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団体区分：その他

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担当区分：研究代表者 

配分額：3770000円 （ 直接経費：2900000円 、 間接経費：870000円 ）

近年，生存時間を評価変数とした臨床試験において制限付き平均生存時間（RMST）を指標とする試験が増えてきている．しかし，RMSTに対して漸近正規性を用いた通常の検定や推定は，標本サイズが小さい場合に第一種の過誤確率が上昇する問題がある．この問題を解決するために，いくつかの統計解析法が提案されているが，まだ十分な評価は行われていない．
本研究の目的は，小標本の臨床試験において名目の信頼水準を保持しつつ，十分な検出力を有するRMSTの新たな統計解析法を提案することである．そして，どのような条件のときに本研究の提案法がこれまでに提案された方法より優れているかを明らかにする．
昨年度に作成した先行研究（Horiguchi et al. Stat Med, 2020）で評価に用いられたシミュレーション条件を生成するプログラムを用いて、独立な二値の評価変数に対する差の信頼区間補正方法（Newcombe RG. Stat Med, 1998）を応用した制限付き平均生存時間（Restricted Mean Survival Time：RMST）の区間推定法の性能評価を行った。その結果、Newcombeの論文で紹介された手法のうち評価可能であったものはいずれもRMSTの差の区間推定に適用可能とは言い難い結果であった。しかし、Kaplan-Meierの原著論文でRMSTの分散推定に用いられる方法を改良することで、小標本下でのより適切な区間推定が行えることを見出した。
研究の方針の変更はあったが、進捗はおおむね計画通りである。
令和5年度に得られた結果について、シミュレーション回数を増やしてより精緻な評価を行う。また、適用予定の臨床試験の公表を待って、本研究の提案手法を適用した結果とあわせて論文投稿予定である。

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担当区分：研究分担者 

動作特異的に筋肉の不必要な過剰収縮や不随意運動が生じ、職務作業やパフォーマンスが困難になる職業性ジストニア(OD)は、一定の作業姿勢や精密動作を長時間反復する職業人（音楽家、スポーツ選手、理容師、専門的手技を要する職人等）に生じやすいが、標準的治療法は未確立である。発症には大脳基底核を中心とした運動サーキットの機能的障害と情動、認知等の心理的問題が関与していると考えられているが、本病態に対して心身両面から介入した研究はない。私達は、第三世代の認知行動療法他を取り入れた心理的介入と神経リハビリテーションを組み合わせた「包括的OD治療プログラム」を開発し、その実施可能性と予備的有用性を検証する。
本研究において、職業性ジストニアに対する治療的介入の第一段階である心理療法のマニュアルを完成した。また治療効果を高める目的で、身体的介入の要である「神経リハビリテーション」の前段階に段階的運動イメージトレーニング（graded motor imagery training：GMI）を導入することにしたため、その実施手順・ノウハウを、近日、他医療機関の専門家から教示していただく予定になっている。これが完了すると、本研究の介入準備が全て整うことになる。
標準的治療法が確立されていない職業性ジストニアの新規治療法の開発を目的として、これまで心理的介入のマニュアル作成と新しいリハビリテーションの内容を具体的に確定することに注力してきた。心理的介入においては、アクセプタンス＆コミットメントセラピーを職業性ジストニアの病態に即してアレンジしたマニュアルが完成した。リハビリテーションについては、「段階的運動イメージトレーニング」を新たに導入し、当初から予定していた「神経リハビリテーション」と組み合わせた二段階方式のリハビリ介入プログラムを作成した。治療的介入の内容が具体的に定まったため、今年度前半の募集開始に向けて準備を進めている。当初の予定よりもやや遅れているが本研究の遂行には支障はないと判断している。
今後の研究の推進方策として重要なのは、研究参加者の募集方法の工夫である。研究チーム内で検討した結果、介入方法の統一性を考慮して、研究参加者を音楽演奏家の職業性ジストニアに限定したため、当院HPでの広告のほか、音楽専門誌、タウン誌等に広告掲載を行うと同時に、東海三県の音楽大学や音楽ホールに研究ポスターの掲示を行う。またジストニア患者を多数診察している榊原白鳳病院（津市）の目崎高広医師に、該当する患者さんがおられたら本研究にご紹介いただくよう依頼する予定である。

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担当区分：研究分担者 

女性特有の乳がん、子宮がん、卵巣がんは、再発すると治癒が望めないため、患者の半数以上に再発恐怖がみられ、治癒切除後の患者の20-30％以上が慢性疼痛を経験するが、いずれも標準的治療が存在しない。
我々は、世界に先駆け、スマートフォンを用いた認知行動療法（CBT）の治療アプリを開発し、再発恐怖に対する有効性を示した。
新世代のCBTであるアクセプタンス＆コミットメント・セラピーは再発恐怖と慢性疼痛の双方への有効性が示唆されている。
本研究では、女性がんサバイバーの再発恐怖と術後疼痛症候群の双方に有効なACTのスマホ治療アプリを開発し、その有効性をランダム化比較試験にて検証する。
女性特有の乳がん、子宮がん、卵巣がんは、再発すると治癒が望めないため、患者の半数以上に再発恐怖がみられ、治癒切除後の患者の20-30％以上が慢性疼痛を経験するが、いずれも標準的治療が存在しない。
我々は、世界に先駆け、スマートフォンを用いた認知行動療法（CBT）の治療アプリを開発し、再発恐怖に対する有効性を示した。新世代のCBTであるアクセプタンス＆コミットメント・セラピー（ACT）は再発恐怖と慢性疼痛の双方への有効性が示唆されている。
本研究では、女性がんサバイバーの再発恐怖と術後疼痛症候群の双方に有効なACTのスマホアプリを開発し、その有効性をランダム化比較試験にて検証する。
まずマインドフルネスなどの要素をスマホ上で自習可能なACTアプリを開発するともに患者が来院することなく試験に参加できる分散型臨床試験臨床試験の基盤を構築し、研究計画についてIRBの承認を得た。ACTアプリは、1回10-15分程度で実施可能とし、ホームワークを含め全8回、8週間でセッションを終えることができるように構成した。これらを用いてまずは術後痛を有する無再発の乳がんのサバイバーを対象に実施可能性および予備的有用性の検討を目的としたパイロットのランダム化比較試験を実施し、最終的に45名（介入群22名、対照群23名）の参加を得た。
アプリの完遂率は100％であり、開発している治療アプリの実施可能性が高いことが示された。介入終了時点（8週後）における再発恐怖、痛み双方とも両群の間に有意差は認められなかった（各々P=0.13, P=0.38）。協力が得られた一部介入群にアプリの改良点などについて電話面接による質的検討を行い、多くの改善点の指摘を受けた。
以上より、研究グループで議論を重ね、研究計画を変更し、検証試験に進むのではなく。アプリの改編を実施することになった。
研究自体は順調に進捗していたが、前述したようにアプリの改編を実施する必要が生じたために計画を変更することになった。
・開発したスマホによるACTのアプリ
ACTを熟知した臨床心理士や精神科医など精神保健の専門家およびデジタル治療アプリの治験実績を有する（株）サスメドに加えPPI（Patient and public involvement）として乳がんサバイバーとの共同作業で進めた。名古屋市立大学病院いたみセンターで対面形式で実施中の、慢性疼痛患者に対するACTのプログラムをベースとしてアプリを開発した。1回15-20分程度の介入セッションを10回程度実施し、セッション間でマインドフルネスなどの課題を実践する、8週間で終了する自己学習プログラムとした。
・アプリに寄せられた改善点
アプリを実施しても、後から実施内容を振り返れなかった。振返り機能がないので、自分の経時的な変化がわらなかった。文章が分かりにくかった。ACTの内容がピンとこなかった。表現が独特でふんわりしているため、内容がつかみにくかった。「人生のコンパスに向かう活動」の宿題で、毎回同じ活動でもよいのか、毎回違う活動をしなければいけないのか、何もできなかった日はどうすればよいのか（入力しなくてもよいのか）わからなかった。アプリの指示により実施する内容が多かった。動画の内容が分かりにくかった。
本研究では、女性がんサバイバーの再発恐怖と術後疼痛症候群の双方に有効なACTのスマホ治療アプリを開発し、その有効性をランダム化比較試験にて検証することを目的としている。
2024年度までにマインドフルネスなどの要素をスマホ上で自習として実施可能なACTアプリの原案を開発した。ACTアプリは、1回10-15分程度で実施可能とし、ホームワークを含め全8回、8週間でセッションを終えることができるように構成した。一方、本アプリの開発にあたっては、時間の制約のため、共同研究企業であるサスメド社が有する限られたアプリ開発基盤上での開発となったため、アプリを実施する際に過去の実施記録を振り返ることができないなどの限界があるといった問題点が明らかになった。
患者が来院することなく臨床試験に参加できる分散型臨床試験臨床試験の基盤を構築したうえで、パイロットのランダム化比較試験を実施し、最終的に45名の参加を得て終了した。本研究に参加した対象者のうち一部の介入群にアプリの改良点について電話による質的調査を行ったところ、多くの改良点が示唆された。前述したアプリを実施する際に過去の実施記録を振り返ることができないという問題点に関しては予想以上に多くの指摘があった。2024年度に本アプリをプログラム医療機器として開発するうえでの用件等についてPMDAにコンサルテーション（全般相談）したところ、対象の設定の再考、シャムアプリの開発の必要性などアプリの改良を行ったうえで再度予備試験を実施する必要性が示唆された。

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担当区分：研究分担者 

R３年度、NOGマウスの多機能性T細胞（PFC-T cells)の実験では、NOGマウスにヒト末梢血を移入し、day７にIL-2／IL-2抗体複合体を腹腔内注射し、さらにCTLA4-Igを持続投与させることで、ヒトT細胞が多機能性T細胞に分化する（PFC-T cells in vivo model）。我々が確立したヒトPFC-T cells in vivo modelを利用して、この脾臓からヒトT細胞を採取(hNOG-PFC-Tcells)し、以後の解析にもちいるため凍結保存した。また、比較コントロールとして、MHC発現を抑制したΔMHC-NOGマウスを用いて、同様に（ヒト末梢血を移入し、day７にIL-2／IL-2抗体複合体を腹腔内注射し、さらにCTLA4-Igを持続投与）行い、脾臓からヒトT細胞を採取、凍結保存した。
ヒトリウマチ性疾患におけるPFCーT cellsの解析の研究では、関節リウマチ初診の末梢血、SLE初診の末梢血、および健常人の末梢血のMass cytometryによる高次元データを解析中である。

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