2022/10/27 更新

写真a

ハトリ メグミ
羽鳥 恵
HATORI Megumi
所属
トランスフォーマティブ生命分子研究所 特任准教授
職名
特任准教授

学位 1

  1. 博士(理学) ( 2007年3月   東京大学 ) 

研究分野 1

  1. ライフサイエンス / 動物生理化学、生理学、行動学

現在の研究課題とSDGs 1

  1. 概日時計の環境応答

 

論文 27

  1. Isoform-selective regulation of mammalian cryptochromes. 査読有り

    Miller S, Son YL, Aikawa Y, Makino E, Nagai Y, Srivastava A, Oshima T, Sugiyama A, Hara A, Abe K, Hirata K, Oishi S, Hagihara S, Sato A, Tama F, Itami K, Kay SA, Hatori M, Hirota T

    Nature chemical biology   16 巻 ( 6 ) 頁: 676 - 685   2020年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nature Chemical Biology  

    CRY1 and CRY2 are essential components of the circadian clock controlling daily physiological rhythms. Accumulating evidences indicate distinct roles of these highly homologous proteins, in addition to redundant functions. Therefore, the development of isoform-selective compounds represents an effective approach towards understanding the similarities and differences of CRY1 and CRY2 by controlling each isoform individually. We conducted phenotypic screenings of circadian clock modulators, and identified KL101 and TH301 that selectively stabilize CRY1 and CRY2, respectively. Crystal structures of CRY–compound complexes revealed conservation of compound-binding sites between CRY1 and CRY2. We further discovered a unique mechanism underlying compound selectivity in which the disordered C-terminal region outside the pocket was required for the differential effects of KL101 and TH301 against CRY isoforms. By using these compounds, we found a new role of CRY1 and CRY2 as enhancers of brown adipocyte differentiation, providing the basis of CRY-mediated regulation of energy expenditure. [Figure not available: see fulltext.]

    DOI: 10.1038/s41589-020-0505-1

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  2. Preface

    Walz W., Hirota T., Hatori M., Panda S.

    Neuromethods   186 巻   2022年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Neuromethods  

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  3. Cell-Based Phenotypic Screens to Discover Circadian Clock-Modulating Compounds. 査読有り 国際誌

    Hatori M, Hirota T

    Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)   2482 巻   頁: 95 - 104   2022年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Methods in Molecular Biology  

    There is increasing demand to control circadian clock functions in a conditional manner for deeper understanding of the circadian system as well as for potential treatment of clock-related diseases. Small-molecule compounds provide powerful tools to reveal novel functions of target proteins in the circadian clock mechanism, and can be great therapeutic candidates. Here we describe the detailed methods of measuring cellular circadian rhythms in a high-throughput manner for chemical screening to identify compounds that affect circadian rhythms by targeting clock-related proteins.

    DOI: 10.1007/978-1-0716-2249-0_6

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  4. Synaptic Specializations of Melanopsin-Retinal Ganglion Cells in Multiple Brain Regions Revealed by Genetic Label for Light and Electron Microscopy. 査読有り

    Kim KY, Rios LC, Le H, Perez AJ, Phan S, Bushong EA, Deerinck TJ, Liu YH, Ellisman MA, Lev-Ram V, Ju S, Panda SA, Yoon S, Hirayama M, Mure LS, Hatori M, Ellisman MH, Panda S

    Cell reports   29 巻 ( 3 ) 頁: 628 - 644.e6   2019年10月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.006

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  5. Sustained Melanopsin Photoresponse Is Supported by Specific Roles of β-Arrestin 1 and 2 in Deactivation and Regeneration of Photopigment. 査読有り

    Mure LS, Hatori M, Ruda K, Benegiamo G, Demas J, Panda S

    Cell reports   25 巻 ( 9 ) 頁: 2497 - 2509.e4   2018年11月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.008

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  6. Violet Light Exposure Can Be a Preventive Strategy Against Myopia Progression. 査読有り

    Torii H, Kurihara T, Seko Y, Negishi K, Ohnuma K, Inaba T, Kawashima M, Jiang X, Kondo S, Miyauchi M, Miwa Y, Katada Y, Mori K, Kato K, Tsubota K, Goto H, Oda M, Hatori M, Tsubota K

    EBioMedicine   15 巻   頁: 210 - 219   2017年2月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.12.007

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  7. Global rise of potential health hazards caused by blue light-induced circadian disruption in modern aging societies. 査読有り

    Hatori M, Gronfier C, Van Gelder RN, Bernstein PS, Carreras J, Panda S, Marks F, Sliney D, Hunt CE, Hirota T, Furukawa T, Tsubota K

    NPJ aging and mechanisms of disease   3 巻 ( 1 ) 頁: 9   2017年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:npj Aging and Mechanisms of Disease  

    Mammals receive light information through the eyes, which perform two major functions: image forming vision to see objects and non-image forming adaptation of physiology and behavior to light. Cone and rod photoreceptors form images and send the information via retinal ganglion cells to the brain for image reconstruction. In contrast, nonimage-forming photoresponses vary widely from adjustment of pupil diameter to adaptation of the circadian clock. nonimage-forming responses are mediated by retinal ganglion cells expressing the photopigment melanopsin. Melanopsin-expressing cells constitute 1–2% of retinal ganglion cells in the adult mammalian retina, are intrinsically photosensitive, and integrate photic information from rods and cones to control nonimage-forming adaptation. Action spectra of ipRGCs and of melanopsin photopigment peak around 480 nm blue light. Understanding melanopsin function lets us recognize considerable physiological effects of blue light, which is increasingly important in our modern society that uses light-emitting diode. Misalignment of circadian rhythmicity is observed in numerous conditions, including aging, and is thought to be involved in the development of age-related disorders, such as depression, diabetes, hypertension, obesity, and cancer. The appropriate regulation of circadian rhythmicity by proper lighting is therefore essential. This perspective introduces the potential risks of excessive blue light for human health through circadian rhythm disruption and sleep deprivation. Knowing the positive and negative aspects, this study claims the importance of being exposed to light at optimal times and intensities during the day, based on the concept of the circadian clock, ultimately to improve quality of life to have a healthy and longer life.

    DOI: 10.1038/s41514-017-0010-2

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  8. Crosstalk of the circadian clock, light response, feeding and aging.

    Tsuyama J, Hatori M

    Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine   74 巻 ( 9 ) 頁: 1474 - 1478   2016年9月

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  9. Melanopsin-Encoded Response Properties of Intrinsically Photosensitive Retinal Ganglion Cells. 査読有り

    Mure LS, Hatori M, Zhu Q, Demas J, Kim IM, Nayak SK, Panda S

    Neuron   90 巻 ( 5 ) 頁: 1016 - 27   2016年6月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.neuron.2016.04.016

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  10. X-ray microscopy as an approach to increasing accuracy and efficiency of serial block-face imaging for correlated light and electron microscopy of biological specimens. 査読有り

    Bushong EA, Johnson DD Jr, Kim KY, Terada M, Hatori M, Peltier ST, Panda S, Merkle A, Ellisman MH

    Microscopy and microanalysis : the official journal of Microscopy Society of America, Microbeam Analysis Society, Microscopical Society of Canada   21 巻 ( 1 ) 頁: 231 - 8   2015年2月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1017/S1431927614013579

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  11. Response of peripheral rhythms to the timing of food intake. 査読有り

    Hatori M, Panda S

    Methods in enzymology   552 巻   頁: 145 - 61   2015年

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/bs.mie.2014.10.027

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  12. Lhx1 maintains synchrony among circadian oscillator neurons of the SCN. 査読有り

    Hatori M, Gill S, Mure LS, Goulding M, O'Leary DD, Panda S

    eLife   3 巻 ( July2014 ) 頁: e03357   2014年7月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.7554/eLife.03357

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  13. Nucleosome dynamics regulate Neurospora circadian clock. 査読有り

    Hatori M, Panda S

    EMBO reports   14 巻 ( 10 ) 頁: 854 - 5   2013年10月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/embor.2013.143

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  14. Small-molecule antagonists of melanopsin-mediated phototransduction. 査読有り

    Jones KA, Hatori M, Mure LS, Bramley JR, Artymyshyn R, Hong SP, Marzabadi M, Zhong H, Sprouse J, Zhu Q, Hartwick AT, Sollars PJ, Pickard GE, Panda S

    Nature chemical biology   9 巻 ( 10 ) 頁: 630 - 5   2013年10月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/nchembio.1333

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  15. Aberrant development of the suprachiasmatic nucleus and circadian rhythms in mice lacking the homeodomain protein Six6. 査読有り

    Clark DD, Gorman MR, Hatori M, Meadows JD, Panda S, Mellon PL

    Journal of biological rhythms   28 巻 ( 1 ) 頁: 15 - 25   2013年2月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1177/0748730412468084

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  16. Biosynthesis and biological actions of pineal neurosteroids in domestic birds. 査読有り

    Tsutsui K, Haraguchi S, Hatori M, Hirota T, Fukada Y

    Neuroendocrinology   98 巻 ( 2 ) 頁: 97 - 105   2013年

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1159/000353782

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  17. New biosynthesis and biological actions of avian neurosteroids. 査読有り 国際誌

    Tsutsui K, Haraguchi S, Inoue K, Miyabara H, Ubuka T, Hatori M, Hirota T, Fukada Y

    Journal of experimental neuroscience   7 巻 ( 1 ) 頁: 15 - 29   2013年

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.4137/JEN.S11148

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  18. Circadian clock protein cryptochrome regulates the expression of proinflammatory cytokines. 査読有り

    Narasimamurthy R, Hatori M, Nayak SK, Liu F, Panda S, Verma IM

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   109 巻 ( 31 ) 頁: 12662 - 7   2012年7月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1073/pnas.1209965109

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  19. Time-restricted feeding without reducing caloric intake prevents metabolic diseases in mice fed a high-fat diet. 査読有り

    Hatori M, Vollmers C, Zarrinpar A, DiTacchio L, Bushong EA, Gill S, Leblanc M, Chaix A, Joens M, Fitzpatrick JA, Ellisman MH, Panda S

    Cell metabolism   15 巻 ( 6 ) 頁: 848 - 60   2012年6月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.cmet.2012.04.019

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  20. Regulation of circadian behaviour and metabolism by REV-ERB-α and REV-ERB-β. 査読有り

    Cho H, Zhao X, Hatori M, Yu RT, Barish GD, Lam MT, Chong LW, DiTacchio L, Atkins AR, Glass CK, Liddle C, Auwerx J, Downes M, Panda S, Evans RM

    Nature   485 巻 ( 7396 ) 頁: 123 - 7   2012年3月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/nature11048

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  21. Histone lysine demethylase JARID1a activates CLOCK-BMAL1 and influences the circadian clock. 査読有り

    DiTacchio L, Le HD, Vollmers C, Hatori M, Witcher M, Secombe J, Panda S

    Science (New York, N.Y.)   333 巻 ( 6051 ) 頁: 1881 - 5   2011年9月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1126/science.1206022

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  22. Light-dependent and circadian clock-regulated activation of sterol regulatory element-binding protein, X-box-binding protein 1, and heat shock factor pathways. 査読有り

    Hatori M, Hirota T, Iitsuka M, Kurabayashi N, Haraguchi S, Kokame K, Sato R, Nakai A, Miyata T, Tsutsui K, Fukada Y

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   108 巻 ( 12 ) 頁: 4864 - 9   2011年3月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1073/pnas.1015959108

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  23. Melanopsin contributions to irradiance coding in the thalamo-cortical visual system. 査読有り

    Brown TM, Gias C, Hatori M, Keding SR, Semo M, Coffey PJ, Gigg J, Piggins HD, Panda S, Lucas RJ

    PLoS biology   8 巻 ( 12 ) 頁: e1000558   2010年12月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1371/journal.pbio.1000558

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  24. CRY links the circadian clock and CREB-mediated gluconeogenesis. 査読有り

    Hatori M, Panda S

    Cell research   20 巻 ( 12 ) 頁: 1285 - 8   2010年12月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/cr.2010.152

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  25. The emerging roles of melanopsin in behavioral adaptation to light. 査読有り

    Hatori M, Panda S

    Trends in molecular medicine   16 巻 ( 10 ) 頁: 435 - 46   2010年10月

  26. Inducible ablation of melanopsin-expressing retinal ganglion cells reveals their central role in non-image forming visual responses. 査読有り

    Hatori M, Le H, Vollmers C, Keding SR, Tanaka N, Buch T, Waisman A, Schmedt C, Jegla T, Panda S

    PloS one   3 巻 ( 6 ) 頁: e2451   2008年6月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1371/journal.pone.0002451

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  27. Lcg is a light-inducible and clock-controlled gene expressed in the chicken pineal gland. 査読有り

    Hatori M, Okano T, Nakajima Y, Doi M, Fukada Y

    Journal of neurochemistry   96 巻 ( 6 ) 頁: 1790 - 800   2006年3月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.03712.x

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MISC 11

  1. 時間制限摂食と肥満症治療

    羽鳥 恵  

    実験医学39 巻   頁: 214 - 218   2021年

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  2. 第三の光受容細胞

    羽鳥 恵  

    Clinical Neuroscience37 巻   頁: 1455 - 1458   2019年

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  3. 時計遺伝子から考える脳機能と食

    羽鳥 恵, 廣田 毅  

    FOOD STYLE 2123 巻   頁: 80 - 83   2019年

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  4. 眼疾患への抗加齢アプローチ ドライアイから網膜色素変性、近視まで

    坪田 一男, 根岸 一乃, 榛村 重人, 小川 葉子, 村戸 ドール, 羽藤 晋, 小沢 洋子, 綾木 雅彦, 中村 滋, 川島 素子, 栗原 俊英, 羽鳥 恵, 川北 哲也, 樋口 明弘, 井上 佐智子, 海道 美奈子, 石田 玲子, Connell Samuel, Vu Chi Hoang Viet, Ibrahim Osama, Mohamed Aly, 久村 隆二, 今田 敏博, 稲葉 隆明, 泉田 祐輔, 小島 隆司, きん 楷, 向井 慎, 佐野 こころ, 柳 櫻, 比嘉 一成, 稲垣 絵海, 鳥居 秀成, 堅田 侑作, 三輪 幸裕, 森 紀和子, 姜 效炎, 篠田 肇, 永井 紀博, 久保田 俊介, 久保田 みゆき, 芝 大介, 結城 賢弥, 内田 敦郎, 成松 俊雄, 伴 紀充, 鴨下 衛, 戸田 郁子, 井手 武, 三木 恵美子, 荒井 宏幸, 加藤 圭一, 原 裕, 原 道子, 渡辺 光博, 福田 真嗣, 山中 章弘, 世古 裕子, 中村 孝博, Apte Rajendra, Lin Jonathan, 今井 眞一郎  

    日本眼科学会雑誌121 巻 ( 3 ) 頁: 232 - 248   2017年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公財)日本眼科学会  

    緑内障,加齢黄斑変性をはじめとしてドライアイなど眼疾患の大部分は加齢によって罹患率が上昇する加齢関連疾患である.また網膜色素変性症や近視も遺伝の素因があるものの,加齢によって病態が進行することから加齢関連疾患ともいえる.そこで個々の疾患一つひとつをターゲットにするのではなく,加齢そのものにチャレンジして結果的に眼疾患を治療するという新たなアプローチが始まっている.現在の抗加齢アプローチの基本はカロリー制限(CR)であり,さまざまなメカニズムを介して抗酸化酵素など長寿にプラスになる遺伝子群の誘導を行い健康にプラスに働くと考えられている.まずは酸化ストレスと眼疾患の関係だが,Cu,Zn-superoxide dismutase-1(Sod-1)ノックアウトマウス,Mev1トランスジェニックマウス,Nrf-2ノックアウトマウスなど酸化ストレスが増大する遺伝子改変マウスや,喫煙などの酸化ストレス増大状態では,涙液分泌が減少しドライアイを発症することを確認した.近年,マイクロバイオームが注目を集めているが,ドライアイ研究においてもラクトフェリンや乳酸菌サプリメントなどによって涙腺の酸化ストレスを減少させることが分かり,涙液を増大させるサプリメントとして臨床に使われるようになった.CRによって長寿遺伝子サーチュインが活性化するが,CRによって涙液分泌が増大し,またサーチュインを活性化するレスベラトロールやnicotinamide mononucleotide(NMN)によって網膜保護が可能なことを示した.特にNMNについては網膜色素変性症の抑制に効果がある可能性があり期待されている.また,CRの第2の経路といわれるケトン体点眼薬を開発したところCRと同じ効果があることが分かり,新しいドライアイ治療法や網膜,視神経の保護薬として臨床開発中である.その他の経路としては免疫老化の観点から小胞体ストレスの抑制,低酸素誘導因子(HIF)の抑制,インスリン様成長因子(IGF)経路の抑制などがあり,これらのすべての経路を介するアンチエイジングアプローチが始まっている.以上のように抗加齢という新しい戦略による眼疾患へのアプローチが始まりつつある.現在の医療費増大に対して予防医学の導入が叫ばれて久しいが,抗加齢アプローチはまさに加齢に注目した次世代の予防医学と考えられ,大きな期待が寄せられている.(著者抄録)

    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2017&ichushi_jid=J01049&link_issn=&doc_id=20170316410002&doc_link_id=%2Fdz1nigan%2F2017%2F012103%2F002%2F0232-0248%26dl%3D0&url=http%3A%2F%2Fwww.medicalonline.jp%2Fjamas.php%3FGoodsID%3D%2Fdz1nigan%2F2017%2F012103%2F002%2F0232-0248%26dl%3D0&type=MedicalOnline&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00004_2.gif

  5. [Aging and homeostasis. Circadian rhythms and aging.]

    Hatori M  

    Clinical calcium27 巻 ( 7 ) 頁: 955 - 961   2017年

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  6. ニワトリ松果体で光誘導される遺伝子群の同定とその生理的役割の解析

    飯塚倫子, 倉林伸博, 羽鳥恵, 原口省吾, 筒井和義, 深田吉孝  

    日本比較生理生化学会大会予稿集31st 巻   頁: 64   2009年

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  7. ニワトリ松果体におけるコレステロール合成系酵素群の遺伝子発現解析

    飯塚倫子, 倉林伸博, 羽鳥恵, 広田毅, 原口省吾, 筒井和義, 深田吉孝  

    日本比較生理生化学会大会予稿集30th 巻   頁: 23   2008年

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  8. A clock-related gene Lcg expressed in the chicken pineal gland

    Megumi Hatori, Toshiyuki Okano, Yoshito Nakajima, Masao Doi, Yoshitaka Fukada  

    ZOOLOGICAL SCIENCE22 巻 ( 12 ) 頁: 1490 - 1490   2005年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:ZOOLOGICAL SOC JAPAN  

    Web of Science

  9. 【シグナル伝達研究2005-'06 生命現象や疾患を支配する分子メカニズムと新しい研究法 現在と未来】生命の形と機能を司るシグナル伝達 生物時計システムにおけるリン酸化の役割

    深田 吉孝, 羽鳥 恵  

    実験医学23 巻 ( 11 ) 頁: 1755 - 1761   2005年6月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)羊土社  

    生物は体内に時計をもっている.体内時計の中でも,約1日周期のリズム(概日リズム)を刻む時計は概日時計と呼ばれる.概日時計は自律的に発振するだけでなく,光などの外界の環境変動を巧みに利用して時刻合わせを行っている.概日時計の発振は時計遺伝子群が織りなすフィードバックループによって構成され,時計発振や光応答には時計タンパク質のリン酸化が深く関与している.本稿ではタンパク質キナーゼの役割を中心に,概日時計の分子機構を概説する(著者抄録)

  10. 生物時計システムにおけるリン酸化の役割 実験医学, 増刊号『シグナル伝達研究2005-06』

    深田吉孝, 羽鳥恵  

    羊土社23 巻 ( 11 ) 頁: 137 - 143   2005年

  11. ANALYSIS OF PUTATIVE CLOCK-RELATED GENES INDUCED BY LIGHT IN A PHASE-DEPENDENT MANNER(Physiology&Biochemistry,Abstracts of papers presented at the 74^<th> Annual Meeting of the Zoological Society of Japan) :

    Hatori Megumi, Okano Toshiyuki, Nakajima Yoshito, Doi Masao, Fukada Yoshitaka  

    Zoological science20 巻 ( 12 ) 頁: 1593 - 1593   2003年

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Zoological Society of Japan  

    CiNii Books

    その他リンク: http://id.nii.ac.jp/1141/00038200/

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科研費 4

  1. 非視覚光応答による肥満代謝制御

    研究課題/研究課題番号:19K22693  2019年6月 - 2021年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    羽鳥 恵

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

    生物は睡眠・覚醒や体温、代謝など、一日周期で様々な生体反応を示す。それらの概日リズムを制御する体内時計が概日時計である。概日時計の周期は正確に24時間ではない。そのため哺乳類の概日時計システムは、外界環境からの刺激を利用して日々の時刻のずれの補正を行っている。最も重要な時計調節因子は、光と食事である。本研究では両因子がいかに相互作用して生体の恒常性維持に寄与するかの解明を目指す。
    概日時計は食事と光によって時刻調節される。まず食事と概日時計との関連を探り、概日時計発振の中核を担う遺伝子群のノックアウトマウスと新規低分子化合物群を用いて、褐色脂肪における時計因子の関係を見出した。次に、光が肥満に関与する可能性の検証に取り組んだ。哺乳類の網膜神経節細胞の2-3%は青色光感受性光受容体であるメラノプシンを発現している。桿体・錐体に次ぐ第三の光受容細胞として網膜において機能し、概日時計の光応答や瞳孔収縮などの視覚以外の光応答、すなわち非視覚応答を引き起こす。非視覚応答が概日時計を介して新規の生理現象に影響を与える可能性の検証に挑戦し、それを支持する新規データを得た。
    わたしたちの睡眠・覚醒やホルモン分泌など、様々な生理機能は一日を周期として変化し、日々繰り返されます。このリズムを制御しているのが体内に存在する生物時計である概日時計です。概日時計の周期は24時間ぴったりではないため、光を浴びることや食事を摂取することにより、時間のずれを毎日補正しています。今回、概日時計の発振に重要な機能を持つ時計タンパク質が脂肪細胞においても役割を持つことを明らかにしました。また、目に発現して青色光を感じる光受容タンパク質の機能解析を行いました。これらの研究を発展させることにより、生体機能の維持および健康の増進の一助となると期待されます。

  2. 昼行性生物と夜行性生物における概日光受容体メラノプシンの機能解析

    研究課題/研究課題番号:19H03266  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    羽鳥 恵

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17550000円 ( 直接経費:13500000円 、 間接経費:4050000円 )

    目に存在する光受容細胞は桿体・錐体だけではない。網膜神経節に存在する一部の細胞は光受容タンパク質であるメラノプシンを発現し、概日時計の光応答や瞳孔収縮などの視覚以外の光応答、すなわち非視覚応答を引き起こす。メラノプシンを最も感度よく活性化させるのはブルーライトである。これまでの基礎研究は主に、夜行性であるマウスを用いて行われてきた。地球上にはヒトをはじめとする昼行性動物も存在し、光の効果は両者で大きく異なる。そこで、ヒトの健康へ研究を応用することを見据え、昼行性霊長類も用いてメラノプシンの機能理解に挑む。
    日常生活で意識することは少ないかもしれないが、見ること、つまり視覚応答以外にも生物は光に応答している。例えば概日時計の光応答や瞳孔収縮などの視覚以外の光応答などをまとめて、非視覚応答と呼ぶ。哺乳類の網膜神経節細胞の2-3%は青色光感受性GPCRであるメラノプシンを発現しており、Melanopsin-expressing RGC(mRGC)は桿体・錐体に次ぐ第三の光受容細胞として機能している。現代社会において夜間の光暴露は避けられない。不適切な時間、つまり夜間の寝る直前のブルーライトは概日時計の乱れを引き起こす。概日リズムの乱れは睡眠や鬱、癌の発症などと関連する。つまり、青色光を特に感度良く感じる概日光受容分子メラノプシンの分子理解は、これらの疾患や不調の改善、ひいては特に高齢化社会において生活の質と健康の促進に役立つ。mRGCは網膜の中でも脳への情報伝達の最終段階である神経節細胞の一部である。なぜ神経節細胞に光受容能が存在するのか、さらに、形態の違いよって数十種類以上に分類される神経節細胞の内、なぜごく一部の細胞だけが非視覚応答に特化した機能を有するのかはわかっていない。メラノプシンは桿体・錐体のオプシンと比べて明るい光に反応し、活性を持続するユニークな光受容体である。これらの特性を規定するメカニズムの解明を目指し、メラノプシン分子の性質および細胞特異性に着目してこれまでに、リン酸化制御と光応答の終了過程を明らかにした(Neuron 2016、Cell Reports 2018など)。これらの知見を発展させ、応答の開始機構および他の網膜神経節細胞との差異を解明に取り組んでいる。
    本研究ではメラノプシン発現網膜神経節細胞特異的に発現する分子群を見出し、細胞特異的なメラノプシンの発現や機能の制御機構を明らかにする。mRGCは形態から数種類のサブタイプの存在が報告されている。これまでに、マウスのメラノプシン発現網膜神経節細胞をサブタイプ別に採取し、網羅的遺伝子発現解析に供した。
    mRGCに発現する遺伝子群を単離し、それらの解析より光応答の開始機構および細胞を規定する機構を明らかにする。

  3. 網膜光受容体メラノプシンの分子解析から迫る哺乳類の行動・生理の光制御機構

    研究課題/研究課題番号:16H06174  2016年4月 - 2019年3月

    羽鳥 恵

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:24310000円 ( 直接経費:18700000円 、 間接経費:5610000円 )

    目に存在する光受容細胞は視細胞層を構成する桿体・錐体だけではない。一部の光受容網膜神経節細胞は青色光受容体メラノプシンを発現し、概日光応答や瞳孔収縮など引き起こす。メラノプシンは桿体・錐体のオプシンとは異なり、無脊椎動物のオプシンに類似しており、明るい光に反応して活性を持続するユニークな光受容体である。メラノプシン発現網膜神経節細胞内で光情報がいかに制御されているのかの解明に取り組んだ。メラノプシンが光刺激後にリン酸化され、アレスチンを介して不活性化されること、およびこの過程に必要な細胞内アミノ酸残基を見出した。さらに、小型昼行性霊長類であるコモンマーモセットを用い、概日時計研究を開始した。
    わたしたちの睡眠・覚醒やホルモン分泌など、様々な生理機能は一日を周期として変化し、日々繰り返されます。このリズムを制御しているのが概日時計です。概日時計の周期は24時間ぴったりではないため、光を浴びることや食事を摂取することにより、時間のずれを毎日補正しています。地球上には昼行性生物と夜行性生物が存在するため、両者のモデル生物を使用することにより、概日時計の機能の理解に近づくことができます。その一例として、目に発現して青色光を感じるタンパク質メラノプシンの機能解析を行いました。今後はメラノプシンの機能を調節する薬剤などの解析が進み、生体機能の維持および健康の増進の一助となると期待されます。

  4. メラノプシンが非視覚応答を担う分子機構の解明

    研究課題/研究課題番号:26891022  2014年8月 - 2016年3月

    羽鳥 恵

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:2730000円 ( 直接経費:2100000円 、 間接経費:630000円 )

    哺乳類の目の数%の網膜神経節細胞には青色光感受性の光受容タンパク質メラノプシンが発現しており、概日時計の位相調節や瞳孔の開閉などの非視覚応答を制御する。メラノプシンは桿体・錐体の光受容体とは異なり、無脊椎動物オプシンに類似していると考えられている。網膜の視覚応答・非視覚応答を理解するために、本研究ではランダムミュータジェネシスおよび特定の領域を狙うメラノプシン変異体作製を同時並行させた。哺乳類培養細胞にメラノプシン変異体を発現させ、青色光照射によるカルシウム濃度の変化、つまりメラノプシン光応答をin vitroで測定し、数種類の光応答変異体を単離した。