2025/10/14 更新

写真a

ハナジリ リョウ
葉名尻 良
HANAJIRI Ryo
所属
医学部附属病院 血液内科 助教
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
助教

学位 1

  1. 博士(医学) ( 2016年3月   名古屋大学 ) 

研究キーワード 7

  1. 造血幹細胞移植

  2. 血液内科学

  3. 細胞療法

  4. 免疫療法

  5. 免疫学

  6. キメラ抗原受容体

  7. CAR-T

研究分野 4

  1. ライフサイエンス / 血液、腫瘍内科学

  2. ライフサイエンス / 内科学一般

  3. ライフサイエンス / 免疫学

  4. ライフサイエンス / 血液、腫瘍内科学

経歴 2

  1. 名古屋大学医学部附属病院   血液内科   助教

    2021年4月 - 現在

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    国名:日本国

  2. 名古屋大学   血液内科   医員

    2019年7月 - 2021年3月

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    国名:日本国

所属学協会 5

  1. 日本造血・免疫細胞療法学会

  2. 日本輸血・細胞療法学会

  3. 日本血液疾患免疫療法学会

  4. 日本血液学会

  5. 日本内科学会

受賞 2

  1. 優秀演題賞

    2022年6月   第11回日本血液学会東海地方会  

    葉名尻 良

  2. 研究費助成

    2022年4月   2021年度堀科学芸術振興財団  

    葉名尻 良

 

論文 29

  1. Adjustment of low-dose ATG exposure improves outcomes in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective multicenter study Open Access

    Kuwano, S; Terakura, S; Imai, K; Hirano, S; Yokota, H; Takeuchi, Y; Sato, T; Hanajiri, R; Sawa, M; Inagaki, Y; Sakai, T; Kurahashi, S; Nishida, T; Ozawa, Y; Imahashi, N; Ueki, T; Murata, M; Kiyoi, H

    CYTOTHERAPY   27 巻 ( 8 ) 頁: 962 - 972   2025年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Cytotherapy  

    Background aims: Antithymocyte globulin (ATG) has been used to prevent the incidence of graft-versus-host disease (GVHD) in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Low-dose ATG can suppress GVHD without increasing the risk of infectious complications. However, the relationship between ATG exposure and transplant outcomes in low-dose settings remains unclear, particularly in terms of the effect of absolute lymphocyte count (ALC) on its pharmacokinetics. This study aimed to explore the relationship between ATG exposure and transplant outcomes, with a focus on immune reconstitution and GVHD prevention, and to examine whether the pre-ATG ALC could predict ATG exposure in the low-dose setting. Methods: This prospective, multicenter, observational study included 71 patients with hematologic malignancies who underwent peripheral blood stem cell transplantation at six centers between May 2019 and March 2023. The serum concentration of ATG was measured over time. The area under the curve (AUC) was determined, and the correlations with the incidence of GVHD, post-transplant immune recovery, and survival were examined. Results: Fifty-three of the 71 patients received ATG; the remaining 18 did not. Three distinct patterns of ATG administration were observed: standard (total 2.5 mg/kg: 1.25 mg/kg administered on days-2 and -1), early standard (total 2.5 mg/kg administered before day-2), and early reduced (total 1.25 mg/kg: single dose administered before day-2). Successful immune reconstitution (CD4 ≥ 120/μL at day 60) exhibited correlations with improved relapse-free survival (78.9% vs 47.7%, P = 0.034) and lower relapse rates (4.9% vs 37.2%, P = 0.003). Lower post-transplant AUC (≤ 250 μg/mL/day) exhibited an independent association with successful immune reconstitution (OR = 6.59 [95% CI, 1.23–35.40], P = 0.028). The post-transplant ATG exposure in the early reduced group was lower than those in the standard (P < 0.001) and early standard groups (P = 0.004). The ATG/ALC ratio was strongly correlated with the post-transplant AUC in the early administration groups (Spearman's correlation coefficient = 0.71, P < 0.001). The incidences of grade II–IV acute GVHD (17.1% vs. 39.4%, P = 0.013) and moderate-to-severe chronic GVHD (19.6% vs. 49.4%, P = 0.029) were significantly lower in the ATG group compared to the non-ATG group. The administration methods and ATG exposure levels had no effect on the incidence of GVHD in the ATG group. Conclusions: Early administration of reduced-dose ATG prevents the incidence of GVHD; furthermore, it potentially optimizes immune reconstitution by lowering post-transplant ATG exposure. The strong correlation between pre-ATG ALC and ATG exposure indicates that ALC-based dosing strategies may be beneficial even in low-dose settings. The ATG/ALC ratio is a practical tool for individualizing ATG dosing during early administration.

    DOI: 10.1016/j.jcyt.2025.05.009

    Open Access

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  2. Simple and early prediction of severe CAR-T-related adverse events after Axi-cel infusion by initial high fever 査読有り

    Wakabayashi, H; Terakura, S; Ishigiwa, K; Ohara, F; Hirano, S; Yokota, H; Kuwano, S; Furukawa, K; Shimada, K; Sato, T; Hanajiri, R; Kiyoi, H

    INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY   122 巻 ( 1 ) 頁: 106 - 116   2025年7月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:International Journal of Hematology  

    Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T)-related adverse events (CAR-AEs), such as immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) and cytokine release syndrome (CRS), can be life-threatening and may require high-dose steroids. Identifying patients at high risk for severe CAR-AEs in a simplified way is crucial for early therapeutic intervention. This retrospective study analyzed 44 patients treated with axicabtagene ciloleucel (Axi-cel) to identify predictive factors for severe CAR-AEs. We found that grade ≥ 3 ICANS, hemophagocytic syndrome, and ICU admission were associated with a greater need for high-dose steroids, which we defined as events associated with high-dose steroids (EHS). The incidence of EHS was significantly higher in patients who developed an initial fever (≥ 38.6 °C) within 24 h of CAR-T infusion (p < 0.001). Progression-free survival (PFS) was significantly shorter in patients with EHS compared to those without EHS (p < 0.001). Additionally, patients who developed a fever within 24 h and those with a peak fever of ≥ 38.6 °C both tended to have higher peak CAR-T counts compared to other patients. Our findings suggest that an initial fever (≥ 38.6 °C) within 24 h of Axi-cel infusion may predict severe CAR-AEs requiring high-dose steroids, and that EHS is associated with worse PFS.

    DOI: 10.1007/s12185-025-03957-7

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  3. Robust CAR T-cell expansion and superior outcomes in DLBCL patients in complete response at infusion Open Access

    Hanajiri, R; Wakabayashi, H; Ishigiwa, K; Ohara, F; Hirano, S; Yokota, H; Kuwano, S; Furukawa, K; Shimada, K; Sato, T; Terakura, S; Kiyoi, H

    BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY   207 巻 ( 1 ) 頁: 180 - 188   2025年7月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:British Journal of Haematology  

    Historically, the presence of measurable disease has been considered essential to stimulate CAR T-cell expansion and persistence. However, the kinetics of CAR T cells in patients achieving complete response (CR) before infusion remain poorly understood. This study aimed to evaluate the outcomes and CAR T-cell kinetics in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients stratified by pre-infusion disease status. In this retrospective analysis of 87 patients treated at a single institution, 23 (26.4%) were in CR and 64 (73.6%) were in non-CR prior to CAR T-cell infusion. Patients in CR exhibited significantly better progression-free survival (PFS) and overall survival compared to non-CR patients. Peripheral blood CAR T-cell kinetics, including the proportion and absolute counts of CAR T cells, CD4+ CAR T cells and CD8+ CART cells, showed no significant differences between CR and non-CR groups. These findings were consistent across different CAR T-cell products, whether 4-1BB- or CD28-based. Moreover, an analysis of patients achieving complete metabolic response (CMR) by PET-CT confirmed comparable CAR T-cell expansion and persistence in both CMR and non-CMR patients. Our findings demonstrate that CAR T-cell therapy achieves robust expansion and favourable survival outcomes in CR patients, even in the absence of measurable disease.

    DOI: 10.1111/bjh.20186

    Open Access

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  4. Development and optimization of Eva1 (MPZL2) targeting chimeric antigen receptor T cells Open Access

    Osaki M., Terakura S., Hirano S., Iwasa T., Hatanaka K.C., Hatanaka Y., Sunagawa M., Kokuryo T., Adachi Y., Takeuchi Y., Hanajiri R., Sakanaka C., Murata M., Ebata T., Kiyoi H.

    Journal for Immunotherapy of Cancer   13 巻 ( 5 )   2025年5月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Journal for Immunotherapy of Cancer  

    Background Whereas chimeric antigen receptor gene modified T (CAR-T) cell therapy has been clinically applied to malignant lymphomas and multiple myeloma, CAR-T cell therapy for solid tumors has so far not reached clinical application. Epithelial V-like antigen 1 (Eva1), transcribed from myelin protein zero-like 2 (MPZL2), is a small surface protein highly expressed on various tumor cells. We selected Eva1 as a novel solid tumor-target antigen because of its broad expression across various tumor types. The purpose of the present study is to develop and optimize CAR-T cells targeting Eva1. Method We prepared various humanized single chain variable fragment sequences based on a mouse anti-human Eva1 monoclonal antibody. We constructed six humanized Eva1CAR-Ts and selected one that maintained specificity and good cellular proliferation after antigen stimulation. We further optimized the length of the extracellular spacer domain and the choice of the intracellular domain in vitro and in two different xenograft mouse models. Results We confirmed Eva1 expression on various tumor cell lines by flow cytometry and analysis of public database, but we also observed that normal monocytes weakly expressed Eva1. A combination of short spacer domain and 4-1BB or CD79A/CD40 intracellular domain provided higher treatment efficacy both in vitro and in vivo. The cytokine release on autologous monocyte stimulation to Eva1CAR-T cells was comparable to that on autologous B cell stimulation to CD19CAR-T cells. Humanized Eva1CAR-T cells demonstrated excellent therapeutic efficacy by infusing a single dose of Eva1CAR-T cells (1×10<sup>6</sup>) in both NCI-H1975 lung cancer and CFPAC-1 pancreatic cancer cell line grafted model. Conclusions In summary, these data suggest that humanized Eva1CAR-T has promising therapeutic potential for the treatment of various Eva1-positive solid tumors. Regarding on-target/off-tumor recognition, further detailed analyses of the Eva1CAR-T cell responses to normal tissues are needed.

    DOI: 10.1136/jitc-2024-009825

    Open Access

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  5. Cullin-5 deficiency promotes chimeric antigen receptor T cell effector functions potentially via the modulation of JAK/STAT signaling pathway 査読有り 国際誌 Open Access

    Adachi, Y; Terakura, S; Osaki, M; Okuno, Y; Sato, Y; Sagou, K; Takeuchi, Y; Yokota, H; Imai, K; Steinberger, P; Leitner, J; Hanajiri, R; Murata, M; Kiyoi, H

    NATURE COMMUNICATIONS   15 巻 ( 1 ) 頁: 10376 - 10376   2024年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nature Communications  

    Chimeric antigen receptor (CAR) T cell is a promising therapy for cancer, but factors that enhance the efficacy of CAR T cell remain elusive. Here we perform a genome-wide CRISPR screening to probe genes that regulate the proliferation and survival of CAR T cells following repetitive antigen stimulations. We find that genetic ablation of CUL5, encoding a core element of the multi-protein E3 ubiquitin-protein ligase complex, cullin-RING ligase 5, enhances human CD19 CAR T cell expansion potential and effector functions, potentially via the Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) pathway. In this regard, CUL5 knockout CD19 CAR T cells show sustained STAT3 and STAT5 phosphorylation, as well as delayed phosphorylation and degradation of JAK1 and JAK3. In vivo, shRNA-mediated knockdown of CUL5 enhances CD19 CAR T treatment outcomes in tumor-bearing mice. Our findings thus imply that targeting CUL5 in the ubiquitin system may enhance CAR T cell effector functions to enhance immunotherapy efficacy.

    DOI: 10.1038/s41467-024-54794-x

    Open Access

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  6. 第1土曜特集 リンパ腫--病態研究と診療の最新知見 臨床の話題 サイトカイン放出症候群(CRS)と神経毒性(ICANS)のマネジメント 招待有り

    葉名尻 良

    医学のあゆみ   289 巻 ( 9 ) 頁: 685 - 690   2024年6月

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    出版者・発行元:医歯薬出版  

    DOI: 10.32118/ayu289090685

    CiNii Research

  7. Dual CAR-T Cells Targeting CD19 and CD37 Are Effective in Target Antigen Loss B-cell Tumor Models 査読有り 国際誌

    Imai, K; Takeuchi, Y; Terakura, S; Okuno, S; Adachi, Y; Osaki, M; Umemura, K; Hanajiri, R; Shimada, K; Murata, M; Kiyoi, H

    MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS   23 巻 ( 3 ) 頁: 381 - 393   2024年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Molecular Cancer Therapeutics  

    Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells targeting multiple antigens (Ag), may reduce the risk of immune escape following the loss of the target Ag and further increase the efficacy of treatment. We developed dual-targeting CAR-T cells that target CD19 and CD37 Ags and evaluated their antitumor effects. CD19/CD37 dual CAR-T cells were generated using cotransduction and simultaneous gene transfer of two types of lentiviral vectors transferring CD19CAR or CD37CAR genes, including the intracellular domains of CD28 and CD3z signaling domains. These dual CAR-T cells contained three fractions: CD19/CD37 bispecific CAR-T cells, single CD19CAR-T cells, and single CD37CAR-T cells. In the functional evaluation of CAR-T cells in vitro, CD19/CD37 dual CAR-T cells showed adequate proliferation and cytokine production in response to CD19 and CD37 antigen stimulation alone or in combination. Evaluation of intracellular signaling revealed that dual CAR-T cell-mediated signals were comparable with single CAR-T cells in response to CD19- and CD37-positive B-cell tumors. Although the cytotoxicity of CD19/CD37 dual CAR-T cells in both CD19- and CD37-positive B-cell tumors was similar to that of single CD19 and CD37CAR-T cells, against CD19 and CD37 Ag-heterogeneous tumor, dual CAR-T cells demonstrated significantly superior tumor lysis compared with single CAR-T cells. Furthermore, CD19/CD37 dual CAR-T cells effectively suppressed Ag-heterogeneous Raji cells in a xenograft mouse model. Collectively, these results suggest that CD19/CD37 dual CAR-T cells may be effective target-Ag-loss B-cell tumor models in vitro and in vivo, which represents a promising treatment for patients with relapsed/refractory B-cell malignancies.

    DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-23-0408

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  8. Superior in vivo efficacy of Eva1 targeting CAR-T cell therapy and harnessing by CUL5 knock down

    Iwasa, T; Terakura, S; Osaki, M; Hirano, S; Adachi, Y; Kokuryo, T; Sunagawa, M; Hanajiri, R; Kiyoi, H

    CANCER SCIENCE   115 巻   頁: 1878 - 1878   2024年3月

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  9. Analysis of Metabolic Mechanism of CD19CAR-T with CD79A/CD40 Co-Stimulatory Domain Based on Comparison with Established CAR-Ts

    Takeuchi, Y; Terakura, S; Hirano, S; Yokota, H; Kuwano, S; Osaki, M; Adachi, Y; Imai, K; Julamanee, J; Hanajiri, R; Murata, M; Kiyoi, H

    BLOOD   142 巻   2023年11月

  10. Antibody response after third dose of COVID-19 mRNA vaccination in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients is comparable to that in healthy counterparts 査読有り

    Takagi, E; Terakura, S; Fujigaki, H; Okamoto, A; Miyao, K; Sawa, M; Morishita, T; Goto, T; Ozawa, Y; Nishida, T; Fukushima, N; Ozeki, K; Hanajiri, R; Saito, K; Murata, M; Tomita, A; Kiyoi, H

    INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY   118 巻 ( 4 ) 頁: 462 - 471   2023年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:International Journal of Hematology  

    To determine the efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccination for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) recipients, we measured antibody titer serially in 92 allo-HSCT patients. Among the evaluable 87 patients, median age at vaccination was 53 years (range, 18–75). The average time between allo-HSCT and vaccination was 3.3 years (range, 0.5–15.7). One month after the second dose, 70 patients (80.5%) had a positive response, whereas 17 patients (19.5%) had a negative response (< 20 U/mL). Only patients older than 44 years had a negative response. Low IgM level was the only significant predictor of vaccine failure in elderly patients. When antibody response before and after the third vaccination was examined in 47 patients, antibodies increased significantly from a median of 18.3 U/mL to 312.6 U/mL (P < 0.01). The median antibody titer after the third vaccination of healthy individuals (n = 203) was 426.4 U/mL, which was comparable to that of patients (P = 0.2). The antibody titer after the third mRNA vaccination increased even in patients whose first two mRNA vaccinations failed. These findings suggest that allo-HSCT recipients should receive the mRNA vaccine regularly.

    DOI: 10.1007/s12185-023-03648-1

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  11. CD79A/CD40を共刺激ドメインに持つCD19-CAR-Tの分子メカニズムの解明

    竹内 裕貴, 寺倉 精太郎, 横田 裕史, 桑野 史穂美, 安達 慶高, 今井 奏衣, ジャクラワディー・ジュラマニー, 葉名尻 良, 村田 誠, 清井 仁

    日本血液学会学術集会   85回 巻   頁: 1196 - 1196   2023年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本血液学会  

  12. Risk factors for CAR-T cell manufacturing failure among DLBCL patients: A nationwide survey in Japan 査読有り

    Jo Tomoyasu, Yoshihara Satoshi, Okuyama Yoshiki, Fujii Keiko, Henzan Tomoko, Kahata Kaoru, Yamazaki Rie, Takeda Wataru, Umezawa Yoshihiro, Fukushima Kentaro, Ashida Takashi, Yamada‐Fujiwara Minami, Hanajiri Ryo, Yonetani Noboru, Tada Yuma, Shimura Yuji, Nishikii Hidekazu, Shiba Norio, Mimura Naoya, Ando Jun, Sato Takayuki, Nakashima Yasuhiro, Ikemoto Junko, Iwaki Keita, Fujiwara Shin‐ichiro, Ri Masaki, Nagamura‐Inoue Tokiko, Tanosaki Ryuji, Arai Yasuyuki

    British Journal of Haematology   202 巻 ( 2 ) 頁: 256 - 266   2023年7月

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    記述言語:英語  

    For successful chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy, CAR-T cells must be manufactured without failure caused by suboptimal expansion. In order to determine risk factors for CAR-T cell manufacturing failure, we performed a nationwide cohort study in Japan and analysed patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) who underwent tisagenlecleucel production. We compared clinical factors between 30 cases that failed (7.4%) with those that succeeded (n = 378). Among the failures, the proportion of patients previously treated with bendamustine (43.3% vs. 14.8%; p < 0.001) was significantly higher, and their platelet counts (12.0 vs. 17.0 × 10⁴/μL; p = 0.01) and CD4/CD8 T-cell ratio (0.30 vs. 0.56; p < 0.01) in peripheral blood at apheresis were significantly lower than in the successful group. Multivariate analysis revealed that repeated bendamustine use with short washout periods prior to apheresis (odds ratio [OR], 5.52; p = 0.013 for ≥6 cycles with washout period of 3–24 months; OR, 57.09; p = 0.005 for ≥3 cycles with washout period of <3 months), low platelet counts (OR, 0.495 per 105/μL; p = 0.022) or low CD4/CD8 ratios (<one third) (OR, 3.249; p = 0.011) in peripheral blood at apheresis increased the risk of manufacturing failure. Manufacturing failure remains an obstacle to CAR-T cell therapy for DLBCL patients. Avoiding risk factors, such as repeated bendamustine administration without sufficient washout, and risk-adapted strategies may help to optimize CAR-T cell therapy for DLBCL patients.

    CiNii Research

  13. Risk factors for CAR-T cell manufacturing failure among DLBCL patients: A nationwide survey in Japan 査読有り

    Jo T., Yoshihara S., Okuyama Y., Fujii K., Henzan T., Kahata K., Yamazaki R., Takeda W., Umezawa Y., Fukushima K., Ashida T., Yamada-Fujiwara M., Hanajiri R., Yonetani N., Tada Y., Shimura Y., Nishikii H., Shiba N., Mimura N., Ando J., Sato T., Nakashima Y., Ikemoto J., Iwaki K., Fujiwara S.i., Ri M., Nagamura-Inoue T., Tanosaki R., Arai Y.

    British Journal of Haematology   202 巻 ( 2 ) 頁: 256 - 266   2023年7月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:British Journal of Haematology  

    For successful chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy, CAR-T cells must be manufactured without failure caused by suboptimal expansion. In order to determine risk factors for CAR-T cell manufacturing failure, we performed a nationwide cohort study in Japan and analysed patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) who underwent tisagenlecleucel production. We compared clinical factors between 30 cases that failed (7.4%) with those that succeeded (n = 378). Among the failures, the proportion of patients previously treated with bendamustine (43.3% vs. 14.8%; p < 0.001) was significantly higher, and their platelet counts (12.0 vs. 17.0 × 104/μL; p = 0.01) and CD4/CD8 T-cell ratio (0.30 vs. 0.56; p < 0.01) in peripheral blood at apheresis were significantly lower than in the successful group. Multivariate analysis revealed that repeated bendamustine use with short washout periods prior to apheresis (odds ratio [OR], 5.52; p = 0.013 for ≥6 cycles with washout period of 3–24 months; OR, 57.09; p = 0.005 for ≥3 cycles with washout period of <3 months), low platelet counts (OR, 0.495 per 105/μL; p = 0.022) or low CD4/CD8 ratios (<one third) (OR, 3.249; p = 0.011) in peripheral blood at apheresis increased the risk of manufacturing failure. Manufacturing failure remains an obstacle to CAR-T cell therapy for DLBCL patients. Avoiding risk factors, such as repeated bendamustine administration without sufficient washout, and risk-adapted strategies may help to optimize CAR-T cell therapy for DLBCL patients.

    DOI: 10.1111/bjh.18831

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  14. Tisagenlecleucel治療を受けたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者におけるCAR-Tの短期的な体内動態と治療成績 査読有り

    葉名尻 良, 古川 勝也, 中島 麻梨絵, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 寺倉 精太郎, 村田 誠, 清井 仁

    臨床血液   64 巻 ( 3 ) 頁: 167 - 174   2023年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本血液学会-東京事務局  

    キメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞(CAR-T)療法後1ヵ月以内の短期的なCAR-Tの体内動態と治療成績の関係は解明されていない。今回,tisagenlecleucel療法を行った再発難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者13例において,CAR-T輸注後1ヵ月までのCAR-Tの体内動態をフローサイトメトリー法と定量PCR法を用いて定量的に測定し,治療成績との関係について解析した。CAR-T全体の解析では,短期的なCAR-Tの体内動態と治療成績について明らかな関連を認めなかった。しかし,CD4/CD8サブセットに着目すると,CD4+ CAR-Tが治療反応良好例で増加することが認められた。一方,CD8+ CAR-Tは治療反応不良例で増加していた。また,サイトカイン放出症候群を生じた症例では,CAR-Tの増殖が顕著であった。したがって,CAR-Tの治療反応性を予測するためには,輸注後早期のCD4+ CAR-Tの増殖が重要であることが示唆された。(著者抄録)

    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/default/link?pub_year=2023&ichushi_jid=J01540&link_issn=&doc_id=20230410170001&doc_link_id=1390014183338635904&url=https%3A%2F%2Fcir.nii.ac.jp%2Fcrid%2F1390014183338635904&type=CiNii&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00003_2.gif

  15. Myelodysplastic syndrome with trisomy 8 presenting periodic fever and multiple<i> MEFV</i> gene variants outside exon 10: a case report 査読有り

    Takahashi, N; Hanajiri, R; Suzuki, M; Anan, C; Inagaki, A; Kishida, D; Ozawa, S; Kohri, S; Kamiya, N; Sato, M; Sato, J

    NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE   85 巻 ( 1 ) 頁: 195 - 203   2023年2月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Nagoya Journal of Medical Science  

    Myelodysplastic syndrome is associated with the development of autoinflammatory conditions, such as recurrent fever, polymyalgia, arthralgia, and erythema. Trisomy 8 is a common chromosomal abnormality in patients with myelodysplastic syndrome. Myelodysplastic syndrome with trisomy 8 involves autoinflammatory conditions, especially Behçet’s disease-like symptoms with intestinal mucosal damage. MEFV variants, particularly those in exon 10, are pathogenic in familial Mediterranean fever, the most common autoinflammatory disease, presenting typical symptoms such as periodic fever and pleuritis/pericarditis/ peritonitis. MEFV variants outside exon 10 are common in Japanese patients with familial Mediterranean fever and are associated with atypical symptoms, including myalgia and erythema. MEFV variants in myelodysplastic syndrome with trisomy 8 have rarely been investigated, although myelodysplastic syndrome with trisomy 8 might develop autoinflammatory conditions similar to those in familial Mediterranean fever. We encountered a 67-year-old man who had myelodysplastic syndrome with trisomy 8 and multiple MEFV variants outside exon 10. He presented with periodic fever, as well as chest/abdominal pain, myalgia, and erythema, although the symptoms did not fulfill the diagnostic criteria of familial Mediterranean fever. We discussed the possibility that these symptoms are modified by MEFV variants outside exon 10 in myelodysplastic syndrome with trisomy 8

    DOI: 10.18999/nagjms.85.1.195

    Web of Science

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    PubMed

  16. 急性リンパ性白血病に対するtisagenlecleucel製造結果 査読有り

    城 友泰, 平安山 知子, 富澤 大輔, 吉原 哲, 加畑 馨, 藤原 実名美, 奥山 美樹, 柴 徳生, 藤井 敬子, 梅澤 佳央, 山﨑 理絵, 武田 航, 葉名尻 良, 福島 健太郎, 三村 尚也, 池本 純子, 岩木 啓太, 米谷 昇, 藤原 慎一郎, 李 政樹, 長村 登紀子, 田野﨑 隆二, 新井 康之

    臨床血液   64 巻 ( 5 ) 頁: 331 - 337   2023年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:一般社団法人 日本血液学会  

    <p>実臨床におけるB細胞性急性リンパ芽球性白血病に対するキメラ抗原受容体T(CAR-T)細胞製造成否の状況を明らかにするため,tisagenlecleucel(tisa-cel)製造を実施された81症例を解析した。アフェレーシス時年齢中央値は13歳(1~25),男性47例(58.0%),前治療数の中央値4(1~9),同種移植歴とinotuzumab ozogamicin,blinatumomabの使用歴は,それぞれ51例(63.0%),26例(32.1%),37例(45.7%)に認めた。アフェレーシス時末梢血芽球比率,CD3陽性細胞数は中央値0%(0~91.5),611/µ<i>l</i>(35~4,210)で,出荷されたCD3陽性細胞数は中央値2.2×10<sup>9</sup>個(0.5~8.3)であった。濃厚な前治療歴のある症例が含まれたが,製造失敗は見られなかった。引き続き製造失敗の状況を注視する必要がある。</p>

    DOI: 10.11406/rinketsu.64.331

    PubMed

    CiNii Research

  17. Tisagenlecleucel治療を受けたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者におけるCAR-Tの短期的な体内動態と治療成績 査読有り

    葉名尻 良, 古川 勝也, 中島 麻梨絵, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 寺倉 精太郎, 村田 誠, 清井 仁

    臨床血液   64 巻 ( 3 ) 頁: 167 - 174   2023年

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:一般社団法人 日本血液学会  

    <p>キメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞(CAR-T)療法後1ヶ月以内の短期的なCAR-Tの体内動態と治療成績の関係は解明されていない。今回,tisagenlecleucel療法を行った再発難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者13例において,CAR-T輸注後1ヶ月までのCAR-Tの体内動態をフローサイトメトリー法と定量PCR法を用いて定量的に測定し,治療成績との関係について解析した。CAR-T全体の解析では,短期的なCAR-Tの体内動態と治療成績について明らかな関連を認めなかった。しかし,CD4/CD8サブセットに着目すると,CD4<sup>+</sup> CAR-Tが治療反応良好例で増加することが認められた。一方,CD8<sup>+</sup> CAR-Tは治療反応不良例で増加していた。また,サイトカイン放出症候群を生じた症例では,CAR-Tの増殖が顕著であった。したがって,CAR-Tの治療反応性を予測するためには,輸注後早期のCD4<sup>+</sup> CAR-Tの増殖が重要であることが示唆された。</p>

    DOI: 10.11406/rinketsu.64.167

    PubMed

    CiNii Research

  18. HLAクラスIIの発現低下は同種造血幹細胞移植後の再発と関連し抗原特異的T細胞による認識能を変化させる

    安達 慶高, 堺 寿保, 寺倉 精太郎, 椎名 隆, 鈴木 進悟, 浜名 洋, 岸 裕幸, 笹月 健彦, 荒瀬 尚, 葉名尻 良, 後藤 辰徳, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁

    MHC: Major Histocompatibility Complex   29 巻 ( 2 ) 頁: 126 - 126   2022年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本組織適合性学会  

  19. CAR-T療法不応であったMCD type CD5陽性DLBCLに対してチラブルチニブが奏効した1例

    竹内 裕貴, 葉名尻 良, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 後藤 尚絵, 寺倉 精太郎, 村田 誠, 冨田 章裕, 清井 仁

    臨床血液   63 巻 ( 8 ) 頁: 964 - 965   2022年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本血液学会-東京事務局  

  20. チサゲンレクルユーセル輸注後におけるCAR-Tの体内動態と治療成績の検討

    葉名尻 良, 古川 勝也, 中島 麻梨絵, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 寺倉 精太郎, 村田 誠, 清井 仁

    臨床血液   63 巻 ( 8 ) 頁: 965 - 965   2022年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本血液学会-東京事務局  

  21. CD19 CAR-T細胞療法のための白血球アフェレーシス

    村田 誠, 岩田 哲, 竹内 裕貴, 吉山 聡一, 鈴木 奈瑠子, 佐合 健, 古川 勝也, 中島 麻梨絵, 葉名尻 良, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 寺倉 精太郎, 長井 りさ, 古村 恵理, 松下 正, 清井 仁

    日本輸血細胞治療学会誌   68 巻 ( 2 ) 頁: 301 - 301   2022年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本輸血・細胞治療学会  

  22. Downregulation of HLA class II is associated with relapse after allogeneic stem cell transplantation and alters recognition by antigen-specific T cells 査読有り

    Adachi, Y; Sakai, T; Terakura, S; Shiina, T; Suzuki, S; Hamana, H; Kishi, H; Sasazuki, T; Arase, H; Hanajiri, R; Goto, T; Nishida, T; Murata, M; Kiyoi, H

    INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY   115 巻 ( 3 ) 頁: 371 - 381   2022年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:International Journal of Hematology  

    Genomic deletion of donor–patient-mismatched HLA alleles in leukemic cells is a major cause of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Mismatched HLA is frequently lost as an individual allele or a whole region in HLA-class I, however, it is downregulated in HLA-class II. We hypothesized that there might be a difference in T cell recognition capacity against epitopes associated with HLA-class I and HLA-class II and consequently such allogeneic immune pressure induced HLA alterations in leukemic cells. To investigate this, we conducted in vitro experiments with T cell receptor-transduced T (TCR-T) cells. The cytotoxic activity of NY-ESO-1-specific TCR-T cells exhibited similarly against K562 cells with low HLA-A*02:01 expression. However, we demonstrated that the cytokine production against low HLA-DPB1*05:01 expression line decreased gradually from the HLA expression level approximately 2-log lower than normal expressors. Using sort-purified leukemia cells before and after HSCT, we applied the next-generation sequencing, and revealed that there were several marked downregulations of HLA-class II alleles which demonstrated consistently low expression from pre-transplantation. The marked downregulation of HLA-class II may lead to decreased antigen recognition ability of antigen-specific T cells and may be one of immune evasion mechanism associated with HLA-class II downregulation.

    DOI: 10.1007/s12185-021-03273-w

    Web of Science

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  23. A Phase I Study of CD19 Chimeric Antigen Receptor-T Cells Generated By the <i>PiggyBac</i> Transposon Vector for Acute Lymphoblastic Leukemia

    Nishio, N; Hanajiri, R; Ishikawa, Y; Murata, M; Taniguchi, R; Hamada, M; Nishikawa, E; Kawashima, N; Narita, A; Muramatsu, H; Takahashi, Y

    BLOOD   138 巻   頁: 3831 - +   2021年11月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1182/blood-2021-150469

    Web of Science

  24. Composite CD79A/CD40 co-stimulatory endodomain enhances CD19CAR-T cell proliferation and survival 査読有り 国際誌 Open Access

    Julamanee, J; Terakura, S; Umemura, K; Adachi, Y; Miyao, K; Okuno, S; Takagi, E; Sakai, T; Koyama, D; Goto, T; Hanajiri, R; Hudecek, M; Steinberger, P; Leitner, J; Nishida, T; Murata, M; Kiyoi, H

    MOLECULAR THERAPY   29 巻 ( 9 ) 頁: 2677 - 2690   2021年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Molecular Therapy  

    Adoptively transferred CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cells have led to impressive clinical outcomes in B cell malignancies. Beyond induction of remission, the persistence of CAR-T cells is required to prevent relapse and provide long-term disease control. To improve CAR-T cell function and persistence, we developed a composite co-stimulatory domain of a B cell signaling moiety, CD79A/CD40, to induce a nuclear translocating signal, NF-κB, to synergize with other T cell signals and improve CAR-T cell function. CD79A/CD40 incorporating CD19CAR-T cells (CD19.79a.40z) exhibited higher NF-κB and p38 activity upon CD19 antigen exposure compared with the CD28 or 4-1BB incorporating CD19CAR-T cells (CD19.28z and CD19.BBz). Notably, we found that CD19.79a.40z CAR-T cells continued to suppress CD19<sup>+</sup> target cells throughout the co-culture assay, whereas a tendency for tumor growth was observed with CD19.28z CAR-T cells. Moreover, CD19.79a.40z CAR-T cells exhibited robust T cell proliferation after culturing with CD19<sup>+</sup> target cells, regardless of exogenous interleukin-2. In terms of in vivo efficiency, CD19.79a.40z demonstrated superior anti-tumor activity and in vivo CAR-T cell proliferation compared with CD19.28z and CD19.BBz CD19CAR-T cells in Raji-inoculated mice. Our data demonstrate that the CD79A/CD40 co-stimulatory domain endows CAR-T cells with enhanced proliferative capacity and improved anti-tumor efficacy in a murine model.

    DOI: 10.1016/j.ymthe.2021.04.038

    Web of Science

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    PubMed

  25. CD37CAR-T細胞のスペーサーの長さを微調整することで最適なシグナルを得ることができる(The optimal signal can be obtained by fine-tuning the spacer length of CD37CAR-T cells)

    安達 慶高, 奥野 真吾, 寺倉 精太郎, Julamanee Jakrawadee, 堺 寿保, 宮尾 康太郎, 梅村 晃史, 村瀬 篤史, 島田 和之, 葉名尻 良, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁

    日本血液学会学術集会   83回 巻   頁: OS2 - 3   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本血液学会  

  26. 急性リンパ性白血病に対するpiggyBacトランスポゾン法によるCD19 CAR-T療法の臨床第I相試験(Phase I study of piggyBac transposon mediated CD19: CAR-T therapy for acute lymphoblastic leukemia)

    西尾 信博, 葉名尻 良, 石川 裕一, 寺倉 精太郎, 西田 徹也, 村田 誠, 濱田 太立, 西川 英里, 川島 希, 奥野 友介, 成田 敦, 村松 秀城, 高橋 義行

    日本血液学会学術集会   83回 巻   頁: OS2 - 4   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本血液学会  

  27. ゲノムワイドCRISPRスクリーニングシステムを用いたCAR-T細胞の増殖を制御する遺伝子の同定(Genome-wide CRISPR-Cas9 screening to identify the genes regulating human CAR-T cells proliferation)

    安達 慶高, 寺倉 精太郎, 奥野 友介, 佐藤 好隆, 尾崎 正英, 今井 奏衣, 梅村 晃史, 堺 寿保, 葉名尻 良, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁

    日本血液学会学術集会   83回 巻   頁: PL - 6   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本血液学会  

  28. Generation of Norovirus-Specific T Cells From Human Donors With Extensive Cross-Reactivity to Variant Sequences: Implications for Immunotherapy 査読有り

    Hanajiri R, Sani GM, Saunders D, Hanley PJ, Chopra A, Mallal SA, Sosnovtsev SV, Cohen JI, Green KY, Bollard CM, Keller MD

    J Infect Dis   221 巻 ( 4 ) 頁: 578 - 588   2020年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/infdis/jiz491

  29. Lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome associated with follicular lymphoma 査読有り

    Koyama D, Hanajiri R, Kanematsu T, Ito R, Yamamoto S, Imoto N, Suzuki N, Kurahashi S, Sugiura I

    Rinsho Ketsueki   61 巻 ( 7 ) 頁: 745 - 749   2020年

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MISC 9

  1. CAR-T療法不応であったMCD type CD5陽性DLBCLに対してチラブルチニブが奏効した1例

    竹内 裕貴, 葉名尻 良, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 後藤 尚絵, 寺倉 精太郎, 村田 誠, 冨田 章裕, 清井 仁  

    臨床血液63 巻 ( 8 ) 頁: 964 - 965   2022年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本血液学会-東京事務局  

  2. チサゲンレクルユーセル輸注後におけるCAR-Tの体内動態と治療成績の検討

    葉名尻 良, 古川 勝也, 中島 麻梨絵, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 寺倉 精太郎, 村田 誠, 清井 仁  

    臨床血液63 巻 ( 8 ) 頁: 965 - 965   2022年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本血液学会-東京事務局  

  3. びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を発症した1型高IgE症候群の孤発例

    鈴木 由以佳, 棚橋 華奈, 伊藤 靖敏, 葉名尻 良, 高間 寛之, 渡辺 大輔, 秋山 真志  

    日本皮膚科学会雑誌132 巻 ( 5 ) 頁: 1370 - 1370   2022年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本皮膚科学会  

    J-GLOBAL

  4. CD19 CAR-T細胞療法のための白血球アフェレーシス

    村田 誠, 岩田 哲, 竹内 裕貴, 吉山 聡一, 鈴木 奈瑠子, 佐合 健, 古川 勝也, 中島 麻梨絵, 葉名尻 良, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 寺倉 精太郎, 長井 りさ, 古村 恵理, 松下 正, 清井 仁  

    日本輸血細胞治療学会誌68 巻 ( 2 ) 頁: 301 - 301   2022年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本輸血・細胞治療学会  

    J-GLOBAL

  5. CD37CAR-T細胞のスペーサ長を微調整して得られる最適シグナル【JST・京大機械翻訳】|||

    安達慶高, 奥野真吾, 奥野真吾, 寺倉精太郎, JULAMANEE Jakrawadee, 堺寿保, 宮尾康太郎, 梅村晃史, 村瀬篤史, 島田和之, 葉名尻良, 西田徹也, 村田誠, 清井仁  

    日本血液学会学術集会抄録(Web)83回 巻   頁: OS2 - 3   2021年9月

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    記述言語:英語  

    J-GLOBAL

  6. 急性リンパ芽球性白血病に対するpiggyBacトランスポゾン媒介CD19:CAR-T治療の第I相試験【JST・京大機械翻訳】|||

    西尾信博, 西尾信博, 葉名尻良, 石川裕一, 寺倉精太郎, 西田徹也, 村田誠, 濱田太立, 西川英里, 川島希, 奥野友介, 成田敦, 村松秀城, 高橋義行  

    日本血液学会学術集会抄録(Web)83回 巻   頁: OS2 - 4   2021年9月

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    記述言語:英語  

    J-GLOBAL

  7. ヒトCAR-T細胞増殖を調節する遺伝子を同定するためのゲノムワイドCRISPR-Cas9スクリーニング【JST・京大機械翻訳】|||

    安達慶高, 寺倉精太郎, 奥野友介, 佐藤好隆, 尾崎正英, 今井奏衣, 梅村晃史, 堺寿保, 葉名尻良, 西田徹也, 村田誠, 清井仁  

    日本血液学会学術集会抄録(Web)83回 巻   頁: PL - 6   2021年9月

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    記述言語:英語  

    J-GLOBAL

  8. 抗HLA抗体の意義と治療戦略 造血幹細胞移植 造血幹細胞移植におけるHLA抗体の臨床的意義

    葉名尻 良  

    MHC: Major Histocompatibility Complex28 巻 ( 2 ) 頁: 133 - 133   2021年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本組織適合性学会  

  9. 高IgE症候群に併発したDLBCLの化学療法中に膿瘍を合併するもドレナージ術にて安全に治療可能であった1例

    葉名尻 良, 川島 直実, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 寺倉 精太郎, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁  

    臨床血液62 巻 ( 7 ) 頁: 859 - 859   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本血液学会-東京事務局  

    J-GLOBAL

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講演・口頭発表等 10

  1. チサゲンレクルユーセル輸注後におけるCAR-Tの体内動態と治療成績の検討

    第11回日本血液学会東海地方会   2022年6月19日 

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    開催年月日: 2022年6月

  2. 造血幹細胞移植における HLA 抗体の臨床的意義 招待有り

    葉名尻 良

    第 4 回 東海北陸 HLA 研究会  2021年7月24日 

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    開催年月日: 2021年7月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

  3. 高 IgE 症候群に併発した DLBCL の化学療法中に膿瘍を合併するもドレナージ術にて安全に治療可能であった 1 例

    葉名尻 良、川島 直実、牛島 洋子、島田 和之、石川 裕一、寺倉 精太郎、西田 徹也、村田 誠、清井 仁

    第10回日本血液学会東海地方会  2021年4月25日 

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    開催年月日: 2021年4月

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

  4. Generation of Zika Virus-Specific T-Cells for Adoptive Immunotherapy

    Ryo Hanajiri, Michael D. Keller, Gelina M. Sani, Patrick J. Hanley, Esper G. Kallas, Catherine M. Bollard

    BIOLOGY OF BLOOD AND MARROW TRANSPLANTATION  2019年3月  ELSEVIER SCIENCE INC

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    開催年月日: 2019年3月

    記述言語:英語  

  5. Quantitative Assessment of TCR Repertoire and Allo-Reactivity of Human Acute Gvhd Tissue-Infiltrating T Cells

    Daisuke Koyama, Makoto Murata, Ryo Hanajiri, Shingo Okuno, Sonoko Kamoshita, Erina Takagi, Jakrawadee Julamanee, Kotaro Miyao, Reona Sakemura, Tatsunori Goto, Seitaro Terakura, Tetsuya Nishida, Hitoshi Kiyoi

    BLOOD  2017年12月  AMER SOC HEMATOLOGY

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    開催年月日: 2017年12月

    記述言語:英語  

    0

  6. The Synergistic T-Cell Signal By CD79A/CD40 Costimulatory Endodomain Enhances CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Proliferation and Survival

    Jakrawadee Julamanee, Seitaro Terakura, Reona Sakemura, Kotaro Miyao, Shingo Okuno, Sonoko Kamoshita, Erina Takagi, Daisuke Koyama, Tatsunori Goto, Ryo Hanajiri, Tetsuya Nishida, Makoto Murata, Hitoshi Kiyoi

    BLOOD  2017年12月  AMER SOC HEMATOLOGY

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    開催年月日: 2017年12月

    記述言語:英語  

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  7. 当院における限局期精巣原発悪性リンパ腫の臨床的検討

    野口瑛美, 岡元るみ子, 葉名尻良, 永田安伸, 下山達, 佐々木栄作, 小室泰司, 前田義治, 比島恒和, 佐々木常雄, 佐々木常雄

    日本臨床腫瘍学会学術集会プログラム・抄録集  2009年 

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    開催年月日: 2009年

  8. 臍帯血移植後再発したimatinib抵抗性慢性骨髄性白血病の急性転化に対するdasatinibと化学療法の併用療法

    森甚一, 大橋一輝, 澤田武志, 葉名尻良, 菊池拓, 永田安伸, 大西千恵, 田岡謙一, 若林志穂子, 小林武, 山下卓也, 秋山秀樹, 坂巻壽

    臨床血液  2009年  (一社)日本血液学会-東京事務局

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    開催年月日: 2009年

    記述言語:日本語  

  9. 当院におけるMDSの移植成績について

    永田 安伸, 小林 武, 葉名尻 良, 菊池 拓, 名島 悠峰, 櫻井 千裕, 武藤 秀治, 山本 正英, 山下 卓也, 大橋 一輝, 秋山 秀樹, 坂巻 壽

    臨床血液  2008年9月  (一社)日本血液学会-東京事務局

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    開催年月日: 2008年9月

    記述言語:日本語  

  10. 移植前治療における静注ブスルファン(iv Bu)と経口ブスルファン(Bu)の移植成績についての後方視的検討

    菊池 拓, 山下 卓也, 葉名尻 良, 永田 安伸, 名島 悠峰, 櫻井 千裕, 植木 俊充, 武藤 秀治, 山本 正英, 小林 武, 大橋 一輝, 秋山 秀樹, 坂巻 壽

    臨床血液  2008年9月  (一社)日本血液学会-東京事務局

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    開催年月日: 2008年9月

    記述言語:日本語  

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科研費 2

  1. CRISPR-Cas9スクリーニング法による初回治療抵抗性を克服するCAR-T細胞療法の最適化

    研究課題/研究課題番号:23K15323  2023年4月 - 2026年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  若手研究

    葉名尻 良

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4680000円 ( 直接経費:3600000円 、 間接経費:1080000円 )

    びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)に対するキメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞(CAR-T)療法において、初回治療抵抗性を示す症例があることが臨床上の問題となっているが、その詳細な機序は解明されていない。加えて、DLBCLの約半数でHLA発現の欠損を認めるが、HLA発現低下がCAR-T治療抵抗性に与える影響は不明である。リンパ腫細胞が初回CAR-T療法抵抗性となる分子機構を解明することにより、CAR-T療法の治療成績を向上させる新たな治療戦略につながると考えられる。我々は最近、DLBCLに対しCAR-T療法を受けた患者臨床検体を解析し、治療反応良好例ではCAR-T投与後10日前後で、CD4+ CAR-Tが増加していることを見出した。このことは、CAR-TはHLA非依存的にリンパ腫細胞の標的抗原を認識するが、加えて標的細胞のHLA分子との結合がCAR-Tの細胞内シグナルをさらに増幅させる可能性を示唆している。したがって、リンパ腫細胞表面でHLA分子が欠損すると、CAR-Tの反応性が減弱し、CAR-T療法抵抗性につながる可能性がある。本研究課題では、CAR-Tの初回治療抵抗性の原因がリンパ腫細胞の機能喪失型遺伝子異常にあるのではないかという仮説を、HLA欠損リンパ腫細胞に着目し、最終的にはCRISPR-Cas9全ゲノム機能的スクリーニング法を用い検証することを目的とした。
    今回、リンパ腫細胞株においてHLAクラスII抗体で細胞表面のHLAをブロッキングすることにより、CAR-Tからの炎症性サイトカイン産生が低下することが確認された。

  2. 成人T細胞白血病に対する複数抗原を標的とした新規T細胞療法の開発基盤

    研究課題/研究課題番号:20K17375  2020年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究  若手研究

    葉名尻 良

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4160000円 ( 直接経費:3200000円 、 間接経費:960000円 )

    本研究課題では、ATLに対して複数抗原を標的とするT細胞製剤の開発を目指し研究を行った。そのために、まず、健常ドナーからNY-ESO-1抗原を含む成人T細胞白血病(ATL)に対する腫瘍特異的T細胞、またはATLウイルス抗原であるTax特異的T細胞を誘導できるかについて個別に検討した。HLA-A2陽性の成人ドナー由来の末梢血単核球から磁気ビーズにてCD8を単離した。HLA陰性の白血病細胞株K562にHLA-A2を遺伝子導入により発現させ、HLA-A02:01拘束性のNY-ESO-1(SLLMWITQC)またはTax(LLFGYPVYV)由来ペプチドを添加し、放射線照射(100Gy)後に抗原提示細胞として用いた。IL-6, IL-7, IL-12, IL-15添加下で共培養し、抗原提示細胞による刺激を週1回、合計2回繰り返した。刺激後のT細胞の抗原特異性について、細胞内サイトカイン染色にてフローサイトメトリーで評価した。今回の検討では、2回目刺激後にTax特異的T細胞でIFN-γの発現を認め、Tax特異的T細胞を誘導することが可能であった。一方、NY-ESO-1特異的T細胞ではIFN-γの産生を認めず、特異的T細胞を誘導することはできなかった。
    また追加として、腫瘍抗原と考えられるWT-1特異的T細胞の誘導を試みた。HLA-A02:01拘束性のWT-1(RMFPNAPYL)由来ペプチドを添加し同様の方法を用いた。WT-1についてもNY-ESO-1と同様に特異的T細胞の誘導はできなかった。
    したがって、本研究ではこれまでのところ、ウイルス抗原であるTax特異的T細胞は容易に誘導できるが、腫瘍抗原であるNY-ESO-1およびWT-1特異的T細胞の誘導は困難であることが判明した。