 頁： 3484-3492 2014年6月
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KATP channel as well as SGLT1 participates in GIP secretion in the diabetic state. 査読有り
H. Ogata, Y. Seino, N. Harada, A. Iida, K. Suzuki, T. Izumoto, K. Ishikawa, E. Uenishi, N. Ozaki, Y. Hayashi, T. Miki, N. Inagaki, S. Tsunekawa, Y. Hamada, S. Seino, Y. Oiso
Journal of ENdocrinology 222 巻 ( 2 ) 頁： 191-200 2014年6月
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Sensory and motor physiological functions are impaired in gastric inhibitory polypeptide receptor-deficient mice.
Okawa T, Kamiya H, Himeno T, Seino Y, Tsunekawa S, Hayashi Y, Harada N, Yamada Y, Inagaki N, Seino Y, Oiso Y, Nakamura J.
J Diabetes Investig 5 巻 ( 1 ) 頁： 31-37 2013年10月
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Hyperthyroidism due to thyroid-stimulating hormone secretion after surgery for Cushing's syndrome: a novel cause of the syndrome of inappropriate secretion of thyroid-stimulating hormone. 査読有り
D. Tamada, T. Onodera, T. Kitamura, Y. Yamamoto, Y. Hayashi, Y. Murata, M. Otsuki, I. Shimomura
J Clin Endocrinol Metab 98 巻 ( 7 ) 頁： 2656-2662 2013年5月
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S. Xu, Y. Hayashi, Y. Takagishi, M. Itoh, Y. Murata
PLoS One 8 巻 ( 5 ) 頁： e64415 2013年5月
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Ectopic expression of GIP in pancreatic ß-cells maintains enhanced insulin secretion in mice with complete absence of proglucagon-derived peptides. 査読有り
A. Fukami, Y. Seino, N. Ozaki, M. Yamamoto, C. Sugiyama, E. Sakamoto-Miura, T. Himeno, Y. Takagishi, S. Tsunekawa, S. Ali, D. J. Drucker, Y. Murata, Y. Seino, Y. Oiso, Y. Hayashi
Diabetes 頁： doi: 10.2337/db12-0294 2012年10月
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グルカゴンによる代謝制御 招待有り
林 良敬
糖尿病と代謝 40 巻 ( 3 ) 頁： 1-8 2012年9月
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C. Sugiyama, M. Yamamoto, T. Kotani, F. Kikkawa, Y. Murata, Y. Hayashi
Plos One 2012年8月
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Isolated growth hormone deficiency in two siblings because of paternal mosaicism for a mutation in the GH1 gene. 査読有り
M. Tsubahara, Y. Hayashi, S. Niijima, M. Yamamoto, T. Kamijo, Y. Murata, H. Haruna, A. Okumura, T. Shimizu
Clin Endocrinol (Oxf.) 76 巻 ( 3 ) 頁： 420-424 2012年3月
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Aberrant promoter methylation in overexpression of CITED1 in papillary thyroid cancer. 査読有り
M. Sassa, Y. Hayashi, R. Watanabe, T. Kikumori, T. Imai, J. Kurebayashi, T. Kiuchi, Y. Murata
Thyroid 21 巻 ( 5 ) 頁： 511-517 2011年5月
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A novel Caspr mutation causes the shambling mouse phenotype by disrupting axo-glial interactions of myelinated nerves. 査読有り
X.Y. Sun, Y. Takagishi, E. Okabe, Y. Chishima, Y. Kanou, S. Murase, K. Mizumura, M. Inaba, Y. Komatsu, Y. Hayashi, E. Peles, S. Oda, Y. Murata
J Neuropathol Exp Neurol 68 巻 ( 11 ) 頁： 1207-1218 2009年11月
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Possible involvement of BRAFV600E in altered gene expression in papillary thyroid cancer. 招待有り 査読有り
R. Watanabe, Y. Hayashi, M. Sassa, T. Kikumori, T. Imai, T. Kiuchih, Y. Murata
Endocr J 56 巻 頁： 407-414 2009年6月
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Prevention of neural tube defects by loss of function of inducible nitric oxide synthase in fetuses of a mouse model of streptozotocin-induced diabetes. 査読有り
Y. Sugimura, T. Murase, K. Oyama, A. Uchida, N. Sato, S. Hayasaka, Y. Kano, Y. Takagishi, Y. Hayashi, Y. Oiso, Y. Murata
Diabetologia 56 巻 頁： 962-971 2009年5月
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Oculocutaneous Albinism in Suncus murinus: Establishment of a Strain and Identification of its Responsible Gene. 査読有り
K. Tsuboi, Y. Hayashi, T. Jogahara, G. Ogura, Y. Murata,S. Oda
Exp Anim 58 巻 ( 1 ) 頁： 31-40 2009年1月
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Laminin isoforms containing the gamma3 chain are unable to bind to integrins due to the absence of the glutamic acid residue conserved in the C-terminal regions of the gamma1 and gamma2 chains. 査読有り
Ido H, Ito S, Taniguchi Y, Hayashi M, Sato-Nishiuchi R, Sanzen N, Hayashi Y, Futaki S, Sekiguchi K
J Biol Chem 283 巻 ( 42 ) 頁： 28149-28157 2008年10月
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Identification of genes differentially expressed in mouse fetuses from streptozotocin-induced diabetic pregnancy by cDNA subtraction. 査読有り
Sato N, Sugimura Y, Hayashi Y, Murase T, Kanou Y, Kikkawa F, Murata Y
Endocr J 55 巻 ( 2 ) 頁： 317-323 2008年5月
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Insertion of an intracisternal A particle retrotransposon element in plasma membrane calcium ATPase 2 gene attenuates its expression and produces an ataxic phenotype in joggle mutant mice. 査読有り
Sun XY, Chen ZY, Hayashi Y, Kanou Y, Takagishi Y, Oda S, Murata Y
Gene 411 巻 ( 1-2 ) 頁： 94-102 2008年3月
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Long-term amiodarone treatment causes cardioselective hypothyroid-like alteration in gene expression profile. 査読有り
R.Q. Shi, J. K. Lee, Y. Hayashi, Y. Takeuchi, F. Kambe, S. Futaki, H. Seo, Y. Murata, I. Kodama
Eur J Parmacol 578 巻 頁： 270-278 2008年
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Mapping of jog locus to the region between D6Mit104 and D6Mit336 on mouse chromosome 6. 査読有り
Sun XY, Chen ZY, Kanou Y, Hayashi Y, Ohno T, Murata Y, Oda S
56 巻 ( 5 ) 頁： 389-392 2007年10月
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A case with isolated growth hormone deficiency caused by compound heterozygous mutations in GH-1: a novel missense mutation in the initiation codon and a 7.6kb deletion 査読有り
Hayashi Y, Kamijo T, Yamamoto M, Murata Y, Phillips JA 3rd, Ogawa M, Seo H.
Growth Horm IGF Res 17 巻 ( 36 ) 頁： 249-253 2007年6月
-
Molecular cloning of prostaglandin EP3 receptors from canine sensory ganglia and their facilitatory action on bradykinin-induced mobilization of intracellular calcium 査読有り
Kozaki Y, Kambe F, Hayashi Y, Ohmori S, Seo H, Kumazawa T, Mizumura K
J Neurochem 100 巻 ( 6 ) 頁： 1636-1647 2007年3月
-
Regulation of mesodermal differentiation of mouse embryonic stem cells by basement membranes. 査読有り
Fujiwara H, Hayashi Y, Sanzen N, Kobayashi R, Weber CN, Emoto T, Futaki S, Niwa H, Murray P, Edgar D, Sekiguchi K.
J Biol Chem 282 巻 頁： 29701-29711 2007年
-
The Sp family of transcription factors regulates the human laminin alpha1 gene in JAR choriocarcinoma cells. 査読有り
Niimi T, Hayashi Y, Sekiguchi K, Kitagawa Y.
Biochim Biophys Acta 2006 巻 ( 11-12 ) 頁： 573-579 2006年11月
-
A novel large-scale production system for modified basement membrane matrices using gene-swapped parietal endoderm cells. 査読有り
Hayashi Y, Weber CN, Emoto T, Fujiwara H, Sanzen N, Futaki S, Sekiguchi K.
Matrix Biol 25 巻 ( 2 ) 頁： 85-88 2006年3月
-
Activation of the RhoB signaling pathway by thyroid hormone receptor ß in thyroid cancer cells. 査読有り
S. Ichijo, F. Furuya, H. Shimura, Y. Hayashi, K. Takahashi, K. Ohta, T. Kobayashi, K. Kitamura.
PLoS ONE 9 巻 ( 12 ) 頁： e116252 2005年12月
-
Growth hormone releasing hormone receptor (GHRH-r) gene mutation in Indian children with familial isolated growth hormone deficiency: a study from western India 査読有り
Desai MP, Upadhye PS, Kamijo T, Yamamoto M, Ogawa M, Hayashi Y, Seo H, Nair SR.
J Pediatr Endocrinol Metab 18 巻 ( 10 ) 頁： 1955-973 2005年10月
-
The transcriptional landscape of the mammalian genome. 査読有り
Carninci P et al FANTOM Consortium; RIKEN Genome Exploration Research Group and Genome Science Group (Genome Network Project Core Group).
Science 309 巻 頁： 1559-1563 2005年9月
-
Sox7 Plays Crucial Roles in Parietal Endoderm Differentiation in F9 Embryonal Carcinoma Cells through Regulating Gata-4 and Gata-6 Expression. 査読有り
S. Futaki, Y. Hayashi, T. Emoto, C.N. Weber, K. SekiguchiS. Futaki, Y. Hayashi, T. Emoto, C.N. Weber, K. Sekiguchi
Mol Cell Biol 24 巻 ( 12 ) 頁： 10495-10503 2004年12月
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A nonsense mutation (E72X) in growth hormone releasing hormone receptor (GHRHR) gene is the major cause of familial isolated growth hormone deficiency in Western region of India: founder effect suggested by analysis of dinucleotide repeat polymorphism close to GHRHR gene 査読有り
Kamijo, T. Hayashi, Y. Seo, H. Yamamoto, M. Ogawa, M. Choski, C. S. Sawant, N. J. Colaco, M. P. Desai, M. P.
Growth Horm IGF Res 14 巻 ( 5 ) 頁： 394-401 2004年10月
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SOX7 and SOX17 Regulate the Parietal Endoderm-specific Enhancer Activity of Mouse Laminin {alpha}1 Gene 査読有り
Niimi, T. Hayashi, Y. Futaki, S. Sekiguchi, K.
J Biol Chem 279 巻 ( 36 ) 頁： 38055-38061 2004年9月
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Establishment and characterization of a parietal endoderm-like cell line derived from Engelbreth-Holm-Swarm tumor (EHSPEL), a possible resource for an engineered basement membrane matrix 査読有り
Hayashi, Y. Emoto, T. Futaki, S. Sekiguchi, K.
Matrix Biol 23 巻 ( 1 ) 頁： 47-62 2004年4月
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Molecular dissection of the alpha -dystroglycan- and integrin-binding sites within the globular domain of human laminin-10 査読有り
Ido, H. Harada, K. Futaki, S. Hayashi, Y. Nishiuchi, R. Natsuka, Y. Li, S. Wada, Y. Combs, A. C. Ervasti, J. M. Sekiguchi, K.
J Biol Chem 279 巻 ( 12 ) 頁： 10946-10954 2004年3月
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Molecular basis of constitutive production of basement membrane components: Gene expression profiles of engelbreth-holm-swarm tumor and F9 embryonal carcinoma cells 査読有り
Futaki, S. Hayashi, Y. Yamashita, M. Yagi, K. Bono, H. Hayashizaki, Y. Okazaki, Y. Sekiguchi, K.
J Biol Chem 278 巻 ( 50 ) 頁： 50691-50701 2003年
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A role for thyroid hormone transporters in transcriptional regulation by thyroid hormone receptors 査読有り
Ritchie, J. W. Shi, Y. B. Hayashi, Y. Baird, F. E. Muchekehu, R. W. Christie, G. R. Taylor, P. M.
Mol Endocrinol 17 巻 ( 4 ) 頁： 653-661 2003年
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Identification of an upstream enhancer in the mouse laminin alpha 1 gene defining its high level of expression in parietal endoderm cells 査読有り
Niimi, T. Hayashi, Y. Sekiguchi, K.
J Biol Chem 278 巻 ( 11 ) 頁： 9332-9338 2003年
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Steroid receptor coactivator-1 deficiency causes variable alterations in the modulation of T(3)-regulated transcription of genes in vivo 査読有り
Takeuchi, Y. Murata, Y. Sadow, P. Hayashi, Y. Seo, H. Xu, J. O'Malley, B. W. Weiss, R. E. Refetoff, S.
Endocrinology 143 巻 ( 4 ) 頁： 1346-1352 2002年
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Type 1 iodothyronine deiodinase in the house musk shrew (Suncus murinus, Insectivora: Soricidae): cloning and characterization of complementary DNA, unique tissue distribution and regulation by T(3) 査読有り
Rogatcheva, M. Hayashi, Y. Oda, S. Seo, H. Cua, K. Refetoff, S. Murakami, M. Mori, M. Murata, Y.
Gen Comp Endocrinol 127 巻 ( 1 ) 頁： 48-58 2002年
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Identification and recombinant production of human laminin alpha4 subunit splice variants 査読有り
Hayashi, Y. Kim, K. H. Fujiwara, H. Shimono, C. Yamashita, M. Sanzen, N. Futaki, S. Sekiguchi, K.
Biochem Biophys Res Commun 299 巻 ( 3 ) 頁： 498-504 2002年
-
Familial isolated growth hormone deficiency: genetics and pathophysiology 招待有り 査読有り
Hayashi, Y. Kamijo, T. Ogawa, M. Seo, H.
Endocr J 49 巻 ( 3 ) 頁： 265-272 2002年
-
Increased sensitivity to thyroid hormone in mice with complete deficiency of thyroid hormone receptor alpha 査読有り
Macchia, P. E. Takeuchi, Y. Kawai, T. Cua, K. Gauthier, K. Chassande, O. Seo, H. Hayashi, Y. Samarut, J. Murata, Y. Weiss, R. E. Refetoff, S.
Proc Natl Acad Sci U S A 98 巻 ( 1 ) 頁： 349-354 2001年
-
Somatic gene alteration of AIB1 gene in patients with breast cancer 査読有り
Shibata, A. Hayashi, Y. Imai, T. Funahashi, H. Nakao, A. Seo, H.
Endocr J 48 巻 ( 2 ) 頁： 199-204 2001年
-
Involvement of AP-1 and steroidogenic factor (SF)-1 in the cAMP-dependent induction of human adrenocorticotropic hormone receptor (ACTHR) promoter 査読有り
Sarkar, D. Kambe, F. Hayashi, Y. Ohmori, S. Funahashi, H. Seo, H.
Endocr J 47 巻 ( 1 ) 頁： 63-75 2000年
-
Identification of a novel myosin-Va mutation in an ataxic mutant rat, dilute-opisthotonus 査読有り
Futaki, S. Takagishi, Y. Hayashi, Y. Ohmori, S. Kanou, Y. Inouye, M. Oda, S. Seo, H. Iwaikawa, Y. Murata, Y.
Mamm Genome 11 巻 ( 8 ) 頁： 649-655 2000年
-
A novel mutation at the donor splice site of intron 3 of the GH-I gene in a patient with isolated growth hormone deficiency 査読有り
Hayashi, Y. Kamijo, T. Yamamoto, M. Ohmori, S. Phillips, J. A., 3rd Ogawa, M. Igarashi, Y. Seo, H.
Growth Horm IGF Res 9 巻 ( 6 ) 頁： 434-437 1999年
-
Glucocorticoids increase retinoid-X receptor alpha (RXRalpha) expression and enhance thyroid hormone action in primary cultured rat hepatocytes 査読有り
Yamaguchi, S. Murata, Y. Nagaya, T. Hayashi, Y. Ohmori, S. Nimura, Y. Seo, H.
J Mol Endocrinol 22 巻 ( 1 ) 頁： 81-90 1999年
-
A Japanese family with autosomal dominant growth hormone deficiency 査読有り
Saitoh, H. Fukushima, T. Kamoda, T. Tanae, A. Kamijo, T. Yamamoto, M. Ogawa, M. Hayashi, Y. Ohmori, S. Seo, H.
Eur J Pediatr 158 巻 ( 8 ) 頁： 624-627 1999年
-
9-cis-retinoic acid decreases the level of its cognate receptor, retinoid X receptor, through acceleration of the turnover 査読有り
Nomura, Y. Nagaya, T. Hayashi, Y. Kambe, F. Seo, H.
Biochem Biophys Res Commun 260 巻 ( 3 ) 頁： 729-733 1999年
-
Responsiveness to thyroid hormone is enhanced in rat hepatocytes cultured as spheroids compared with that in monolayers: altered responsiveness to thyroid hormone possibly involves complex formed on thyroid hormone response elements 査読有り
Menjo, M. Yamaguchi, S. Murata, Y. Hayashi, Y. Nagaya, T. Ohmori, S. Refetoff, S. Seo, H.
Thyroid 9 巻 ( 9 ) 頁： 959-967 1999年
-
Polymorphism of homopolymeric glutamines in coactivators for nuclear hormone receptors 査読有り
Hayashi, Y. Yamamoto, M. Ohmori, S. Kikumori, T. Imai, T. Funahashi, H. Seo, H.
Endocr J 46 巻 ( 2 ) 頁： 279-284 1999年
-
Mutations in intron 3 of GH-1 gene associated with isolated GH deficiency type II in three Japanese families 査読有り
Kamijo, T. Hayashi, Y. Shimatsu, A. Kinoshita, E. Yoshimoto, M. Ogawa, M. Seo, H.
Clin Endocrinol (Oxf) 51 巻 ( 3 ) 頁： 355-360 1999年
-
Hereditary isolated growth hormone deficiency caused by GH1 gene mutations in Japanese patients
Kamijo, T. Hayashi, Y. Seo, H. Ogawa, M.
Growth Horm IGF Res 9 巻 ( suppl B ) 頁： 31-34 1999年
-
Inhibition of growth hormone (GH) secretion by a mutant GH-I gene product in neuroendocrine cells containing secretory granules: an implication for isolated GH deficiency inherited in an autosomal dominant manner 査読有り
Hayashi, Y. Yamamoto, M. Ohmori, S. Kamijo, T. Ogawa, M. Seo, H.
J Clin Endocrinol Metab 84 巻 ( 6 ) 頁： 2134-2139 1999年
-
Selective pituitary resistance to thyroid hormone produced by expression of a mutant thyroid hormone receptor beta gene in the pituitary gland of transgenic mice 査読有り
Hayashi, Y. Xie, J. Weiss, R. E. Pohlenz, J. Refetoff, S.
Biochem Biophys Res Commun 245 巻 ( 1 ) 頁： 204-10 1998年
-
Thyroid hormone action on liver, heart, and energy expenditure in thyroid hormone receptor beta-deficient mice 査読有り
Weiss, R. E. Murata, Y. Cua, K. Hayashi, Y. Seo, H. Refetoff, S.
Endocrinology 139 巻 ( 12 ) 頁： 4945-4952 1998年
-
Molecular cloning of sucrase-isomaltase cDNA in the house musk shrew Suncus murinus and identification of a mutation responsible for isolated sucrase deficiency 査読有り
Ito, T. Hayashi, Y. Ohmori, S. Oda, S. Seo, H.
J Biol Chem 273 巻 ( 26 ) 頁： 16464-16469 1998年
-
Tumor suppressor p53 is a negative regulator in thyroid hormone receptor signaling pathways 査読有り
Bhat, M. K. Yu, C. Yap, N. Zhan, Q. Hayashi, Y. Seth, P. Cheng, S.
J Biol Chem 272 巻 ( 46 ) 頁： 28989-28983 1997年
-
Resistance to thyroid hormone caused by two mutant thyroid hormone receptors beta, R243Q and R243W, with marked impairment of function that cannot be explained by altered in vitro 3,5,3'-triiodothyroinine binding affinity 査読有り
Yagi, H. Pohlenz, J. Hayashi, Y. Sakurai, A. Refetoff, S.
J Clin Endocrinol Metab 82 巻 ( 5 ) 頁： 1608-1614 1997年
-
A splicing variant of Steroid Receptor Coactivator-1 (SRC-1E): the major isoform of SRC-1 to mediate thyroid hormone action 査読有り
Hayashi, Y. Ohmori, S. Ito, T. Seo, H.
Biochem Biophys Res Commun 236 巻 ( 1 ) 頁： 83-87 1997年
-
Modification of thyroid hormone and 9-cis retinoic acid signaling by overexpression of their cognate receptors using adenoviral vector 査読有り
Hayashi, Y. Yamaguchi, S. Pohlenz, J. Murata, Y. Refetoff, S. Seo, H.
Mol Cell Endocrinol 131 巻 ( 1 ) 頁： 59-66 1997年
-
A mouse model of resistance to thyroid hormone produced by somatic gene transfer of a mutant thyroid hormone receptor 査読有り
Hayashi, Y. Mangoura, D. Refetoff, S.
Mol Endocrinol 10 巻 ( 1 ) 頁： 100-106 1996年
-
Dominant inheritance of resistance to thyroid hormone not linked to defects in the thyroid hormone receptor alpha or beta genes may be due to a defective cofactor 査読有り
Weiss, R. E. Hayashi, Y. Nagaya, T. Petty, K. J. Murata, Y. Tunca, H. Seo, H. Refetoff, S.
J Clin Endocrinol Metab 81 巻 ( 12 ) 頁： 4196-4203 1996年
-
Resistance to thyrotropin and other abnormalities of the thyrotropin receptor
Refetoff, S. Sunthornthepvarakul, T. Gottschalk, M. E. Hayashi, Y.
Recent Prog Horm Res 51 巻 頁： 97-120 1996年
-
Thyroxine-binding globulin: organization of the gene and variants 査読有り
Refetoff, S. Murata, Y. Mori, Y. Janssen, O. E. Takeda, K. Hayashi, Y.
Horm Res 45 巻 ( 3-5 ) 頁： 128-138 1996年
-
Expression of thyroid peroxidase in EBV-transformed B cell lines using adenovirus 査読有り
Hidaka, Y. Hayashi, Y. Fisfalen, M. E. Suzuki, S. Takeda, T. Refetoff, S. DeGroot, L. J.
Thyroid 6 巻 ( 1 ) 頁： 23-28 1996年
-
Molecular cloning of an orphan G-protein-coupled receptor that constitutively activates adenylate cyclase 査読有り
Eggerickx, D. Denef, J. F. Labbe, O. Hayashi, Y. Refetoff, S. Vassart, G. Parmentier, M. Libert, F.
Biochem J 309 巻 ( 3 ) 頁： 837-843 1995年
-
Studies on the repression of basal transcription (silencing) by artificial and natural human thyroid hormone receptor-beta mutants 査読有り
Yen, P. M. Wilcox, E. C. Hayashi, Y. Refetoff, S. Chin, W. W.
Endocrinology 136 巻 ( 7 ) 頁： 2845-2851 1995年
-
Brief report: resistance to thyrotropin caused by mutations in the thyrotropin-receptor gene 査読有り
Sunthornthepvarakul, T. Gottschalk, M. E. Hayashi, Y. Refetoff, S.
N Engl J Med 332 巻 ( 3 ) 頁： 155-160 1995年
-
Expression of human thyrotropin receptor by recombinant adenovirus 査読有り
Okamoto, Y. Hayashi, Y. DeGroot, L. J.
Thyroid 5 巻 ( 1 ) 頁： 51-53 1995年
-
Do clinical manifestations of resistance to thyroid hormone correlate with the functional alteration of the corresponding mutant thyroid hormone-beta receptors? 査読有り
Hayashi, Y. Weiss, R. E. Sarne, D. H. Yen, P. M. Sunthornthepvarakul, T. Marcocci, C. Chin, W. W. Refetoff, S.
J Clin Endocrinol Metab 80 巻 ( 11 ) 頁： 3246-3256 1995年
-
Expression of a thyroid hormone-responsive recombinant gene introduced into adult mice livers by replication-defective adenovirus can be regulated by endogenous thyroid hormone receptor 査読有り
Hayashi, Y. DePaoli, A. M. Burant, C. F. Refetoff, S.
J Biol Chem 269 巻 ( 39 ) 頁： 23872-23875 1994年
-
A new point mutation (C446R) in the thyroid hormone receptor-beta gene of a family with resistance to thyroid hormone 査読有り
Weiss, R. E. Chyna, B. Duell, P. B. Hayashi, Y. Sunthornthepvarakul, T. Refetoff, S.
J Clin Endocrinol Metab 78 巻 ( 5 ) 頁： 1253-1256 1994年
-
Polymorphism of a variant human thyrotropin receptor (hTSHR) gene 査読有り
Sunthornthepvarakul, T. Hayashi, Y. Refetoff, S.
Thyroid 4 巻 ( 2 ) 頁： 147-149 1994年
-
An identical missense mutation in the albumin gene results in familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia in 8 unrelated families 査読有り
Sunthornthepvarakul, T. Angkeow, P. Weiss, R. E. Hayashi, Y. Refetoff, S.
Biochem Biophys Res Commun 202 巻 ( 2 ) 頁： 781-787 1994年
-
Resistance to thyroid hormone in subjects from two unrelated families is associated with a point mutation in the thyroid hormone receptor beta gene resulting in the replacement of the normal proline 453 with serine 査読有り
Refetoff, S. Weiss, R. E. Wing, J. R. Sarne, D. Chyna, B. Hayashi, Y.
Thyroid 4 巻 ( 3 ) 頁： 249-254 1994年
-
Mutations of CpG dinucleotides located in the triiodothyronine (T3)-binding domain of the thyroid hormone receptor (TR) beta gene that appears to be devoid of natural mutations may not be detected because they are unlikely to produce the clinical phenotype of resistance to thyroid hormone 査読有り
Hayashi, Y. Sunthornthepvarakul, T. Refetoff, S.
J Clin Invest 94 巻 ( 2 ) 頁： 607-615 1994年
-
The relative expression of mutant and normal thyroid hormone receptor genes in patients with generalized resistance to thyroid hormone determined by estimation of their specific messenger ribonucleic acid products 査読有り
Hayashi, Y. Janssen, O. E. Weiss, R. E. Murata, Y. Seo, H. Refetoff, S.
J Clin Endocrinol Metab 76 巻 ( 1 ) 頁： 64-69 1993年
-
Human thyroxine-binding globulin gene: complete sequence and transcriptional regulation 査読有り
Hayashi, Y. Mori, Y. Janssen, O. E. Sunthornthepvarakul, T. Weiss, R. E. Takeda, K. Weinberg, M. Seo, H. Bell, G. I. Refetoff, S.
Mol Endocrinol 7 巻 ( 8 ) 頁： 1049-1060 1993年
-
Modification of water and electrolyte metabolism during head-down tilting by hypoglycemia in men 査読有り
Hayashi, Y. Murata, Y. Seo, H. Miyamoto, N. Kambe, F. Ohmori, S. Yamamoto, C. Hayamizu, S. Tamura, Y. Matsui, N.
J Appl Physiol 73 巻 ( 5 ) 頁： 1785-1790 1992年
MISC 4
-
Functional adenosine triphosphate-sensitive potassium channel is required in high-carbohydrate diet-induced increase in β-cell mass. 査読有り
Murase M, Seino Y, Maekawa R, Iida A, Hosokawa K, Hayami T, Tsunekawa S, Hamada Y, Yokoi N, Seino S, Hayashi Y, Arima H
Journal of diabetes investigation10 巻 ( 2 ) 頁： 238 - 250 2019年3月
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Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is required for moderate high-fat diet-but not high-carbohydrate diet-induced weight gain 査読有り
Ryuya Maekawa, Hidetada Ogata, Masatoshi Murase, Norio Harada, Kazuyo Suzuki, Erina Joo, Akiko Sankoda, Atsushi Iida, Takako Izumoto, Shin Tsunekawa, Yoji Hamada, Yutaka Oiso, Nobuya Inagaki, Hiroshi Arima, Yoshitaka Hayashi, Yusuke Seino
American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism314 巻 ( 6 ) 頁： E572 - E583 2018年6月
-
Distribution and hormonal characterization of primary murine L cells throughout the gastrointestinal tract 査読有り
Suzuki Kazuyo, Iwasaki Kanako, Murata Yuki, Harada Norio, Yamane Shunsuke, Hamasaki Akihiro, Shibue Kimitaka, Joo Erina, Sankoda Akiko, Fujiwara Yuta, Hayashi Yoshitaka, Inagaki Nobuya
JOURNAL OF DIABETES INVESTIGATION9 巻 ( 1 ) 頁： 25-32 2018年1月
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*Regulation of amino acid metabolism and alpha cell proliferation by glucagon. 招待有り 査読有り
Yoshitaka Hayashi, Yusuke Seino
J Diabetes Invest 2018年1月
共同研究・競争的資金等の研究課題 7
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Exploration of humoral factors, which regulate proliferation of islet alpha-cells
2014年11月 - 現在
資金種別：競争的資金
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褐色脂肪組織における代謝制御と甲状腺ホルモン感受性調節の相互作用
2011年12月 - 2013年3月
基礎医学研究助成
資金種別：競争的資金
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腸管内分泌細胞の腸内環境感知機構
2011年3月
ダノン学術研究助成金
資金種別：競争的資金
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グルカゴン遺伝子欠損モデル動物における成長異常発症機構の解明
2010年6月
ノボ・ノルディスク成長・発達研究賞
資金種別：競争的資金
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血糖制御ホルモン遺伝子破壊モデル動物におけるエネルギー代謝異常の解析
2008年11月
生活習慣病における医学、薬学の萌芽的研究助成
資金種別：競争的資金
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グルカゴン様ペプチド-1産生細胞の分離ー発生工学的手法を用いて
2007年9月 - 2009年3月
学術研究助成
資金種別：競争的資金
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プレプログルカゴン遺伝子発現を指標とした膵島発生分化機構の解析
2006年9月
報彰基金研究奨励
資金種別：競争的資金
科研費 17
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グルカゴンによるニコチンアミド代謝制御の生体における意義の解明 研究課題
2018年4月 - 2023年3月
科学研究費補助金 基盤研究(B)
林 良敬
担当区分：研究代表者
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糖代謝とアミノ酸代謝のクロストークにおけるグルカゴンの役割の解明
2015年4月 - 2018年3月
科学研究費補助金 基盤研究(B)
担当区分：研究代表者
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肝臓に由来する膵島α細胞増殖制御因子の同定
2015年4月 - 2017年3月
科学研究費補助金 挑戦的方が研究
担当区分：研究代表者
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膵島の発生・新生における血管神経ワイヤリング形成とリモデリングの機構の解析
2013年4月 - 2015年3月
科学研究費補助金 新学術領域研究(研究領域提案型)
担当区分：研究代表者
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褐色脂肪機能制御における内分泌系とサーチュインのクロストーク
2012年4月 - 2015年3月
科学研究費補助金 挑戦的萌芽研究
担当区分：研究代表者
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膵島の発生・新生における血管神経ワイヤリング形成とリモデリングの機構の解析
2011年4月 - 2013年3月
科学研究費補助金 新学術領域研究、課題番号：23122507
担当区分：研究代表者
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腸管上皮・内分泌細胞をターゲットとした新規治療戦略の創出
2009年4月 - 2012年3月
科学研究費補助金 挑戦的萌芽研究
担当区分：研究代表者
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脳・神経系における甲状腺ホルモン作用の解析ー海馬などにおける新規標的遺伝子の探索
2006年4月 - 2008年3月
科学研究費補助金 基盤研究(C)
林 良敬
担当区分：研究代表者
-
アミノ酸代謝の恒常性維持機構の解明-グルカゴン作用と肝臓のzone特性を踏まえて
研究課題/研究課題番号：23K24765 2024年2月 - 2027年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
林 良敬
担当区分：研究代表者
配分額：10140000円 （ 直接経費：7800000円 、 間接経費：2340000円 ）
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アミノ酸代謝の恒常性維持機構の解明-グルカゴン作用と肝臓のzone特性を踏まえて
研究課題/研究課題番号：22H03508 2022年4月 - 2027年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
林 良敬, 堀 美香
担当区分：研究代表者
配分額：17160000円 （ 直接経費：13200000円 、 間接経費：3960000円 ）
生体の主要構成要素である蛋白質を構成するアミノ酸の代謝制御機構は、生体の主要なエネルギー源である糖代謝制御機構と比べて未解明の部分が多い。細胞レベルではオートファジーによるタンパク質分解・アミノ酸再利用の制御機構などについて解明が進んでいるものの、器官・臓器・個体レベルの知見は非常に少ない。本研究ではアミノ酸の血中濃度や代謝産物の呼気への排出速度の測定などをはじめとする多角的・包括的な解析を展開して個体レベル・臓器レベルでの代謝制御機構の解明を目指す。
アミノ酸は生体の主要構成成分であるタンパク質の構成要素であり、その血中濃度は通常の栄養摂取条件のもとでは一定範囲に保たれている。しかしながら、臓器・個体レベルにおけるアミノ酸代謝の制御機構・恒常性維持機構の解明はほとんど進んでいない。タンパク質を構成要素となる一方で、アミノ酸からアミノ基が除去された代謝産物（例：セリンが脱アミノ化されればピルビン酸が生じる）は、主に肝臓においてブドウ糖へと変換され、肝静脈を経て全身へ放出される。我々は糖新生・特にアミノ酸の糖新生基質への転換において膵臓ランゲルハンス島α細胞から分泌されるグルカゴンが極めて重要な役割を果たすことを明らかとしてきた。
2022年度までにグルカゴン遺伝子欠損動物と対照群に対して高蛋白質食を負荷し血中アミノ酸濃度や肝臓の遺伝子発現解析を行い、その結果を論文・学会等で報告してきた。グルカゴン遺伝子欠損動物はもとより高アミノ酸血症を呈するが、高蛋白質食を負荷するとグルタミン、アラニンの血中濃度はそれぞれ4mM、7mM程度と著しく上昇する（対象群においては通常食・高蛋白質食群のいずれにおいても0.4mM、0.6mM程度）。この結果から、グルカゴンが血中アミノ酸濃度の恒常性維持において必要不可欠の役割を果たすことが明確となった。一方でロイシン・イソロイシン・バリンといった分枝鎖アミノ酸はグルカゴン遺伝子欠損動物に比較すると上昇の度合いは少ないが対象群においても上昇が認められ、分枝鎖アミノ酸の代謝においてグルカゴンに応答しない臓器である筋肉が相対的に重要な役割を果たしていることを反映していることを示す結果と考えられる。
グルカゴン遺伝子欠損動物と対照群に対して高蛋白質食を負荷し血中アミノ酸濃度や肝臓の遺伝子発現解析を行い、グルカゴンが血中アミノ酸濃度の恒常性維持において必要不可欠の役割を果たすことを明確にすることができた。また、グルカゴンに応答しない臓器であるとされている筋肉についても、グルカゴン遺伝子欠損動物と対照群の差の解析が進んでいる。これに合わせて、今後の研究の推進方策に記載したように、次段階への準備もある程度整いつつあることから、概ね順調に進展していると総合的に判断した。
通常食・高蛋白質食負荷が肝臓の遺伝子発現に与える影響を解析するとともに、領域特異的マーカーの候補となる蛋白質に対する抗体を用いた免疫組織化学解析を進める。これと並行して13C化合物を動物に投与して13CO2の排出を解析する呼気試験により、投与物質の代謝をモニタリングすることができるか検証を進める。 -
研究課題/研究課題番号：20H03731 2020年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
稲垣 暢也, 原田 範雄, 林 良敬, 山根 俊介
担当区分：研究分担者
1) K細胞・L細胞・I細胞の腸管内局在および重複の検討
2) K細胞・L細胞・I細胞の発現プロファイル比較と高発現遺伝子・タンパクの機能解析
3) 胆汁によるGIP, GLP-1の分泌制御についての検討
申請者らは脂肪摂取時GIP分泌に腸管内の胆汁が必須であることを報告しており、この機序の詳細に関して検討する。
4) GPR120-CCK-GIP経路が全身の代謝状態におよぼす影響
腸管内のGPR120シグナルの減弱はCCK分泌の低下を介してGIPの過分泌を抑制し、高脂肪食摂取による肥満・インスリン抵抗性を緩和できる可能性があり、腸管上皮特異的GPR120欠損マウスを作製し、表現型を評価する。
マウスのCckプロモーターを活性化して赤色蛍光タンパク質tdTomato（Tomato）を産生するCCKレポーターマウスを作製した。フローサイトメーターによる解析では小腸上部、小腸下部、大腸の上皮細胞におけるTomato陽性細胞の比率は、それぞれ0.95、0.54、0.06%であった。脂肪酸受容体Gpr120、Gpr40、Gpr43、オレオイルエタノールアミド受容体Gpr119は、小腸から単離したTomato陽性細胞で高い発現を示したが、大腸のTomato陽性細胞では発現が見られなかった。グルコースおよびフルクトースの輸送体であるSglt1, Glut2, Glut5は、Tomato陽性細胞と陰性細胞の両方で発現していたが、これらの輸送体のTomato陽性細胞における発現量は、小腸上部から大腸にかけて減少する傾向が見られた。ペプチド輸送体Pept1とペプチド受容体Gpr93はTomato陽性細胞と陰性細胞の両方に発現していたが、カルシウム感知受容体(Casr)は小腸のTomato陽性細胞にのみ発現していた。このような結果からI細胞の数やI細胞での遺伝子発現が、消化管の部位によって異なることが明らかになった(Kato T, et al.J Mol Endocrinol. 2021 )。
GLP-1産生L細胞で高い発現を認める炭酸脱水酵素8 (carbonic anhydrase 8: Car8) に関して、腸管内分泌細胞株STC-1 を用いて、Car8 の発現抑制により長鎖脂肪酸刺激によるGLP-1 分泌が増強、過剰発現により減弱すること、さらにCar8 欠損マウスのコーン油負荷後GLP-1分泌は野生型マウスに比べて有意に高値であることも見出し報告した(Fujiwara et al.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2021)。
CCK産生I細胞可視化マウス(CCK-tdTomatoマウス)を確立し、このマウスを用いてI細胞の腸管内局在に関して得られた知見を既に論文として報告した。またL細胞可視化マウス(Gcg-GFPノックインマウス) の小腸から単離したL細胞の解析により、炭酸脱水酵素8（Car8）がL細胞で発現していることを見出し、Car8が細胞内カルシウム動態の制御を介してGLP-1分泌調節に関与することも報告した。K細胞可視化マウス(GIP-GFPノックインマウス) とL細胞可視化マウスおよび今回新たに作製したI細胞可視化マウスを用いて、それぞれの分泌細胞の位置的関係や重複についての解析に着手している。令和2年度に予定していた計画としてはおおむね順調に進捗しているものと判断している。
計画に従って、K細胞、L細胞、I細胞、GIP/CCK共陽性細胞(K/I細胞)およびGLP1/CCK共陽性細胞(L/I細胞) ぞれぞれに特異的に発現する遺伝子を同定し、遺伝子欠損マウスを用いた解析などにより、GIP、GLP-1、CCK分泌機序への関与を明らかにする。また胆汁酸による腸管内分泌ホルモン分泌への影響の検討にも着手する。さらには腸管におけるGPR120シグナルの生理的意義を検討するため、腸管上皮特異的GPR120欠損マウスを作製し、表現型を評価する。各研究者は計画の遂行にあたり必要な技術に熟達しており、研究代表者の統括のもと、相互の連携により組織的に研究を実施する。 -
グルカゴン依存性交感神経制御機構の解明と心血管病での役割ー心事故予防を目指して
研究課題/研究課題番号：19H03651 2019年4月 - 2022年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
暮石泰子, 林 良敬, 清野 祐介, 室原 豊明
担当区分：研究分担者
代表者らは、グルカゴン欠損マウス（Gcg-null）の心臓を解析し、高血圧と心肥大を伴う収縮機能不全性心不全を呈することを発見した(投稿準備中)。その機序には、Gcg欠損により、副腎アドレナリン分泌を制御する責任分子の生理的抑制制御の逸脱が起こり、Adrの過剰分泌を引き起こすことを解明し現在その責任分子X関連シグナリングの探索と、このGcgによる新たな神経―内分泌制御系の病態意義に関して研究を継続している。本研究は糖尿病専門医との連携により代表者らが発見したGcg依存性交感神経制御機構の解析結果を発展応用させ、交感神経活性評価の血液サンプルによる簡便なサロゲート診断法や治療法の開発を目指す。
循環器領域での内因性・生理学的グルカゴン（Gcg）の心血管系制御機構については現時点までの約50年間不明のままであった。ところが、最近の糖尿病治療薬に関する大規模臨床試験の結果、インクレチン始め糖代謝制御薬の中には心血管制御作用があることが明らかとなったことを契機に、その分子病態メカニズムの一つとして内因性Gcgの心臓血管系への直接作用に注目が集まってきた。
本年度、研究代表者らは、グルカゴン欠損マウス（Gcg-null）の心臓を解析し、高血圧と心肥大を伴う収縮機能不全性心不全を呈することを発見し、その成果を論文化した(Cell reportsに投稿・Peer review中)。その機序には、Gcg欠損により、副腎アドレナリン分泌を制御する責任分子の生理的抑制制御の逸脱が起こり、アドレナリンの過剰分泌を引き起こすことを解明した。またこのグルカゴンーアドレナリン連関は、重症低血糖時の致死的イベント抑制にも重要で、グルカゴン欠乏は、重症低血糖時の生存率をアドレナリン依存性に大きく低下させることが明らかとなった。現在その責任分子および関連シグナリングの探索と、このGcgによる新たな神経―内分泌制御系の病態意義に関して、グルカゴンの副腎髄質細胞への直接効果に関する解析を進め、副腎髄質細胞におけるグルカゴン受容体の同定、グルカゴン直接作用としての神経細胞分化促進効果を発見し、さらなる機序について解析を継続しているが、その一つに、mRNAdecapping enzymeのうち、EDC4によるmRNA decay調節が重要であることが明らかになっている。
現時点で本年度目標としていたhigh impact journalへの投稿とpeer review採択まで順調に経過した。次年度、査読結果で指摘された内容に対する追加実験が必要となり、それを最優先で実施する。その一方、懸案事項としている次項に述べる3つの項目についても予備実験や試料準備を開始している。
次年度の実施方策として、以下の3つを柱に進めていく予定である。
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1）交感神経の病的活性化に基づく病態モデル（心不全、運動負荷、身体拘束）モデルを、インクレチン欠損モデル動物と対照群において検証する。各種ストレスのGcg-交感神経活性変化への影響及び心臓血管リモデリングへの影響について検証する。
2）SGLT2阻害薬による心不全改善作用におけるグルカゴン依存性心臓ー副腎連関機構の解明
現在心不全治療薬へのドラッグリポジショニングが期待できる糖尿病治療薬SGLT2阻害剤は、グルカゴンを上昇されることが明らかにされている。我々の発見したグルカゴン欠損による交感神経活性化は、このSGLT2阻害剤による心不全改善作用にも関連している可能性が考慮される。よって、心不全モデルに対するSGLT2阻害剤投与の影響を、グルカゴンー交感神経系への点から解析する。
3）Gcgによる副腎髄質細胞分化における責任メッセンジャーRNA (mRNA) decapping 共因子の同定を開始する。具体的には、mRNA decappingを制御する責任マイクロRNA (miRNA）の網羅的解析を行う。更に同定した候補について、次年度に向けて相補的miRNAを作出し機能解析を行う準備をする。心房組織を採取し、RNA-seqによる網羅的比較解析を行い、DPP4依存性・非依存性神経内分泌責任分子及び責任miRNAファミリーの同定を網羅的解析により試みる。 -
グルカゴンによるニコチンアミド代謝制御の生体における意義の解明
研究課題/研究課題番号：18H03176 2018年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
林 良敬
担当区分：研究代表者
配分額：17160000円 （ 直接経費：13200000円 、 間接経費：3960000円 ）
我々はグルカゴン遺伝子欠損動物を作成・解析し、グルカゴンの生理作用として血糖値制御以上にアミノ酸の代謝制御に重要な役割を果たすことを明らかとしてきた。さらに我々は、エネルギー代謝において重要な役割を果たすNADの構成要素であるニコチンアミドをメチル化することにより異化するニコチンアミドNメチルトランスフェラーゼ(NNMT）の発現が、グルカゴン遺伝子欠損動物モデルにおいて低下していることに着想を得て、本研究ではNNMTを肝臓特異的または全身で欠損するマウス(NNMT-LKO [liver knock out]・NNMTKO）の表現型、さらにグルカゴン遺伝子・NNMT遺伝子二重欠損動物(GCG/NNMT DKO)の作成・解析を進めてきた。しかしながら、NNMTKOでは糖・アミノ酸代謝の明らかな異常は認めず、またGCG/NNMT DKOとGCGKOの間においてもアミノ酸代謝関連遺伝子の発現の差が認められなかった。このように、ともにグルカゴンにより制御を受けるアミノ酸代謝とニコチンアミド代謝の間に相互作用を示唆するデータは現時点まで得られていない。 一方、グルカゴンによるアミノ酸代謝制御の詳細な機構の解明は進んでいないため、2020年度は従来と同様の肝臓内の細胞内シグナル伝達解析を行うとともに、新たにRNAseqによりGCGKO vs Control, GCGKO vs GCGKO+glucagon等の遺伝子発現比較データを取得した。また個体レベルでの代謝を詳細に解析するために呼気ガス（13CO2の解析が可能であるため13C-グルコースなどを投与した上で、その代謝-呼気への排出-を解析することができる）・運動量・摂餌量・飲水量測定システムによる解析を進めている。
2020年度までにNNMT遺伝子欠損マウスおよびグルカゴン遺伝子・NNMT二重欠損マウスの表現型解析について、研究実績の概要に記載したように期待とは異なる方向ながら一定の結果を得ている点、さらにグルカゴンによるアミノ酸代謝制御機構の解析のために新たな解析手法の導入ができている点などに基づいて概ね順調と判断した。
グルカゴンがアミノ酸代謝・ニコチンアミド代謝の制御において果たす役割を、個体レベル、臓器レベル、組織レベル、細胞レベル、分子レベルで解析する。組織-臓器レベルでは、グルカゴン欠損において肝臓の小葉構造における門脈-中心静脈領域特異性(zonation)が変化していることを示す結果がRNAseq解析から得られている。これまでのアミノ酸代謝酵素・ニコチンアミド代謝酵素の発現データに、肝臓のZonationがどのように関与しているか、免疫組織化学解析および必要に応じてin situ hybridization解析を導入して検討する。個体レベルでのグルカゴン代謝制御では安定同位体13Cを含む二酸化炭素炭素13CO2と通常の12CO2の比を測定できるARCOシステムが使用可能となったため活用する。すなわち、13C-グルコースをはじめとする13C化合物を投与して、代謝の結果としての呼気への13CO2排出を測定することによって、個体レベルでの代謝をリアルタイムで検討する。細胞-分子レベルでは、グルカゴンの作用において肝臓の小葉構造の関与が示唆されていることから、肝細胞由来細胞株や初代培養を用いた解析が有効か否か検証することと並行して、幹細胞から分化誘導した細胞や初代細胞を用いた組織様構造体（オルガノイド、organoid）を用いた解析を導入したい -
インクレチン分泌機構の統合的理解：GIPならびにGLP-1分泌の共通点と相違点
研究課題/研究課題番号：16H05326 2016年4月 - 2019年3月
稲垣 暢也
担当区分：研究分担者
電子顕微鏡・共焦点顕微鏡を用いた検討で、脂肪摂取によるFABP5のK細胞核内から核外への局在変化が示唆された。FABP5欠損マウスK細胞ではRegulator of G protein signaling 4（RGS4)の発現が上昇していることが明らかとなった。GPR120とGPR40は双方とも油脂摂取時のGIP分泌に関与しているが、GPR120はCCK分泌を介して間接的にGIP分泌を制御していることが明らかとなった。またL細胞で高い発現を示す炭酸脱水酵素8 (Carbonic anhydrase 8;Car8)が脂肪酸刺激に対するGLP-1分泌を負に制御することを示唆する結果を得た。
肥満・2型糖尿病患者の数は増加の一途をたどっており、全世界的に重要な健康問題であるが、有効かつ安全性の高い治療法は未だ確立されていないのが現状である。本研究で注目しているインクレチンはその治療標的として大変有望であり、GIP制御に関わる重要な分子としてFABP5に、GLP-1分泌制御に関与するものとしてCar8に着目し、作用機構の解明に着手している。本研究の結果、薬剤によるFABP5、Car8の制御を介してインクレチン分泌制御が可能となれば、糖尿病・肥満症の新たな治療法の開発、創薬につながることが期待され研究の意義は大きい。 -
糖代謝とアミノ酸代謝のクロストークにおけるグルカゴンの役割の解明
研究課題/研究課題番号：15H04681 2015年4月 - 2019年3月
林 良敬
担当区分：研究代表者
配分額：14950000円 （ 直接経費：11500000円 、 間接経費：3450000円 ）
インスリン発見にノーベル医学・生理学賞が授与された1923年に、グルカゴンは膵臓に含まれる血糖上昇物質として報告された。このような発見の経緯から血糖上昇がグルカゴンの主要な生理作用として広く受け入れられてきた。しかしながら、我々が作成したグルカゴン遺伝子を欠損するマウスの血糖値は正常である一方、血中アミノ酸濃度の上昇を示した。本研究においてグルカゴンによるアミノ酸代謝制御のメカニズムを明らかとしようとした結果、アミノ酸異化、あるいはアミノ酸を糖新生に利用可能な基質へ転換することこそが、グルカゴンの真に特異的な生理作用であることが明らかとなった。
グルカゴンは血糖値を上げるホルモンであると広く認知され、糖尿病においては血糖値を上昇させることにより病態を悪化させる「悪役」とも考えられてきた。しかしながら、我々が独自に作成したグルカゴンを欠損する動物モデルを詳細に解析した結果、グルカゴンは蛋白質の構成要素であるアミノ酸の血中濃度の維持に必要不可欠な役割を持つことが明らかとなった。生体におけるアミノ酸代謝の制御のしくみは未解明の部分が多く、我々の成果をさらに展開することにより、糖尿病学・栄養学のみならず生命科学全般に広く影響を及ぼす新しい知見がもたらされることが期待できる。 -
肝臓に由来する膵島α細胞増殖制御因子の同定
研究課題/研究課題番号：15K15356 2015年4月 - 2018年3月
林 良敬
担当区分：研究代表者
配分額：3640000円 （ 直接経費：2800000円 、 間接経費：840000円 ）
我々が作成したグルカゴン遺伝子-GFPノックインマウスのホモ接合体（グルカゴン遺伝子欠損モデル）は正常血糖値のもと、膵臓ランゲルハンス島α細胞（GFPを発現する）の増殖亢進を示す。このα細胞の増殖制御機構を解明するために腎被膜下移植実験を行い検証した結果、α細胞の増殖は肝臓に起因する液性因子により制御されていることを明らかとした。この増殖制御因子の探索を行ったところ、特異的な液性因子の同定には至らなかった一方で、グルカゴン遺伝子欠損下における血中アミノ酸濃度の上昇が増殖促進に関与する可能性が示唆された。
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グルカゴン遺伝子ノックアウトマウスを用いた膵内分泌腫瘍に対する治療・予防法の開発
研究課題/研究課題番号：15K10049 2015年4月 - 2018年3月
菊森 豊根
担当区分：連携研究者
膵腫瘍を自然発生するグルカゴン遺伝子ノックアウトマウスを用いて、発生した腫瘍を病理学的、分子生物学的に検討することにより生物学的性質を明らかにし、治療・予防法の開発を試みた。このマウスに生じた膵腫瘍がヒト膵内分泌腫瘍（pNET）に組織学的、生物学的態度が酷似することを論文報告した。悪性化の過程の各段階の膵島細胞における、細胞増殖因子、血管新生因子（AKT、mTOR、 VEGFなど）、の発現を摘出組織標本の免疫染色により検討した。pNETに臨床適応を持つmTOR阻害剤であるエベロリムスを生後まもなくよりこのマウスに投与して膵腫瘍発生が抑制されたことを認めた。
産業財産権 2
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タンパク質の生産に用いることが可能なＦ９胚性腫瘍細胞、およびその利用
林良敬 関口清俊
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壁側内胚葉様細胞株、及びその樹立方法、並びに分泌蛋白の製造方法
林良敬 関口清俊
担当経験のある科目 (本学) 8
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内分泌・代謝学セミナー
2021
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基礎医学セミナー
2021
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基礎医学セミナー
2020
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内分泌・代謝学セミナー
2020
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基礎医学セミナー
2019
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内分泌・代謝学セミナー
2019
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自然環境と人間
2010
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「自然環境と人間」
2009