Organization
Graduate School of Medicine Program in Integrated Medicine Pathology Lecturer
Graduate School
Graduate School of Medicine
Undergraduate School
School of Medicine
Title
Lecturer
Contact information
AKATSUKA, Shinya
Degree 2
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工学修士 （ 1993.3 慶應義塾大学 ）
-
Ph.D. in Medicine （ 2007.3 Kyoto University ）
Research Areas 2
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Life Science / Experimental pathology
-
Life Science / Laboratory animal science
Current Research Project and SDGs 1
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Analysis of distribution dynamics of DNA damage and mutation in the genome during carcinogenesis
Research History 3
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名古屋大学医学系研究科 分子病理診断学 講師
2012.11
Country：Japan
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名古屋大学医学系研究科 分子病理診断学 助教
2008.7 - 2012.10
Country：Japan
-
日本電気株式会社（NEC）
1993.4 - 2001.1
Country：Japan
Education 3
-
Kyoto University Graduate School, Division of Medicine
2002.4 - 2006.3
Country： Japan
-
Keio University Graduate School, Division of Science and Engineering
1991.4 - 1993.3
Country： Japan
-
Keio University Faculty of Science and Engineering
1987.4 - 1991.3
Country： Japan
Papers 61
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Ferroptosis resistance determines high susceptibility of murine A/J strain to iron-induced renal carcinogenesis. Reviewed
Cheng Z, Akatsuka S, Li GH, Mori K, Takahashi T, Toyokuni S
Cancer science Vol. 113 ( 1 ) page： 65 - 78 2022.1
-
Augmented oxidative stress increases 8-oxoguanine preferentially in the transcriptionally active genomic regions.
Akatsuka S, Li GH, Kawaguchi S, Takahashi T, Yoshihara M, Suyama M, Toyokuni S
Free radical research Vol. 54 ( 11-12 ) page： 872 - 882 2020.12
-
Elaborate cooperation of poly(rC)-binding proteins 1/2 and glutathione in ferroptosis induced by plasma-activated Ringer's lactate. Reviewed
Jiang L, Zheng H, Ishida M, Lyu Q, Akatsuka S, Motooka Y, Sato K, Sekido Y, Nakamura K, Tanaka H, Ishikawa K, Kajiyama H, Mizuno M, Hori M, Toyokuni S.
Vol. 214 page： 28 - 41 2024.3
-
BRCA1 haploinsufficiency impairs iron metabolism to promote chrysotile-induced mesothelioma via ferroptosis resistance. Reviewed
Luo Y, Akatsuka S, Motooka Y, Kong Y, Zheng H, Mashimo T, Imaoka T, Toyokuni S.
Cancer science Vol. 114 ( 4 ) page： 1423 - 1436 2023.4
-
Environmental impact on carcinogenesis under BRCA1 haploinsufficiency. Invited Reviewed
Toyokuni S, Kong Y, Motooka Y, Akatsuka S.
Genes Environ Vol. 45 ( 1 ) page： 2 2023.1
-
Iron as spirit of life to share under monopoly. Invited Reviewed
Toyokuni S, Kong Y, Zheng H, Maeda Y, Motooka Y, Akatsuka S.
J Clin Biochem Nutr Vol. 71 ( 2 ) page： 78 - 88 2022.9
-
BRCA1 haploinsufficiency promotes chromosomal amplification under Fenton reaction-based carcinogenesis through ferroptosis-resistance. Reviewed
Kong Y, Akatsuka S, Motooka Y, Zheng H, Cheng Z, Shiraki Y, Mashimo T, Imaoka T, Toyokuni S.
Redox biology Vol. 54 page： 102356 2022.8
-
Prognostic significance of the MDM2/HMGA2 ratio and histological tumor grade in dedifferentiated liposarcoma.
Yamashita K, Kohashi K, Yamada Y, Akatsuka S, Ikuta K, Nishida Y, Toyokuni S, Oda Y
Genes, chromosomes & cancer Vol. 60 ( 1 ) page： 26 - 37 2021.1
-
Defective biosynthesis of ascorbic acid in Sod1-deficient mice results in lethal damage to lung tissue.
Homma T, Takeda Y, Nakano T, Akatsuka S, Kinoshita D, Kurahashi T, Saitoh S, Yamada KI, Miyata S, Asao H, Goto K, Watanabe T, Watanabe M, Toyokuni S, Fujii J
Free radical biology & medicine Vol. 162 page： 255 - 265 2021.1
-
Carcinogenesis as Side Effects of Iron and Oxygen Utilization: From the Unveiled Truth toward Ultimate Bioengineering.
Toyokuni S, Kong Y, Cheng Z, Sato K, Hayashi S, Ito F, Jiang L, Yanatori I, Okazaki Y, Akatsuka S
Cancers Vol. 12 ( 11 ) 2020.11
-
Novel ovarian endometriosis model causes infertility via iron-mediated oxidative stress in mice.
Hayashi S, Nakamura T, Motooka Y, Ito F, Jiang L, Akatsuka S, Iwase A, Kajiyama H, Kikkawa F, Toyokuni S
Redox biology Vol. 37 page： 101726 2020.10
-
Asbestos conceives Fe(II)-dependent mutagenic stromal milieu through ceaseless macrophage ferroptosis and β-catenin induction in mesothelium.
Ito F, Yanatori I, Maeda Y, Nimura K, Ito S, Hirayama T, Nagasawa H, Kohyama N, Okazaki Y, Akatsuka S, Toyokuni S
Redox biology Vol. 36 page： 101616 2020.9
-
Overexpression of miR-199/214 is a distinctive feature of iron-induced and asbestos-induced sarcomatoid mesothelioma in rats.
Okazaki Y, Chew SH, Nagai H, Yamashita Y, Ohara H, Jiang L, Akatsuka S, Takahashi T, Toyokuni S
Cancer science Vol. 111 ( 6 ) page： 2016 - 2027 2020.6
-
Frequent homozygous deletion of Cdkn2a/2b in tremolite-induced malignant mesothelioma in rats.
Okazaki Y, Misawa N, Akatsuka S, Kohyama N, Sekido Y, Takahashi T, Toyokuni S
Cancer science Vol. 111 ( 4 ) page： 1180 - 1192 2020.4
-
<i>Mth1</i> deficiency provides longer survival upon intraperitoneal crocidolite injection in female mice.
Funahashi S, Okazaki Y, Akatsuka S, Takahashi T, Sakumi K, Nakabeppu Y, Toyokuni S
Free radical research Vol. 54 ( 2-3 ) page： 195 - 205 2020.3
-
Superiority of rat over murine model for studies on the evolution of cancer genome
Akatsuka S, Li GH, Toyokuni S.
Free Radic Res. Vol. 52 ( 11-12 ) page： 1323 - 1327 2018.12
-
Expression of P-REX2a is associated with poor prognosis in endometrial malignancies. Reviewed
Takeshita S, Yamashita Y, Shiomi K, Suzuki N, Yoshida J, Naiki-Ito A, Suzuki S, Akatsuka S, Toyokuni S, Takahashi T, Mase S, Arakawa A, Sugiura-Ogasawara M, Takahashi S
Oncotarget Vol. 9 ( 37 ) page： 24778-24786 2018.5
-
Fenton reaction-induced renal carcinogenesis in Mutyh-deficient mice exhibits less chromosomal aberrations than the rat model.
Li GH, Akatsuka S, Chew SH, Jiang L, Nishiyama T, Sakamoto A, Takahashi T, Futakuchi M, Suzuki H, Sakumi K, Nakabeppu Y, Toyokuni S.
Pathol Int. Vol. 67 ( 11 ) page： 564 - 574 2017.11
-
Iron and thiol redox signaling in cancer: An exquisite balance to escape ferroptosis.
Toyokuni S, Ito F, Yamashita K, Okazaki Y, Akatsuka S.
Free Radic Biol Med. Vol. 108 page： 610 - 626 2017.7
-
Rheostatic CD44 isoform expression and its association with oxidative stress in human malignant mesothelioma.
Chew SH, Okazaki Y, Akatsuka S, Wang S, Jiang L, Ohara Y, Ito F, Saya H, Sekido Y, Toyokuni S
Free radical biology & medicine Vol. 106 page： 91 - 99 2017.5
-
Rheostatic CD44 isoform expression and its association with oxidative stress in human malignant mesothelioma. Reviewed
Chew SH, Okazaki Y, Akatsuka S, Wang S, Jiang L, Ohara Y, Ito F, Saya H, Sekido Y, Toyokuni S.
Free Radic Biol Med Vol. 106 page： 91-99 2017.2
-
Urokinase-type plasminogen activator receptor promotes proliferation and invasion with reduced cisplatin sensitivity in malignant mesothelioma. Reviewed
Wang S, Jiang L, Han Y, Chew SH, Ohara Y, Akatsuka S, Weng L, Kawaguchi K, Fukui T, Sekido Y, Yokoi K, Toyokuni S.
Oncotarget Vol. 7 ( 43 ) page： 69565-69578 2016.10
-
Dual preventive benefits of iron elimination by desferal in asbestos-induced mesothelial carcinogenesis. Reviewed
Jiang L, Chew SH, Nakamura K, Ohara Y, Akatsuka S, Toyokuni S.
Cancer Sci Vol. 107 ( 7 ) page： 908-915 2016.7
-
Pain-reducing anesthesia prevents oxidative stress in human term placenta. Reviewed
Tsuzuki Y, Yamashita Y, Hattori Y, Li GH, Akatsuka S, Kotani T, Kikkawa F, Naiki-Ito A, Takahashi S, Nishiwaki K, Toyokuni S.
J Clin Biochem Nutr Vol. 58 ( 2 ) page： 156-160 2016.3
-
Genome-wide Profiling of 8-Oxoguanine Reveals Its Association with Spatial Positioning in Nucleus. Reviewed
Yoshihara M, Jiang L, Akatsuka S, Suyama M, Toyokuni S.
DNA Res. Vol. 21 ( 6 ) page： 603-612 2014.12
-
Connective tissue growth factor and β-catenin constitute an autocrine loop for activation in rat sarcomatoid mesothelioma. Reviewed
Jiang L, Yamashita Y, Chew SH, Akatsuka S, Ukai S, Wang S, Nagai H, Okazaki Y, Takahashi T, Toyokuni S.
J Pathol. Vol. 233 ( 4 ) page： 402-414 2014.8
-
Expression of chromobox homolog 7 (CBX7) is associated with poor prognosis in ovarian clear cell adenocarcinoma via TRAIL-induced apoptotic pathway regulation. Reviewed
Shinjo K, Yamashita Y, Yamamoto E, Akatsuka S, Uno N, Kamiya A, Niimi K, Sakaguchi Y, Nagasaka T, Takahashi T, Shibata K, Kajiyama H, Kikkawa F, Toyokuni S.
Int J Cancer. Vol. 135 ( 2 ) page： 308-218 2014.7
-
Cancer-promoting role of adipocytes in asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through dysregulated adipocytokine production. Reviewed
Chew SH, Okazaki Y, Nagai H, Misawa N, Akatsuka S, Yamashita K, Jiang L, Yamashita Y, Noguchi M, Hosoda K, Sekido Y, Takahashi T, Toyokuni S.
Carcinogenesis Vol. 35 ( 1 ) page： 164-172 2014.1
-
Met is the most frequently amplified gene in endometriosis-associated ovarian clear cell adenocarcinoma and correlates with worsened prognosis. Reviewed
Yamashita Y, Akatsuka S, Shinjo K, Yatabe Y, Kobayashi H, Seko H, Kajiyama H, Kikkawa F, Takahashi T, Toyokuni S.
PLoS One Vol. 8 ( 3 ) page： e57724 2013.3
-
Metamorphosis of mesothelial cells with active horizontal motility in tissue culture. Reviewed
Nagai H, Chew SH, Okazaki Y, Funahashi S, Namba T, Kato T, Enomoto A, Jiang L, Akatsuka S, Toyokuni S.
Sci Rep Vol. 3 page： 1144 2013.1
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Iron overload signature in chrysotile-induced malignant mesothelioma. Reviewed
Jiang L, Akatsuka S, Nagai H, Chew SH, Ohara H, Okazaki Y, Yamashita Y, Yoshikawa Y, Yasui H, Ikuta K, Sasaki K, Kohgo Y, Hirano S, Shinohara Y, Kohyama N, Takahashi T, Toyokuni S.
J Pathol Vol. 228 ( 3 ) page： 366-377 2012.11
-
Fenton reaction induced cancer in wild type rats recapitulates genomic alterations observed in human cancer. Reviewed
Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, Liu YT, Izumiya M, Abe K, Ochiai M, Jiang L, Nagai H, Okazaki Y, Murakami H, Sekido Y, Arai E, Kanai Y, Hino O, Takahashi T, Nakagama H, Toyokuni S.
PLoS One Vol. 7 ( 8 ) page： e43403 2012.8
-
The ferroimmunomodulatory role of ectopic endometriotic stromal cells in ovarian endometriosis. Reviewed
Kobayashi H, Yamashita Y, Iwase A, Yoshikawa Y, Yasui H, Kawai Y, Uchida K, Uno N, Akatsuka S, Takahashi T, Kikkawa F, Toyokuni S.
Fertil Steril Vol. 98 ( 2 ) page： 415-422 2012.8
-
Genome-wide assessment of oxidatively generated DNA damage. Invited Reviewed
Akatsuka S, Toyokuni S.
Free Radic Res Vol. 46 ( 4 ) page： 523-530 2012.4
-
Diameter and rigidity of multiwalled carbon nanotubes are critical factors in mesothelial injury and carcinogenesis. Reviewed
Nagai H, Okazaki Y, Chew SH, Misawa N, Yamashita Y, Akatsuka S, Ishihara T, Yamashita K, Yoshikawa Y, Yasui H, Jiang L, Ohara H, Takahashi T, Ichihara G, Kostarelos K, Miyata Y, Shinohara H, Toyokuni S.
Proc Natl Acad Sci U S A. Vol. 108 ( 49 ) page： E1330-E1338 2011.12
-
Free calvarial periosteum graft vascularized by an omental flap in a rat model. Reviewed
Nakazato K, Toriyama K, Hishida M, Takanari K, Yagi S, Yamashita Y, Akatsuka S, Hayakawa A, Kamei Y.
Ann Plast Surg Vol. 67 ( 6 ) page： 649-654 2011.12
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Age- and sun exposure-dependent differences in 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and N-(carboxymethyl)lysine in human epidermis. Reviewed
Toyokuni S, Hirao A, Wada T, Nagai R, Date A, Yoshii T, Akatsuka S, Yamashita Y, Kawada A.
J Clin Biochem Nutr Vol. 49 ( 2 ) page： 121-124 2011.9
-
XCR1 expression and biased VH gene usage are distinct features of diffuse large B-cell lymphoma initially manifesting in the bone marrow. Reviewed
Yamashita Y, Kajiura D, Tang L, Hasegawa Y, Kinoshita T, Nakamura S, Akatsuka S, Toyokuni S, Mori N.
Am J Clin Pathol Vol. 135 ( 4 ) page： 556-564 2011.4
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LATS2 Is a Tumor Suppressor Gene of Malignant Mesothelioma Reviewed
Murakami H, Mizuno T, Taniguchi T, Fujii M, Ishiguro F, Fukui T, Akatsuka S, Horio Y, Hida T, Kondo Y, Toyokuni S, Osada H, Sekido Y.
Cancer Res. Vol. 71 ( 3 ) page： 873-883 2011.2
-
Stage-specific roles of fibulin-5 during oxidative stress-induced renal carcinogenesis in rats Reviewed
Ohara H, Akatsuka S, Nagai H, Liu YT, Jiang L, Okazaki Y, Yamashita Y, Nakamura T, Toyokuni S.
Free Radic Res Vol. 45 ( 2 ) page： 211-220 2011.2
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Genome-scale approaches to investigate oxidative DNA damage Reviewed
Akatsuka S, Toyokuni S.
J Clin Biochem Nutr Vol. 47 ( 2 ) page： 91-97 2010.9
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Suppression of SLC11A2 expression is essential to maintain duodenal integrity during dietary iron overload Reviewed
Shirase T, Mori K, Okazaki Y, Itoh K, Yamamoto M, Tabuchi M, Kishi F, Jiang L, Akatsuka S, Nakao K, Toyokuni S.
Am J Pathol Vol. 177 ( 2 ) page： 677-685 2010.8
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Homozygous deletion of CDKN2A/2B is a hallmark of iron-induced high-grade rat mesothelioma. Reviewed
Hu Q, Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, Nagai H, Okazaki Y, Takahashi T, Toyokuni S.
Lab Invest Vol. 90 ( 3 ) page： 360-373 2010.3
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*A quantitative trait locus responsible for inducing B‐cell lymphoblastic lymphoma is a hotspot for microsatellite instability Reviewed
Kaszynski RH, Akatsuka S, Hiratsuka T, Jin G, Ozeki M, Okuno T, Nakamura T, Manabe T, Takakuwa T, Hiai H, Toyokuni S, Tamaki K, Tsuruyama T.
Cancer Sci Vol. 101 ( 3 ) page： 800-805 2010.3
-
Genome-wide analysis identifies a tumor suppressor role for aminoacylase 1 in iron-induced rat renal cell carcinoma. Reviewed
Zhong Y, Onuki J, Yamasaki T, Ogawa O, Akatsuka S, Toyokuni S.
Carcinogenesis Vol. 30 ( 1 ) page： 158-164 2009.1
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Characteristics and modifying factors of asbestos-induced oxidative DNA damage Reviewed
Jiang L, Nagai H, Ohara H, Hara S, Tachibana M, Hirano S, Shinohara Y, Kohyama N, Akatsuka S, Toyokuni S
Cancer Sci Vol. 99 ( 11 ) page： 2142-2151 2008.11
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*Chronic oxidative stress causes amplification and overexpression of ptprz1 protein tyrosine phosphatase to activate beta-catenin pathway Reviewed
Liu YT, Shang D, Akatsuka S, Ohara H, Dutta KK, Mizushima K, Naito Y, Yoshikawa T, Izumiya M, Abe K, Nakagama H, Noguchi N, Toyokuni S
Am J Pathol Vol. 171 ( 6 ) page： 1978-1988 2007.12
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Pathological investigation of oxidative stress in the post-genomic era Reviewed
Toyokuni S, Akatsuka S.
Pathol Int Vol. 57 ( 8 ) page： 461-473 2007.12
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Association of microRNA-34a overexpression with proliferation is cell type-dependent Reviewed
Dutta KK, Zhong Y, Liu YT, Yamada T, Akatsuka S, Hu Q, Yoshihara M, Ohara H, Takehashi M, Shinohara T, Masutani H, Onuki J, Toyokuni S
Cancer Sci Vol. 98 ( 12 ) page： 1845-1852 2007.12
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Novel screening method for ultraviolet protection: combination of a human skin-equivalent model and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine Reviewed
Toyokuni S, Yasui H, Date A, Hakozaki T, Akatsuka S, Kohda H, Yoshii T, Sakurai H
Pathol Int Vol. 56 ( 12 ) page： 760-762 2006.12
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Deletion and single nucleotide substitution at G:C in the kidney of gpt delta transgenic mice after ferric nitrilotriacetate treatment Reviewed
Jiang L, Zhong Y, Akatsuka S, Liu Y-T, Dutta KK, Lee W-H, Onuki J, Masymura K, Nohmi T, Toyokuni S
Cancer Sci Vol. 97 ( 11 ) page： 1159-1167 2006.11
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*Contrasting genome-wide distribution of 8-hydroxyguanine and acrolein-modified adenine during oxidative stress-induced renal carcinogenesis. Reviewed
Akatsuka S, Aung TT, Dutta KK, Jiang L, Lee W-H, Liu Y-T, Onuki J, Shirase T, Yamasaki K, Ochi H, Naito Y, Yoshikawa T, Kasai H, Tominaga Y, Sakumi K, Nakabeppu Y, Kawai Y, Uchida K, Yamasaki A, Tsuruyama T, Yamada Y, Toyokuni S
Am J Pathol Vol. 169 ( 4 ) page： 1328-1342 2006.10
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Alpha-tocopherol induces calnexin in renal tubular cells: another protective mechanism against free radical-induced cellular damage Reviewed
Lee W-H, Akatsuka S, Shirase T, Dutta KK, Jiang L, Liu Y-T, Onuki J, Yamada Y, Okawa K, Wada Y, Watanabe A, Kohro T, Noguchi N, Toyokuni S
Arch Biochem Biophys Vol. 453 ( 2 ) page： 168-178 2006.9
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What has been learned from the studies of oxidative stress-induced carcinogenesis: proposal of the concept of oxygenomics Reviewed
Toyokuni S, Akatsuka S.
J Clin Biochem Nutr Vol. 39 ( 1 ) page： 3-10 2006.7
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Susceptibility of actin to modification by 4-hydroxy-2-nonenal Reviewed
Ozeki M, Miyagawa-Hayashino A, Akatsuka S, Shirase T, Lee W-H, Uchida K, Toyokuni S
J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci Vol. 827 ( 1 ) page： 119-126 2005.11
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Two distinct mechanisms for loss of thioredoxin-binding protein-2 in oxidative stress-induced renal carcinogenesis Reviewed
Dutta KK, Nishinaka Y, Masutani H, Akatsuka S, Aung TT, Shirase T, Lee W-H, Yamada Y, Hiai H, Yodoi J, Toyokuni S
Lab Invest Vol. 85 ( 6 ) page： 798-807 2005.6
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Redox regulation of annexin 2 and its implications for oxidative stress-induced renal carcinogenesis and metastasis Reviewed
Tanaka T, Akatsuka S, Ozeki M, Shirase T, Hiai H, Toyokuni S
Oncogene Vol. 23 ( 22 ) page： 3980-3989 2004.5
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Detection of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase messenger RNA using a peptide nucleic acid probe in paraffin-embedded archival specimens Reviewed
Hiroyasu M, Akatsuka S, Shirase T, Toda Y, Hiai H, Toyokuni S
Pathol Int Vol. 54 ( 4 ) page： 251-255 2004.4
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Effects of phenolic contents of Mauritian endemic plant extracts on promoter activities of antioxidant enzymes Reviewed
Toyokuni S, Tanaka T, Kawaguchi W, Fang NRL, Ozeki M, Akatsuka S, Hiai H, Aruoma OI, Bahorun T
Free Radic Res Vol. 37 ( 11 ) page： 1215-1224 2003.11
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Intermittent microwave irradiation facilitates antigen-antibody reaction in Western blot analysis Reviewed
Toyokuni S, Kawaguchi W, Akatsuka S, Hiroysu M, Hiai H
Pathol Int Vol. 53 ( 4 ) page： 259-261 2003.4
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Temperature dependencies of spreading coefficients of hydrocarbons on water Reviewed
Akatsuka S, Yoshigiwa H, Mori YH
J Colloid Interf Sci Vol. 172 ( 2 ) page： 335-340 1995.6
Books 7
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第5章 第1節 酸化ストレス
赤塚慎也，豊國伸哉（ Role： Joint author）
エヌ・ティー・エス（生命金属ダイナミクス，207-214頁） 2021.1
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酸化ストレスによる発がんとゲノム変化
赤塚慎也、豊國伸哉（ Role： Joint author）
別冊・医学のあゆみ「レドックスUPDATE」 162-167頁 2015.7
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発がんと酸化ストレス
赤塚慎也，豊國伸哉（ Role： Joint author）
診断と治療社 （酸化ストレスの医学 改訂第２版 169-175頁） 2014.9
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酸化ストレスによるゲノム変化と発がん
赤塚慎也，豊國伸哉（ Role： Joint author）
羊土社（実験医学 30巻 17号 2779-2785頁） 2012.11
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鉄・酸化ストレスによる発癌の分子機構を探る
赤塚慎也，豊國伸哉（ Role： Joint author）
先端医学社（分子消化器病 5巻 1号 39-48頁） 2008.3
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生体金属と活性酸素・フリーラジカル
赤塚慎也，豊國伸哉（ Role： Joint author）
アグネ技術センター（金属 77巻 3号 305-310頁） 2007.3
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オキシゲノミクス－酸化ストレス発癌とゲノム
赤塚慎也，豊國伸哉（ Role： Joint author）
医歯薬出版株式会社（別冊・医学のあゆみ「酸化ストレス Ver.2」 16-19頁） 2006.10
KAKENHI (Grants-in-Aid for Scientific Research) 5
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多種および多系統の動物を用いた鉄関連酸化ストレス発がん過程の解明
Grant number：24K10356 2024.4 - 2027.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
赤塚 慎也
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4680000 （ Direct Cost: \3600000 、 Indirect Cost：\1080000 ）
鉄ニトリロ三酢酸（Fe-NTA）誘発げっ歯類腎発がんモデルは、鉄を介する酸化ストレスという、ヒト発がんにおいて普遍的と考えられる刺激因子を背景に、動物個体にがんを発生させるものである。このモデルでは、発がん過程に長い期間をかけるため、通常のヒトがんの発生過程との共通性が高くなっている。本研究では、複数のマウス・ラット系統を用いて、発がん試験のためのFe-NTA投与プロトコルを再施行し、前がん病変の形成過程を解析する。種間および系統間で、染色体ゲノム変化およびフェロトーシス耐性獲得の過程の違いを分析することにより、がん発生に決定的となる過程とその条件を明らかにする。
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Grant number：20K07588 2020.4 - 2024.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
赤塚 慎也, 豊國 伸哉
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4290000 （ Direct Cost: \3300000 、 Indirect Cost：\990000 ）
本研究は、DNA損傷のゲノム内分布動態を確定するための方法として次世代シークエンサーを用いた新たな解析法を確立し、発がん刺激によるDNA損傷分布の変化とその意義を明らかにすることを目的とする。DNA損傷は遺伝子変異の原因となるため、そのゲノム内での分布動態を知ることは、がんの発生経路を確定し、予防の方策を講ずるうえで重要となる。本研究では、損傷DNAに対する免疫沈降産物の網羅的解析を次世代シークエンサーの新たな応用技術として確立し、発がん過程におけるDNA損傷のゲノム分布動態を解明する。さらに、その際の変異の発生頻度を評価することにより、DNA損傷分布変化の発がんにおける意義を明らかにする。
細胞内で生じる活性酸素種等によるゲノムDNAの損傷は、発がんの原因になると考えられている。したがって、がんの発生経路を詳細に解析するためには、発がんの過程にある細胞のゲノム内におけるDNA損傷の分布動態を知ることが重要となる。本研究では、損傷DNAに対する免疫沈降産物の網羅的解析を次世代シークエンシングに基づく新たなアプリケーションとして確立し、発がん過程におけるDNA損傷のゲノム分布動態を解明することを目的とした。さらに、その際の変異の発生頻度を評価することにより、DNA損傷分布動態の発がんにおける意義を明らかにすることを試みた。
鉄ニトリロ三酢酸誘発げっ歯類発がんモデルを用い、その標的臓器となる腎臓の組織細胞より抽出したゲノムDNAについて抗8-オキソグアニン抗体を用いて免疫沈降を実施し、酸化的DNA損傷のゲノム内分布解析を行った。動物実験としては、野生型およびOGG1欠損型のC57BL/6マウスを用いた。OGG1は、ゲノムDNA中に生じた8-オキソグアニンの修復に必須の酵素である。無処置および鉄ニトリロ三酢酸投与後3時間の検体より抽出したゲノムDNAを、制限酵素で処理した後、免疫沈降によって8-オキソグアニン含有断片を分離・回収した。シークエンス解析は、ChIP-seq解析の方法に準じて実施し、マウス染色体上に8-オキソグアニン検出頻度としてマップした。
シークエンス解析の結果としては、ゲノム染色体にそった広領域間での8-オキソグアニン頻度のばらつきが見られた。これは、以前に行われたマイクロアレイによる解析結果とよく一致するものであり、現象の再現性をより精度の高い異なる技術的方法によって検証することができた。また、今回OGG1欠損状態での8-オキソグアニンのゲノム分布データを、新たに追加することができた。
本研究課題の研究期間の３年間は、新型コロナ流行期に当たり、研究活動における様々な支障や教育業務の増加があり、課題推進に影響を受けた。また、関連研究の新しい報告に対応して実験原理の再評価と見直しの工程が加わったことにより、次世代シークエンシングによる解析の実施時期が後ろへずれ込むことになり、全体に若干の遅れが残った。具体的な進捗内容としては、本年度において、次世代シークエンサーによる、8-オキソグアニン含有ゲノム断片のシークエンス解析を実現した。当初の主たる課題である実験を実施し、解析の基となるデータが得られた。現状の解析としては、標準的なChIP-seq解析の出力を分析し、ゲノム染色体にそった広領域間での8-オキソグアニン頻度の変動を認めた。これは、以前に実施したマイクロアレイによる解析結果とよく一致するものであり、現象の再現性が新たな技術的方法によって検証された。また今回、OGG1欠損状態での8-オキソグアニンのゲノム分布データが、新たに追加された。
本研究課題の研究期間の３年間は、新型コロナ流行期に当たり、研究活動における様々な支障や教育業務の増加があり、課題推進に影響を受けた。また、関連研究の新しい報告に対応して実験原理の再評価と見直しの工程が加わったことにより、次世代シークエンシングによる解析の実施時期が後ろへずれ込むことになった。このため未完了の課題項目が残り、一部費用を次年度へ持ち越している。１年の期間延長での、残りの課題項目とその実施計画は整理されている。本年度に得られた（ChIP-seq解析に基づく）シークエンスデータの詳細分析を実施する。現状の解析としては、標準的なChIP-seq解析の出力（BigWig形式データ）を分析し、ゲノム染色体にそった広領域間での8-オキソグアニン頻度の変動を認め、以前のマイクロアレイによる解析結果との一致を確認した。現状の解析方法では、鉄ニトリロ三酢酸投与有無や、OGG1遺伝子欠損の有無による8-オキソグアニン分布の差異は小さく、サンプルの条件による分布変動の実態は明らかになっていない。ゲノム染色体にそった、より高い解像度での分析が必要であり、統計的検定の方法を含めて検討し、新たな生物学的発見につなげて行く。 -
Analyses based on iron dynamics and multiomics to overcome oxidative stress-induced carcinogenesis
Grant number：17H04064 2017.4 - 2020.3
Toyokuni Shinya
Authorship：Coinvestigator(s)
This project was planned to establish a basis for novel cancer prevention by evaluating iron dynamics multidimensionally. We established the concept of ferroptosis, as catalytic Fe(II)-dependent regulated necrosis, based on our experience of iron-induced carcinogenesis. We used phlebotomy to remove excess iron in crocidolite-induced mesothelial carcinogenesis, which significantly prolonged survival and reduced tumor burden. We used knockout (KO) mice of 3 repair genes for 8-oxoguanine (Ogg1, Mutyh and Mth1) and found that Mutyh KO showed a tendency to increase iron-induced renal carcinogenesis whereas Mth1 KO significantly reduced crocidolite-induced malignant mesothelioma (MM) in females. MM induction by crocidolite was delayed in Dmt1 transgenic mice. We also found that carbonic anhydrase 9 (CA9) confers ferroptosis-resistance to MM cells in hypoxia. Thus, CA9 can be another target for cancer therapy. In conclusion, iron metabolism regulates not only carcinogenesis but tumor biology.
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発がん過程におけるDNA損傷・修復のゲノム内分布動態の解明
2010 - 2012
科学研究費補助金 基盤研究(C)，課題番号：22500997
赤塚慎也
Authorship：Principal investigator
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酸化ストレス誘発動物発癌モデルにおける染色体変化の解析
2007 - 2008
科学研究費補助金 基盤研究(C)，課題番号：19500361
赤塚 慎也
Authorship：Principal investigator
Teaching Experience (On-campus) 2
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基礎医学セミナー
2017
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基礎セミナー
2017