2022/10/26 更新

写真a

スズキ ヒロシ
鈴木 洋
SUZUKI Hiroshi
所属
大学院医学系研究科 附属神経疾患・腫瘍分子医学研究センター 腫瘍病態統御部門 教授
大学院担当
大学院医学系研究科
学部担当
医学部 医学科
職名
教授

学位 1

  1. 博士(医学) ( 2010年3月   東京大学 ) 

研究キーワード 6

  1. 相分離

  2. がん

  3. 転写

  4. エンハンサー(スーパーエンハンサー)

  5. ゲノム

  6. RNA

研究分野 4

  1. ライフサイエンス / 病態医化学  / 分子腫瘍学

  2. ライフサイエンス / 分子生物学

  3. ライフサイエンス / ゲノム生物学

  4. ライフサイエンス / 腫瘍生物学

経歴 8

  1. 糖鎖生命コア研究所(iGCORE)細胞・個体制御部門 教授(兼任)

    2021年 - 現在

  2. 名古屋大学   大学院医学系研究科 附属神経疾患・腫瘍分子医学研究センター 分子腫瘍学   教授

    2020年5月 - 現在

  3. マサチューセッツ工科大学   コーク癌総合研究所   リサーチサイエンティスト

    2019年6月 - 2020年4月

  4. マサチューセッツ工科大学   コーク癌総合研究所   客員研究員

    2014年4月 - 2019年3月

  5. 東京大学大学院医学系研究科   病因・病理学専攻 分子病理学   特任助教

    2010年4月 - 2014年3月

  6. 日本学術振興会   特別研究員(DC1)

    2008年5月 - 2010年3月

  7. 東京大学医学部附属病院   後期研修医(血液・腫瘍内科)

    2006年3月 - 2007年3月

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    国名:日本国

  8. 東京大学医学部附属病院   臨床研修医

    2004年4月 - 2006年3月

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    国名:日本国

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学歴 2

  1. 東京大学   医学系研究科

    2007年4月 - 2010年3月

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    国名: 日本国

  2. 東京大学   医学部

    1998年4月 - 2004年3月

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    国名: 日本国

所属学協会 6

  1. 日本癌学会

  2. 日本血液学会

  3. 日本RNA学会

  4. 日本がん分子標的治療学会

  5. 日本分子生物学会

  6. 日本生化学会

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受賞 10

  1. 文部科学省・若手科学者賞

    2016年  

  2. 日本生化学会・日本生化学会奨励賞

    2014年  

  3. 日本癌学会・日本癌学会奨励賞

    2013年  

  4. 井上科学振興財団・井上研究奨励賞

    2013年  

  5. 東京大学グローバルCOE・ポスター賞

    2012年  

  6. The 2nd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program “Cooperative International Framework in TGF-β Family Signaling”・ポスター賞

    2012年  

  7. 東京大学総長賞

    2010年  

  8. 東京大学グローバルCOE・ポスター賞

    2009年  

  9. 日本生化学会・優秀プレゼンテーション賞

    2009年  

  10. がん特定領域研究若手研究者ワークショップ・優勝賞

    2009年  

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論文 68

  1. ETS1 governs pathological tissue-remodeling programs in disease-associated fibroblasts 査読有り 国際誌

    Yan Minglu, Komatsu Noriko, Muro Ryunosuke, Huynh Nam Cong-Nhat, Tomofuji Yoshihiko, Okada Yukinori, Suzuki Hiroshi I, Takaba Hiroyuki, Kitazawa Riko, Kitazawa Sohei, Pluemsakunthai Warunee, Mitsui Yuichi, Satoh Takashi, Okamura Tadashi, Nitta Takeshi, Im Sin-Hyeog, Kim Chan Johng, Kollias George, Tanaka Sakae, Okamoto Kazuo, Tsukasaki Masayuki, Takayanagi Hiroshi

    NATURE IMMUNOLOGY   23 巻 ( 9 ) 頁: 1330 - 1341   2022年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41590-022-01285-0

    Web of Science

    PubMed

  2. Mesenchymal stem cells exert renoprotection via extracellular vesicle-mediated modulation of M2 macrophages and spleen-kidney network 査読有り 国際誌

    Shimamura Yuko, Furuhashi Kazuhiro, Tanaka Akihito, Karasawa Munetoshi, Nozaki Tomoya, Komatsu Shintaro, Watanabe Kenshi, Shimizu Asuka, Minatoguchi Shun, Matsuyama Makoto, Sawa Yuriko, Tsuboi Naotake, Ishimoto Takuji, Suzuki Hiroshi I, Maruyama Shoichi

    COMMUNICATIONS BIOLOGY   5 巻 ( 1 ) 頁: 753 - 753   2022年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s42003-022-03712-2

    Web of Science

    PubMed

  3. ASCL1 regulates super-enhancer-associated miRNAs to define molecular subtypes of small cell lung cancer 査読有り 国際誌

    Miyakawa Kazuko, Miyashita Naoya, Horie Masafumi, Terasaki Yasuhiro, Tanaka Hidenori, Urushiyama Hirokazu, Fukuda Kensuke, Okabe Yugo, Ishii Takashi, Kuwahara Naomi, Suzuki Hiroshi I, Nagase Takahide, Saito Akira

    CANCER SCIENCE     2022年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/cas.15481

    Web of Science

    PubMed

  4. The molecular understanding of super-enhancer dysregulation in cancer 査読有り

    Yoshino Seiko, Suzuki Hiroshi I.

    NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE   84 巻 ( 2 ) 頁: 216 - 229   2022年5月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.18999/nagjms.84.2.216

    Web of Science

    PubMed

  5. Biomolecular condensates in cancer biology 査読有り 国際誌

    Suzuki Hiroshi I, Onimaru Koh

    CANCER SCIENCE   113 巻 ( 2 ) 頁: 382 - 391   2022年2月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/cas.15232

    Web of Science

    PubMed

  6. Nuclear RNA Exosome and Pervasive Transcription: Dual Sculptors of Genome Function 査読有り 国際誌

    Ogami Koichi, Suzuki Hiroshi I.

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES   22 巻 ( 24 )   2021年12月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3390/ijms222413401

    Web of Science

    PubMed

  7. MCPIP1 reduces HBV-RNA by targeting its epsilon structure 査読有り 国際誌

    Li Yingfang, Que Lusheng, Fukano Kento, Koura Miki, Kitamura Kouichi, Zheng Xin, Kato Takanobu, Aly Hussein Hassan, Watashi Koichi, Tsukuda Senko, Aizaki Hideki, Watanabe Noriyuki, Sato Yuko, Suzuki Tadaki, Suzuki Hiroshi I., Hosomichi Kazuyoshi, Kurachi Makoto, Wakae Kousho, Muramatsu Masamichi

    SCIENTIFIC REPORTS   10 巻 ( 1 ) 頁: 20763 - 20763   2020年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41598-020-77166-z

    Web of Science

    PubMed

  8. FOXL1 Regulates Lung Fibroblast Function via Multiple Mechanisms 査読有り 国際誌

    Miyashita Naoya, Horie Masafumi, Suzuki Hiroshi I, Saito Minako, Mikami Yu, Okuda Kenichi, Boucher Richard C., Suzukawa Maho, Hebisawa Akira, Saito Akira, Nagase Takahide

    AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY   63 巻 ( 6 ) 頁: 831 - 842   2020年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1165/rcmb.2019-0396OC

    Web of Science

    PubMed

  9. Chd4 choreographs self-antigen expression for central immune tolerance 査読有り 国際誌

    Tomofuji Yoshihiko, Takaba Hiroyuki, Suzuki Hiroshi I, Benlaribi Rayene, Martinez Cristian David Pena, Abe Yoshihiro, Morishita Yasuyuki, Okamura Tadashi, Taguchi Akashi, Kodama Tatsuhiko, Takayanagi Hiroshi

    NATURE IMMUNOLOGY   21 巻 ( 8 ) 頁: 892 - 901   2020年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41590-020-0717-2

    Web of Science

    PubMed

  10. Combined Cohesin-RUNX1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes 査読有り 国際誌

    Ochi Yotaro, Kon Ayana, Sakata Toyonori, Nakagawa Masahiro M., Nakazawa Naotaka, Kakuta Masanori, Kataoka Keisuke, Koseki Haruhiko, Nakayama Manabu, Morishita Daisuke, Tsuruyama Tatsuaki, Saiki Ryunosuke, Yoda Akinori, Okuda Rurika, Yoshizato Tetsuichi, Yoshida Kenichi, Shiozawa Yusuke, Nannya Yasuhito, Kotani Shinichi, Kogure Yasunori, Kakiuchi Nobuyuki, Nishimura Tomomi, Makishima Hideki, Malcovati Luca, Yokoyama Akihiko, Takeuchi Kengo, Sugihara Eiji, Sato Taka-Aki, Sanada Masashi, Takaori-Kondo Akifumi, Cazzola Mario, Kengaku Mineko, Miyano Satoru, Shirahige Katsuhiko, Suzuki Hiroshi I, Ogawa Seishi

    CANCER DISCOVERY   10 巻 ( 6 ) 頁: 836 - 853   2020年6月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0982

    Web of Science

    PubMed

  11. Systems and Synthetic microRNA Biology: From Biogenesis to Disease Pathogenesis. 査読有り 国際誌

    Matsuyama H, Suzuki HI

    International Journal of Molecular Sciences   21 巻 ( 1 )   2019年12月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3390/ijms21010132

    PubMed

  12. TGF-β Signaling in Cellular Senescence and Aging-Related Pathology. 査読有り 国際誌

    Tominaga K, Suzuki HI

    International Journal of Molecular Sciences   20 巻 ( 20 )   2019年10月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3390/ijms20205002

    PubMed

  13. Sequestration of microRNA-mediated target repression by the Ago2-associated RNA-binding protein FAM120A. 査読有り 国際誌

    Kelly TJ, Suzuki HI, Zamudio JR, Suzuki M, Sharp PA

    RNA (New York, N.Y.)   25 巻 ( 10 ) 頁: 1291 - 1297   2019年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1261/rna.071621.119

    PubMed

  14. Fibroblast growth factor signals regulate transforming growth factor-β-induced endothelial-to-myofibroblast transition of tumor endothelial cells via Elk1. 査読有り 国際誌

    Akatsu Y, Takahashi N, Yoshimatsu Y, Kimuro S, Muramatsu T, Katsura A, Maishi N, Suzuki HI, Inazawa J, Hida K, Miyazono K, Watabe T

    Molecular Oncology   13 巻 ( 8 ) 頁: 1706 - 1724   2019年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/1878-0261.12504

    PubMed

  15. Gain-of-function mutation of microRNA-140 in human skeletal dysplasia. 査読有り 国際誌

    Grigelioniene G, Suzuki HI, Taylan F, Mirzamohammadi F, Borochowitz ZU, Ayturk UM, Tzur S, Horemuzova E, Lindstrand A, Weis MA, Grigelionis G, Hammarsj? A, Marsk E, Nordgren A, Nordenskj?ld M, Eyre DR, Warman ML, Nishimura G, Sharp PA, Kobayashi T

    Nature Medicine   25 巻 ( 4 ) 頁: 583 - 590   2019年4月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41591-019-0353-2

    PubMed

  16. Lung fibroblasts express a miR-19a-19b-20a sub-cluster to suppress TGF-β-associated fibroblast activation in murine pulmonary fibrosis. 査読有り 国際誌

    Souma K, Shichino S, Hashimoto S, Ueha S, Tsukui T, Nakajima T, Suzuki HI, Shand FHW, Inagaki Y, Nagase T, Matsushima K

    Scientific Reports   8 巻 ( 1 ) 頁: 16642 - 16642   2018年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41598-018-34839-0

    PubMed

  17. Evolution of weak cooperative interactions for biological specificity. 査読有り 国際誌

    Gao A, Shrinivas K, Lepeudry P, Suzuki HI, Sharp PA, Chakraborty AK

    Proc Natl Acad Sci U S A.   115 巻 ( 47 ) 頁: E11053 - E11060   2018年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1073/pnas.1815912115

    PubMed

  18. An Integrative Analysis of Transcriptome and Epigenome Features of ASCL1-Positive Lung Adenocarcinomas. 査読有り 国際誌

    Naoya Miyashita, Masafumi Horie, Hiroshi I Suzuki, Masahito Yoshihara, Dijana Djureinovic, Johan Persson, Hans Brunnström, Cecilia Lindskog, Hedvig Elfving, Patrick Micke, Akira Saito, Takahide Nagase

    Journal of Thoracic Oncology   13 巻 ( 11 ) 頁: 1676 - 1691   2018年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    INTRODUCTION: A subgroup of lung adenocarcinoma shows neuroendocrine differentiation and expression of achaete-scute family bHLH transcription factor 1 (ASCL1), common to high-grade neuroendocrine tumors, small-cell lung cancer and large cell neuroendocrine carcinoma. METHODS: The aim of this study was to characterize clinical and molecular features of ASCL1-positive lung adenocarcinoma by using recent transcriptome profiling in multiple patient cohorts and genome-wide epigenetic profiling including data from The Cancer Genome Atlas. RESULTS: The ASCL1-positive subtype of lung adenocarcinoma developed preferentially in current or former smokers and usually did not harbor EGFR mutations. In transcriptome profiling, this subtype overlapped with the recently proposed proximal-proliferative molecular subtype. Gene expression profiling of ASCL1-positive cases suggested generally poor immune cell infiltration and none of the tumors were positive for programmed cell death ligand 1 protein expression. Genome-wide methylation analysis showed global DNA hypomethylation in ASCL1-positive cases. ASCL1 was associated with super-enhancers in ASCL1-positive lung adenocarcinoma cells, and ASCL1 silencing suppressed other super-enhancer-associated genes, suggesting that ASCL1 acts as a master transcriptional regulator. This was further reinforced by the essential roles of ASCL1 in cell proliferation, survival, and cell cycle control. CONCLUSIONS: These results suggest that ASCL1 defines a subgroup of lung adenocarcinoma with distinct molecular features by driving super-enhancer-mediated transcriptional programs.

    DOI: 10.1016/j.jtho.2018.07.096

    PubMed

  19. Molecular Analysis of Endothelial-mesenchymal Transition Induced by Transforming Growth Factor-β Signaling. 査読有り 国際誌

    Suzuki HI, Horie M, Mihira H, Saito A

    J Vis Exp.   ( 138 )   2018年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3791/57577

    PubMed

  20. MicroRNA Control of TGF-β Signaling. 査読有り 国際誌

    Suzuki HI

    International Journal of Molecular Sciences   19 巻 ( 7 )   2018年6月

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    担当区分:筆頭著者, 最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3390/ijms19071901

    PubMed

  21. Deconvolution of seed and RNA-binding protein crosstalk in RNAi-based functional genomics. 査読有り 国際誌

    Suzuki HI, Spengler RM, Grigelioniene G, Kobayashi T, Sharp PA

    Nature Genetics   50 巻 ( 5 ) 頁: 657 - 661   2018年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41588-018-0104-1

    PubMed

  22. Transcriptional Pause Sites Delineate Stable Nucleosome-Associated Premature Polyadenylation Suppressed by U1 snRNP. 査読有り 国際誌

    Chiu AC, Suzuki HI, Wu X, Mahat DB, Kriz AJ, Sharp PA

    Molecular Cell   69 巻 ( 4 ) 頁: 648 - 663.e7   2018年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.molcel.2018.01.006

    PubMed

  23. HIF-1α promotes autophagic proteolysis of Dicer and enhances tumor metastasis. 査読有り 国際誌

    Lai HH, Li JN, Wang MY, Huang HY, Croce CM, Sun HL, Lyu YJ, Kang JW, Chiu CF, Hung MC, Suzuki HI, Chen PS

    Journal of Clinical Investigation   128 巻 ( 2 ) 頁: 625 - 643   2018年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1172/JCI89212

    PubMed

  24. TBX4 is involved in the super-enhancer-driven transcriptional programs underlying features specific to lung fibroblasts. 査読有り 国際誌

    Masafumi Horie, Naoya Miyashita, Yu Mikami, Satoshi Noguchi, Yasuhiro Yamauchi, Maho Suzukawa, Takeshi Fukami, Ken Ohta, Yoshihide Asano, Shinichi Sato, Yoko Yamaguchi, Mitsuhiro Ohshima, Hiroshi I Suzuki, Akira Saito, Takahide Nagase

    American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology   314 巻 ( 1 ) 頁: L177-L191 - L191   2018年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Lung fibroblasts participate in the pathogenesis of respiratory diseases, including lung cancer and pulmonary fibrosis. Although fibroblasts are ubiquitous constituents of various organs, their cellular diversity among different organs has been poorly characterized. Here, we aimed to investigate the distinct gene signature of lung fibroblasts that represents its pulmonary origin and the underlying gene regulatory networks. Promoter-level differential expression analysis by cap analysis of gene expression (CAGE) sequencing revealed distinct gene expression patterns of fibroblasts derived from different anatomical sites and identified 88 coding genes with higher expression in lung fibroblasts relative to other fibroblasts. Multiple key transcription factors important for lung mesenchyme development, including the T-box transcription factors TBX2, TBX4, and TBX5 were enriched in this lung-specific signature and were associated with super-enhancers. TBX4 showed highly specific expression in lung fibroblasts and was required for cell proliferation and collagen gel contraction capacity. Transcriptome analysis revealed that TBX4 could broadly regulate fibroblast-related pathways and partly contribute to super-enhancer-mediated transcriptional programs. Of pathological importance, lung fibroblast-specific genes were globally downregulated in lung cancer-associated fibroblasts (CAFs). Notably, TBX2, TBX4, and TBX5 were downregulated and hypermethylated in lung CAFs, suggesting an association between epigenetic silencing of these factors and phenotypic alteration of lung fibroblasts in cancer. Our study highlights the importance of T-box transcription factors, especially TBX4, and super-enhancers in the roles of lung fibroblasts in pulmonary physiology and pathogenesis.

    DOI: 10.1152/ajplung.00193.2017

    PubMed

  25. Synthetic RNA-Based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy 査読有り 国際誌

    Lior Nissim, Ming-Ru Wu, Erez Pery, Adina Binder-Nissim, Hiroshi I. Suzuki, Doron Stupp, Claudia Wehrspaun, Yuval Tabach, Phillip A. Sharp, Timothy K. Lu

    Cell   171 巻 ( 5 ) 頁: 1138 - +   2017年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:CELL PRESS  

    Despite its success in several clinical trials, cancer immunotherapy remains limited by the rarity of targetable tumor-specific antigens, tumor-mediated immune suppression, and toxicity triggered by systemic delivery of potent immunomodulators. Here, we present a proof-of-concept immunomodulatory gene circuit platform that enables tumor-specific expression of immunostimulators, which could potentially overcome these limitations. Our design comprised de novo synthetic cancer-specific promoters and, to enhance specificity, an RNA-based AND gate that generates combinatorial immunomodulatory outputs only when both promoters are mutually active. These outputs included an immunogenic cell-surface protein, a cytokine, a chemokine, and a checkpoint inhibitor antibody. The circuits triggered selective T cell-mediated killing of cancer cells, but not of normal cells, in vitro. In in vivo efficacy assays, lentiviral circuit delivery mediated significant tumor reduction and prolonged mouse survival. Our design could be adapted to drive additional immunomodulators, sense other cancers, and potentially treat other diseases that require precise immunological programming.

    DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.049

    Web of Science

    PubMed

  26. Regulation of TGF-β-mediated endothelial-mesenchymal transition by microRNA-27. 査読有り 国際誌

    Suzuki HI, Katsura A, Mihira H, Horie M, Saito A, Miyazono K

    Journal of Biochemistry   161 巻 ( 5 ) 頁: 417 - 420   2017年5月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/jb/mvx017

    Web of Science

    PubMed

  27. Super-Enhancer-Mediated RNA Processing Revealed by Integrative MicroRNA Network Analysis 査読有り 国際誌

    Hiroshi I. Suzuki, Richard A. Young, Phillip A. Sharp

    Cell   168 巻 ( 6 ) 頁: 1000 - +   2017年3月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:CELL PRESS  

    Super-enhancers are an emerging subclass of regulatory regions controlling cell identity and disease genes. However, their biological function and impact on miRNA networks are unclear. Here, we report that super-enhancers drive the biogenesis of master miRNAs crucial for cell identity by enhancing both transcription and Drosha/DGCR8-mediated primary miRNA ( pri-miRNA) processing. Super-enhancers, together with broad H3K4me3 domains, shape a tissue-specific and evolutionarily conserved atlas of miRNAexpression and function. CRISPR/Cas9 genomics revealed that super-enhancer constituents act cooperatively and facilitate Drosha/DGCR8 recruitment and pri-miRNA processing to boost cell-specific miRNA production. The BET-bromodomain inhibitor JQ1 preferentially inhibits super-enhancerdirected cotranscriptional pri-miRNA processing. Furthermore, super-enhancers are characterized by pervasive interaction with DGCR8/Drosha and DGCR8/Drosha-regulated mRNA stability control, suggesting unique RNA regulation at super-enhancers. Finally, super-enhancers mark multiple miRNAsassociated with cancer hallmarks. This study presents principles underlying miRNA biology in health and disease and an unrecognized higher-order property of super-enhancers in RNA processing beyond transcription.

    DOI: 10.1016/j.cell.2017.02.015

    Web of Science

    PubMed

  28. YAP and TAZ modulate cell phenotype in a subset of small cell lung cancer 査読有り 国際誌

    Masafumi Horie, Akira Saito, Mitsuhiro Ohshima, Hiroshi I. Suzuki, Takahide Nagase

    Cancer Science   107 巻 ( 12 ) 頁: 1755 - 1766   2016年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    Small cell lung cancer (SCLC) is a highly aggressive and metastatic malignancy that shows rapid development of chemoresistance and a high rate of recurrence. Recent genome and transcriptome studies have provided the whole landscape of genomic alterations and gene expression changes in SCLC. In light of the inter-individual heterogeneity of SCLC, subtyping of SCLC might be helpful for prediction of therapeutic response and prognosis. Based on the transcriptome data of SCLC cell lines, we undertook transcriptional network-defined SCLC classification and identified a unique SCLC subgroup characterized by relatively high expression of Hippo pathway regulators Yes-associated protein (YAP) and transcriptional coactivator with PDZ-binding motif (TAZ) (YAP/TAZ subgroup). The YAP/TAZ subgroup displayed adherent cell morphology, lower expression of achaete-scute complex homolog 1 (ASCL1) and neuroendocrine markers, and higher expression of laminin and integrin. YAP knockdown caused cell morphological alteration reminiscent of floating growth pattern in many SCLC cell lines, and microarray analyses revealed a subset of genes regulated by YAP, including Ajuba LIM protein (AJUBA). AJUBA also contributed to cell morphology regulation. Of clinical importance, SCLC cell lines of the YAP/TAZ subgroup showed unique patterns of drug sensitivity. Our findings shed light on a subtype of SCLC with YAP and TAZ expression, and delineate molecular networks underlying the heterogeneity of SCLC.

    DOI: 10.1111/cas.13078

    Web of Science

    PubMed

  29. MicroRNA-31 is a positive modulator of endothelial-mesenchymal transition and associated secretory phenotype induced by TGF-β. 査読有り 国際誌

    Katsura A, Suzuki HI, Ueno T, Mihira H, Yamazaki T, Yasuda T, Watabe T, Mano H, Yamada Y, Miyazono K

    Genes to Cells   21 巻 ( 1 ) 頁: 99 - 116   2016年1月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/gtc.12323

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  30. Reduced Supply of Monocyte-Derived Macrophages Leads to a Transition from Nodular to Diffuse Lesions and Tissue Cell Activation in Silica-Induced Pulmonary Fibrosis in Mice 査読有り 国際誌

    Shigeyuki Shichino, Jun Abe, Satoshi Ueha, Mikiya Otsuji, Tatsuya Tsukui, Mizuha Kosugi-Kanaya, Francis H. W. Shand, Shin-ichi Hashimoto, Hiroshi I. Suzuki, Teppei Morikawa, Yutaka Inagaki, Kouji Matsushima

    American Journal of Pathology   185 巻 ( 11 ) 頁: 2923 - 2938   2015年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE INC  

    Pulmonary fibrosis (PF) is an intractable disorder with a poor prognosis. Lung macrophages have been reported to regulate both progression and remission of bleomycin-induced diffuse PP. However, it remains unclear how macrophages contribute to silica-induced progressive nodular PF and the associated tissue cell responses in vivo. We found that lack of monocyte-derived macrophages results in the formation of diffuse PP after silica instillation. We found that the proportion and the number of monocyte-derived macrophages were persistently higher in silica-induced progressive PF compared with bleomycin-induced PP. Surprisingly, in Ccr2(-/-) mice, in which monocyte-derived macrophage infiltration is impaired, silica administration induced diffuse PF with loose nodule formation and greater activation of tissue cells. In the diffuse lesions, the distribution of epithelial cells, distribution of myofibroblasts, and architecture of the basement membrane were disrupted. Consistent with the development of diffuse Lesions, genes that were differentially expressed in CD45(-) tissue cells from the lung of wild-type and Ccr2(-/-) mice were highly enriched in human diffuse, progressive PF. In gene ontology network analyses, many of these genes were associated with tissue remodeling and included genes not previously associated with PF, such as Mmp14, Thbs2, and Fgfr4. Overall, these results indicate that monocyte-derived macrophages prevent transition from nodular to diffuse silica-induced PF, potentially by regulating tissue cell responses.

    DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.07.013

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  31. A clinically attainable dose of L-asparaginase targets glutamine addiction in lymphoid cell lines 査読有り 国際誌

    Koichi Sugimoto, Hiroshi I. Suzuki, Tsutomu Fujimura, Asami Ono, Naoko Kaga, Yasushi Isobe, Makoto Sasaki, Hikari Taka, Kohei Miyazono, Norio Komatsu

    Cancer Science   106 巻 ( 11 ) 頁: 1534 - 1543   2015年11月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    L-asparaginase (L-ASNase) is an important branch of chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia (ALL) and some types of non-Hodgkin's lymphoma, including natural killer (NK)-cell lymphoma. Although it mediates hydrolysis of asparagine (Asn) and glutamine (Gln), which are variably required for cancer cell survival, the relative contribution of Asn and Gln depletion to the anti-tumor activity in therapeutic doses is unclear in ALL and malignant lymphoma. Here we demonstrate that L-ASNase exerts cytotoxicity through targeting the Gln addiction phenotype in lymphoid cell lines. A clinically attainable intermediate dose of L-ASNase induced massive apoptosis in ALL Jurkat and mantle cell lymphoma Jeko cell lines, while a low dose of L-ASNase effectively killed NK-cell lymphoma cells. In the lymphoid cell lines Jurkat and Jeco, deprivation of Gln but not Asn specifically suppressed cell growth and survival, and phenocopied the action of L-ASNase. L-ASNase treatment and Gln deprivation dramatically disrupted the refilling of the tricarboxylic acid (TCA) cycle by intracellular glutamate (Glu) and disturbed the mitochondrial integrity, which were alleviated by various anaplerotic TCA cycle intermediates, suggesting a direct contribution of glutaminase activity of L-ASNase. The action of L-ASNase differs between Jurkat cells and NK-cell lymphoma cells, according to their dependence on Gln and Asn. Furthermore, we observed that high expression of glutaminase GLS1 is associated with increased sensivity to L-ASNase in pediatric B lineage ALL. Our results redefine L-ASNase as a therapeutic agent targeting Gln addiction in certain lymphoid cells and offer an additional basis for predicting L-ASNase sensitivity and engineering selective L-ASNase derivatives for leukemia and lymphoma.

    DOI: 10.1111/cas.12807

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  32. A role of uridylation pathway for blockade of let-7 microRNA biogenesis by Lin28B 査読有り 国際誌

    Hiroshi I. Suzuki, Akihiro Katsura, Kohei Miyazono

    Cancer Science   106 巻 ( 9 ) 頁: 1174 - 1181   2015年9月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    The precise control of microRNA (miRNA) biosynthesis is crucial for gene regulation. Lin28A and Lin28B are selective inhibitors of biogenesis of let-7 miRNAs involved in development and tumorigenesis. Lin28A selectively inhibits let-7 biogenesis through cytoplasmic uridylation of precursor let-7 by TUT4 terminal uridyl transferase and subsequent degradation by Dis3l2 exonuclease. However, a role of this uridylation pathway remains unclear in let-7 blockade by Lin28B, a paralog of Lin28A, while Lin28B is reported to engage a distinct mechanism in the nucleus to suppress let-7. Here we revisit a functional link between Lin28B and the uridylation pathway with a focus on let-7 metabolism in cancer cells. Both Lin28A and Lin28B interacted with Dis3l2 in the cytoplasm, and silencing of Dis3l2 upregulated uridylated pre-let-7 in both Lin28A- and Lin28B-expressing cancer cell lines. In addition, we found that amounts of let-7 precursors influenced intracellular localization of Lin28B. Furthermore, we found that MCPIP1 (Zc3h12a) ribonuclease was also involved in degradation of both non-uridylated and uridylated pre-let-7. Cancer transcriptome analysis showed association of expression levels of Lin28B and uridylation pathway components, TUT4 and Dis3l2, in various human cancer cells and hepatocellular carcinoma. Collectively, these results suggest that cytoplasmic uridylation pathway actively participates in blockade of let-7 biogenesis by Lin28B.

    DOI: 10.1111/cas.12721

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  33. Small-RNA asymmetry is directly driven by mammalian Argonautes 査読有り 国際誌

    Hiroshi I. Suzuki, Akihiro Katsura, Takahiko Yasuda, Toshihide Ueno, Hiroyuki Mano, Koichi Sugimoto, Kohei Miyazono

    Nature Structural & Molecular Biology   22 巻 ( 7 ) 頁: 512 - +   2015年7月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATURE PUBLISHING GROUP  

    Asymmetric selection of single-stranded guide RNAs from double-stranded RNA precursors is crucial in RNA silencing-mediated gene regulation. However, the precise mechanisms of small-RNA asymmetry are unclear, especially because asymmetric selection can still occur when the putative asymmetry sensors Drosophila R2D2 and mammalian Dicer are depleted. Here we report a direct contribution of mammalian Argonaute 2 (Ago2) to microRNA (miRNA) asymmetry. Ago2 selects strands with 5'-uridine or 5'-adenosine and thermodynamically unstable 5' ends in parallel through its two sensor regions, which contact the 5' nucleobases and 5'-phosphates of prospective guide strands. Hence, miRNA asymmetry shows superposed patterns reflecting 5'-end nucleotide identity ('digital' pattern) and thermodynamic stability ('analog' pattern). Furthermore, we demonstrate that cancer-associated miRNA variations reprogram asymmetric selection. Finally, our study presents a model of this universal principle, to aid in comprehensive understanding of miRNA function and development of new RNA-silencing therapies in precision medicine.

    DOI: 10.1038/nsmb.3050

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  34. MicroRNA regulons in tumor microenvironment 査読有り 国際誌

    H. I. Suzuki, A. Katsura, H. Matsuyama, K. Miyazono

    Oncogene   34 巻 ( 24 ) 頁: 3085 - 3094   2015年6月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATURE PUBLISHING GROUP  

    Cancer initiation and progression are defined by the behavior of cancer cells per se and the development of tumor tissues, both of which are modulated by crosstalk between cancer cells and the surrounding microenvironment. Advances in cancer research have highlighted the significance of constant evolution of the tumor microenvironment, leading to tumor formation, metastasis and refractoriness to therapy. MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNAs that function as major players of posttranscriptional gene regulation in diverse biological processes. They function as both tumor suppressors and promoters in many aspects of the autonomous behavior of cancer cells. Theoretically, dysfunction in the gene regulatory networks of cancer cells is one of the major driving forces for alterations of ostensibly normal surrounding cells. In this context, the core targets of miRNAs, termed miRNA regulons, are currently being expanded to include various modulators of the tumor microenvironment. Recent advances have highlighted two important roles played by miRNAs in the evolution of tumor microenvironments: miRNAs in tumor cells transform the microenvironment via non-cell-autonomous mechanisms, and miRNAs in neighboring cells stabilize cancer hallmark traits. These observations epitomize the distal and proximal functions of miRNAs in tumor microenvironments, respectively. Such regulation by miRNAs affects tumor angiogenesis, immune invasion and tumor-stromal interactions. This review summarizes recent findings on the mechanisms of miRNA-mediated regulation of tumor microenvironments, with a perspective on the design of therapeutic interventions.

    DOI: 10.1038/onc.2014.254

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  35. Control of HCV Replication With iMIRs, a Novel Anti-RNAi Agent 査読有り 国際誌

    Saori Itami, Yutaka Eguchi, Takayuki Mizutani, Eriko Aoki, Tadaaki Ohgi, Masahiko Kuroda, Takahiro Ochiya, Nobuyuki Kato, Hiroshi I. Suzuki, Norifumi Kawada, Yoshiki Murakami

    Molecular Therapy-Nucleic Acids   4 巻   頁: e219   2015年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATURE PUBLISHING GROUP  

    MicroRNAs (miRNAs) serve important roles in regulating various physiological activities through RNA interference (RNAi). miR-122 is an important mediator of RNAi that is known to control hepatitis C virus (HCV) replication and is being investigated in clinical trials as a target for anti-HCV therapy. In this study, we developed novel oligonucleotides containing non-nucleotide residues, termed iMIRs, and tested their abilities to inhibit miR-122 function. We compared the inhibitory effects of iMIRs and locked nucleic acids (LNAs) on HCV replication in OR6 cells, which contained full-length HCV (genotype 1b) and a luciferase reporter gene. We found that RNA-type iMIRs with bulge-type, imperfect complementarity with respect to miR-122 were 10-fold more effective than LNAs in inhibiting HCV replication and functioned in a dose-dependent manner. Moreover, iMIR treatment of OR6 cells reduced HCV replication without inducing interferon responses or cellular toxicity. Based on these results, we suggest that iMIRs can inhibit HCV replication more effectively than LNAs and are therefore promising as novel antiviral agents.

    DOI: 10.1038/mtna.2014.71

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  36. An Integrative Analysis of the Tumorigenic Role of TAZ in Human Non-Small Cell Lung Cancer 査読有り 国際誌

    Satoshi Noguchi, Akira Saito, Masafumi Horie, Yu Mikami, Hiroshi I. Suzuki, Yasuyuki Morishita, Mitsuhiro Ohshima, Yoshimitsu Abiko, Johanna Sofia Margareta Mattsson, Helena Koenig, Miriam Lohr, Karolina Edlund, Johan Botling, Patrick Micke, Takahide Nagase

    Clinical Cancer Research   20 巻 ( 17 ) 頁: 4660 - 4672   2014年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    Purpose: TAZ, also known as WWTR1, has recently been suggested as an oncogene in non-small cell lung cancer (n =SCLC). We investigated the clinical relevance of TAZ expression and its functional role in NSCLC tumorigenesis.
    Experimental Design: We characterized TAZ at the DNA (n = 192), mRNA (n = 196), and protein levels (n = 345) in an NSCLC patient cohort. Gene expression analysis was complemented by a meta-analysis of public datasets (n = 1,382). The effects of TAZ on cell proliferation and cell cycle were analyzed in cell cultures and on tumor growth in mice. TAZ-dependent microarray-based expression profiles in NSCLC cells were combined with molecular profiles in human NSCLC tissues for in silico analysis.
    Results: Higher TAZmRNA and protein levels were associated with shorter patient survival. Transduction of TAZ enhanced cell proliferation and tumorigenesis in bronchial epithelial cells, whereas TAZ silencing suppressed cell proliferation and induced cell cycle arrest in NSCLC cells. Microarray and cell culture experiments showed that ErbB ligands (amphiregulin, epiregulin, and neuregulin 1) are downstream targets of TAZ. Our in silico analysis revealed a TAZ signature that substantiated the clinical impact of TAZ and confirmed its relationship to the epidermal growth factor receptor signaling pathway.
    Conclusion: TAZ expression defines a clinically distinct subgroup of patients with NSCLC. ErbB ligands are suggested to mediate the effects of TAZ on lung cancer progression. Our findings emphasize the tumorigenic role of TAZ and may serve as the basis for new treatment strategies. (C) 2014 AACR.

    DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3328

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  37. Differential knockdown of TGF-β ligands in a three-dimensional co-culture tumor- stromal interaction model of lung cancer. 査読有り 国際誌

    Horie M, Saito A, Noguchi S, Yamaguchi Y, Ohshima M, Morishita Y, Suzuki HI, Kohyama T, Nagase T

    BMC Cancer   14 巻   頁: 580   2014年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1186/1471-2407-14-580

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  38. EVI1 oncogene promotes KRAS pathway through suppression of microRNA-96 in pancreatic carcinogenesis 査読有り 国際誌

    M. Tanaka, H. I. Suzuki, J. Shibahara, A. Kunita, T. Isagawa, A. Yoshimi, M. Kurokawa, K. Miyazono, H. Aburatani, S. Ishikawa, M. Fukayama

    Oncogne   33 巻 ( 19 ) 頁: 2454 - 2463   2014年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATURE PUBLISHING GROUP  

    Despite frequent KRAS mutation, the early molecular mechanisms of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) development have not been fully elucidated. By tracking a potential regulator of another feature of PDAC precursors, acquisition of foregut or gastric epithelial gene signature, we herein report that aberrant overexpression of ecotropic viral integration site 1 (EVI1) oncoprotein, which is usually absent in normal pancreatic duct, is a widespread marker across the full spectrum of human PDAC precursors and PDAC. In pancreatic cancer cells, EVI1 depletion caused remarkable inhibition of cell growth and migration, indicating its oncogenic roles. Importantly, we found that EVI1 upregulated KRAS expression through suppression of a potent KRAS suppressor, miR-96, in pancreatic cancer cells. Collectively, the present findings suggest that EVI1 overexpression and KRAS mutation converge on activation of the KRAS pathway in early phases of pancreatic carcinogenesis and propose EVI1 and/or miR-96 as early markers and therapeutic targets in this dismal disease.

    DOI: 10.1038/onc.2013.204

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  39. Bone morphogenetic protein-9 inhibits lymphatic vessel formation via activin receptor-like kinase 1 during development and cancer progression 査読有り 国際誌

    Yasuhiro Yoshimatsu, Yulia G. Lee, Yuichi Akatsu, Luna Taguchi, Hiroshi I. Suzuki, Sara I. Cunha, Kazuichi Maruyama, Yuka Suzuki, Tomoko Yamazaki, Akihiro Katsura, S. Paul Oh, Teresa A. Zimmers, Se-Jin Lee, Kristian Pietras, Gou Young Koh, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe

    Proc Natl Acad Sci U S A.   110 巻 ( 47 ) 頁: 18940 - 18945   2013年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATL ACAD SCIENCES  

    Lymphatic vessels (LVs) play critical roles in the maintenance of fluid homeostasis and in pathological conditions, including cancer metastasis. Although mutations in ALK1, a member of the transforming growth factor (TGF)-beta/bone morphogenetic protein (BMP) receptor family, have been linked to hereditary hemorrhagic telangiectasia, a human vascular disease, the roles of activin receptor-like kinase 1(ALK-1) signals in LV formation largely remain to be elucidated. We show that ALK-1 signals inhibit LV formation, and LVs were enlarged in multiple organs in Alk1-depleted mice. These inhibitory effects of ALK-1 signaling were mediated by BMP-9, which decreased the number of cultured lymphatic endothelial cells. Bmp9-deficient mouse embryos consistently exhibited enlarged dermal LVs. BMP-9 also inhibited LV formation during inflammation and tumorigenesis. BMP-9 downregulated the expression of the transcription factor prospero-related homeobox 1, which is necessary to maintain lymphatic endothelial cell identity. Furthermore, silencing prospero-related homeobox 1 expression inhibited lymphatic endothelial cell proliferation. Our findings reveal a unique molecular basis for the physiological and pathological roles of BMP-9/ALK-1 signals in LV formation.

    DOI: 10.1073/pnas.1310479110

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  40. Computational dissection of distinct microRNA activity signatures associated with peripheral T cell lymphoma subtypes 査読有り 国際誌

    H. I. Suzuki, H. Matsuyama, M. Noguchi, T. Yao, N. Komatsu, H. Mano, K. Sugimoto, K. Miyazono

    Leukemia   27 巻 ( 10 ) 頁: 2107 - 2111   2013年10月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATURE PUBLISHING GROUP  

    DOI: 10.1038/leu.2013.121

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  41. Widespread inference of weighted microRNA-mediated gene regulation in cancer transcriptome analysis 査読有り 国際誌

    Hiroshi I. Suzuki, Hajime Mihira, Tetsuro Watabe, Koichi Sugimoto, Kohei Miyazono

    Nucleic Acids Research   41 巻 ( 5 ) 頁: e62   2013年3月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:OXFORD UNIV PRESS  

    MicroRNAs (miRNAs) comprise a gene-regulatory network through sequence complementarity with target mRNAs. Previous studies have shown that mammalian miRNAs decrease many target mRNA levels and reduce protein production predominantly by target mRNA destabilization. However, it has not yet been fully assessed whether this scheme is widely applicable to more realistic conditions with multiple miRNA fluctuations. By combining two analytical frameworks for detecting the enrichment of gene sets, Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) and Functional Assignment of miRNAs via Enrichment (FAME), we developed GSEA-FAME analysis (GFA), which enables the prediction of miRNA activities from mRNA expression data using rank-based enrichment analysis and weighted evaluation of miRNA-mRNA interactions. This cooperative approach delineated a better widespread correlation between miRNA expression levels and predicted miRNA activities in cancer transcriptomes, thereby providing proof-of-concept of the mRNA-destabilization scenario. In an integrative analysis of The Cancer Genome Atlas (TCGA) multidimensional data including profiles of both mRNA and miRNA, we also showed that GFA-based inference of miRNA activity could be used for the selection of prognostic miRNAs in the development of cancer survival prediction models. This approach proposes a next-generation strategy for the interpretation of miRNA function and identification of target miRNAs as biomarkers and therapeutic targets.

    DOI: 10.1093/nar/gks1439

    Web of Science

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  42. An integrated expression profiling reveals target genes of TGF-β and TNF-α possibly mediated by microRNAs in lung cancer cells. 査読有り 国際誌

    Saito A, Suzuki HI, Horie M, Ohshima M, Morishita Y, Abiko Y, Nagase T

    PLoS One   8 巻 ( 2 ) 頁: e56587   2013年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1371/journal.pone.0056587

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  43. Sjogren Syndrome Antigen B (SSB)/La Promotes Global MicroRNA Expression by Binding MicroRNA Precursors through Stem-Loop Recognition 査読有り 国際誌

    Chunyang Liang, Ke Xiong, Keith E. Szulwach, Yi Zhang, Zhaohui Wang, Junmin Peng, Mingui Fu, Peng Jin, Hiroshi I. Suzuki, Qinghua Liu

    Journal of Biological Chemistry   288 巻 ( 1 ) 頁: 723 - 736   2013年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC  

    MicroRNAs (miRNA) control numerous physiological and pathological processes. Typically, the primary miRNA (pri-miRNA) transcripts are processed by nuclear Drosha complex into similar to 70-nucleotide stem-loop precursor miRNAs (pre-miRNA), which are further cleaved by cytoplasmic Dicer complex into similar to 21-nucleotide mature miRNAs. However, it is unclear how nascent pre-miRNAs are protected from ribonucleases, such as MCPIP1, that degrade pre-miRNAs to abort miRNA production. Here, we identify Sjogren syndrome antigen B (SSB)/La as a pre-miRNA-binding protein that regulates miRNA processing in vitro. All three RNA-binding motifs (LAM, RRM1, and RRM2) of La/SSB are required for efficient pre-miRNA binding. Intriguingly, La/SSB recognizes the characteristic stem-loop structure of pre-miRNAs, of which the majority lack a 3' UUU terminus. Moreover, La/SSB associates with endogenous pri-/pre-miRNAs and promotes miRNA biogenesis by stabilizing pre-miRNAs from nuclease (e.g. MCPIP1)-mediated decay in mammalian cells. Accordingly, we observed positive correlations between the expression status of La/SSB and Dicer in human cancer transcriptome and prognosis. These studies identify an important function of La/SSB as a global regulator of miRNA expression, and implicate stem-loop recognition as a major mechanism that mediates association between La/SSB and diverse RNA molecules.

    DOI: 10.1074/jbc.M112.401323

    Web of Science

    PubMed

  44. P53 actions on microRNA expression and maturation pathway 査読有り 国際誌

    Hiroshi I. Suzuki, Kohei Miyazono

    Methods in Molecular Biology   962 巻   頁: 165 - 181   2013年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The tumor suppressor p53 orchestrates multiple cellular pathways as a central node of anti-oncogenic programs in response to DNA damage, oncogene activation, and several stresses. In addition to the principal role as a transcription factor that transactivates many target genes involved in apoptosis and cell cycle control, p53 has been shown to exert various transactivation-independent effects both in the nucleus and in the cytoplasm. Diversity of p53 activities is further emphasized by the recent studies revealing the close interaction between the p53 and microRNA (miRNA) world. We recently demonstrated that p53 promotes the processing of several primary miRNA transcripts through association with Drosha, a central RNase III in miRNA biogenesis, under DNA damage-inducing conditions. In contrast to wild-type p53, cancer-derived p53 mutants attenuate miRNA maturation. These findings reveal a novel aspect of p53 activities and suggest complex crosstalks between miRNA biogenesis and intracellular signaling pathways. In this chapter, we describe the methods for evaluation of the effects of p53 on miRNA expression, an interaction between pri-miRNA and Drosha complex, and pri-miRNA processing activity of the Drosha complex. © 2013 Springer Science+Business Media New York.

    DOI: 10.1007/978-1-62703-236-0-14

    Scopus

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  45. Prostate Cancer Cells and Bone Stromal Cells Mutually Interact with Each Other through Bone Morphogenetic Protein-mediated Signals 査読有り 国際誌

    Hikaru Nishimori, Shogo Ehata, Hiroshi I. Suzuki, Yoko Katsuno, Kohei Miyazono

    Journal of Biological Chemistry   287 巻 ( 24 ) 頁: 20037 - 20046   2012年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC  

    Functional interactions between cancer cells and the bone microenvironment contribute to the development of bone metastasis. Although the bone metastasis of prostate cancer is characterized by increased ossification, the molecular mechanisms involved in this process are not fully understood. Here, the roles of bone morphogenetic proteins (BMPs) in the interactions between prostate cancer cells and bone stromal cells were investigated. In human prostate cancer LNCaP cells, BMP-4 induced the production of Sonic hedgehog (SHH) through a Smad-dependent pathway. In mouse stromal MC3T3-E1 cells, SHH up-regulated the expression of activin receptor IIB (ActR-IIB) and Smad1, which in turn enhanced BMP-responsive reporter activities in these cells. The combined stimulation with BMP-4 and SHH of MC3T3-E1 cells cooperatively induced the expression of osteoblastic markers, including alkaline phosphatase, bone sialoprotein, collagen type II alpha 1, and osteocalcin. When MC3T3-E1 cells and LNCaP cells were co-cultured, the osteoblastic differentiation of MC3T3-E1 cells, which was induced by BMP-4, was accelerated by SHH from LNCaP cells. Furthermore, LNCaP cells and BMP-4 cooperatively induced the production of growth factors, including fibroblast growth factor (FGF)-2 and epidermal growth factor (EGF) in MC3T3-E1 cells, and these may promote the proliferation of LNCaP cells. Taken together, our findings suggest that BMPs provide favorable circumstances for the survival of prostate cancer cells and the differentiation of bone stromal cells in the bone microenvironment, possibly leading to the osteoblastic metastasis of prostate cancer.

    DOI: 10.1074/jbc.M112.353094

    Web of Science

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  46. TGF-β-induced mesenchymal transition of MS-1 endothelial cells requires Smad-dependent cooperative activation of Rho signals and MRTF-A. 査読有り 国際誌

    Mihira H, Suzuki HI, Akatsu Y, Yoshimatsu Y, Igarashi T, Miyazono K, Watabe T

    Journal of Biochemistry   151 巻 ( 2 ) 頁: 145 - 156   2012年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/jb/mvr121

    Web of Science

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  47. Control of MicroRNA Maturation by p53 Tumor Suppressor and MCPIP1 Ribonuclease 査読有り 国際誌

    Hiroshi I. Suzuki, Kohei Miyazono

    Enzymes   32 巻   頁: 163 - 183   2012年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    MicroRNAs (miRNAs) are small noncoding RNAs that function as major players of posttranscriptional gene regulation in diverse species. In mammals, the biogenesis of miRNAs is executed by cooperation of multiple biochemical reactions including processing of miRNA precursors by two central endoribonucleases, Drosha and Dicer. While the transcription of miRNA precursors is regulated by various transcription factors, it has been recently unlabeled that miRNA maturation is further subjected to a range of regulatory mechanisms in miRNA processome. We previously demonstrated that a key regulator of tumor suppression, p53, modulates Drosha-mediated processing of primary miRNA transcripts. The pathways for miRNA maturation also dynamically cross talk with other intracellular signaling pathways. Further, we recently revealed that MCPIP1, an immune regulator, antagonizes Dicer and suppresses miRNA processing as another important endoribonuclease. In addition, recent evidences highlighted alterations of miRNA biogenesis in cancer pathogenesis. These advances in miRNA metabolome would bring deep insights for understanding alterations of miRNAs in diverse disease pathogenesis and for development of miRNA-based therapeutic applications. In this chapter, we summarize our findings and advances in miRNA metabology. © 2012 Elsevier Inc.

    DOI: 10.1016/B978-0-12-404741-9.00008-8

    Scopus

  48. miR-135b mediates NPM-ALK-driven oncogenicity and renders IL-17-producing immunophenotype to anaplastic large cell lymphoma 査読有り 国際誌

    Hironori Matsuyama, Hiroshi I. Suzuki, Hikaru Nishimori, Masaaki Noguchi, Takashi Yao, Norio Komatsu, Hiroyuki Mano, Koichi Sugimoto, Kohei Miyazono

    Blood   118 巻 ( 26 ) 頁: 6881 - 6892   2011年12月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER SOC HEMATOLOGY  

    Many transformed lymphoma cells show immune-phenotypes resembling the corresponding normal lymphocytes; thus, they provide a guide for proper diagnosis and present promising routes to improve their pathophysiologic understanding and to identify novel therapeutic targets. However, the underlying molecular mechanism(s) of these aberrant immunephenotypes is largely unknown. Here, we report that microRNA-135b (miR-135b) mediates nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK)-driven oncogenicity and empowers IL-17-producing immunophenotype in anaplastic large cell lymphoma (ALCL). NPM-ALK oncogene strongly promoted the expression of miR-135b and its host gene LEMD1 through activation of signal transducer and activator of transcription (STAT) 3. In turn, elevated miR-135b targeted FOXO1 in ALCL cells. miR-135b introduction also decreased chemosensitivity in Jurkat cells, suggesting its contribution to oncogenic activities of NPM-ALK. Interestingly, miR-135b suppressed T-helper (Th) 2 master regulators STAT6 and GATA3, and miR-135b blockade attenuated IL-17 production and paracrine inflammatory response by ALCL cells, indicating that miR-135b-mediated Th2 suppression may lead to the skewing to ALCL immunophenotype overlapping with Th17 cells. Furthermore, antisense-based miR-135b inhibition reduced tumor angiogenesis and growth in vivo, demonstrating significance of this "Th17 mimic" pathway as a therapeutic target. These results collectively illuminated unique contribution of oncogenic kinase-linked microRNA to tumorigenesis through modulation of tumor immune-phenotype and microenvironment. (Blood.2011;118(26):6881-6892)

    DOI: 10.1182/blood-2011-05-354654

    Web of Science

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  49. MCPIP1 Ribonuclease Antagonizes Dicer and Terminates MicroRNA Biogenesis through Precursor MicroRNA Degradation 査読有り 国際誌

    Hiroshi I. Suzuki, Mayu Arase, Hironori Matsuyama, Young Lim Choi, Toshihide Ueno, Hiroyuki Mano, Koichi Sugimoto, Kohei Miyazono

    Molecular Cell   44 巻 ( 3 ) 頁: 424 - 436   2011年11月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:CELL PRESS  

    MicroRNAs (miRNAs) are versatile regulators of gene expression and undergo complex maturation processes. However, the mechanism(s) stabilizing or reducing these small RNAs remains poorly understood. Here we identify mammalian immune regulator MCPIP1 (Zc3h12a) ribonuclease as a broad suppressor of miRNA activity and biogenesis, which counteracts Dicer, a central ribonuclease in miRNA processing. MCPIP1 suppresses miRNA biosynthesis via cleavage of the terminal loops of precursor miRNAs (pre-miRNAs). MCPIP1 also carries a vertebrate-specific oligomerization domain important for pre-miRNA recognition, indicating its recent evolution. Furthermore, we observed potential antagonism between MCPIP1 and Dicer function in human cancer and found a regulatory role of MCPIP1 in the signaling axis comprising miR-155 and its target c-Maf. These results collectively suggest that the balance between processing and destroying ribonucleases modulates miRNA biogenesis and potentially affects pathological miRNA dysregulation. The presence of this abortive processing machinery and diversity of MCPIP1-related genes may imply a dynamic evolutional transition of the RNA silencing system.

    DOI: 10.1016/j.molcel.2011.09.012

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  50. Cell Type-specific Target Selection by Combinatorial Binding of Smad2/3 Proteins and Hepatocyte Nuclear Factor 4 alpha in HepG2 Cells 査読有り 国際誌

    Anna Mizutani, Daizo Koinuma, Shuichi Tsutsumi, Naoko Kamimura, Masato Morikawa, Hiroshi I. Suzuki, Takeshi Imamura, Kohei Miyazono, Hiroyuki Aburatani

    Journal of Biological Chemistry   286 巻 ( 34 ) 頁: 29848 - 29860   2011年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC  

    Specific regulation of target genes by transforming growth factor-beta (TGF-beta) in a given cellular context is determined in part by transcription factors and cofactors that interact with the Smad complex. In this study, we determined Smad2 and Smad3 (Smad2/3) binding regions in the promoters of known genes in HepG2 hepatoblastoma cells, and we compared them with those in HaCaT epidermal keratinocytes to elucidate the mechanisms of cell type- and context-dependent regulation of transcription induced by TGF-beta. Our results show that 81% of the Smad2/3 binding regions in HepG2 cells were not shared with those found in HaCaT cells. Hepatocyte nuclear factor 4 alpha (HNF4 alpha) is expressed in HepG2 cells but not in HaCaT cells, and the HNF4 alpha-binding motif was identified as an enriched motif in the HepG2-specific Smad2/3 binding regions. Chromatin immunoprecipitation sequencing analysis of HNF4 alpha binding regions under TGF-beta stimulation revealed that 32.5% of the Smad2/3 binding regions overlapped HNF4 alpha bindings. MIXL1 was identified as a new combinatorial target of HNF4 alpha and Smad2/3, and both the HNF4 alpha protein and its binding motif were required for the induction of MIXL1 by TGF-beta in HepG2 cells. These findings generalize the importance of binding of HNF4 alpha on Smad2/3 binding genomic regions for HepG2-specific regulation of transcription by TGF-beta and suggest that certain transcription factors expressed in a cell type-specific manner play important roles in the transcription regulated by the TGF-beta-Smad signaling pathway.

    DOI: 10.1074/jbc.M110.217745

    Web of Science

    PubMed

  51. Emerging complexity of microRNA generation cascades 査読有り 国際誌

    Hiroshi I. Suzuki, Kohei Miyazono

    Journal of Biochemistry   149 巻 ( 1 ) 頁: 15 - 25   2011年1月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:OXFORD UNIV PRESS  

    MicroRNA (miRNA) modules are built in genetic networks as a complex regulatory layer directing post-transcriptional gene regulation. miRNAs coordinate a broad spectra of gene expression programs mainly through modulation of mRNA metabolism. Perturbations of miRNA networks are linked to a wide variety of pathological processes, including cardiovascular diseases and cancer. While the mechanisms regulating miRNA biogenesis were previously poorly understood, recent findings have shed light on the regulatory mechanisms of miRNAs themselves, especially their biogenesis. Multiple steps of miRNA maturation could potentially provide a variety of regulatory options to generate mature miRNAs differentially and produce gradation in miRNA processing efficiency. Several studies have demonstrated that miRNA maturation pathways crosstalk with intracellular signalling molecules, including p53, Smad proteins and estrogen receptor. Other lines of evidence have demonstrated the involvement of multiple RNA binding proteins in biased processing of different miRNA species. This review summarizes accumulating evidence for the emerging complexity and dynamics of regulated miRNA processing. These findings will lead to better understanding of miRNA dynamics in various pathogenetic pathways and provide the molecular basis for diagnostic and therapeutic strategies based on small RNA biology.

    DOI: 10.1093/jb/mvq113

    Web of Science

    PubMed

  52. Biliary cast syndrome and benign biliary stricture as complications of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 査読有り 国際誌

    Masataka Hosoi, Yasuhito Nannya, Takashi Sasaki, Hiroshi I. Suzuki, Koki Ueda, Takeshi Tsujino, Hiroyuki Isayama, Tsuyoshi Takahashi, Kazuhiko Koike, Mineo Kurokawa

    Annals Of Hematology   89 巻 ( 12 ) 頁: 1287 - 1289   2010年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER  

    DOI: 10.1007/s00277-010-0942-0

    Web of Science

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  53. Dynamics of microRNA biogenesis: crosstalk between p53 network and microRNA processing pathway 査読有り 国際誌

    Hiroshi I. Suzuki, Kohei Miyazono

    JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM   88 巻 ( 11 ) 頁: 1085 - 1094   2010年11月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER  

    MicroRNAs (miRNAs) are pivotal regulators involved in various biological functions through the post-transcriptional regulation of gene expression. Alterations of miRNA expression and function contribute to both physiological and pathological processes such as development and cancer. While their roles have been attracting more attention in connection with tumor development, the mechanisms regulating miRNA biogenesis have not been well understood. Accumulating evidences have revealed the dynamic regulation of miRNA biosynthesis by several regulatory factors and demonstrated the complexity of miRNA-mediated gene regulation. In addition, several reports showed the interplay between the p53 tumor suppressor network and the miRNA-mediated gene regulatory system. We recently found that p53 modulates miRNA maturation at the processing step of primary miRNA transcripts, unraveling a novel function of p53. Here, we review the recent understanding of functional links between miRNA biogenesis and intracellular signaling pathways, with particular focus on the crosstalk between the p53 network and the miRNA biogenesis machinery. Further characterization of controlling elements for miRNA production and activity would provide important insights for a comprehensive understanding of the miRNA function in health and disease.

    DOI: 10.1007/s00109-010-0650-1

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  54. Regulation of autophagy by transforming growth factor-β (TGF-β) signaling. 査読有り 国際誌

    Suzuki HI, Kiyono K, Miyazono K

    Autophagy   6 巻 ( 5 ) 頁: 645 - 647   2010年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.4161/auto.6.5.12046

    Web of Science

    PubMed

  55. Erdheim-Chester disease: Multisystem involvement and management with interferon-alpha 査読有り 国際誌

    Hiroshi I. Suzuki, Noriko Hosoya, Kiyoshi Miyagawa, Satoshi Ota, Hiroko Nakashima, Noriko Makita, Mineo Kurokawa

    Leukemia Research   34 巻 ( 1 ) 頁: E21 - E24   2010年1月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    DOI: 10.1016/j.leukres.2009.07.026

    Web of Science

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  56. Autophagy Is Activated by TGF-beta and Potentiates TGF-beta-Mediated Growth Inhibition in Human Hepatocellular Carcinoma Cells 査読有り 国際誌

    Kunihiko Kiyono, Hiroshi I. Suzuki, Hironori Matsuyama, Yasuyuki Morishita, Akiyoshi Komuro, Mitsunobu R. Kano, Koichi Sugimoto, Kohei Miyazono

    Cancer Research   69 巻 ( 23 ) 頁: 8844 - 8852   2009年12月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    Transforming growth factor-beta (TGF-beta) is a multifunctional cytokine that regulates cell growth, differentiation, and apoptosis of various types of cells. Autophagy is emerging as a critical response of normal and cancer cells to environmental changes, but the relationship between TGF-beta signaling and autophagy has been poorly understood. Here, we showed that TGF-beta activates autophagy in human hepatocellular carcinoma cell tines. TGF-beta induced accumulation of autophagosomes and conversion of microtubule-associated protein I light chain 3 and enhanced the degradation rate of long-lived proteins. TGF-beta increased the mRNA expression levels of BECLIN1, ATG5, ATG7, and death-associated protein kinase (DAPK). Knockdown of Smad2/3, Smad4, or DAPK, or inhibition of c-Jun NH(2)-terminal kinase, attenuated TGF-beta-induced autophagy, indicating the involvement of both Smad and non-Smad pathway(s). TGF-beta activated autophagy earlier than execution of apoptosis (6-12 versus 48 h), and reduction of autophagy genes by small interfering RNA attenuated TGF-beta-mediated growth inhibition and induction of proapoptotic genes Bim and Bmf, suggesting the contribution of autophagy pathway to the growth-inhibitory effect of TGF-beta. Additionally, TGF-beta also induced autophagy in some mammary carcinoma cells, including MDA-MB-231 cells. These findings show that TGF-beta signaling pathway activates autophagy in certain human cancer cells and that induction of autophagy is a novel aspect of biological functions of TGF-beta. [Cancer Res 2009;69(23):8844-52]

    DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4401

    Web of Science

    PubMed

  57. c-Ski overexpression promotes tumor growth and angiogenesis through inhibition of transforming growth factor-beta signaling in diffuse-type gastric carcinoma 査読有り 国際誌

    Kunihiko Kiyono, Hiroshi I. Suzuki, Yasuyuki Morishita, Akiyoshi Komuro, Caname Iwata, Masakazu Yashiro, Kosei Hirakawa, Mitsunobu R. Kano, Kohei Miyazono

    CANCER SCIENCE   100 巻 ( 10 ) 頁: 1809 - 1816   2009年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC  

    c-Ski, originally identified as a proto-oncogene product, is an important negative regulator of transforming growth factor (TGF)-beta family signaling through interaction with Smad2, Smad3, and Smad4. High expression of c-Ski has been found in some cancers, including gastric cancer. We previously showed that disruption of TGF-beta signaling by dominant-negative TGF-beta type II receptor in a diffuse-type gastric carcinoma model accelerated tumor growth through induction of tumor angiogenesis by decreased expression of the anti-angiogenic factor thrombospondin (TSP)-1. Here, we examined the function of c-Ski in human diffuse-type gastric carcinoma OCUM-2MLN cells. Overexpression of c-Ski inhibited TGF-beta signaling in OCUM-2MLN cells. Interestingly, c-Ski overexpression resulted in extensive acceleration of the growth of subcutaneous xenografts in BALB/c nu/nu female mice (6 weeks of age). Similar to tumors expressing dominant-negative TGF-beta type II receptor, histochemical studies revealed less fibrosis and increased angiogenesis in xenografted tumors expressing c-Ski compared to control tumors. Induction of TSP-1 mRNA by TGF-beta was attenuated by c-Ski in vitro, and expression of TSP-1 mRNA was decreased in tumors expressing c-Ski in vivo. These findings suggest that c-Ski overexpression promotes the growth of diffuse-type gastric carcinoma through induction of angiogenesis. (Cancer Sci 2009; 100: 1809-1816).

    DOI: 10.1111/j.1349-7006.2009.01248.x

    Web of Science

    PubMed

  58. Modulation of microRNA processing by p53 査読有り 国際誌

    Hiroshi I. Suzuki, Kaoru Yamagata, Koichi Sugimoto, Takashi Iwamoto, Shigeaki Kato, Kohei Miyazono

    Nature   460 巻 ( 7254 ) 頁: 529 - U111   2009年7月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATURE PUBLISHING GROUP  

    MicroRNAs (miRNAs) have emerged as key post-transcriptional regulators of gene expression, involved in diverse physiological and pathological processes. Although miRNAs can function as both tumour suppressors and oncogenes in tumour development(1), a widespread downregulation of miRNAs is commonly observed in human cancers and promotes cellular transformation and tumorigenesis(2-4). This indicates an inherent significance of small RNAs in tumour suppression. However, the connection between tumour suppressor networks and miRNA biogenesis machineries has not been investigated in depth. Here we show that a central tumour suppressor, p53, enhances the post-transcriptional maturation of several miRNAs with growth-suppressive function, including miR-16-1, miR-143 and miR-145, in response to DNA damage. In HCT116 cells and human diploid fibroblasts, p53 interacts with the Drosha processing complex through the association with DEAD-box RNA helicase p68 (also known as DDX5) and facilitates the processing of primary miRNAs to precursor miRNAs. We also found that transcriptionally inactive p53 mutants interfere with a functional assembly between Drosha complex and p68, leading to attenuation of miRNA processing activity. These findings suggest that transcription-independent modulation of miRNA biogenesis is intrinsically embedded in a tumour suppressive program governed by p53. Our study reveals a previously unrecognized function of p53 in miRNA processing, which may underlie key aspects of cancer biology.

    DOI: 10.1038/nature08199

    Web of Science

    PubMed

  59. Diffuse-Type Gastric Carcinoma: Progression, Angiogenesis, and Transforming Growth Factor beta Signaling 査読有り 国際誌

    Akiyoshi Komuro, Masakazu Yashiro, Caname Iwata, Yasuyuki Morishita, Erik Johansson, Yoshiko Matsumoto, Akira Watanabe, Hiroyuki Aburatani, Hiroyuki Miyoshi, Kunihiko Kiyono, Yo-taro Shirai, Hiroshi I. Suzuki, Kosei Hirakawa, Mitsunobu R. Kano, Kohei Miyazono

    JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE   101 巻 ( 8 ) 頁: 592 - 604   2009年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:OXFORD UNIV PRESS INC  

    Diffuse-type gastric carcinoma is a cancer with poor prognosis that has high levels of transforming growth factor beta (TGF-beta) expression and thick stromal fibrosis. However, the association of TGF-beta signaling with diffuse-type gastric carcinoma has not been investigated in detail.
    We used a lentiviral infection system to express a dominant-negative TGF-beta type II receptor (dnT beta RII) or green fluorescent protein (GFP) as a control in the diffuse-type gastric carcinoma cell lines, OCUM-2MLN and OCUM-12. These infected cells and the corresponding parental control cells were subcutaneously or orthotopically injected into nude mice. Angiogenesis was inhibited by infecting cells with a lentivirus carrying the gene for angiogenic inhibitor thrombospondin-1 or by injecting mice intraperitoneally with the small-molecule angiogenic inhibitor sorafenib or with anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) neutralizing antibody (six or eight mice per group). Expression of phospho-Smad2 and thrombospondin-1 was investigated immunologically in human gastric carcinoma tissues from 102 patients. All statistical tests were two-sided.
    Expression of dnT beta RII into OCUM-2MLN cells did not affect their proliferation in vitro, but it accelerated the growth of subcutaneously or orthotopically transplanted tumors in vivo (eg, for mean volume of subcutaneous tumors on day 10 relative to that on day 0: dnT beta RII tumors = 3.49 and GFP tumors = 2.46, difference = 1.02, 95% confidence interval [CI] = 0.21 to 1.84; P = .003). The tumors expressing dnT beta RII had higher levels of angiogenesis than those expressing GFP because of decreased thrombospondin-1 production. Similar results were obtained with OCUM-12 cells. Expression of thrombospondin-1 in the dnT beta RII tumor or treatment with sorafenib or anti-VEGF antibody reduced tumor growth, whereas knockdown of thrombospondin-1 expression resulted in more accelerated growth of OCUM-2MLN tumors than of GFP tumors (eg, mean tumor volumes on day 14 relative to those on day 0: thrombospondin-1-knockdown tumors = 4.91 and GFP tumors = 3.79, difference = 1.12, 95% CI = 0.80 to 1.44; P < .001). Positive association between phosphorylated Smad2 and thrombospondin-1 immunostaining was observed in human gastric carcinoma tissues.
    Disruption of TGF-beta signaling in diffuse-type gastric carcinoma models appeared to accelerate tumor growth, apparently through increased tumor angiogenesis that was induced by decreased expression of thrombospondin-1.

    DOI: 10.1093/jnci/djp058

    Web of Science

    PubMed

  60. Resovist-enhanced MRI for preoperative assessment of colorectal hepatic metastases: a case of multiple bile duct hamartomas associated with colon cancer 査読有り

    Hiroshi Suzuki, Giichiro Tsurita, Soichiro Ishihara, Masaaki Akahane, Joji Kitayama, Hirokazu Nagawa

    Case Rep Gastroenterol   2 巻 ( 3 ) 頁: 509 - 516   2008年9月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  61. Late-onset pneumatosis cystoides intestinalis associated with non-infectious pulmonary complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. 査読有り

    Hiroshi I Suzuki, Koji Izutsu, Takuro Watanabe, Kumi Oshima , Yoshinobu Kanda, Toru Motokura, Shigeru Chiba, Mineo Kurokawa

    International Journal of Hematology   88 巻 ( 1 ) 頁: 116 - 118   2008年7月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  62. Herpes simplex encephalitis and subsequent cytomegalovirus encephalitis after chemoradiotherapy for central nervous system lymphoma: a case report and literature review. 査読有り

    Hiroshi I Suzuk, Akira Hangaishi, Noriko Hosoya, Takuro Watanabe , Yoshinobu Kanda, Toru Motokura, Shigeru Chiba, Mineo Kurokawa

    International Journal of Hematology   87 巻 ( 5 ) 頁: 538 - 541   2008年6月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  63. Antileukemic immunity associated with antineutrophil antibody production after allogeneic hematopoietic SCT for myeloid/NK-cell precursor acute leukemia. 査読有り

    Hi Suzuki, T Suzuki, A Kamijo, S Oota, H Sato, A Hangaishi, T Takahashi, Y Kanda, T Motokura, S Chiba, M Kurokawa

    Bone Marrow Transplantation   42 巻 ( 4 ) 頁: 285 - 287   2008年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  64. Disseminated adenovirus disease by multiple adenovirus serotypes following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. 査読有り

    Hiroshi I Suzuki, Takashi Asai, Kiyomi Okada, Yukumasa Kazuyama, Tsuyoshi Takahashi, Yoshinobu Kanda, Shigeru Chiba, Mineo Kurokawa

    Biology of Blood and Marrow Transplantation   14 巻 ( 3 ) 頁: 353 - 355   2008年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.bbmt.2007.12.001

    DOI: 10.1016/j.bbmt.2007.12.001

  65. Drug-induced hypersensitivity syndrome with rapid hematopoietic reconstitution during treatment for acute myeloid leukemia. 査読有り

    Hiroshi I Suzuki, Takashi Asai, Zenshiro Tamaki, Akira Hangaishi, Shigeru Chiba, Mineo Kurokawa

    Haematologica   93 巻 ( 3 ) 頁: 469 - 470   2008年3月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  66. Inhibition of endogenous TGF-beta signaling enhances lymphangiogenesis. 査読有り

    Masako Oka, Caname Iwata, Hiroshi I Suzuki, Kunihiko Kiyono, Yasuyuki Morishita, Tetsuro Watabe, Akiyoshi Komuro, Mitsunobu R Kano, Kohei Miyazono

    Blood   111 巻 ( 9 ) 頁: 4571 - 4579   2008年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  67. Activin-Nodal signaling is involved in propagation of mouse embryonic stem cells. 査読有り

    Kazuya Ogawa, Akira Saito, Hisanori Matsui, Hiroshi Suzuki, Satoshi Ohtsuka, Daisuke Shimosato, Yasuyuki Morishita, Tetsuro Watabe, Hitoshi Niwa, Kohei Miyazono

    Journal of Cell Science   120 巻   頁: 55 - 65   2007年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  68. RANKL maintains bone homeostasis through c-Fos-dependent induction of interferon-beta. 査読有り

    Hiroshi Takayanagi, Sunhwa Kim, Koichi Matsuo, Hiroshi Suzuki, Tomohiko Suzuki, Kojiro Sato, Taeko Yokochi, Hiromi Oda, Kozo Nakamura, Nobutaka Ida, Erwin F Wagner, Tadatsugu Taniguchi

    Nature   416 巻 ( 6882 ) 頁: 744 - 749   2002年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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MISC 42

  1. 液-液相分離によるゲノム制御におけるRNAの役割

    鈴木洋  

    月刊細胞 (細胞)54 巻 ( 8 ) 頁: 756 - 762   2022年7月

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    担当区分:筆頭著者, 最終著者, 責任著者  

  2. 造血器腫瘍におけるRNA修飾機構の治療標的としての可能性

    鈴木洋  

    月刊血液内科 (Hematology)84 巻 ( 5 ) 頁: 756 - 762   2022年5月

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    担当区分:筆頭著者, 最終著者, 責任著者  

  3. Now and then 〜研究の日々〜

    鈴木洋  

    実験医学40 巻 ( 4 ) 頁: 580 - 582   2022年3月

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    担当区分:筆頭著者, 最終著者, 責任著者  

  4. 第2部5章 デジタルPCRによるmiRNAの測定

    芳野聖子,小松真太郎,鈴木洋  

    実験医学部冊「リアルタイム・デジタルPCR実験スタンダード」   頁: 258 - 264   2022年1月

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    担当区分:最終著者, 責任著者  

  5. 第1部7章 miRNA生合成経路をみる(スーパーエンハンサーによるmiRNA生合成調節を例に)

    尾上耕一, 鈴木 洋  

    実験医学部冊「リアルタイム・デジタルPCR実験スタンダード」   頁: 131 - 140   2022年1月

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    担当区分:最終著者  

  6. スーパーエンハンサー制御ネットワークと造血器腫瘍

    鈴木 洋  

    血液内科83 巻 ( 1 ) 頁: 121 - 127   2021年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

  7. 【相分離 メカニズムと疾患"膜のないオルガネラ"はいかに機能するか?神経変性疾患・ウイルス感染とどう関わるか?】(第2章)相分離と細胞内構造 染色体・転写制御と相分離 転写凝集体とゲノム高次構造

    鈴木 洋  

    実験医学39 巻 ( 10 ) 頁: 1586 - 1591   2021年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)羊土社  

    ゲノムは複雑な三次元構造をとり、その大部分を占める非コード領域のうち、マスター転写因子やメディエーターなどの転写調節因子が高密度で集積するスーパーエンハンサーは、細胞のアイデンティティーの決定や疾患の病態形成において重要な役割をもつ。DNA結合タンパク質とRNA結合タンパク質の多くは相分離の立役者であるLC(low-complexity)ドメインを有するが、スーパーエンハンサーに注目した解析を通じて、RNAポリメラーゼII、さまざまな転写因子、メディエーターなどの転写調節因子が相分離を引き起こす性質をもつことが明らかになってきた。本稿では、このような転写制御分子群が形成する相分離が関与した転写凝集体(transcription condensate)とゲノムの三次元構造という2つの構造情報がどのようにリンクして遺伝子制御を調節しているのか、最新の知見を踏まえて議論する。(著者抄録)

  8. 北から南から:名古屋大学大学院医学系研究科附属神経疾患・腫瘍分子医学研究センター分子腫瘍学

    鈴木 洋  

    生化学93 巻 ( 4 ) 頁: 575   2021年

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    担当区分:筆頭著者, 最終著者, 責任著者  

  9. 相分離とスーパーエンハンサーによる遺伝子制御 (相分離生物学の全貌) -- (一対一から多対多へ)

    鈴木 洋  

    現代化学 : 増刊 ( 46 ) 頁: 152 - 156   2020年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:東京化学同人  

    CiNii Books

  10. ヒト疾患におけるマイクロRNAの機能獲得型変異の発見

    鈴木洋  

    実験医学37 巻 ( 14 ) 頁: 2322 - 2325   2020年9月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  11. 「柿の種」留学の意味: 早石修記念海外留学助成による留学体験記

    鈴木 洋  

    生化学92 巻 ( 6 ) 頁: 857   2020年

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    担当区分:筆頭著者, 最終著者, 責任著者  

  12. がんゲノミクスの解明と臨床応用 2 スーパーエンハンサーとがん

    鈴木洋  

    Bio Clinica34 巻 ( 9 ) 頁: 888 - 892   2019年8月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  13. 細胞内の相分離 スーパーエンハンサーと相分離型転写ファクトリー

    鈴木洋  

    実験医学37 巻 ( 9 ) 頁: 1411 - 1415   2019年6月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  14. 機能ゲノミクスのビッグデータデコンボリューションとceRBPコンセプトの実装

    鈴木洋  

    月刊臨床免疫・アレルギー科71 巻 ( 1 ) 頁: 92 - 96   2019年1月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  15. がん遺伝子の大規模なスクリーニングにおけるRNA結合タンパク質を介したオフターゲット効果

    鈴木洋, Phillip, A. Sharp  

    ライフサイエンス新着論文レビュー   2018年4月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  16. 転写の一時停止を空間的に分離することによりスプライシングと転写伸長チェックポイントとの関係を理解する

    鈴木洋, Phillip, A. Sharp  

    ライフサイエンス新着論文レビュー   2018年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  17. スーパーエンハンサーによるRNAプロセシングの制御

    鈴木洋, Phillip, A. Sharp  

    ライフサイエンス新着論文レビュー   2017年3月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  18. 24章 リンパ腫の分子生物学(訳)

    鈴木洋  

    デヴィータがんの分子生物学 第2版   頁: 440 - 474   2017年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  19. ncRNA研究と疾患,診断,創薬 1.miRNAネットワークとがん

    鈴木洋  

    実験医学33 巻 ( 20 ) 頁: 3312 - 3317   2015年12月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  20. マイクロRNA:生合成調節機構と遺伝子発現調節ネットワークの理解

    鈴木洋, 鈴木洋  

    生化学87 巻 ( 4 ) 頁: 413 - 421   2015年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本生化学会  

    CiNii Books

    J-GLOBAL

  21. マイクロRNAとは何か,古くて新しい非対称性の謎を解く

    鈴木洋, 宮園浩平  

    ライフサイエンス新着論文レビュー   2015年7月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  22. マイクロRNAと血液疾患 T細胞リンパ腫におけるマイクロRNAによるがんとがん微小環境の制御

    松山弘典, 鈴木洋, 宮園浩平  

    月刊血液内科68 巻 ( 6 ) 頁: 767 - 773   2014年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:科学評論社  

    CiNii Books

    J-GLOBAL

  23. マイクロRNAと血液疾患 マイクロRNAと造血器腫瘍

    鈴木洋, 宮園浩平  

    月刊血液内科68 巻 ( 6 ) 頁: 719 - 724   2014年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:科学評論社  

    CiNii Books

    J-GLOBAL

  24. 血液腫瘍と細胞表面抗原 遺伝子発現解析を用いたリンパ系腫瘍の分類

    鈴木洋, 宮園浩平  

    月刊血液内科67 巻 ( 6 ) 頁: 750 - 754   2013年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:科学評論社  

    CiNii Books

    J-GLOBAL

  25. RNA言語を編む:miRNA‐mRNAネットワーク同定へのアプローチ

    鈴木洋, 宮園浩平  

    細胞工学32 巻 ( 8 ) 頁: 886 - 892   2013年7月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:学研メディカル秀潤社 ; 1982-  

    CiNii Books

    J-GLOBAL

  26. 10 章 miRNA生合成経路をみる

    鈴木洋, 宮園浩平  

    原理からよくわかるリアルタイムPCR完全実験ガイド   頁: 137 - 146   2013年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  27. Circular RNA-RNA の新しい形とその機能

    鈴木洋  

    実験医学31 巻 ( 9 ) 頁: 1385 - 1386   2013年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  28. microRNAの新規生合成調節機構およびmicroRNAによるがん微小環境の制御

    鈴木洋  

    細胞科学研究財団助成研究報告集24 巻   頁: 34 - 64   2013年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:細胞科学研究財団  

  29. RNAバイオロジーの最先端【疾患モジュレーターとしての低分子RNA生合成機構】

    鈴木洋, 宮園浩平  

    月刊細胞44 巻 ( 14 ) 頁: 589 - 592   2012年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:ニューサイエンス社  

    CiNii Books

    J-GLOBAL

  30. 慢性リンパ性白血病におけるmicroRNAの機能異常

    鈴木洋, 宮園浩平  

    月刊血液内科65 巻 ( 6 ) 頁: 846 - 852   2012年12月

     詳細を見る

    記述言語:日本語   出版者・発行元:科学評論社  

    CiNii Books

    J-GLOBAL

  31. トップランナーに聞く : 最新医療に挑む若手研究者へのインタビュー(21)がん抑制遺伝子p53によるマイクロRNAプロセシング制御の解明

    鈴木 洋  

    最新医学67 巻 ( 9 ) 頁: 2050 - 2055   2012年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:最新医学社  

    CiNii Books

  32. microRNA創薬 3.がんにおけるmiRNA生合成機構の異常と治療標的としての可能性

    鈴木洋, 宮園浩平  

    遺伝子医学MOOK ( 23 ) 頁: 214 - 218   2012年9月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  33. microRNAの発現制御の異常と疾患【microRNAプロセシングとがん制御シグナル経路のクロストーク】

    鈴木洋, 宮園浩平  

    月刊細胞44 巻 ( 10 ) 頁: 448 - 451   2012年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:ニューサイエンス社  

    CiNii Books

    J-GLOBAL

  34. 11章 がんとオートファジー

    鈴木洋  

    がん増殖と悪性化の分子機構(宮澤恵二・伊藤進 編)   2012年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  35. 9章 がんとmicroRNA

    鈴木洋  

    がん増殖と悪性化の分子機構(宮澤恵二・伊藤進 編)   2012年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  36. 30章 リンパ腫(訳)

    鈴木洋  

    デヴィータがんの分子生物学   頁: 448 - 468   2012年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

  37. L-アスパラギナーゼのリンパ系腫瘍への殺傷効果はglutaminolysisの制御を介する

    杉本 耕一, 鈴木 洋, 藤村 務, 大野 麻美, 磯部 泰司, 佐々木 純, 森 健, 宮園 浩平, 小松 則夫  

    臨床血液52 巻 ( 9 ) 頁: 1123 - 1123   2011年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本血液学会-東京事務局  

    J-GLOBAL

  38. p53によるmicroRNAプロセシングの制御—p53の新たなる機能—

    鈴木洋, 宮園浩平  

    月刊血液・腫瘍科60 巻 ( 6 ) 頁: 787 - 792   2010年6月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  39. 消化器疾患におけるRNA医学の進展を探る small RNAsはどのようにしてつくられ,どのようにして遺伝子発現を制御するのか

    鈴木洋, 宮園浩平  

    分子消化器病7 巻 ( 1 ) 頁: 7 - 14   2010年3月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  40. p53‐microRNAインタラクティブネットワーク

    鈴木洋, 宮園浩平  

    細胞工学29 巻 ( 4 ) 頁: 378 - 383   2010年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:学研メディカル秀潤社  

    CiNii Books

    J-GLOBAL

  41. p53ワールド p53によるmicroRNA発現の制御—p53による新たな癌抑制機能のメカニズム

    鈴木洋, 宮園浩平  

    実験医学28 巻 ( 3 ) 頁: 404 - 410   2010年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  42. p53によるマイクロRNAプロセッシングの制御

    鈴木洋, 宮園浩平  

    分子消化器病6 巻 ( 4 ) 頁: 79 - 82   2009年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:日本語  

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科研費 14

  1. microRNA機能を抑制する新規核酸分子iMIRの開発と治療戦略の確立

    研究課題/研究課題番号:25640090  2013年4月 - 2015年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    恵口 豊, 村上 善基, 鈴木 洋, 落谷 孝広, 黒田 雅彦

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    担当区分:連携研究者 

    miR-16とmiR-21を標的としたiMIR (inhibitor of miRNA)分子のうち、miRNA結合配列をGly-Glyで結合した「Gly-Gly型iMIR」とテレフタル酸(TPA)で結合した「TPA型iMIR」に強い活性を確認した。さらに、miR-122を標的としたRNA型「Gly-Gly型iMIR」と「TPA型iMIR」に強いC型肝炎ウイルス増殖抑制能を見いだした。この活性は免疫応答を介さず、細胞増殖抑制能を示さないので、C型肝炎ウイルス感染に対する核酸医薬治療に利用できる可能性がある。これらの成果をMolecular Therapy-Nucleic Acidsに発表した。

  2. 低分子RNAネットワークのシステム的理解と新たな癌制御アプローチへの応用

    研究課題/研究課題番号:24689018  2012年4月 - 2014年3月

    科学研究費助成事業  若手研究(A)

    鈴木 洋

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:26520000円 ( 直接経費:20400000円 、 間接経費:6120000円 )

    本研究では、様々な病態における低分子RNAの発現異常の分子基盤となる低分子RNA生合成経路の新規調節機構、および悪性腫瘍との関係を明らかにすることを目的とする。また、低分子RNAの作動機構をネットワークレベルでシステム的に理解することを目的とする。平成24年度では、まず、miRNAによる標的mRNAの抑制効果を複数の内在性miRNAの発現量が変動する状況に外挿することが可能であるかを検討した。このために、GSEA-FAME analysis(GFA)という新規解析手法を開発し、癌のトランスクリプトームにおいてmiRNAがmRNA発現に与える負の影響が広範囲に観察されること、この原理を応用して、より頑健な新規バイオマーカーや新規治療標的をゲノムワイド発現解析から抽出できる可能性を明らかにした(Nucleic Acid Res, 41, e62)。また、これまでにMCPIP1と呼ばれるribonucleaseがmiRNAの生合成を抑制することを見出しているが、平成24年度では、MCPIP1によるmiRNA前駆体の分解を抑制するRNA結合タンパクLaとMCPIP1の関係について、乳癌の遺伝子発現データを解析し、DicerおよびLaとMCPIP1が拮抗関係にあることを見出した(J Biol Chem, 288, 723-736)。平成25年度では、GFA解析をT細胞リンパ腫の網羅的遺伝子発現解析データに拡張し、各リンパ腫サブタイプが特徴的なmiRNA活性パターンを示すことを明らかにするとともに、NPM-ALK陽性の悪性リンパ腫(未分化大細胞型リンパ腫)で発現異常が認められる複数のmiRNAの同定に成功し、mRNA発現データの解析からmiRNA―mRNAネットワークを類推できる可能性を新たに見出した(Leukemia, 27, 2107-2111)。
    25年度が最終年度であるため、記入しない。
    25年度が最終年度であるため、記入しない。
    25年度が最終年度であるため、記入しない。

  3. 低分子RNAの生合成機構の多様性と病態形成での役割に関する研究

    研究課題/研究課題番号:23112702  2011年4月 - 2013年3月

    科学研究費助成事業  新学術領域研究(研究領域提案型)

    鈴木 洋

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:9360000円 ( 直接経費:7200000円 、 間接経費:2160000円 )

    本研究では、マイクロRNA(miRNA)などの低分子RNAプログラムの品質管理機構の分子基盤を明らかにし、その機構の悪性腫瘍およびウイルス感染における役割を解析し、病態把握への応用の可能性を検討することを目的とする。本研究にて、MCPIP1と呼ばれる遺伝子をmiRNAによるRNAサイレンシングの負の調節因子として同定し、MCPIP1が細胞質でribonucleaseとしてmiRNA前駆体のループ部分を切断しmiRNAの生合成を終息させること、MCPIP1がmiRNAの生合成における中心的なribonucleaseであるDicerと拮抗することなどを見出し、これまで未知であったmiRNA産生を負に調節する経路を新たに発見した(Molecular Cell, 44, 424-436)。平成24年度には、MCPIP1によるmiRNA前駆体の分解を抑制するRNA結合タンパクLaとMCPIP1の関係について、乳癌の遺伝子発現データを解析し、結果として、DicerおよびLaとMCPIP1の発現量が乳癌の予後に与える影響が拮抗関係にあることを見出した(J Biol Chem, 288, 723-736)。また、癌における遺伝子発現調節ネットワークにおいて、miRNAによるネットワーク制御の意義を解明し、新規バイオマーカーや新規治療標的を見出すことを目的とし、GSEA-FAME analysis(GFA)という新規解析手法を開発した(Nucleic Acid Res, 41, e62)。
    24年度が最終年度であるため、記入しない。
    24年度が最終年度であるため、記入しない。

  4. マイクロRNAによる癌微小環境の制御・維持機構の解明

    研究課題/研究課題番号:22890038  2010年 - 2011年

    科学研究費助成事業  研究活動スタート支援

    鈴木 洋

      詳細を見る

    担当区分:研究代表者 

    配分額:3146000円 ( 直接経費:2420000円 、 間接経費:726000円 )

    本研究では、癌の進展を有利に導く癌微小環境の各側面(血管新生、免疫制御など)に関与するマイクロRNA(miRNA)の異常を同定し、それらのmiRNA群による癌微小環境の制御・維持機構を明らかとすることを目的とする。まず、造血器悪性腫瘍において、特徴的な染色体異常に起因する癌遺伝子の異常を伴う悪性リンパ腫に注目し、これらの腫瘍細胞で発現異常が認められるmiRNAの同定、および、その発現異常のメカニズム解析を行った。この結果、悪性リンパ腫において高発現を示すmiRNA-Xを同定し、miRNA-Xがこの癌遺伝子的異常、およびその下流の細胞内シグナル伝達経路の活性化に伴って誘導されることが明らかとなった。また、レンチウイルスを用いて特定のmiRNAの機能を阻害するシステムを樹立した。次に、このシステムとin silicoにおけるmiRNAの標的予測を組み合わせて詳細な検討を行った結果、miRNA-Xが様々な癌抑制因子を標的とすること、さらにリンパ腫細胞においてヘルハーT細胞サブセット特異的な転写因子を調節することで、リンパ腫細胞の免疫表現型を制御していることが明らかとなった。これらの結果は、悪性リンパ腫の臨床サンプルにおけるDNAマイクロアレイを用いたトランスクリプトーム解析の結果ともよく合致することをin silico解析により検討し確認した。現所沢、このmiRNA-Xが腫瘍細胞の免疫表現型に与える影響の、in vivoの腫瘍形成における意義(血管新生の促進など)、および、その修飾による治療応以下への可能性を検討している。

  5. NK細胞リンパ腫におけるeIF4E高発現とL-asparaginaseによるその抑制機序の検討

    研究課題/研究課題番号:21591222  2009年 - 2011年

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    杉本 耕一, 鈴木 洋, 藤村 務, 高木 正稔

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    担当区分:連携研究者 

    治療抵抗性のNK細胞リンパ腫にも有効であるL-asparaginase(L-ASP)の2つの新しい作用機序を明らかにした。1つめとしてL-ASPはeIF4Eをはじめとする翻訳開始因子を著明に減少させて、MYC、BCL-2、eIF4E自体など腫瘍の増殖、アポトーシス抑制に必要な蛋白質の翻訳を阻害した。2つめとしてL-ASPはグルタミン欠乏を介してTCAサイクルの枯渇・機能不全を起こし、最終的にアポトーシスを引き起こした。この結果から急性リンパ性白血病を含めたリンパ系腫瘍のグルタミン依存性、TCAサイクルのアポトーシス抑制における中心的な役割が明らかとなった。

  6. ゲノム相分離生物学の創出とがん研究への応用

    研究課題/研究課題番号:19K24694  2020年 - 2022年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 国際共同研究加速基金(帰国発展研究)  国際共同研究加速基金(帰国発展研究)

    鈴木 洋

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:56030000円 ( 直接経費:43100000円 、 間接経費:12930000円 )

    本研究計画は、近年生命科学で注目されている(液液)相分離(phase separation)のコンセプトを導入し、スーパーエンハンサーなどのゲノムの調節領域の機能の理解を深め、がん研究などへの応用を目指す計画である。令和2年度は現所属に着任し新しい研究室を開始した。京都大学との共同研究により、骨髄異形成症候群などで頻繁にその異常がみられるコヒーシンの機能解析を通じて、コヒーシン・スーパーエンハンサー・転写の関係について重要な知見を得た(Ochi et al. Cancer Discovery. 2020)。コヒーシンはエンハンサーとプロモーターの相互作用において非常に重要な分子であり、そのような従来的な考え方に基づけば、コヒーシンの機能欠損は、マスター転写因子などの抑制と同様にスーパーエンハンサー近傍の遺伝子の発現低下を引き起こすと予想されたが、スーパーエンハンサーへの影響は軽度であり、一方で、転写のポージングが高い遺伝子群の選択的な発現低下を誘導することが明らかになった。この知見は転写因子やコヒーシンなどが関与したゲノム構造・転写凝集体の制御と転写の制御の間に複雑な制御チェックポイントがあることを浮き彫りにした。また、東京大学との共同研究では、胸腺におけるスーパーエンハンサーの機能について新規シングルセル解析プラットフォームを構築し、1つのスーパーエンハンサーが異なる染色体上の複数の遺伝子を活性化している可能性を見出した(Tomofuji et al. Nature Immunology. 2020)。この結果はスーパーエンハンサーの機能が細胞種に応じてダイナミックに変化するものを示唆するものであった。両者とも相分離との関与が示唆される結果である。さらに、相分離の典型的なドライバーである天然変性領域と疾患の関係や転写凝集体についても興味深い知見が得られている。
    コヒーシンの機能解析については、遺伝子制御におけるコヒーシンの従来の考え方とは異なる新規コンセプトを世界に先駆けて提唱することができた。また、相分離の典型的なドライバーである天然変性領域と疾患の関係や転写凝集体についても非常に興味深い知見が得られている。
    核内のエンハンサーRNAなどを分解するRNAエキソソームのノックアウト細胞において、スーパーエンハンサー・エピゲノム・転写などの機能解析およびRNAポリメラーゼIIの超解像イメージングを行い、転写に関連した相分離が遺伝子発現制御に与える影響を解析する。
    令和3年度は、次年度使用額および令和3年度の助成金をあわせて、引き続き、次世代シーケンサー解析に関連した必要な備品・消耗品を整備し、円滑に研究計画を進める予定である。

  7. RNA によるゲノム相転移の制御

    2017年

    早石修記念海外留学助成 

    鈴木 洋

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  8. スーパーエンハンサーとRNA ネットワークの邂逅

    2016年

    上原記念生命科学財団リサーチフェローシップ 

    鈴木 洋

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  9. 次世代核酸医薬の礎となるRNA暗号の解読

    2014年 - 2015年

    日本学術振興会  海外特別研究員 

    鈴木 洋

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  10. 低分子RNAネットワークのシステム的理解と新たな癌制御アプローチへの応用

    2012年 - 2013年

    文部科学省  若手研究(A) 

    鈴木 洋

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  11. 低分子RNAの生合成機構の多様性と病態形成での役割に関する研究

    2011年 - 2012年

    文部科学省  新学術領域研究 

    鈴木 洋

      詳細を見る

    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  12. TGF-bシグナルにおけるmicroRNAの役割と病態形成との関連に関する研究

    2011年

    細胞科学研究財団研究助成 

    鈴木 洋

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  13. マイクロRNAによる癌微小環境の制御・維持機構の解明

    2010年 - 2011年

    日本学術振興会  研究活動スタート支援 

    鈴木 洋

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  14. マイクロRNAおよびオートファジーによる発癌・癌進展の制御メカニズムの解明

    2008年 - 2010年

    日本学術振興会  特別研究員奨励費(DC1) 

    鈴木 洋

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

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