2025/04/24 更新

写真a

タキカワ マサヒロ
滝川 雅大
TAKIKAWA Masahiro
所属
大学院医学系研究科 総合医学専攻 病態外科学 助教
学部担当
医学部 医学科
職名
助教

学位 3

  1. 博士(生命科学) ( 2017年1月   京都大学 ) 

  2. 修士(生命科学) ( 2011年3月   京都大学 ) 

  3. 学士(理学) ( 2009年3月   京都大学 ) 

研究キーワード 2

  1. アポトーシス

  2. がん、細胞死、Hippo経路、p53

研究分野 2

  1. ライフサイエンス / 腫瘍生物学

  2. ライフサイエンス / 分子生物学

経歴 5

  1. 名古屋大学   大学院医学系研究科   助教

    2025年4月 - 現在

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    国名:日本国

  2. 東京理科大学   創域理工学部 生命生物科学科   助教

    2020年4月 - 2025年3月

  3. 国立研究開発法人国立がん研究センター   希少がん研究分野 基礎腫瘍学ユニット   特任研究員

    2016年12月 - 2020年3月

  4. 京都大学   生命科学研究科   研究員

    2016年9月 - 2016年12月

  5. 京都大学   生命科学研究科   教務補佐員

    2014年4月 - 2016年8月

所属学協会 2

  1. 日本分子生物学会

    2020年4月 - 現在

  2. 日本癌学会

    2017年9月 - 現在

受賞 1

  1. Outstanding Poster Presentation

    2023年10月  

 

論文 7

  1. Extrinsic induction of apoptosis and tumor suppression via the p53-Reprimo-Hippo-YAP/TAZ-p73 pathway. 査読有り 国際誌 Open Access

    Masahiro Takikawa, Airi Nakano, Jayaraman Krishnaraj, Yuko Tabata, Yuzo Watanabe, Atsushi Okabe, Yukiko Sakaguchi, Ryoji Fujiki, Ami Mochizuki, Tomoko Tajima, Akane Sada, Shu Matsushita, Yuichi Wakabayashi, Kimi Araki, Atsushi Kaneda, Fuyuki Ishikawa, Mahito Sadaie, Rieko Ohki

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   122 巻 ( 6 ) 頁: e2413126122   2025年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Tumor progression is suppressed by inherent cellular mechanisms such as apoptosis. The p53 tumor suppressor gene is the most commonly mutated gene in human cancer and plays a pivotal role in tumor suppression. RPRM is a target gene of p53 known to be involved in tumor suppression, but its molecular function has remained elusive. Here, we report that Reprimo (the protein product of RPRM) is secreted and extrinsically induces apoptosis in recipient cells. We identified FAT1, FAT4, CELSR1, CELSR2, and CELSR3, members of the protocadherin family, as receptors for Reprimo. Subsequent analyses revealed that Reprimo acts upstream of the Hippo-YAP/TAZ-p73 axis and induces apoptosis by transactivating various proapoptotic genes. In vivo analyses further support the tumor-suppressive effects of secreted Reprimo. These findings identify the p53-Reprimo-Hippo-YAP/TAZ-p73 axis as an extrinsic apoptosis pathway that plays a crucial role in tumor suppression. Our finding of the innate tumor eliminator Reprimo and the downstream pathway offers a promising avenue for the pharmacological treatment of cancer.

    DOI: 10.1073/pnas.2413126122

    Open Access

    PubMed

  2. Cytochrome <scp>P450 2J2</scp> is required for the natural compound austocystin D to elicit cancer cell toxicity 査読有り Open Access

    Yukiko Kojima, Saki Fujieda, Liya Zhou, Masahiro Takikawa, Kouji Kuramochi, Toshiki Furuya, Ayaka Mizumoto, Noritaka Kagaya, Teppei Kawahara, Kazuo Shin‐ya, Shingo Dan, Akihiro Tomida, Fuyuki Ishikawa, Mahito Sadaie

    Cancer Science     2024年7月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Wiley  

    Abstract

    Austocystin D is a natural compound that induces cytochrome P450 (CYP) monooxygenase‐dependent DNA damage and growth inhibition in certain cancer cell lines. Cancer cells exhibiting higher sensitivity to austocystin D often display elevated CYP2J2 expression. However, the essentiality and the role of CYP2J2 for the cytotoxicity of this compound remain unclear. In this study, we demonstrate that CYP2J2 depletion alleviates austocystin D sensitivity and DNA damage induction, while CYP2J2 overexpression enhances them. Moreover, the investigation into genes involved in austocystin D cytotoxicity identified POR and PGRMC1, positive regulators for CYP activity, and KAT7, a histone acetyltransferase. Through genetic manipulation and analysis of multiomics data, we elucidated a role for KAT7 in CYP2J2 transcriptional regulation. These findings strongly suggest that CYP2J2 is crucial for austocystin D metabolism and its subsequent cytotoxic effects. The potential use of austocystin D as a therapeutic prodrug is underscored, particularly in cancers where elevated CYP2J2 expression serves as a biomarker.

    DOI: 10.1111/cas.16289

    Open Access

  3. DHX36 maintains genomic integrity by unwinding G-quadruplexes. 査読有り 国際誌 Open Access

    Ayaka Mizumoto, Yuta Yokoyama, Tomoichiro Miyoshi, Masahiro Takikawa, Fuyuki Ishikawa, Mahito Sadaie

    Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms   28 巻 ( 10 ) 頁: 694 - 708   2023年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The guanine-rich stretch of single-stranded DNA (ssDNA) forms a G-quadruplex (G4) in a fraction of genic and intergenic chromosomal regions. The probability of G4 formation increases during events causing ssDNA generation, such as transcription and replication. In turn, G4 abrogates these events, leading to DNA damage. DHX36 unwinds G4-DNA in vitro and in human cells. However, its spatial correlation with G4-DNA in vivo and its role in genome maintenance remain unclear. Here, we demonstrate a connection between DHX36 and G4-DNA and its implications for genomic integrity. The nuclear localization of DHX36 overlapped with that of G4-DNA, RNA polymerase II, and a splicing-related factor. Depletion of DHX36 resulted in accumulated DNA damage, slower cell growth, and enhanced cell growth inhibition upon treatment with a G4-stabilizing compound; DHX36 expression reversed these defects. In contrast, the reversal upon expression of DHX36 mutants that could not bind G4 was imperfect. Thus, DHX36 may suppress DNA damage by promoting the clearance of G4-DNA for cell growth and survival. Our findings deepen the understanding of G4 resolution in the maintenance of genomic integrity.

    DOI: 10.1111/gtc.13061

    Open Access

    PubMed

  4. Fission yeast Stn1 maintains stability of repetitive DNA at subtelomere and ribosomal DNA regions. 査読有り 国際誌 Open Access

    Io Yamamoto, Hidenori Nakaoka, Masahiro Takikawa, Sanki Tashiro, Junko Kanoh, Tomoichiro Miyoshi, Fuyuki Ishikawa

    Nucleic acids research   49 巻 ( 18 ) 頁: 10465 - 10476   2021年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Telomere binding protein Stn1 forms the CST (Cdc13/CTC1-STN1-TEN1) complex in budding yeast and mammals. Likewise, fission yeast Stn1 and Ten1 form a complex indispensable for telomere protection. We have previously reported that stn1-1, a high-temperature sensitive mutant, rapidly loses telomere DNA at the restrictive temperature due to frequent failure of replication fork progression at telomeres and subtelomeres, both containing repetitive sequences. It is unclear, however, whether Stn1 is required for maintaining other repetitive DNAs such as ribosomal DNA. In this study, we have demonstrated that stn1-1 cells, even when grown at the permissive temperature, exhibited dynamic rearrangements in the telomere-proximal regions of subtelomere and ribosomal DNA repeats. Furthermore, Rad52 and γH2A accumulation was observed at ribosomal DNA repeats in the stn1-1 mutant. The phenotypes exhibited by the stn1-1 allele were largely suppressed in the absence of Reb1, a replication fork barrier-forming protein, suggesting that Stn1 is involved in the maintenance of the arrested replication forks. Collectively, we propose that Stn1 maintains the stability of repetitive DNAs at subtelomeres and rDNA regions.

    DOI: 10.1093/nar/gkab767

    Open Access

    PubMed

  5. PHLDA1, another PHLDA family protein that inhibits Akt. 査読有り 国際誌 Open Access

    Yu Chen, Masahiro Takikawa, Shuichi Tsutsumi, Yoko Yamaguchi, Atsushi Okabe, Mayuna Shimada, Tatsuya Kawase, Akane Sada, Issei Ezawa, Yuhei Takano, Kisaburo Nagata, Yutaka Suzuki, Kentaro Semba, Hiroyuki Aburatani, Rieko Ohki

    Cancer science   109 巻 ( 11 ) 頁: 3532 - 3542   2018年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The PHLDA family (pleckstrin homology-like domain family) of genes consists of 3 members: PHLDA1, 2, and 3. Both PHLDA3 and PHLDA2 are phosphatidylinositol (PIP) binding proteins and function as repressors of Akt. They have tumor suppressive functions, mainly through Akt inhibition. Several reports suggest that PHLDA1 also has a tumor suppressive function; however, the precise molecular functions of PHLDA1 remain to be elucidated. Through a comprehensive screen for p53 target genes, we identified PHLDA1 as a novel p53 target, and we show that PHLDA1 has the ability to repress Akt in a manner similar to that of PHLDA3 and PHLDA2. PHLDA1 has a so-called split PH domain in which the PH domain is divided into an N-terminal (β sheets 1-3) and a C-terminal (β sheets 4-7 and an α-helix) portions. We show that the PH domain of PHLDA1 is responsible for its localization to the plasma membrane and binding to phosphatidylinositol. We also show that the function of the PH domain is essential for Akt repression. In addition, PHLDA1 expression analysis suggests that PHLDA1 has a tumor suppressive function in breast and ovarian cancers.

    DOI: 10.1111/cas.13796

    Open Access

    PubMed

  6. A vicious partnership between AKT and PHLDA3 to facilitate neuroendocrine tumors. 査読有り 国際誌 Open Access

    Masahiro Takikawa, Rieko Ohki

    Cancer science   108 巻 ( 6 ) 頁: 1101 - 1108   2017年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Pancreatic neuroendocrine tumors (PanNET) are rare cancers that generally have a poor prognosis. Accurate diagnosis and proper treatment of these tumors requires a better understanding of the molecular mechanisms underlying the development of PanNET. It has been shown that the mTOR inhibitor everolimus can improve the progression-free survival of PanNET patients, suggesting that inhibition of the PI3K-Akt-mTOR pathway may suppress the progression of PanNET. PHLDA3 is a novel tumor suppressor protein that inhibits Akt activation by competition for binding to PIP3 . Our analysis of PanNET revealed frequent loss-of-heterozygosity and DNA methylation at the PHLDA3 locus, resulting in strong suppression of PHLDA3 transcription. Such alterations in the PHLDA3 gene were also frequently found in lung neuroendocrine tumors (NET), suggesting the possibility that various types of NET have in common the functional loss of the PHLDA3 gene.

    DOI: 10.1111/cas.13235

    Open Access

    PubMed

  7. Fission yeast Stn1 is crucial for semi-conservative replication at telomeres and subtelomeres. 査読有り 国際誌 Open Access

    Masahiro Takikawa, Yusuke Tarumoto, Fuyuki Ishikawa

    Nucleic acids research   45 巻 ( 3 ) 頁: 1255 - 1269   2017年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The CST complex is a phylogenetically conserved protein complex consisting of CTC1/Cdc13, Stn1 and Ten1 that protects telomeres on linear chromosomes. Deletion of the fission yeast homologs stn1 and ten1 results in complete telomere loss; however, the precise function of Stn1 is still largely unknown. Here, we have isolated a high-temperature sensitive stn1 allele (termed stn1-1). stn1-1 cells abruptly lost telomeric sequence almost completely at the restrictive temperature. The loss of chromosomal DNA happened without gradual telomere shortening, and extended to 30 kb from the ends of chromosomes. We found transient and modest single-stranded G-strand exposure, but did not find any evidence of checkpoint activation in stn1-1 at the restrictive temperature. When we probed neutral-neutral 2D gels for subtelomere regions, we found no Y-arc-shaped replication intermediates in cycling cells. We conclude that the loss of telomere and subtelomere DNAs in stn1-1 cells at the restrictive temperature is caused by very frequent replication fork collapses specifically in subtelomere regions. Furthermore, we identified two independent suppressor mutants of the high-temperature sensitivity of stn1-1: a multi-copy form of pmt3 and a deletion of rif1. Collectively, we propose that fission yeast Stn1 primarily safeguards the semi-conservative DNA replication at telomeres and subtelomeres.

    DOI: 10.1093/nar/gkw1176

    Open Access

    PubMed

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書籍等出版物 1

  1. 論文図表を読む作法 : はじめて出会う実験&解析法も正しく解釈! : 生命科学・医学論文をスラスラ読むためのFigure事典

    牛島, 俊和, 中山, 敬一( 担当: 分担執筆 ,  範囲: 第3章-8: Annexin V assay / Sub-G1 assay、第3章-9: TUNEL assay / Comet assay)

    羊土社  2022年7月  ( ISBN:9784758122603

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    総ページ数:286p   記述言語:日本語

    CiNii Books

MISC 11

  1. p53-p53PAD7-Hippo-YAP/TAZ経路による新規外因性アポトーシス経路の解明

    滝川雅大, 滝川雅大, 岡部篤史, 金田篤志, 石川冬木, 定家真人, 大木理恵子  

    日本癌学会学術総会抄録集(Web)82nd 巻   2023年

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  2. リピート配列構造における分裂酵母テロメアタンパク質Stn1の機能

    山本唯央, 山本唯央, 中岡秀憲, 滝川雅大, 田代三喜, 加納純子, 三好知一郎, 石川冬木  

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)46th 巻   2023年

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  3. 骨肉腫細胞に対する天然化合物AusDの細胞傷害性の分子メカニズム

    小島有紀子, 滝川雅大, 新家一男, 旦慎吾, 石川冬木, 定家真人  

    日本癌学会学術総会抄録集(Web)81st 巻   2022年

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  4. 分泌性タンパク質p53PAD7とHippoシグナル経路による増殖抑制機構の解明

    滝川雅大, 滝川雅大, 岡部篤史, 金田篤志, 石川冬木, 定家真人, 大木理恵子  

    日本癌学会学術総会抄録集(Web)79th 巻   2020年

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  5. 分泌性タンパク質p53PAD7とHippoシグナル経路による増殖抑制機構の解明

    滝川雅大, 岡部篤史, 金田篤志, 石川冬木, 大木理恵子  

    日本癌学会学術総会抄録集(Web)78th 巻   2019年

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  6. 分裂酵母Stn1はrDNA反復配列の安定性維持に重要である

    山本唯央, 滝川雅大, 石川冬木  

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)42nd 巻   2019年

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  7. 分泌性p53標的因子p53PAD7の新規受容体の同定と細胞増殖停止機構の解明(Identification of novel receptors for secreting protein p53PAD7 that triggers inhibition of cell proliferation)

    滝川 雅大, 石川 冬木, 大木 理恵子  

    日本癌学会総会記事77回 巻   頁: 1302 - 1302   2018年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  8. 知られざるp53の肖像 野生型・変異型p53を標的とした抗がん剤の現状

    滝川雅大, 大木理恵子  

    実験医学35 巻 ( 14 )   2017年

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  9. 分裂酵母Stn1は複製困難な染色体領域における正常な複製に重要である

    山本唯央, 滝川雅大, 石川冬木  

    日本生化学会大会(Web)88th 巻   2015年

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  10. 染色体研究Update 新しいRPAファミリーメンバーCST

    滝川雅大, 石川冬木  

    細胞工学34 巻 ( 11 )   2015年

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  11. 分裂酵母Stn1の染色体構造維持における役割

    滝川雅大, 樽本雄介, 石川冬木  

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)37th 巻   2014年

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講演・口頭発表等 8

  1. 分泌性タンパク質p53PAD7とHippoシグナル経路による増殖抑制機構の解明

    滝川 雅大、松下 周、渡邉 祐三、岡部 篤史、金田 篤志、石川 冬木、大木 理恵子

    第1回日本癌学会若手の会  2020年2月11日 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    開催地:静岡  

  2. Secreting protein p53PAD7 inhibits cell proliferation via the Hippo signaling pathway 国際会議

    滝川 雅大、岡部 篤史、金田 篤志、石川 冬木、大木 理恵子

    第78回日本癌学会学術総会  2019年9月26日 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    開催地:京都  

  3. Secreting protein p53PAD7 inhibits cell proliferation via the Hippo signaling pathway 国際会議

    滝川 雅大、渡邉 祐三、岡部 篤史、金田 篤志、石川 冬木、定家 真人、大木 理恵子

    第79回日本癌学会学術総会  2020年10月1日 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

    開催地:広島  

  4. Secreting protein p53PAD7 induces apoptosis via the Hippo signaling pathway 国際会議

    滝川 雅大、渡邉 祐三、岡部 篤史、金田 篤志、石川 冬木、定家 真人、大木 理恵子

    第44回 日本分子生物学会年会  2021年12月2日 

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    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    開催地:横浜市・パシフィコ横浜  

  5. p53PAD7による新規外因性アポトーシスの解明

    滝川 雅大, 岡部 篤史, 金田 篤志, 石川 冬木, 定家 真人, 大木 理恵子

    第83回日本癌学会学術総会  2024年9月20日 

  6. Identification of novel receptors for secreting protein p53PAD7 that triggers inhibition of cell proliferation 国際会議

    滝川雅大、石川冬木、大木理恵子

    第77回 日本癌学会学術総会  2018年9月27日 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

    開催地:大阪  

  7. A novel extrinsic apoptosis pathway regulated via the p53-p53PAD7-Hippo-YAP/TAZ axis 国際会議

    滝川 雅大、岡部 篤史、金田 篤志、石川 冬木、定家 真人、大木 理恵子

    第82回日本癌学会学術総会  2023年9月22日 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

    開催地:神奈川県横浜市パシフィコ横浜  

  8. A novel extrinsic apoptosis pathway regulated via the p53-p53PAD7-Hippo-YAP/TAZ axis 国際会議

    滝川 雅大、岡部 篤史、金田 篤志、石川 冬木、定家 真人、大木 理恵子

    The 10th International MDM2 Workshop  2023年10月16日 

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    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    開催地:東京都中央区国立がん研究センター研究所  

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科研費 4

  1. がん細胞の堅さを標的にした特異的アポトーシス誘導法の開発

    研究課題/研究課題番号:25K10499  2025年4月 - 2028年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    滝川 雅大

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4680000円 ( 直接経費:3600000円 、 間接経費:1080000円 )

  2. 分泌性タンパク質p53PAD7によるアポトーシス誘導メカニズムの解明

    研究課題/研究課題番号:22K15548  2022年4月 - 2025年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  若手研究

    滝川 雅大

  3. p53PAD7傍分泌とHippoシグナル経路によるがん抑制機構の解明

    研究課題/研究課題番号:19K16789  2019年4月 - 2022年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  若手研究

    滝川 雅大

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    p53PAD7は代表的ながん抑制遺伝子であるp53の標的遺伝子であり、細胞増殖を抑制する働きがある。我々はこれまでにp53PAD7が細胞外へ分泌されることを発見し、リコンビナントp53PAD7蛋白質が細胞増殖を抑制する働きを示すことを明らかにした。さらに、質量分析による網羅的な解析からプロトカドヘリンファミリー蛋白質が受容体候補であることを同定しており、Hippoシグナル経路への関連を明らかにした。本研究ではリコンビナントp53PAD7蛋白質を培養培地に添加した際の遺伝子発現の網羅的な変化を検出し、さらにマウス個体での腫瘍悪性化に対するp53PAD7の影響を明らかにした。

  4. 神経内分泌腫瘍におけるPHLDA3のがん抑制機構の解明

    研究課題/研究課題番号:17H07378  2017年8月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  研究活動スタート支援

    滝川 雅大

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    我々はこれまでに膵臓と肺の神経内分泌腫瘍(neuroendocrine tumor; NET)において、p53標的遺伝子であるPHLDA3が高頻度なヘテロ接合性の喪失(LOH)を起こしていることを発見してきた(Cell 2009, PNAS 2014)。このようなPHLDA3遺伝子の異常は全身の臓器で発症するNETで共通して起きていると考え、様々な臨床検体の解析と、NETモデルマウスの作出・解析を行った。
    さらに、PHLDA3のファミリー遺伝子であるPHLDA1の機能解析を行ったところ、PHLDA3と同様に、AktによるPIPsの競合阻害によって細胞増殖抑制能を示すことが明らかになった。

 

担当経験のある科目 (本学以外) 2

  1. 基礎生物学2

    2020年 - 2025年 東京理科大学)

  2. 基礎遺伝子工学実験

    2020年 - 2025年 東京理科大学)