2025/04/26 更新

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ヤマモト ヒデノリ
山本 英範
YAMAMOTO Hidenori
所属
医学部附属病院 小児循環器センター 病院助教
職名
病院助教

学位 1

  1. 博士(医学) ( 2021年3月   名古屋大学 ) 

研究分野 1

  1. ライフサイエンス / 胎児医学、小児成育学  / 小児循環器

 

論文 5

  1. Frequency of SARS-CoV-2 antecedent infection in patients with Kawasaki disease Open Access

    Go, K; Kawano, Y; Nagai, N; Omori, D; Morimoto, Y; Yamamoto, H; Fukasawa, Y; Ito, Y; Takahashi, Y; Kato, T

    NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE   87 巻 ( 1 ) 頁: 76 - 83   2025年2月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Nagoya Journal of Medical Science  

    Since the COVID-19 pandemic, it has been found that SARS-CoV-2 antecedent infection can cause multisystem inflammatory syndrome in children. However, the frequency of SARS-CoV-2 antecedent infection in Kawasaki disease (KD) is unknown. The purpose of this study was to investigate the frequency of SARS-CoV-2 infection that preceded the onset of KD. This study is a multi-center observational study. The subjects were patients who were diagnosed with KD at 4 hospitals from April 1, 2020 to August 31, 2022. Serum SARS-CoV-2 IgM and total antibody including IgG levels were measured by the chemiluminescence immunoassay method before and after treatment for KD. A total of 55 patients participated in the study. The first antibody measurement before the initial treatment was performed on a median of 4th days of illness and the second antibody measurement was performed after the initial treatment on a median of 12th days of illness. No patient had a significant increase in SARS-CoV-2 IgM levels in two measurements. Only one patient (1.8%) had elevated total antibodies including IgG, and the patient had a history of COVID-19 6 months before the onset of KD. SARS-CoV-2 antecedent infection before the onset of KD was not observed in this study, and strong association between development of KD and SARS-CoV-2 infection was not suggested.

    DOI: 10.18999/nagjms.87.1.76

    Open Access

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  2. A familial case of aortic dilatation with p.Tyr470Cys in <i>TGFBR2</i> in which the phenotype included only vascular lesions Open Access

    Yamamoto, H; Tanabe, A; Kato, T

    CARDIOLOGY IN THE YOUNG   34 巻 ( 9 ) 頁: 2030 - 2032   2024年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Cardiology in the Young  

    Hereditary connective tissue diseases have different risks of aortic dissection depending on the causative gene. We report a family with no extravascular phenotype and a clinical diagnosis of familial thoracic aortic aneurysm and dissection, but genetic testing confirmed p.Tyr470Cys in TGFBR2, which is typically the responsible gene for Loeys-Dietz syndrome. Validation of the clinical diagnosis by genetic testing is warranted.

    DOI: 10.1017/S104795112402585X

    Open Access

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  3. Dysbiosis of gut microbiota in patients with protein-losing enteropathy after the Fontan procedure

    Go, K; Horiba, K; Yamamoto, H; Morimoto, Y; Fukasawa, Y; Ohashi, N; Yasuda, K; Ishikawa, Y; Kuraishi, K; Suzuki, K; Ito, Y; Takahashi, Y; Kato, T

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY   396 巻   頁: 131554   2024年2月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:International Journal of Cardiology  

    Background: There is a lack of predictive biomarkers for the onset or activity of protein-losing enteropathy (PLE), a Fontan procedure-associated complication. Here, we aimed to identify the gut microbiota composition of patients with active PLE and investigate its relationship with PLE activity. Methods: This multicenter case–control study involved patients who developed PLE (n = 16) after the Fontan procedure and those who did not (non-PLE; n = 20). Patients with PLE who maintained a serum albumin level of ≥3 g/dL for >1 year were included in the remissive-stage-PLE group (n = 9) and those who did not maintain this level were included in the active-PLE group (n = 7). 16S rRNA gene sequencing analysis of fecal samples was performed using QIIME2 pipeline. Alpha (Shannon and Faith's phylogenetic diversity indices) and beta diversity was assessed using principal coordinate analysis based on unweighted UniFrac distances. Results: Shannon and Faith's phylogenetic diversity indices were lower in the active-PLE group than in the remissive-stage- (q = 0.028 and 0.025, respectively) and non-PLE (q = 0.028 and 0.017, respectively) groups. Analysis of beta diversity revealed a difference in the microbiota composition between the active-PLE and the other two groups. Linear discriminant effect size analysis demonstrated differences in the relative abundance of Bifidobacterium and Granulicatella spp., and Ruminococcus torques between patients with active- and those with remissive-stage-PLE. Conclusions: Gut microbiota dysbiosis was observed in patients with active PLE. Changes in the bacterial composition of the gut microbiota and decreased diversity may be associated with the severity of PLE.

    DOI: 10.1016/j.ijcard.2023.131554

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  4. Phosphorylated proteome analysis of a novel germline ABL1 mutation causing an autosomal dominant syndrome with ventricular septal defect 招待有り 査読有り

    Yamamoto, H., Hayano, S., Okuno, Y., Onoda, A., Kato, K., Nagai, N., Fukasawa, Y., Saitoh, S., Takahashi, Y., Kato, T.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY   326 巻   頁: 81 - 87   2020年10月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.10.032

  5. Prediction of postnatal clinical course in primary congenital dilated cardiomyopathy 査読有り

    Yamamoto, H., Fukasawa, Y., Ohashi, N., Yokoyama, T., Suzuki, K., Ota, T., Yasuda, K., Omoya, K., Takahashi, Y., Kato, T.

    PEDIATRICS INTERNATIONAL   61 巻 ( 12 ) 頁: 1196 - 1201   2019年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/ped.14029

科研費 2

  1. 網羅的プロテオーム解析に基づいた肺高血圧症病変における新規治療ターゲットの検証

    研究課題/研究課題番号:23K07329  2023年4月 - 2026年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    加藤 太一, 佐藤 義朗, 山本 英範

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    担当区分:研究分担者 

    肺高血圧症は、肺動脈が進行性に狭窄、閉塞する難治性疾患であり、重篤な場合、生命予後が不良な疾患です。我々は実験的に作成した肺高血圧モデルにおいて、血管が閉塞している部分と閉塞していない部分のそれぞれから蛋白質を抽出し、プロテオーム解析という手法で、両者で異なる蛋白質すなわち閉塞に関連する蛋白質を同定しました。この研究では、その蛋白の機能を検証することで、病気のメカニズムを解明することを目的としています。
    研究代表者はラット肺高血圧モデルにおいて、肺高血圧症の閉塞性病変における平滑筋細胞の形質変換に関与しうる蛋白を、レーザーマイクロダイセクション法により閉塞性病変の組織を選択的に取得して、プロテオーム解析による網羅的探索を行うことで同定することを試みてきた。本研究の目的はこうした先行研究から得られた肺高血圧症の閉塞性病変における平滑筋細胞の形質変換に関与する候補蛋白Xについて、その機能を検証し、機能を抑制する薬剤にて動物モデルで治療効果を検証することである。
    閉塞性病変を起こすラットSugen-低酸素モデルはVEGF受容体遮断薬のSugen5416をラットに皮下注後、0.5気圧下で3週間飼育したのちに通常気圧下で飼育することで徐々に閉塞性病変が進行する。研究代表者らはこのうち、雄SDラットに対し、Sugen5416皮下注後3週間の低酸素と5週間(8週モデル)または10週間(13週モデル)の通常気圧下で飼育したラットを作成し、8週モデルの非閉塞性血管と13週モデルの閉塞性病変においてプロテオーム解析で発現に差があり、平滑筋細胞の形質変換に関与する候補蛋白Xを得ていたが、まず免疫染色で実際に非閉塞病変と閉塞性病変での発現が見られるかを確認し、特に閉塞性病変で発現が亢進していることを確認した。この遺伝子を正常肺動脈平滑筋細胞(PASMC)においてsiRNAを用いて抑制すると、細胞増殖能が抑制された。また、臨床でも用いられ、候補蛋白Xの機能を抑制することが報告されている薬剤Yを投与してもPASMCの増殖能は抑制された。さらに13週モデルにおいて8週から13週までPBSを投与した群と薬剤Yを投与した群で比較すると、肺血管における閉塞病変率が薬剤Yの投与群で低下していた。
    本研究では、我々の先行研究で得られたラット肺高血圧モデルにおいて、肺高血圧症の閉塞性病変における平滑筋細胞の形質変換に関与しうる蛋白Xが、実際にsiRNAあるいは蛋白Xの抑制作用を有する薬剤Yで抑制することでPASMCの増殖能が低下することが細胞レベルで確認できると同時に、動物モデルでもこの蛋白の機能を抑制することで閉塞性病変率が低下することが示された。プロテオーム解析だけでは分からなかったこの蛋白Xの機能が明らかになると同時に、閉塞性病変の形成に大きく関与していることが示唆された結果が得られたのみならず、臨床で実際に使われる薬剤Yが治療に応用できる可能性が示唆された。
    現在正常PASMCだけでなく、低酸素刺激PASMCにおいて蛋白Xに対するsiRNA, 薬剤Yを用いることで増殖能にどのような影響を及ぼすかを検討している。また、蛋白Xによる細胞増殖能の増強に関与する蛋白について、蛋白Xの下流で働く可能性があるいくつかの蛋白をPASMCを用いてウェスタンブロットで検証している。また、動物モデルにおいては、13週モデルにおいて8週から13週までPBSを投与した群と薬剤Yを投与した群で蛋白Xの発現にどのような変化が見られるのかを免疫染色で確認している。さらに、このモデルにおける肺組織において細胞増殖マーカーによる評価とアポトーシスが関与しているかについても検証中である。

  2. メタゲノム解析とオミクス解析を用いたFontan術後蛋白漏出性胃腸症の病態解明

    研究課題/研究課題番号:22K07912  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    郷 清貴, 加藤 太一, 山本 英範

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    担当区分:研究分担者 

    蛋白漏出性胃腸症(Protein-Losing Enteropathy: 以下PLE)は単心室型の先天性心疾患に対する機能的修復術であるFontan手術後の患者に発症する予後不良な疾患である。しかし、その発症機序は解明されておらず、治療法も確立していない。近年、消化管疾患だけでなく、様々な疾患の発症や重症化と腸内細菌叢の関連が報告されているが、Fontan術後のPLEと腸内細菌叢の関連についての報告はない。本研究の目的は、次世代シークエンサーを用いたPLE患者に特異的な腸内細菌叢組成の探索と、便のメタボロームによる網羅的な解析により、PLEに関与する菌種、代謝物などの因子を同定することである。
    Fontan術後に発症するPLEはしばしば治療抵抗性で予後不良であるが、発症や活動性を予測するバイオマーカーは開発されていない。本研究はFontan術後PLE患者とPLE未発症患者の腸内細菌叢を、16S rRNAを標的とした次世代シークエンスにより網羅的に解析して比較した。その上で細菌叢の多様性や特定菌種の存在量の変動がPLEの発症や活動性と関連するか検討した。研究同意を得られたPLE患者17例(活動性PLE群:8例、寛解期PLE群:9例)、対照群:20例を対象とした。便サンプルから細菌DNAを抽出した後、16S rRNA領域のPCR増幅を行い、次世代シークエンンサーMiseqを用いて配列データを得た。配列データを得た後の細菌叢に関する一連の解析を、QIIME2パイプラインにより行った。
    α多様性の指標Chao1、Shannon index、Faith’s PD indexは活動性PLE群において寛解期PLE群と対照群に比し有意に低く、活動性PLEにおける細菌叢の多様性低下が示唆された。Unweghited Unifrac距離は、活動性PLE-寛解期PLE群間と活動性PLE-対照群間(q<0.01)に有意差を認め、活動性PLE群の細菌叢構成は他の2群と異なることが示された。Linear discriminant analysis effect size (LEfSe)解析では、活動性PLE群では寛解期PLE群に比べBifidobacterium属、Ruminococcus torques属の相対存在量が少なく、Granulicatella属の相対存在量が多かった。
    ここまでの本研究の成果について、学会での報告および国際学術誌での論文発表を行った。
    本研究では、すでに学内での倫理審査を終えていたこともあり比較的速やかに対象患者の便検体および臨床情報の収集を開始することができた。便検体からのDNA抽出、次世代シークエンスの過程は問題なく施行できた。解析結果は概ね仮説通りであり、これまでの研究成果を国際学術誌に論文発表できたことから本課題2年度としては概ね順調に進展していると判断した。
    今後はさらに症例を蓄積し、複雑なPLEの病態と腸内細菌叢の変容との関連をより詳細に検討したいと考えている。同時に、現在マウスに下大静脈の部分結紮術を行い、Fontan術後の中心静脈圧上昇を再現したモデル作成を行っている。患者糞便やPLEの活動性への関与が疑われる細菌種を同モデルに投与することでPLEを発症または増悪するかの検証を予定している。これにより、特定の細菌叢構成や菌種が実際にPLE発症や増悪に関与するかを検討する。