Updated on 2025/03/22
Doctor(Medicine) （ 2006.3 Nagoya University ）
Nagoya University Graduate School, Division of Medical Sciences
2002.4 - 2006.3
Country： Japan
Hirosaki University Faculty of Medicine
1989.4 - 1995.3
Country： Japan
日本内科学会
日本腎臓学会
American Society of Nephrology
日本透析学会
日本免疫学会
日本糖尿病学会
日本腎臓学会 腎臓病対策委員会委員
2023.6
Niwa, S; Tanaka, A; Furuhashi, K; Hattori, K; Onogi, C; Sunohara, K; Owaki, A; Kato, A; Kawazoe, T; Watanabe, Y; Koshi-Ito, E; Kato, N; Kosugi, T; Maruyama, S
SCIENTIFIC REPORTS Vol. 14 ( 1 ) page： 30088 2024.12
Tanaka, A; Furuhashi, K; Fujieda, K; Horinouchi, A; Maeda, K; Saito, S; Mimura, T; Saka, Y; Naruse, T; Ishimoto, T; Kato, N; Kosugi, T; Kinoshita, F; Kuwatsuka, Y; Nakai, Y; Maruyama, S
KIDNEY360 Vol. 5 ( 11 ) page： 1692 - 1705 2024.11
Sugiura, T; Doke, T; Tanaka, A; Sato, Y; Maeda, K; Furuhashi, K; Kato, N; Kosugi, T; Maruyama, S
CEN CASE REPORTS 2024.9
Detecting and exploring kidney-derived extracellular vesicles in plasma
Komatsu, S; Kato, N; Kitai, H; Funahashi, Y; Noda, Y; Tsubota, S; Tanaka, A; Sato, Y; Maeda, K; Saito, S; Furuhashi, K; Ishimoto, T; Kosugi, T; Maruyama, S; Kadomatsu, K
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY Vol. 28 ( 7 ) page： 617 - 628 2024.7
Nishibori, N; Okazaki, M; Miura, Y; Hishida, M; Kurasawa, S; Imaizumi, T; Kato, N; Kosugi, T; Kuro-o, M; Kasuga, H; Kaneda, F; Maruyama, S
CLINICAL KIDNEY JOURNAL Vol. 17 ( 6 ) page： sfae121 2024.6
Rationale and design of the Japanese Biomarkers in Nephrotic Syndrome (J-MARINE) study
Kurasawa, S; Kato, S; Ozeki, T; Akiyama, S; Ishimoto, T; Mizuno, M; Tsuboi, N; Kato, N; Kosugi, T; Maruyama, S
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY Vol. 28 ( 5 ) page： 431 - 439 2024.5
Tanaka, A; Watanabe, Y; Furuhashi, K; Saito, S; Yasuda, Y; Kosugi, T; Sano, Y; Kato, M; Maruyama, S
THERAPEUTIC APHERESIS AND DIALYSIS Vol. 28 ( 1 ) page： 152 - 157 2024.2
Goto, K; Imaizumi, T; Hamada, R; Ishikura, K; Kosugi, T; Narita, I; Sugiyama, H; Shimizu, A; Yokoyama, H; Sato, H; Mauryama, S
JOURNAL OF NEPHROLOGY Vol. 36 ( 8 ) page： 2257 - 2267 2023.11
Watanabe, T; Maeda, K; Kato, N; Seko, H; Sugimura, M; Sato, Y; Ryuge, A; Kato, S; Kadomatsu, K; Maruyama, S; Kosugi, T
NEPHROLOGY Vol. 28 ( 11 ) page： 629 - 638 2023.11
Muto, R; Maeda, K; Fukui, S; Saito, S; Kato, N; Kosugi, T; Shimizu, A; Maruyama, S
CEN CASE REPORTS Vol. 12 ( 3 ) page： 323 - 328 2023.8
Fructose might be a clue to the origin of preeclampsia <i>insights from nature and evolution</i>
Nakagawa, T; Andres-Hernando, A; Kosugi, T; Sanchez-Lozada, LG; Stenvinkel, P; Kublickiene, K; Karumanchi, SA; Kang, DH; Kojima, H; Rodriguez-Iturbe, B; Tolan, DR; Lanaspa, MA; Johnson, RJ
HYPERTENSION RESEARCH Vol. 46 ( 3 ) page： 646 - 653 2023.3
Systematic characterization of seed overlap microRNA cotargeting associated with lupus pathogenesis
Kitai, H; Kato, N; Ogami, K; Komatsu, S; Watanabe, Y; Yoshino, S; Koshi, E; Tsubota, S; Funahashi, Y; Maeda, T; Furuhashi, K; Ishimoto, T; Kosugi, T; Maruyama, S; Kadomatsu, K; Suzuki, H
BMC BIOLOGY Vol. 20 ( 1 ) page： 248 2022.11
Muto, R; Kato, S; Lindholm, B; Qureshi, AR; Ishimoto, T; Kosugi, T; Maruyama, S
BLOOD PURIFICATION Vol. 51 ( 9 ) page： 747 - 755 2022.9
Tanaka, A; Furuhashi, K; Fujieda, K; Maeda, K; Saito, S; Mimura, T; Saka, Y; Naruse, T; Ishimoto, T; Kosugi, T; Kinoshita, F; Kuwatsuka, Y; Shimizu, S; Nakai, Y; Maruyama, S
FRONTIERS IN MEDICINE Vol. 9 page： 883168 2022.5
Kozaki, Y; Morinaga, T; Fukatsu, A; Ito, T; Ishimoto, T; Kosugi, T; Inaguma, D; Tamai, H; Maruyama, S
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY Vol. 26 ( 5 ) page： 466 - 475 2022.5
Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis
Ryuge, A; Kosugi, T; Maeda, K; Banno, R; Gou, Y; Zaitsu, K; Ito, T; Sato, Y; Hirayama, A; Tsubota, S; Honda, T; Nakajima, K; Ozaki, T; Kondoh, K; Takahashi, K; Kato, N; Ishimoto, T; Soga, T; Nakagawa, T; Koike, T; Arima, H; Yuzawa, Y; Minokoshi, Y; Maruyama, S; Kadomatsu, K
JCI INSIGHT Vol. 6 ( 20 ) 2021.10
Koshi, E; Saito, S; Okazaki, M; Toyama, Y; Ishimoto, T; Kosugi, T; Hiraiwa, H; Jingushi, N; Yamamoto, T; Ozaki, M; Goto, Y; Numaguchi, A; Miyagawa, Y; Kato, I; Tetsuka, N; Yagi, T; Maruyama, S
CEN CASE REPORTS Vol. 10 ( 1 ) page： 126 - 131 2021.2
Hachiya, A; Karasawa, M; Imaizumi, T; Kato, N; Katsuno, T; Ishimoto, T; Kosugi, T; Tsuboi, N; Maruyama, S
SCIENTIFIC REPORTS Vol. 11 ( 1 ) page： 1525 2021.1
Acquired Fanconi Syndrome in a Patient with Nontyphoidal <i>Salmonella</i> Bacteremia
Ryuge, A; Saito, S; Morioka, H; Hachiya, A; Kato, N; Ishimoto, T; Kosugi, T; Maruyama, S
INTERNAL MEDICINE Vol. 60 ( 5 ) page： 761 - 764 2021
Refractory Hypotension Caused by Selenium Deficiency in a Patient on Peritoneal Dialysis
Ryuge, A; Kim, H; Suzuki, Y; Okazaki, M; Kojima, H; Saito, S; Kato, N; Ishimoto, T; Kosugi, T; Maruyama, S; Mizuno, M
INTERNAL MEDICINE Vol. 60 ( 15 ) page： 2461 - 2464 2021
Itano, Y; Kato, S; Tsuboi, M; Kasuga, H; Tsuruta, Y; Sato, F; Hishida, M; Ishimoto, T; Kosugi, T; Ando, M; Kuwatsuka, Y; Maruyama, S
KIDNEY INTERNATIONAL REPORTS Vol. 5 ( 12 ) page： 2168 - 2177 2020.12
ANALYSIS OF FREQUENCY AND KINDS OF ALARM HISTORIES OF HOME PD SYSTEM KAGUYA DURING THE INTRODUCTION: PERIOD IN A SINGLE CENTRE
Hiramatsu Tetsuaki, Mizuno Masasi, Suzuki Yasuhiro, Nomori Sumiyo, Suzuki Masafumi, Shiga Yoshiko, Sato Yuka, Nakamura Tomohiro, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi, Koyama Tomio
NEPHROLOGY Vol. 25 page： 77 - 78 2020.10
Guideline on the use of iodinated contrast media in patients with kidney disease 2018
Isaka, Y; Hayashi, H; Aonuma, K; Horio, M; Terada, Y; Doi, K; Fujigaki, Y; Yasuda, H; Sato, T; Fujikura, T; Kuwatsuru, R; Toei, H; Murakami, R; Saito, Y; Hirayama, A; Murohara, T; Sato, A; Ishii, H; Takayama, T; Watanabe, M; Awai, K; Oda, S; Murakami, T; Yagyu, Y; Joki, N; Komatsu, Y; Miyauchi, T; Ito, Y; Miyazawa, R; Kanno, Y; Ogawa, T; Hayashi, H; Koshi, E; Kosugi, T; Yasuda, Y; Isaka, Y; Horio, M; Terada, Y; Doi, K; Fujigaki, Y; Yasuda, H; Sato, T; Fujikura, T; Joki, N; Komatsu, Y; Miyauchi, T; Ito, Y; Kanno, Y; Ogawa, T; Hayashi, H; Koshi, E; Kosugi, T; Yasuda, Y; Hayashi, H; Kuwatsuru, R; Toei, H; Murakami, R; Awai, K; Oda, S; Murakami, T; Yagyu, Y; Miyazawa, R; Aonuma, K; Saito, Y; Watanabe, M; Hirayama, A; Murohara, T; Sato, A; Ishii, H; Takayama, T
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY Vol. 24 ( 1 ) page： 1 - 44 2020.1
Guideline on the use of iodinated contrast media in patients with kidney disease 2018
Isaka, Y; Hayashi, H; Aonuma, K; Horio, M; Terada, Y; Doi, K; Fujigaki, Y; Yasuda, H; Sato, T; Fujikura, T; Kuwatsuru, R; Toei, H; Murakami, R; Saito, Y; Hirayama, A; Murohara, T; Sato, A; Ishii, H; Takayama, T; Watanabe, M; Awai, K; Oda, S; Murakami, T; Yagyu, Y; Joki, N; Komatsu, Y; Miyauchi, T; Ito, Y; Miyazawa, R; Kanno, Y; Ogawa, T; Hayashi, H; Koshi, E; Kosugi, T; Yasuda, Y; Miyauchi, T; Ito, Y; Kanno, Y; Ogawa, T; Hayashi, H; Koshi, E
JAPANESE JOURNAL OF RADIOLOGY Vol. 38 ( 1 ) page： 3 - 46 2020.1
Suzuki Yasuhiro, Mizuno Masashi, Sakata Fumiko, Kojima Hiroshi, Sato Yuka, Kishimoto Mayuko, Suzuki Nobuaki, Kinashi Hiroshi, Saito Shoji, Katsuno Takayuki, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi, Murata Makoto, Kiyoi Hitoshi, Ito Yasuhiko
INTERNAL MEDICINE Vol. 59 ( 5 ) page： 683 - 687 2020
Guideline on the Use of Iodinated Contrast Media in Patients With Kidney Disease 2018
Isaka Yoshitaka, Hayashi Hiromitsu, Aonuma Kazutaka, Horio Masaru, Terada Yoshio, Doi Kent, Fujigaki Yoshihide, Yasuda Hideo, Sato Taichi, Fujikura Tomoyuki, Kuwatsuru Ryohei, Toei Hiroshi, Murakami Ryusuke, Saito Yoshihiko, Hirayama Atsushi, Murohara Toyoaki, Sato Akira, Ishii Hideki, Takayama Tadateru, Watanabe Makoto, Awai Kazuo, Oda Seitaro, Murakami Takamichi, Yagyu Yukinobu, Joki Nobuhiko, Komatsu Yasuhiro, Miyauchi Takamasa, Ito Yugo, Miyazawa Ryo, Kanno Yoshihiko, Ogawa Tomonari, Hayashi Hiroki, Koshi Eri, Kosugi Tomoki, Yasuda Yoshinari
CIRCULATION JOURNAL Vol. 83 ( 12 ) page： 2572 - 2607 2019.12
Sato Yuka, Roncal-Jimenez Carlos A., Andres-Hernando Ana, Jensen Thomas, Tolan Dean R., Sanchez-Lozada Laura G., Newman Lee S., Butler-Dawson Jaime, Sorensen Cecilia, Glaser Jason, Miyazaki Makoto, Diaz Henry F., Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi, Garcia Gabriela E., Lanaspa Miguel A., Johnson Richard J.
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY Vol. 317 ( 5 ) page： F1111 - F1121 2019.11
Kaihan AB, Hishida M, Imaizumi T, Okazaki M, Kaihan AN, Katsuno T, Taguchi A, Yasuda Y, Tsuboi N, Kosugi T, Maruyama S
PloS one Vol. 14 ( 10 ) page： e0223390 2019.10
Hayasaki Takahiro, Ishimoto Takuji, Doke Tomohito, Hirayama Akiyoshi, Soga Tomoyoshi, Furuhashi Kazuhiro, Kato Noritoshi, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Lanaspa Miguel A., Johnson Richard J., Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY Vol. 71 page： 54 - 62 2019.9
Tsujita M, Kosugi T, Goto N, Futamura K, Nishihira M, Okada M, Hiramitsu T, Narumi S, Uchida K, Takeda A, Morozumi K, Maruyama S, Watarai Y.
Nephrol Dial Transplant. Vol. 34 ( 8 ) page： 1409 - 1416 2019.8
miR-146a targeted to splenic macrophages prevents sepsis-induced multiple organ injury. Reviewed
Funahashi Y, Kato N, Masuda T, Nishio F, Kitai H, Ishimoto T, Kosugi T, Tsuboi N, Matsuda N, Maruyama S, Kadomatsu K.
Lab Invest. Vol. 99 ( 8 ) page： 1130 - 1142 2019.8
CD147/Basigin Deficiency Prevents the Development of Podocyte Injury through FAK Signaling
Yoshioka Tomoki, Kosugi Tomoki, Masuda Tomohiro, Watanabe Tomoharu, Ryuge Akihiro, Nagaya Hiroshi, Maeda Kayaho, Sato Yuka, Katsuno Takayuki, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Yuzawa Yukio, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY Vol. 189 ( 7 ) page： 1338 - 1350 2019.7
Katsuno T, Masuda T, Saito S, Kato N, Ishimoto T, Kato S, Kosugi T, Tsuboi N, Kitamura H, Tsuzuki T, Ito Y, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. Vol. 23 ( 2 ) page： 207 - 214 2019.2
Kameyama H, Uchimura K, Yamashita T, Kuwabara K, Mizuguchi M, Hung SC, Okuhira K, Masuda T, Kosugi T, Ohgita T, Saito H, Ando Y, Nishitsuji K.
Am J Pathol. Vol. 189 ( 2 ) page： 308 - 319 2019.2
Katsuno T, Ozaki T, Ozeki T, Hachiya A, Kim H, Kato N, Ishimoto T, Kato S, Kosugi T, Tsuboi N, Mizuno M, Ito Y, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. Vol. 22 ( 6 ) page： 1341 - 1350 2018.12
Serum alpha cKlotho as a Predictor of Graft Dysfunction After Kidney Transplantation
Tsujita M., Kosugi T., Masuda T., Okada M., Futamura K., Hiramitsu T., Goto N., Shunji N., Watarai Y., Maruyama S.
TRANSPLANTATION PROCEEDINGS Vol. 50 ( 10 ) page： 3440 - 3444 2018.12
The clinical relevance of plasma CD147/basigin in biopsy-proven kidney diseases.
Mori Y, Masuda T, Kosugi T, Yoshioka T, Hori M, Nagaya H, Maeda K, Sato Y, Kojima H, Kato N, Ishimoto T, Katsuno T, Yuzawa Y, Kadomatsu K, Maruyama S
Clinical and experimental nephrology Vol. 22 ( 4 ) page： 815 - 824 2018.8
Lacking ketohexokinase-A exacerbates renal injury in streptozotocin-induced diabetic mice. Reviewed
Doke T, Ishimoto T, Hayasaki T, Ikeda S, Hasebe M, Hirayama A, Soga T, Kato N, Kosugi T, Tsuboi N, Lanaspa MA, Johnson RJ, Kadomatsu K, Maruyama S.
Metabolism. Vol. 85 page： 161 - 170 2018.8
Efficacy of urinary midkine as a biomarker in patients with acute kidney injury
Hayashi Hiroki, Sato Waichi, Kosugi Tomoki, Nishimura Kunihiro, Sugiyama Daisuke, Asano Naoko, Ikematsu Shinya, Komori Kimihiro, Nishiwaki Kimitoshi, Kadomatsu Kenji, Matsuo Seiichi, Maruyama Shoichi, Yuzawa Yukio
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY Vol. 21 ( 4 ) page： 597-607 2017.8
INDUCTION OF IMMUNOSUPPRESSIVE MICRO-RNA IN SPLEEN ATTENUATES SEPSIS INDUCED ACUTE KIDNEY INJURY
Funahashi, Y; Kato, N; Ishimoto, T; Kosugi, T; Tsuboi, N; Kadomatsu, K; Maruyama, S
NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION Vol. 32 2017.5
Masuda Tomohiro, Maeda Kayaho, Sato Waichi, Kosugi Tomoki, Sato Yuka, Kojima Hiroshi, Kato Noritoshi, Ishimoto Takuji, Tsuboi Naotake, Uchimura Kenji, Yuzawa Yukio, Maruyama Shoichi, Kadomatsu Kenji
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY Vol. 187 ( 4 ) page： 740 - 751 2017.4
Sato, N; Katsuno, T; Mori, M; Saito, S; Kato, N; Ishimoto, T; Kosugi, T; Tsuboi, N; Ito, Y; Maruyama, S
RHEUMATOLOGY Vol. 56 page： 75 - 75 2017.3
Katsuno Takayuki, Ozaki Takenori, Kim Hangsoo, Kato Noritoshi, Suzuki Yasuhiro, Akiyama Shinichi, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Tsuboi Naotake, Ito Yasuhiko, Maruyama Shoichi
INTERNAL MEDICINE Vol. 56 ( 13 ) page： 1679 - 1686 2017
Urinary soluble CD163 level reflects glomerular inflammation in human lupus nephritis. Reviewed
Endo N, Tsuboi N, Furuhashi K, Shi Y, Du Q, Abe T, Hori M, Imaizumi T, Kim H, Katsuno T, Ozaki T, Kosugi T, Matsuo S, Maruyama S.
Nephrol Dial Transplant. Vol. 31 ( 12 ) page： 2023-2033 2016.12
Randomized control trial for the assessment of the anti-albuminuric effects of topiroxostat in hyperuricemic patients with diabetic nephropathy (the ETUDE study). Reviewed
Kato S, Ando M, Mizukoshi T, Nagata T, Katsuno T, Kosugi T, Tsuboi N, Maruyama S.
Nagoya J Med Sci. Vol. 78 ( 2 ) page： 135-142 2016.5
Efficacy of urinary midkine as a biomarker in patients with acute kidney injury. Reviewed
Hayashi H, Sato W, Kosugi T, Nishimura K, Sugiyama D, Asano N, Ikematsu S, Komori K, Nishiwaki K, Kadomatsu K, Matsuo S, Maruyama S, Yuzawa Y.
Clin Exp Nephrol. 2016
Therapeutic Potential of Stem Cells from Human Exfoliated Deciduous Teeth in Models of Acute Kidney Injury. Reviewed
Hattori Y, Kim H, Tsuboi N, Yamamoto A, Akiyama S, Shi Y, Katsuno T, Kosugi T, Ueda M, Matsuo S, Maruyama S.
PLoS One. Vol. 10 ( 10 ) page： e0140121 2015.10
Increase of Antimyeloperoxidase Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) in Patients with Renal ANCA-associated Vasculitis: Association with Risk to Relapse. Reviewed
Yamaguchi M, Ando M, Kato S, Katsuno T, Kato N, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
J Rheumatol. 2015.9
Fructose and uric acid in diabetic nephropathy. Invited Reviewed
Bjornstad P, Lanaspa MA, Ishimoto T, Kosugi T, Kume S, Jalal D, Maahs DM, Snell-Bergeon JK, Johnson RJ, Nakagawa T.
Diabetologia. Vol. 58 ( 9 ) page： 1993-2002 2015.9
Neutrophil/lymphocyte ratio as a predictor of cardiovascular events in incident dialysis patients: a Japanese prospective cohort study. Reviewed
Abe T, Kato S, Tsuruta Y, Sugiura S, Katsuno T, Kosugi T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. Vol. 19 ( 4 ) page： 718-724 2015.8
The efficacy of tolvaptan as a diuretic for chronic kidney disease patients. Reviewed
Tanaka A, Katsuno T, Ozaki T, Sakata F, Kato N, Suzuki Y, Kosugi T, Kato S, Tsuboi N, Sato W, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
Acta Cardiol. Vol. 70 ( 2 ) page： 217-223 2015.4
CD147/Basigin limits lupus nephritis and TH 17 cell differentiation by inhibiting the IL-6/STAT3 pathway. Reviewed
Maeda K, Kosugi T, Sato W, Kojima H, Sato Y, Kamimura D, Kato N, Tsuboi N, Yuzawa Y, Matsuo S, Murakami M, Maruyama S, Kadomatsu K.
Arthritis Rheumatol. 2015
Midkine Regulates BP through Cytochrome P450-Derived Eicosanoids. Reviewed
Sato Y, Sato W, Maruyama S, Wilcox CS, Falck JR, Masuda T, Kosugi T, Kojima H, Maeda K, Furuhashi K, Ando M, Imai E, Matsuo S, Kadomatsu K.
J Am Soc Nephrol. 2015
Comparison of kidney disease: improving global outcomes and acute kidney injury network criteria for assessing patients in intensive care units. Reviewed
Shinjo H, Sato W, Imai E, Kosugi T, Hayashi H, Nishimura K, Nishiwaki K, Yuzawa Y, Matsuo S, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. Vol. 18 ( 5 ) page： 737-45 2014.10
Patient age and the prognosis of idiopathic membranous nephropathy. Reviewed
Yamaguchi M, Ando M, Yamamoto R, Akiyama S, Kato S, Katsuno T, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
PLoS One Vol. 9 ( 10 ) page： e110376 2014.8
Smoking is a risk factor for the progression of idiopathic membranous nephropathy. Reviewed
Yamaguchi M, Ando M, Yamamoto R, Akiyama S, Kato S, Katsuno T, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
PLoS One Vol. 9 ( 6 ) page： e100835 2014.6
Pristane-Induced Granulocyte Recruitment Promotes Phenotypic Conversion of Macrophages and Protects Against Diffuse Pulmonary Hemorrhage in Mac-1 Deficiency. Reviewed
Shi Y, Tsuboi N, Furuhashi K, Du Q, Horinouchi A, Maeda K, Kosugi T, Matsuo S, Maruyama S.
J Immunol 2014
CD147 (EMMPRIN/Basigin) in kidney diseases: from an inflammation and immune system viewpoint. Invited Reviewed
Kosugi T, Maeda K, Sato W, Maruyama S, Kadomatsu K.
Nephrol Dial Transplant 2014
Neutrophil/lymphocyte ratio as a predictor of cardiovascular events in incident dialysis patients: a Japanese prospective cohort study. Reviewed
Abe T, Kato S, Tsuruta Y, Sugiura S, Katsuno T, Kosugi T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. 2014
CD147/basigin reflects renal dysfunction in patients with acute kidney injury. Reviewed
Nagaya H, Kosugi T, Maeda-Hori M, Maeda K, Sato Y, Kojima H, Hayashi H, Kato N, Ishimoto T, Sato W, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. 2013.12
High fat and high sucrose (western) diet induce steatohepatitis that is dependent on fructokinase. Reviewed
Ishimoto T, Lanaspa MA, Rivard CJ, Roncal-Jimenez CA, Orlicky DJ, Cicerchi C, McMahan RH, Abdelmalek MF, Rosen HR, Jackman MR, Maclean PS, Diggle CP, Asipu A, Inaba S, Kosugi T, Sato W, Maruyama S, Sánchez-Lozada LG, Sautin YY, Hill JO, Bonthron DT, Johnson RJ.
Hepatology 2013.6
Endogenous fructose production and metabolism in the liver contributes to the development of metabolic syndrome. Reviewed
Lanaspa MA, Ishimoto T, Li N, Cicerchi C, Orlicky DJ, Ruzicky P, Rivard C, Inaba S, Roncal-Jimenez CA, Bales ES, Diggle CP, Asipu A, Petrash JM, Kosugi T, Maruyama S, Sanchez-Lozada LG, McManaman JL, Bonthron DT, Sautin YY, Johnson RJ.
Nat Commun. ( 4 ) page： 2434 2013
Uncoupling of VEGF with endothelial NO as a potential mechanism for abnormal angiogenesis in the diabetic nephropathy. Reviewed
Nakagawa T, Sato W, Kosugi T, Johnson RJ.
J Diabetes Res. 2013
Toll-like receptor 3 ligand, polyIC, induces proteinuria and glomerular CD80, and increases urinary CD80 in mice. Reviewed
Ishimoto T, Shimada M, Gabriela G, Kosugi T, Sato W, Lee PY, Lanaspa MA, Rivard C, Maruyama S, Garin EH, Johnson RJ
Nephrol Dial Transplant. 2012.12
Deficiency of Growth Factor Midkine Exacerbates Necrotizing Glomerular Injuries in Progressive Glomerulonephritis. Reviewed
Kojima H, Kosugi T, Sato W, Sato Y, Maeda K, Kato N, Kato K, Inaba S, Ishimoto T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S, Yuzawa Y, Kadomatsu K.
Am J Pathol. 2012.11
Distribution of hydrogen sulfide (H(2)S)-producing enzymes and the roles of the H(2)S donor sodium hydrosulfide in diabetic nephropathy. Reviewed
Yamamoto J, Sato W, Kosugi T, Yamamoto T, Kimura T, Taniguchi S, Kojima H, Maruyama S, Imai E, Matsuo S, Yuzawa Y, Niki I.
Clin Exp Nephrol. 2012.8
A rare case of acute kidney injury associated with autoimmune hemolytic anemia and thrombocytopenia after long-term usage of oxaliplatin. Reviewed
Ito I, Ito Y, Mizuno M, Suzuki Y, Yasuda K, Ozaki T, Kosugi T, Yasuda Y, Sato W, Tsuboi N, Maruyama S, Imai E, Matsuo S.
Clin Exp Nephrol. Vol. 16 ( 3 ) page： 490-494 2012.6
Opposing effects of fructokinase C and A isoforms on fructose-induced metabolic syndrome in mice. Reviewed
Ishimoto T, Lanaspa MA, Le MT, Garcia GE, Diggle CP, Maclean PS, Jackman MR, Asipu A, Roncal-Jimenez CA, Kosugi T, Rivard CJ, Maruyama S, Rodriguez-Iturbe B, Sanchez-Lozada LG, Bonthron DT, Sautin YY, Johnson RJ
Proc Natl Acad Sci U S A. Vol. 109 ( 11 ) page： 4320-4325 2012.3
Midkine and the kidney; health and diseases Invited Reviewed
Kosugi T and Sato W
Nephrol. Dial Transplant. 2011.12
Selective Stimulation of VEGFR2 Accelerates Progressive Renal Disease. Reviewed
Sato W, Tanabe K, Kosugi T, Hudkins K, Lanaspa MA, Zhang L, Campbell-Thompson M, Li Q, Long DA, Alpers CE, Nakagawa T.
American Journal of Pathology 2011.5
Growth factor Midkine is involved in the pathogenesis of renal injury induced by protein overload containing endotoxin. Reviewed
Kato K, Kosugi T, Sato W, Arata-Kawai H, Ozaki T, Tsuboi N, Ito I, Tawada H, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. 2011.3
Basigin/CD147 promotes renal fibrosis after unilateral ureteral obstruction. Reviewed
Kato N, Kosugi T, Sato W, Ishimoto T, Kojima H, Sato Y, Sakamoto K, Maruyama S, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K.
American Journal of Pathology. Vol. 178 ( 2 ) page： 572-9 2011.2
Endothelial dysfunction as a potential contributor in diabetic nephropathy. Reviewed
Nakagawa T, Tanabe K, Croker BP, Johnson RJ, Grant MB, Kosugi T, Li Q.
Nature Review Nephrology. Vol. 7 ( 1 ) page： 36-44 2011.1
Endothelial von Willebrand factor release due to eNOS deficiency predisposes to thrombotic microangiopathy in mouse aging kidney. Reviewed
Nakayama T, Sato W, Yoshimura A, Zhang L, Kosugi T, Campbell-Thompson M, Kojima H, Croker BP, Nakagawa T.
American Journal of Pathology. Vol. 176 ( 5 ) page： 2198-208 2010.5
Soluble Flt-1 gene therapy ameliorates albuminuria but accelerates tubulointerstitial injury in diabetic mice. Reviewed
Kosugi T, Nakayama T, Li Q, Chiodo VA, Zhang L, Campbell-Thompson M, Grant M, Croker BP, Nakagawa T.
Am J Physiol Renal Physiol. Vol. 298 ( 3 ) page： F609-616 2010.3
Dietary fructose causes tubulointerstitial injury in the normal rat kidney. Reviewed
Nakayama T, Kosugi T, Gersch M, Connor T, Sanchez-Lozada LG, Lanaspa MA, Roncal C, Perez-Pozo SE, Johnson RJ, Nakagawa T.
Am J Physiol Renal Physiol. Vol. 298 ( 3 ) page： F712-20 2010.3
eNOS knockout mice with advanced diabetic nephropathy have less benefit from renin-angiotensin blockade than from aldosterone receptor antagonists. Reviewed
Kosugi T, Heinig M, Nakayama T, Matsuo S, Nakagawa T.
American Journal of Pathology Vol. 176 ( 2 ) page： 619-629 2010.2
Effect of lowering uric acid on renal disease in the type 2 diabetic db/db mice. Reviewed
Kosugi T, Nakayama T, Heinig M, Zhang L, Yuzawa Y, Sanchez-Lozada LG, Roncal C, Johnson RJ, Nakagawa T.
Am J Physiol Renal Physiol. Vol. 297 ( 2 ) page： F481-488 2009.8
The E-selectin ligand basigin/CD147 is responsible for neutrophil recruitment in renal ischemia/reperfusion Reviewed
Kato N, Yuzawa Y, Kosugi T, Hobo A, Sato W, Miwa Y, Sakamoto K, Matsuo S, Kadomatsu K.
Journal of American Society of Nephrology Vol. 20 ( 7 ) page： 1565-1576 2009.7
Abnormal angiogenesis in diabetic nephropathy. Reviewed
Nakagawa T, Kosugi T, Haneda M, Rivard CJ, Long DA.
Diabetes. Vol. 58 ( 7 ) page： 1471-8 2009.7
The growth factor midkine regulates the renin-angiotensin system in mice. Reviewed
Hobo A, Yuzawa Y, Kosugi T, Kato N, Asai N, Sato W, Maruyama S, Ito Y, Kobori H, Ikematsu S, Nishiyama A, Matsuo S, Kadomatsu K.
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Endothelial injury due to eNOS deficiency accelerates the progression of chronic renal disease in the mouse. Reviewed
Nakayama T, Sato W, Kosugi T, Zhang L, Campbell-Thompson M, Yoshimura A, Croker BP, Johnson RJ, Nakagawa T.
American Jouenal of Physiology Renal Physiology Vol. 296 ( 2 ) page： F317-27 2009.2
Lowering blood pressure blocks mesangiolysis and mesangial nodules, but not tubulointerstitial injury, in diabetic eNOS knockout mice. Reviewed
Kosugi T, Heinig M, Nakayama T, Connor T, Yuzawa Y, Li Q, Hauswirth WW, Grant MB, Croker BP, Campbell-Thompson M, Zhang L, Atkinson MA, Segal MS, Nakagawa T.
American Journal of Pathology Vol. 174 ( 4 ) page： 1221-1229 2009.2
Uric acid and hypertension: an age-related relationship? Reviewed
Kosugi T, Nakagawa T, Kamath D, Richard RJ
J Hum Hypertens. Vol. 23 ( 2 ) page： 75-76 2009.2
Fructose induces the inflammatory molecule ICAM-1 in endothelial cells Reviewed
Glushakova O, Kosugi T, Roncal C, Mu W, Heinig M, Cirillo P, Sánchez-Lozada LG, Johnson RJ, Nakagawa T.
Journal of American Society of Nephrology Vol. 19 ( 9 ) page： 1712-1720 2008.9
The pivotal role of VEGF on glomerular macrophage infiltration in advanced diabetic nephropathy. Reviewed
Sato W, Kosugi T, Zhang L, Roncal CA, Heinig M, Campbell-Thompson M, Yuzawa Y, Atkinson MA, Grant MB, Croker BP, Nakagawa T.
Laboratory Investigation Vol. 88 ( 9 ) page： 949-961 2008.9
Overexpression of calmodulin in pancreatic beta cells induces diabetic nephropathy. Reviewed
Yuzawa Y, Niki I, Kosugi T, Maruyama S, Yoshida F, Takeda M, Tagawa Y, Kaneko Y, Kimura T, Kato N, Yamamoto J, Sato W, Nakagawa T, Matsuo S.
Journal of American Society of Nephrology Vol. 19 ( 9 ) page： 1701-1711 2008.9
Midkine is involved in tubulointerstitial inflammation associated with diabetic nephropathy. Reviewed
Kosugi T, Yuzawa Y, Sato W, Arata-Kawai H, Suzuki N, Kato N, Matsuo S, Kadomatsu K.
Labratory Investigation Vol. 87 ( 9 ) page： 903-913 2007.9
Growth factor midkine is involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Reviewed
Kosugi T, Yuzawa Y, Sato W, Kawai H, Matsuo S, Takei Y, Muramatsu T, Kadomatsu K.
American Journal of Pathology Vol. 168 ( 1 ) page： 9-19 2006.1
Lack of the growth factor midkine enhances survival against cisplatin-induced renal damage. Reviewed
Kawai H, Sato W, Yuzawa Y, Kosugi T, Matsuo S, Takei Y, Kadomatsu K, Muramatsu T.
American Journal of Pathology. Vol. 165 ( 5 ) page： 1603-12 2004.11
Autopsy case of the cerebellar form of progressive multifocal leukoencephalopathy without immunodeficiency. Reviewed
Arai Y, Tsutsui Y, Nagashima K, Shinmura Y, Kosugi T, Wakai M, Nishikage H, Yamamoto J.
Neuropathology. Vol. 22 ( 1 ) page： 48-56 2002.3
Grant number：24K11385 2024.4 - 2027.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4680000 （ Direct Cost: \3600000 、 Indirect Cost：\1080000 ）
難治性ネフローゼ症候群のエネルギー代謝動態から迫る新たな治療標的の探索
Grant number：22K08308 2022.4 - 2025.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
前田 佳哉輔, 佐藤 由香, 小杉 智規, 加藤 規利
Authorship：Coinvestigator(s)
進行性ポドサイト障害による難治性ネフローゼ症候群は病態解明と治療標的の探索が課題であり、申請者らは進行性ポドサイト障害のシグナル経路の同定、ポドサイト標的デリバリーシステムの開発を行っており、ネフローゼ症候群において治療抵抗例で解糖系由来のエネルギー産生が低下し、ポドサイト障害を誘導する事を、治療反応例では解糖系由来のエネルギー産生は維持され、障害が抑制される結果を得ている。本課題では、①ポドサイト障害時の解糖系のエネルギー代謝機構の解明、②治療抵抗/反応例のエネルギー代謝ネットワークの比較・解析、③治療抵抗例のエネルギー産生機構に関する液性因子の同定を行い、有効な治療標的の探索をめざす。
持続するポドサイト障害は、糸球体硬化そして慢性腎不全へと進行する慢性腎臓病の共通のメカニズムであり、その病態解明やポドサイトを標的とした治療開発が望まれる。一次性の巣状分節性糸球体硬化症は、原因不明の難治性ネフローゼ症候群で、進行性のポドサイト障害をおこし、真に特異的な治療法がないのが現状である。本研究では、ポドサイト障害時のエネルギー代謝ダイナミクスの点から巣状分節性糸球体硬化症をはじめとする難治性ネフローゼ症候群の病態解明と、臨床情報も合わせた患者の層別化、それから導き出される傷害誘導因子の同定を目的としている。患者血清を使用した実験において、巣状分節性糸球体硬化症の患者血清による刺激は、微小変化型ネフローゼ症候群の患者血清刺激時と比べて有意にヒトポドサイト傷害を誘導した。この傷害性は副腎皮質ステロイド抵抗性（臨床的緩解への至りにくさ）と関係し、病理学的にも分節性病変の程度と正の相関を認めた。これらは血清を使用したin vitroの系が臨床的予後を予測できる可能性を示唆するものである。メタボローム解析による網羅解析においてはエネルギー代謝との関連がみられ、とくに解糖系経路がこの傷害性の差に寄与している結果を得た。ポドサイト特異的解糖系酵素欠損マウスを作成し解析を行ったが、正常時において明らかなタンパク尿は認めていない。
予後不良群とエネルギー代謝動態との関連性が明らかになりつつあり、今後の液性因子同定への患者群の設定についても進めることが可能になっているため。
遺伝子欠損マウスの解析をすすめる。
慢性腎臓病患者における生体内細菌叢をターゲットにした新規抗老化療法の開発
Grant number：22K08328 2022.4 - 2025.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
加藤 佐和子, 丸山 彰一, 今泉 貴広, 小杉 智規
Authorship：Coinvestigator(s)
慢性腎臓病（CKD）患者の表現系は老化に見られる諸変化に酷似している。通常の維持血液透析患者（従来透析）と長時間透析患者、保存期腎不全患者は、尿毒症にさらされている強度や条件が異なる。尿毒症存在下において、どのような外的・内的環境負荷（Allostatic load）が免疫学的変調と慢性炎症をきたし、Microbiomeの変調をきたすのか、老化の指標となる遺伝子保護の不調（テロメア消耗）に関与しているか解析し、実際の心疾患、感染症、死亡率と比較することにより、腸内細菌叢の改善をターゲットとしたCKD患者の新規治療戦略の構築を目指すものである。
登録状況は順調である。NICE-GENEコホート研究では現在までに約300名の登録、 RRTRコホート研究では約200名の登録（全体で約300名登録のうち長時間透析200名）、N-KDRGでは約100名の登録が達成されている。環境因子(allostatic load)の情報収集については、患者背景・臨床情報(腎機能、炎症、栄養状態、心不全、および動脈硬化指標等)に加えて、老化の表現系であるフレイルの評価項目に基づき、体組成分析・身体機能・身体活動量・精神状態に関するデータ収集を開始した。特に、長時間透析とリンと生命予後<4.5-6.0<の3群にわけて評価したところ、有意差はないが、4.5-6.0を基準値として、低くても高くてもHazard riskが高いことがわかった。さらに、InBodyで体組成を評価し筋肉量などについても収集することとした。
今後、社会因子としての経済指標や医療リテラシーに関する指標、介護度なども収集可能か検討している。
循環白血球に取り込まれた細菌由来のDNA断片の解析については、NICE-GENEコホート研究における腸内細菌叢の変調の予備解析から、尿毒症などから惹起される酸性環境により炎症性の負担が増加することが一因で起こる腸内細菌叢の変調ではないかと推察した。 さらに、過去の報告と比較検討しこの腸内細菌叢の変調に推測される状況について、我々のコホートでの事例と合致するか検討を進める方針である。
国際共同研究施設であるカロリンスカ研究所、グラスゴー大学とは、COVID19パンデミック下、著しく交流が疎になっていたが、今後、国際学会などの機会を通じて情報交換を行い、循環白血球内のMicrobiomeの変調についてさらなる詳細な解析を行えるよう検討を継続していく。
すでに開始してるコホート研究の患者登録については順調であるものの、循環白血球に取り込まれた細菌由来のDNA断片の解析については、すでに我々が予備解析に使用した健常人サンプルが、腎臓病患者サンプルと年齢構成があまりに異なり、検体数も少数であったため、比較検討がむずかしいことがわかった。
腸内細菌叢の変調と細胞老年マーカーについて、テロメア長との検討を予定していた。しかしながら、共同研究者グラスゴー大学のProf. Paul Shielsより、我々が今まで行ってきたテロメア測定法によるテロメア長の解析よりCDKN2Aの評価のほうが、細胞老化を検討するにはSensitiveではないかとの指摘をいただき、予算やサンプルのクオリティも含めて実施可能か検討しているが、あまり進展はなかった。
NICE-GENEコホート研究、RRTRコホート研究、N-KDRG研究いずれも、患者登録、サンプル収集、臨床情報収集を継続する。慢性腎臓病の初期の患者、さらに慢性腎臓病をきたしうる危険因子を持つ患者についても検討できると、慢性腎臓病の発症、進展、末期腎不全となってからの合併症にいたるまで、患者生涯をカバーするserialな経過を追うことができる。これが可能であれば、慢性腎臓病患者の老化を解明する当研究において研究目的を解明するために有用であると考えられる。
また、循環白血球に取り込まれた細菌由来のDNA断片の解析については、細菌叢の変調は予想より多彩であった。細菌叢の変調の解釈についてすでに確立されたものが少なく、患者の表現系にどのように影響しているかについて報告するのに注意が必要であり、過去報告や共同研究機関でのデータとも比較し検討を続けていく。
海外の研究者の興味は、日本人の慢性腎臓病患者の生存を含めた治療成績が欧米に比し良好であることが、日本食に起因しているのではないかというClinical Questionに基づいており、可能であれば食事に関する（とくに日本独特の発酵食品や魚介類の摂取）について追加情報を取得できないか検討していく方針である。
aHUS早期診断及び抗補体薬の適応判断に必要な補体機能検査開発
Grant number：22K08349 2022.4 - 2025.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
加藤 規利, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 水野 正司, 古橋 和拡, 小杉 智規
Authorship：Coinvestigator(s)
aHUSは血液中ではなく、血管内皮細胞膜上での無秩序な補体活性化が問題であり、単純な採血で評価できないところに検査開発の難しさがある。我々は、2020年より開始したaHUS全国調査研究で登録のあった症例の血漿から、細胞外小胞（Exosomes）を精製し、Exosomes上の補体関連タンパクを測定し、細胞膜上の補体活性を評価する。またex vivoでaHUS患者の血漿と血管内皮細胞株との反応系にエクリズマブを添加することにより、実際に薬剤を投与する前に、治療反応性を見極める。
我々は、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)の疾患事務局を、2020年より東京大学から引き継ぎ、医療施設からの症例相談を受けるとともに、奈良県立医科大学にて開発されたヒツジ赤血球溶血試験（補体機能検査）や、抗H因子抗体（抗CFH抗体）価を測定するなどして研究、臨床の両面から知見を蓄積してきた。2020年度は62症例の臨床相談を受け、91検体の解析を行った。2021年度は65症例の臨床相談を受け、81検体の解析を行った。そして本研究を開始した2022年度は73症例の相談、85検体の解析を行った。2023年度は10月までに64症例の相談、66検体の解析を行った。
当方で53例のaHUSの診断に至り、うち補体関連遺伝子の病的バリアント保有例は26症例、病的バリアント未検出は20症例、未検査7症例であった。病的バリアント保有割合は57％（26/46）という数字は、過去の報告と同等な値で、概ね妥当な数値と考えられる。
26症例の病的バリアントの内訳は、CFH：9例、C3：12例、CD46：３例、CFI：2例（１例のC3, CD46重複例を含む）であった。世界的にはCFHの病的バリアント保有例の割合が高いが、本邦ではC3、特にC3 I1157Tバリアントの割合が高いことは、既に報告(Clin Exp Nephrol . 2018 Oct;22(5):1088-1099.)があり、同じ傾向であった。
上記の様に、疾患の概要、特に本邦における特徴が明らかになっている。我々は非典型溶血性尿毒症症候群全国調査研究とリンクして、既存のヒツジ赤血球溶血試験のさらなる解析をすすめるとともに、治療法の開発は進んでいるが早期に診断する検査法がない問題点を解決するべく、新規のaHUS診断法を開発している。
aHUSは希少疾患であり、本研究（非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)全国調査研究）は、現在日本で行われているaHUSの最大のコホート研究であると言える。上述のように53症例の診断に寄与してきた実績があり、本年度の症例数も例年と同じ水準~やや多めの数を記録している。aHUSのみならず他のTMA（STEC-HUS, TTP, 二次性TMA）の症例も含まれていることが、本コホート研究の強みである。つまり、aHUSの診断に寄与する検査方法を、他のTMAを引き起こす疾患と比較することができる。
血漿中のC5b-9の値は補体活性化の最終経路を反映するものであり、aHUS症例で上昇するものの、STEC-HUS及びTTP、また二次性TMAの一部でも上昇する結果となった。これは、補体第2経路以外によっても最終的には補体最終経路を活性化するため、aHUSのような補体第2経路の異常な活性化以外の疾患においても、二次的に古典経路、レクチン経路など第2経路以外の経路から補体が活性化してしまえば、C5b-9が上昇してしまうこととなる。一方でC3bに関しては、古典経路、レクチン経路からも生成される補体成分であるが、第２経路の活性化によって血清中のC3が低下することでわかるように、第2経路のみに存在する増幅回路によって、他の経路よりもC3の消費が激しく、それによりC3bの生成が多いことが示唆される。よって最終経路を測定するよりも、第2経路を観察するにはC3bにまつわるコンポーネントを測定するほうが望ましいと考えられた。引き続き症例を重ねてデータを収集し、最終年度での報告につなげたい。
aHUS疾患事務局の活動をベースに、同意の得られた検体を用いて解析を進めていく。名古屋大学医学部腎臓内科のホームページにおいて事務局の活動を報告、案内するとともに、学会等で成果を報告していく。
エクソソームを用いたaHUS診断に関しては、知財取得に務めた上でデータの蓄積をすすめ、解析を行う。
血管内皮細胞を用い、フローサイトメトリーでの解析に関しては、ヒツジ赤血球溶血試験に次ぐ補体機能検査としての可能性を持っており、症例数を増やしたうえで解析を進め、論文化につなげていく予定である。
フルクトース代謝を標的とした糖尿病性腎臓病の病態解明と新規治療法の開発
Grant number：21K08254 2021.4 - 2025.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
石本 卓嗣, 小杉 智規, 古橋 和拡, 平山 明由
Authorship：Coinvestigator(s)
これまでに、グルコースより内因性に産生される過剰なフルクトース代謝が糖尿病性腎臓病（DKD）およびメタボリック症候群・脂肪肝を進展させることを報告し、フルクトース代謝酵素KHK-Cを抑制する治療法の開発に取り組んできた。本研究は、①腎尿細管のKHK-C依存的フルクトース代謝の抑制によるDKDの進展抑制効果およびその機序を解明し、②高い酵素耐性を持つ非環状型人工核酸を用いたKHK-Cを阻害する核酸医薬を開発する。
1) KHK-C依存的フルクトース代謝の抑制による、異常解糖系の改善・DKDの進展抑制効果を解明する。 CRISPR-Cas9システムにより作成したKHK-Cのみを欠損する KHK-C KOマウスおよびKHK-A KOマウス、KHK-A/C KOマウス、野生型マウスを用い、ストレ プトゾトシン誘導性の糖尿病モデルを作成した。経時的に採尿し、尿 NGAL・尿アルブミン濃度をモニターしつつ、当初予定よりも観察期間を延長し、生後10-11ヶ月時点で採血・採尿・各種臓器の採取を行った。現在、腎障害 の評価を行っている。
また、KHK-Cを強制発現した不死化近位尿細 管細胞HK-2にフルクトース・グルコース刺激を行い、過剰なフルクトース代謝の解糖系 (ECAR)・ミトコンドリア呼吸(OCR)への影響を、細胞外フラックスア ナライザーにより解析した。
2)KHK-Cを選択的に阻害する核酸医薬を作成し、DKDおよびMS・脂肪肝に対する新規治療法を開発する。 KHK-Cを選択的に阻害するsiRNAを作成し、KHK-Cのノック ダウン効率およびKHK-Aへの影響を含めたオフターゲット効果を評価した。同様の配列を用い、KHK-Cを 選択的に阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを作成した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの腎尿細管細胞への導入効果を評価するため、先行して用意していたSGLT2を標的としたアンチセンスオリゴ ヌクレオチドを、複数種類の化学修飾を施し、マウスに腹腔内投与し、腎におけるmRNA・タンパクレベルでの発現抑制効果、その体内分布および肝機能障害・腎機能障害含めた副作用の評価を行っている。
KHK-Cノックアウトマウスを含めた複数のノックアウトマウス(KHK-C KO、KHK-A KO、KHK-A/C KO)のコロニーを拡大し、野生型マウス含めてストレプトゾトシ ン 誘導性の糖尿病モデルを作成しており、経時的に尿NGAL・尿アルブミン濃度を測定することで遺伝子改変マウスにおける腎障害を評価し、組織検体採取・評価時期の検討を行っている。結果として、当初計画より長期の病態モデルとなったことから、評価開始時期が遅れることとなった。 また、研究室内の環境に遅延を余儀なくされる不調がみられ、進捗が遅れることとなった。また、KHK-Cを選択的に阻害する核酸については、siRNAにおいて有用な配列が同定でき、またアンチセンスオリゴヌクレオチドについても有効性を確認出来ているが、並行して行っていたSGLT2を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドのマウスへの全身投与における検討にて、副作用を回避するアンチセンスオリゴヌ クレオチドの修飾および投与量の検討に予定以上の時間を要し、またコントロール配列のアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与により想定外の副作用が認められたことから、その原因の特定およびコントロール・アンチセンスオリゴヌクレオチドの変更に時間を要した。
1)KHK-C依存的フルクトース代謝の抑制による、異常解糖系の改善・DKDの進展抑制効果を解明する。 ストレプトゾトシン誘導性の糖尿病モデルについて、想定よりも病態モデルの維持期間が延長したもののすでに全群の屠殺は終了しており、採取した組織・血 液・尿検体の解析を開始している。培養細胞を用いたフラックスアナライザーによる検討については、結果の取りまとめを行う。 2)KHK-Cを選択的に阻害する核酸医薬を作成し、DKDおよびMS・脂肪肝に対する新規治療法を開発する。 マウスへの全身投与において、腎尿細管においてmRNA発現抑制効果を有しかつ他臓器含めた副作用を抑制したアンチセンスオリゴヌクレオチドの作成を進める。 その後、病態モデルマウスへのアンチセンスオリゴヌクレオチドの全身投与による治療効果を検討する。
Elucidation the pathophysiology of heat-stress induced CKD
Grant number：20K08607 2020.4 - 2023.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Sato Yuka
Authorship：Coinvestigator(s)
Heat stress can develop kidney injury. The evidence indicates that heat stress is the cause of ‘CKD of unknow origin’ reported from Central America (CKDu). In Japan, it is reported that blood pressure drop in summer caused AKI and developed CKD. We previously demonstrated short term-repeated heat stress directly induced kidney injury with animal models. In this study, we examined CKD exposed long-term heat stress by breading mice in the temperature-controlled chamber. We also addressed the relation between heat stress and senescence. C58BL/6 mice were exposed 38℃ environment temperature for 6 hours every day for 6 month. Elderly mice developed chronic kidney failure, while young mice were not decreased renal function. However, p16, which regulated cell cycle arrest and is observed senescence cells, were increased and FOXO3, senescence suppressed gene, were decreased even in young mice Thus, heat stress may cause renal tubular cell senescence which led to irreversible kidney injury.
Usefulness of Basigin as a novel therapeutic target for diabetic kidney and liver diseases
Grant number：20K08632 2020.4 - 2023.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
KOSUGI TOMOKI
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4420000 （ Direct Cost: \3400000 、 Indirect Cost：\1020000 ）
Basigin (Bsg) promotes intracellular transport of monocarboxylic acids. Upon high-fat diet loading, Bsg deficiency ameliorated diabetes and insulin resistance, and reduce renal damage and fatty liver disease. To develop new therapeutic strategies for diabetic kidney disease and fatty liver disease, this study aimed to elucidate the detailed involvements of Bsg in intracellular metabolic mechanisms and to conduct therapeutic experiments with artificial nucleic acids using high-fat diet-loaded mice. In primary cultured cells of liver and renal proximal tubules, intermediate metabolites in the TCA circuit were reduced by 30% to 70% by Bsg inhibition. Systemic administration experiments in high-fat diet-loaded mice showed a trend toward improvement in serological indices in the liver, but it was difficult to conclude that the treatment had a significant effect on diabetes mellitus.
Novel CaMK4-mediated podocyte-specific therapy in refractory renal disease
Grant number：19K08723 2019.4 - 2022.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Maeda Kayaho
Authorship：Coinvestigator(s)
We elucidated the role of CaMK4 in refractory nephrotic syndrome such as focal segmental glomerulosclerosis, and developed podocyte-specific therapy. The findings using podocyte-specific CaMK4-deficient mice showed that CaMK4 in podocytes is involved in podocyte cell death and induces more proteinuria, and podocyte-directed nanoparticles with a CaMK4 inhibitor showed the efficacy compared to administration without nanoparticles.
Grant number：19K08700 2019.4 - 2022.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Kato Sawako
Authorship：Coinvestigator(s)
We analyzed bacterial DNA fragments in the circulating leukocytes collected from the patients who had just started dialysis therapy and one year after dialysis initiation. The bacterial strains in the circulating leukocytes at the start of dialysis differed greatly according to the primary disease of renal failure (diabetes mellitus, polycystic kidney, nephrosclerosis, chronic nephritis). There was no difference in bacterial strains between diabetic and non-diabetic, or patients with and without a history of cardiovascular disease.Next, we compared the bacterial genera among patients at the start dialysis, those one year after the start of dialysis therapy and healthy subjects. We found the difference in key bacterial genera involved with induction of inflammation between dialysis patients and healthy subjects. In addition, there was a correlation between the increase in serum calcium levels at the start of dialysis and the growth of Bacillus bacteria.
Grant number：19K08701 2019.4 - 2021.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
小島 博, 水野 正司, 鈴木 康弘, 勝野 敬之, 小杉 智規
Authorship：Coinvestigator(s)
急性腎障害に補体とT細胞免疫はそれぞれ役割を果たすが、両者の相互作用については未だ不明である。最近補体が、樹状細胞(DC)の抗原提示から始まるナイーブT細胞(Th0)の分化増殖を調節することが注目され、DCとTh0細胞の会合に重要なCC-ケモカインレセプタ7(CCR7)発現が、補体活性化により誘導される可能性が報告されている。研究代表者らは補体C5aに注目してこれまで研究を進めてきたが、一方、CCR7欠損マウスで腎虚血再灌流モデル(IRI)において、野生型に比して腎障害が抑止されることを見出している。本研究において、CCR7を介したC5a経路の正の制御機構の存在を明らかにする。
本研究課題は、獲得免疫において重要な役割を果たすCCR7に注目して、補体系とT細胞免疫の相互作用の解明を目指した。CCR7は、樹状細胞（DC）とT細胞の会合や、DCの機能調節に役割を有し、T細胞免疫に重要な役割を果たす。一方で、補体H因子の存在がDCのCCR7発現低下をもたらした報告から、補体活性化がCCR7発現上昇を来す可能性が示唆されるが、その分子機構や意義は不明である。
CCR7欠損、及び野生型マウスを用いて、IRIモデル、CLPモデルを作成し、結果1、2を得た。結果1：IRIモデルでは、CCR7欠損マウスにおいて、腎障害が軽い。結果2：CLPモデルでは、CCR7欠損マウスにおいて、腎障害が重篤であり、個体生存率も低い。
IRI、CLPモデル何れにおいても、腎障害の明らかな差が、獲得免疫が作動する前の超急性期に出現したので、CCR7が自然免疫においても重要な役割を果たす可能性が示唆された。NKT細胞が、DAMPs・PAMPs刺激に迅速に反応することに注目し、CCR7の有無が、NKT細胞の機能発現に関与していると推測した。補体系とNKT細胞はともに、ナイーブT細胞の分化、増殖に関わり、その後の獲得免疫反応を決定づけるので、NKT細胞から分泌され、ナイーブT細胞分化に関わるサイトカイン、特にインターフェロン-γ（IFN-γ）に注目した。
NKT細胞特異的リガンドであるαガラクトシルセラミド（αGalCer）を、CCR7欠損、及び野生型マウスに投与し、結果3を得た。結果3：αGalCer刺激において、CCR7欠損マウスは血清IFN-γ濃度とNKT細胞IFN-γ mRNA発現の両者が、野生型に比して、低値である。
C5a-C5R axisがIFN-γ産生に関わることは既に報告されていたが、CCL19/21-CCR7 axisもNKT細胞のIFN-γ産生に関わることが示唆された。
Grant number：17K09695 2017.4 - 2020.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Kosugi Tomoki
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4680000 （ Direct Cost: \3600000 、 Indirect Cost：\1080000 ）
In the present study, we aimed to elucidate the underlying mechanisms of chronic kidney disease (CKD) and hepatic steatosis caused by nutritional overburden more in details. Therefore, we investigated the role of CD147/Basigin (BSG) to maintain intracellular energy homeostasis, using high fat diet (HFD)-induced wild-type and BSG gene-deficient (BSGKO) mice. In the kidneys of BSGKO mice, vacuolar degeneration of tubular epithelial cells and accumulation of lipofuscin-like substances were remarkably suppressed. These findings might be due to the phenomena that transport of the substrates such as pyruvate and lactate in the cells was suppressed by BSG deficits subsequently leading to the the reduction of TCA cycle intermediates and enhanced ketogenesis through activation of free fatty acid beta oxidation. In the setting, augmented BSG protein might be due to the promotion of autophagy, but not translocation to nuclei.
血管内皮障害を呈する腎疾患におけるSulf2の機能解析と新たな治療戦略の探求
Grant number：17K09694 2017.4 - 2019.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
増田 智広, 丸山 彰一, 内村 健治, 小杉 智規
Authorship：Coinvestigator(s)
細胞外スルファターゼSulf2は、分子量約130kDaの分泌型酵素で細胞外での膜タンパクに付着している糖鎖の脱硫酸化を担いWnt, BMP, GDNF, FGFというヘパリン結合性因子のシグナル伝達を制御する物質である。
腎臓領域ではSulf1およびSulf2が細胞外基質蓄積を制御し糖尿病性腎症悪化に寄与するとの既報がある。また、ヘパラン硫酸-S-ドメインの蓄積は原線維形成を促進し、腎臓での細胞毒性を促進するという知見が加わった。上記よりSulf2Tgは腎保護に寄与すると仮説を立て私はヒトSulf2全身強制発現マウス(HSulf2Tg)と血管内皮細胞特異的Sulf2強発現 (Tie2-Cre/Sulf2)を用いて、腎機能にどのように関与するか機序解明を目指した。
初年度の計画としてはHSulf2Tgの腎障害惹起時に表現型の確認。腎障害を惹起していない野生型とHSulf2Tgを比較し双方ともに腎機能が正常であった。また、腎障害モデルとして交付申請書に記載した抗基底膜抗体により直接的に糸球体内皮細胞を障害する加速型馬杉腎炎モデルに加えて、アドリアマイシン腎症モデル、糖尿病モデルを作成。いずれのモデルにおいても、HSulf2Tgの方が 尿素窒素・クレアチニン・尿タンパクが低値であった。しかし、Tie2-Cre/Sulf2は野生型と比して尿素窒素・クレアチニン・尿タンパクのいずれも差異は認めなかった。
Establishment of renal protection strategy by icosapentaic acid (EPA) and elucidation of mechanism of action
Grant number：16K09633 2016.4 - 2019.3
Hayashi Hiroki
Authorship：Coinvestigator(s)
Although epidemiological data showing the association between inadequate intake of Eeicosapentaenoic acid (EPA) and the risk of cardiovascular disease are abundant, interventional studies are limited. The aim of present study was to determine the effect of EPA supplementation on renal function in patients with stage G3 and G4 CKD. In patients with >0.5g/gCr proteinuria, two years supplementation with EPA led to significant protection in ⊿eGFR (p<0.05) compared with the controls.
Development of novel antihypertensive therapy with tissue protection in renal and cardiovascular diseases through elucidation of MK-EETs blood pressure regulation mechanism
Grant number：16K09609 2016.4 - 2019.3
Kato sawako
Authorship：Coinvestigator(s)
In a system aiming at deep observation of the living body using multiphoton confocal laser microscope A1R MP (Nikon), administration of epoxy eicosatrienoic acids (EETs) inhibitor and adenosine inhibitor, induced the vasoconstrictive action in Midkine (MK) deficient mice. The blood vessels were contracted and blood flow was decreased, as blood pressure increased. The blood flow rate was rising. On the other hand, when a nicotinic acetylcholine receptor inhibitor was administered to evaluate the sympathetic nervous system, blood pressure dropped in MK deficient mice, indicating an increase in blood flow. MK has been shown to regulate renal and blood pressure via a vasodilator.
Investigation of safer methods of therapeutic miRNA and exosomes
Grant number：16K09610 2016.4 - 2019.3
Kato Noritoshi
Authorship：Coinvestigator(s)
We investigated the pathophysiological role of exogenously applied microRNA (miRNA) in sepsis-induced multiple organ injury. In vitro, we tested possible miRNAs which suppressed the production of pro-inflammatory cytokines. Of these, miR-146a displayed the highest suppressive effect. Sepsis was induced in mice via cecal ligation and puncture (CLP) and an intravenous injection of a complex of miR-146a-expressing plasmid and polyethyleneimine. Treatment with this complex significantly decreased the level of serum inflammatory cytokines, attenuated organ injury, and led to increased survival from sepsis. miR-146a-expressing plasmid was abundantly distributed in splenic macrophages. CLP mice treated with miR-146a displayed significantly decreased NF-κB activation in the spleen. The collective results support the conclusion that the induction of miR-146a expression in splenic macrophages prevents excessive inflammation and sepsis-induced multiple organ injury.
The role of fructose metabolism in the development of chronic kidney disease and hypertension.
Grant number：15K09255 2015.4 - 2018.3
ISHIMOTO TAKUJI
Authorship：Coinvestigator(s)
The aim of this study is to elucidate the role of fructose metabolism by the primary enzyme of fructose, ketohexokinase (KHK) in hypertension. In this study, by using KHK knockout mice (KHK-KO), we found that the combination of fructose and high salt induced the elevation of blood pressure with decrease of sodium excretion and increase of mRNA expression of NHE3 in kidney in wild type mice (WT), but not in KHK-KO mice, and that fructose stimulation increased NHE activity accompanied by a decrease in intracellular cAMP that is dependent on KHK. These results suggest that fructose metabolism by KHK is involved in the development of salt-sensitive hypertension through increases of renal sodium reabsorption by NHE3.
CD147による腎エネルギー代謝機構の解明と臓器相関に対する治療法の探求
2014.4 - 2017.3
科学研究費補助金 基盤研究(C)
Authorship：Principal investigator
