2022/10/25 更新

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ミシロ エミ
三城 恵美
MISHIRO Emi
所属
トランスフォーマティブ生命分子研究所 特任講師
職名
特任講師
通称等の別名
佐藤 恵美
外部リンク

学位 1

  1. 博士(農学) ( 2007年3月   鹿児島大学 ) 

研究キーワード 1

  1. プロテオーム解析

研究分野 1

  1. ライフサイエンス / 応用生物化学

経歴 3

  1. 名古屋大学   トランスフォーマティブ生命分子研究所   分子構造センターチーフ 特任講師

    2022年2月 - 現在

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    国名:日本国

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  2. 愛知県がんセンター 研究所   がん病態生理学分野   非常勤職員

    2021年4月 - 2022年1月

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  3. 愛知県がんセンター研究所   がん病態生理学分野   リサーチレジデント

    2017年4月 - 2021年3月

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所属学協会 3

  1. 日本質量分析学会

    2021年 - 現在

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  2. 日本癌学会

    2018年 - 現在

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  3. 日本プロテオーム学会

    2008年 - 現在

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論文 2

  1. The cAMP/PKA/CREB and TGF-β/SMAD4 pathways regulate stemness and metastatic potential in colorectal cancer cells. 査読有り

    Fujishita T, Kojima Y, Kajino-Sakamoto R, Mishiro-Sato E, Shimizu Y, Hosoda W, Yamaguchi R, Taketo MM, Aoki M

    Cancer research     2022年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1158/0008-5472.can-22-1369

    PubMed

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  2. Silencing of SmgGDS, a Novel mTORC1 Inducer That Binds to RHEBs, Inhibits Malignant Mesothelioma Cell Proliferation. 国際誌

    Sato T, Mukai S, Ikeda H, Mishiro-Sato E, Akao K, Kobayashi T, Hino O, Shimono W, Shibagaki Y, Hattori S, Sekido Y

    Molecular cancer research : MCR   19 巻 ( 5 ) 頁: 921 - 931   2021年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0637

    Web of Science

    PubMed

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科研費 5

  1. 転移性大腸がんの幹細胞性を維持する分子機構の解明

    研究課題/研究課題番号:22H02909  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    青木 正博, 佐藤恵美, 梶野 リエ, 小島 康, 藤下 晃章

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    担当区分:研究分担者 

    大腸がん幹細胞は転移・再発や治療抵抗性に関与することが知られているが、幹細胞性を制御・維持する分子機構は不明である。研究代表者らは、新規大腸がん自然発症・転移モデルの解析から、2つのシグナル経路が転移性大腸がんの幹細胞性や転移形成能に関与することを見出している。本研究では、大腸がん幹細胞がどのように可塑性や未分化性を維持して転移に寄与するのか、転移性大腸がんマウスモデルを用いてその分子機構を解明し、臨床検体を用いて検証する。転移性大腸がんに対する新しい治療戦略を確立する研究基盤の構築を目指す。

  2. 大腸がんにおけるRNA修飾酵素NAT10の役割と分子機構の解明

    研究課題/研究課題番号:22K07201  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    佐藤恵美, 藤下 晃章, 梶野 リエ

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4160000円 ( 直接経費:3200000円 、 間接経費:960000円 )

    大腸がんの新しい治療標的を探索する目的で、家族性大腸腺腫症およびそのマウスモデルの腫瘍を用いて解析した。その中からアセチル化修飾に変化のあるRNA修飾酵素NAT10に着目し、さらにNAT10の阻害は大腸がん細胞の増殖を強く抑制することを見出していた。
    本研究では、NAT10が腫瘍組織内で活性化していることを明らかにし、大腸がん細胞の生存・増殖に関与する分子メカニズムを解明することを目的としている。本研究成果がNAT10阻害による大腸がん新規治療の開発につながることが期待される。

  3. 臨床応用を指向したがん悪液質病態解明

    研究課題/研究課題番号:21K07140  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    小島 康, 三城 恵美, 佐藤恵美

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    担当区分:研究分担者 

    がん悪液質は、体重減少・骨格筋萎縮・食思不振を主徴とする臨床症候群である。進行がん患者の約8割が、悪液質を発症し、世界では年間900万人近くのがん患者が悪液質を発症していると推定されている。現在、悪液質の本態は不明で、実効性のある早期診断方法や治療介入法が存在しない。本研究では、悪液質モデル動物および臨床検体を組み合わせ、総合的に解析して悪液質治療薬の開発基盤を構築する。

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  4. 大腸がんにおける新規翻訳後修飾変動の解析

    研究課題/研究課題番号:19K07656  2019年4月 - 2022年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    三城 恵美

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    申請者は、大腸がん腫瘍組織において、タンパク質のアシル化翻訳後修飾が大規模に変化することを見出した。
    本研究では、新規大腸がん治療法の開発を指向して、大腸がん腫瘍組織におけるアシル化修飾の変動の生物学的意義を解明する。
    まず大腸がんモデルマウスや患者検体の組織を用いて、各種のアシル化修飾特異的抗体を用いてアシル化修飾標的タンパク質を濃縮し、質量分析により同定する。次に新規治療標的につながる可能性のある標的タンパク質に関して検証を進めることにより新規大腸がん治療法の開発につなげる。
    研究代表者は、大腸がんの新たな治療標的となりうる分子やシグナル伝達経路を探索するため、大腸がんマウスモデルを用いたプロテオーム解析や翻訳後修飾(Post-translational modification: PTM)解析を行ってきた。その中で、タンパク発現だけでなく、アシル化修飾が、大腸がんの初期病変である良性腺腫の段階で大きく変動していることを見出した。新規大腸がん治療法の開発を指向して、大腸がん腫瘍組織におけるアシル化修飾の変動の生物学的意義を解明することを目的としている。
    マウスモデルで見つかったタンパクおよびそのPTM変化の臨床的重要性を検証し治療標的を探索するため、家族性大腸腺腫症familial adenomatous polyposis (FAP)患者の大腸腫瘍組織を用いてプロテオーム解析およびアシル化関連のPTM網羅解析を行って比較した。プロテオーム解析によって、ヒト・マウスのいずれにおいても、大腸腫瘍組織では大腸正常組織と比較して核やリボゾーム関連タンパク群の増加、ミトコンドリア関連タンパクの減少が認められ、アシル化PTM網羅解析では、アセチル化タンパクについて、ヒト・マウスに共通した変化を腫瘍組織に認めた。
    大腸腫瘍形成に伴うタンパクアセチル化の変動を制御する分子を同定するため、候補分子の絞り込みを行なった。現在までに候補分子の組織局在がアセチル化修飾変化と一致すること、阻害薬によりFAP患者腫瘍由来オルガノイドや大腸がん細胞株の増殖を抑制すること、さらに候補分子のノックダウンにより大腸がん細胞株の増殖を抑制することを確認した。以上の結果から、大腸がんの多段階発がんの初期過程から変動するタンパク翻訳後修飾の解析から大腸がん治療の新規治療標的候補を同定した。
    ヒトとマウスの検体について、腫瘍部と正常部についてプロテオミクスとアシル化修飾について、腫瘍部と正常部について変動を解析した。アシル化のうち、アセチル化・マロニル化・スクシニル化について変動を解析したが、特にアセチル化の変動がヒトとマウスで共通した変化を認めた。
    当初は家族性大腸腺腫症モデルマウス(Apc変異マウス)を中心に解析してきたが、大腸病変の発生はWntシグナル経路の活性化により生じることから、一過的な過形成モデルマウス(βカテニン変異マウス)、さらに進行した浸潤性大腸がんモデルマウス(cis-Apc/Smad4マウス)にも拡大し解析したところ、ごく初期の病変から悪性化進展した大腸がんにおいてもアセチル化の変化は共通していて腫瘍形成に重要であることを見出した。
    アセチル化を制御する可能性がある候補分子を絞り込み、阻害剤を用いてFAP患者腫瘍由来オルガノイドや大腸がん細胞株の増殖を抑制することができたため、投稿準備中である。
    このため、順調に進展している。
    計画通りに研究を進められ、候補分子について阻害剤やsiRNAを用いた機能解析により有効な結果を得られ新規治療標的候補を同定できたところである。現在までの成果をまとめて投稿準備をしているところである。
    この他にも候補分子を見出しているため、解析を進めているところである。

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  5. マウスモデルを用いた大腸がん転移の分子機序解明と予防・治療標的の同定

    研究課題/研究課題番号:18H02686  2018年4月 - 2022年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    青木 正博, 三城 恵美, 梶野 リエ, 小島 康, 藤下 晃章, 佐久間 圭一朗, 佐藤恵美, 梶野 リエ, 小島 康, 藤下 晃章, 佐久間 圭一朗

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    担当区分:研究分担者 

    ①HNRNPLLの下流標的分子および発現制御機構の解明
    HNRNPLLのスプライシング標的遺伝子CTNND1 (p120 cateninをコード)についてヒト大腸がん細胞株を用いて検討し、HNRNPLLがエクソン20(エクソンB)のinclusionを促進することを見出した。エクソン20は核外移行シグナル配列(NES)を内包し、エクソン20を含むアイソフォーム3ABの一部が核に局在する一方、エクソン20を含まないアイソフォーム3Aは核に局在しないことを確認した。また、大腸がん臨床検体の浸潤先端においてp120 cateninが核に局在するがん細胞が一部存在することを見出した。一方、HNRNPLLの転写調節機構については、関与する転写因子の候補を7つ同定した。shRNAまたはsiRNAによるノックダウン効率が不十分であったため、CRISPR-Cas9システムを用いてノックアウト細胞を作成中である。
    ②新規大腸がん自然転移モデルを用いたマルチオミクス解析による転移機構の解明
    大腸がん自然転移モデルである villin-CreERT2;Ctnnb+/loxEX3;Kras+/LSLG12D;Trp53lox/lox;Smad4lox/lox複合変異マウス(VCKPSマウス)の原発巣と肝転移巣、 および周辺の腸管正常部と肝臓正常部を用いて、比較定量プロテオーム解析とサイトカインアレイ解析を実施し、大腸がん原発巣と転移巣で発現が上昇しているタンパクを複数同定した。特にプロテオーム解析で同定したFHL2やHMGA2は、その発現が大腸がん患者の予後や転移と相関することが既に報告されており、臨床検体を用いた解析によりこれらの発現が肝転移巣で上昇していることを確認できた。この結果は我々の大腸がん自然転移モデルの臨床的妥当性を担保するものであり、引き続き同定したタンパクの転移における役割を検証する。

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