2022/11/04 更新

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コセキ ジュン
小関 準
KOSEKI Jun
所属
大学院医学系研究科 附属神経疾患・腫瘍分子医学研究センター 細胞情報統合解析部門 准教授
大学院担当
大学院医学系研究科
学部担当
医学部 医学科
職名
准教授

学位 1

  1. 博士(理学) ( 2010年12月   横浜市立大学 ) 

研究キーワード 5

  1. 分子構造科学

  2. 量子化学

  3. 分子動力学

  4. コンピュータ創薬

  5. トランスオミクス解析

研究分野 3

  1. ライフサイエンス / 生物物理学

  2. 情報通信 / 生命、健康、医療情報学

  3. ナノテク・材料 / 基礎物理化学

経歴 10

  1. 名古屋大学大学院医学系研究科   システム生物学分野   准教授

    2021年4月 - 現在

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    国名:日本国

  2. 名古屋大学   微生物・免疫学 分子細胞免疫学(免疫学)   特任准教授

    2020年1月 - 2021年3月

  3. 大阪大学大学院医学系研究科   疾患データサイエンス学   特任助教

    2017年4月 - 2019年12月

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    国名:日本国

  4. 理化学研究所   研究員

    2015年1月 - 2016年3月

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    国名:日本国

  5. 大阪大学大学院医学系研究科   癌創薬プロファイリング学   特任助教

    2014年4月 - 2017年3月

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    国名:日本国

  6. 北里大学薬学部   創薬物理化学教室   助教

    2012年4月 - 2014年3月

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    国名:日本国

  7. 横浜市立大学 国際総合科学研究科   量子物理化学研究室   研究員

    2011年4月 - 2020年3月

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    国名:日本国

  8. 千葉工業大学   教育センター化学教室   兼任教員

    2011年4月 - 2012年3月

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    国名:日本国

  9. 北里大学 薬学部   創薬物理化学教室   特任助教

    2011年4月 - 2012年3月

  10. 横浜市立大学 国際総合科学研究科   量子物理化学研究室   助手

    2011年1月 - 2011年3月

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    国名:日本国

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学歴 1

  1. 横浜市立大学   国際総合科学研究科   ナノ科学

    2007年4月 - 2010年12月

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    国名: 日本国

所属学協会 5

  1. 日本薬学会

  2. 日本癌学会

  3. 日本化学会

  4. 日本分子生物学会

  5. 情報計算科学生物学会

受賞 1

  1. 2009年度論文賞

    2010年10月   日本コンピュータ化学会   C60結晶中における分子配向遷移に関する理論的解析

    北 幸海, 小関 準, 岡田 勇

 

論文 77

  1. UVB-Induced Skin Autoinflammation Due to Nlrp1b Mutation and Its Inhibition by Anti-IL-1β Antibody. 査読有り 国際誌

    Yuya Murase, Takuya Takeichi, Jun Koseki, Yuki Miyasaka, Yoshinao Muro, Tamio Ohno, Teppei Shimamura, Masashi Akiyama

    Frontiers in immunology   13 巻   頁: 876390 - 876390   2022年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    NLRP1 (NACHT and leucine-rich repeat-containing protein family, pyrin domain-containing protein 1) is an innate immune sensor that is involved in the formation of inflammasome complexes. NLRP1 hyperactivity has been reported to cause inherited autoinflammatory diseases including familial keratosis lichenoides chronica and NLRP1-associated autoinflammation with arthritis and dyskeratosis. We generated Nlrp1b (the mouse homologue of human NLRP1) gain-of-function knock-in (Nlrp1b KI) mice with UVB irradiation-induced autoinflammatory skin lesions. We demonstrated that UVB irradiation induces IL-1β upregulation and IL-1β-dependent inflammation via caspase-1 activation in these Nlrp1b KI mice. RNA sequencing revealed the upregulation of inflammasome pathway-related genes, keratinocyte stress marker genes, and keratinocyte differentiation marker genes in the Nlrp1b KI mice after UVB irradiation. The skin inflammation and hyperkeratosis from UVB irradiation in the Nlrp1b KI mice were inhibited by both intraperitoneal and subcutaneous administration of anti-IL-1β antibodies before UVB irradiation. UVB irradiation and the IL-1β pathway are important in the pathogenesis of NLRP1-associated autoinflammatory skin lesions.

    DOI: 10.3389/fimmu.2022.876390

    PubMed

  2. Impact of sarcopenia in patients with advanced or recurrent colorectal cancer treated with regorafenib 査読有り

    Yasushi Murachi, Daisuke Sakai, Jun Koseki, Chiaki Inagaki, Naohiro Nishida, Toshifumi Yamaguchi, Taroh Satoh

    International Journal of Clinical Oncology   26 巻 ( 2 ) 頁: 409 - 416   2020年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Springer Science and Business Media LLC  

    BACKGROUND: Regorafenib is a key agent for patients with advanced or recurrent colorectal cancer. Sarcopenia represented by skeletal muscle depletion is closely related to frailty and predicts oncological prognoses. We hypothesized that sarcopenia negatively affects the time to treatment failure (TTF) or overall survival (OS) of patients treated with regorafenib. METHODS: We retrospectively reviewed the medical records of all patients treated with regorafenib between May 2013 and April 2019 at our institution. The cross-sectional area of the psoas muscle at the level of the third lumbar vertebra on baseline computed tomography (CT) was assessed to calculate the psoas muscle index (PMI). Sarcopenia was defined based on PMI cut-off values for Asian adults (6.36 cm2/m2 for males and 3.92 cm2/m2 for females). RESULTS: Thirty-four patients were analyzed. The prevalence of sarcopenia was 44.1%. Sarcopenia was significantly associated with poorer OS (median 3.2 vs. 5.3 months, p = 0.031). Less 75% 1-Month Relative Dose Intensity patients experienced significantly shorter TTF and OS than the rest, as did patients receiving total regorafenib dose of < 3360 mg (median 3.1 and 9.4 months, p < 0.001). Multivariate analysis showed that sarcopenia was a significant predictor of prognosis. CONCLUSION: Sarcopenia was a predictive marker of negative outcome for patients with advanced or recurrent colorectal cancer treated with regorafenib. Screening for sarcopenia can be used to identify patients more likely to benefit from regorafenib in routine clinical practice.

    DOI: 10.1007/s10147-020-01805-8

    PubMed

    その他リンク: http://link.springer.com/article/10.1007/s10147-020-01805-8/fulltext.html

  3. One-carbon metabolism for cancer diagnostic and therapeutic approaches. 査読有り 国際誌

    Ayumu Asai, Masamitsu Konno, Jun Koseki, Masateru Taniguchi, Andrea Vecchione, Hideshi Ishii

    Cancer letters   470 巻   頁: 141 - 148   2020年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Altered metabolism is critical for the rapid and unregulated proliferation of cancer cells; hence the requirement for an abundant source of nucleotides. One characteristic of this metabolic reprogramming is in one-carbon (1C) metabolism, which is particularly noteworthy for its role in DNA synthesis. Various forms of methylation are also noteworthy as they relate to cancer cell survival and proliferation. In recent years, 1C metabolism has received substantial attention for its role in cancer malignancy via these functions. Therefore, therapeutic inhibitors targeting 1C metabolism have been utilized as anticancer drugs. This review outlines the importance of 1C metabolism and its clinical application in cancer. Understanding 1C metabolism could aid the development of novel cancer diagnostic and therapeutic methods.

    DOI: 10.1016/j.canlet.2019.11.023

    PubMed

  4. Theoretical analyses and experimental validation of the effects caused by the fluorinated substituent modification of DNA. 査読有り 国際誌

    Jun Koseki, Masamitsu Konno, Ayumu Asai, Naohiro Horie, Kenta Tsunekuni, Koichi Kawamoto, Satoshi Obika, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Scientific reports   10 巻 ( 1 ) 頁: 1138 - 1138   2020年1月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Halogen-modified nucleic acid molecules, such as trifluorothymidine (FTD) and 5-fluorouracil, are widely used in medical science and clinical site. These compounds have a very similar nucleobase structure. It is reported that both of these compounds could be incorporated into DNA. The incorporation of FTD produces highly anti-tumor effect. However, it is not known whether to occur a significant effect by the incorporation of 5-fluorouracil. Nobody knows why such a difference will occur. To understand the reason why there is large differences between trifluorothymidine and 5-fluorouracil, we have performed the molecular dynamics simulations and molecular orbital calculations. Although the active interaction energy between Halogen-modified nucleic acids or and complementary adenine was increased, in only FTD incorporated DNA, more strongly dispersion force interactions with an adjacent base were detected in many thermodynamic DNA conformations. As the results, the conformational changes occur even if it is in internal body temperature. Then the break of hydrogen bonding between FTD and complementary adenine base occur more frequently. The double helix structural destabilization of DNA with FTD is resulted from autoagglutination caused by the bonding via halogen orbitals such as halogen bonding and the general van der Waals interactions such as CH-[Formula: see text], lone pair (LP)-[Formula: see text], and [Formula: see text]-[Formula: see text] interactions. Therefore, it is strongly speculated that such structural changes caused by trifluoromethyl group is important for the anti-tumor effect of FTD alone.

    DOI: 10.1038/s41598-020-57899-7

    PubMed

  5. CD44/CD133-Positive Colorectal Cancer Stem Cells are Sensitive to Trifluridine Exposure. 査読有り 国際誌

    Kenta Tsunekuni, Masamitsu Konno, Naotsugu Haraguchi, Jun Koseki, Ayumu Asai, Kazuaki Matsuoka, Takashi Kobunai, Teiji Takechi, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Scientific reports   9 巻 ( 1 ) 頁: 14861 - 14861   2019年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Cancer stem cells (CSCs) are involved in metastatic colorectal cancer recurrence, but no effective therapy targeting these cells is currently available. Because trifluridine (FTD)/tipiracil therapy is used for refractory colorectal cancer, we sought to determine whether FTD is effective against CSC-like cells. CD44+CD133+ high-expressing and other populations of human DLD-1 colon cancer cells were separately isolated through fluorescence-activated cell sorting. The sphere-forming activity of each population and the anti-sphere-forming effects of FTD and fluorouracil (5-FU) on CD44+CD133+ cells were then measured. CD44+CD133+ DLD-1 cells formed substantially more spheres than other cells. Moreover, treating CD44+CD133+ DLD-1 cells with subtoxic concentrations of FTD (1 µM) inhibited sphere formation, and this was superior to the effect of subtoxic concentrations (1 µM) of 5-FU. The associated inhibition rates for FTD and 5-FU were 58.2% and 26.1%, respectively. Further, CD44+CD133+ DLD-1 cells expressed higher levels of thymidine kinase 1, which is responsible for FTD phosphorylation, than DLD-1 cells, and FTD was incorporated into the DNA of CD44+CD133+ DLD-1 cells. Thus, our data show that FTD treatment is effective against CSC-like cells and might be applied as CSC-targeting chemotherapy for tumor subtypes with high CD44 and CD133 expression.

    DOI: 10.1038/s41598-019-50968-6

    PubMed

  6. Computational analyses for cancer biology based on exhaustive experimental backgrounds 招待有り 査読有り

    Koseki, J, Konno, M, Ishii, H

    Cancer Drug Resistance: Drug resistance and cancer stem cell   2 巻   頁: 419 - 427   2019年9月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  7. Distinct methylation levels of mature microRNAs in gastrointestinal cancers. 査読有り 国際誌

    Masamitsu Konno, Jun Koseki, Ayumu Asai, Akira Yamagata, Teppei Shimamura, Daisuke Motooka, Daisuke Okuzaki, Koichi Kawamoto, Tsunekazu Mizushima, Hidetoshi Eguchi, Shuji Takiguchi, Taroh Satoh, Koshi Mimori, Takahiro Ochiya, Yuichiro Doki, Ken Ofusa, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Nature communications   10 巻 ( 1 ) 頁: 3888 - 3888   2019年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The biological significance of micro (mi)RNAs has traditionally been evaluated according to their RNA expression levels based on the assumption that miRNAs recognize and regulate their targets in an unvarying fashion. Here we show that a fraction of mature miRNAs including miR-17-5p, -21-5p, and -200c-3p and let-7a-5p harbor methyl marks that potentially alter their stability and target recognition. Importantly, methylation of these miRNAs was significantly increased in cancer tissues as compared to paired normal tissues. Furthermore, miR-17-5p methylation level in serum samples distinguished early pancreatic cancer patients from healthy controls with extremely high sensitivity and specificity. These findings provide a basis for diagnostic strategies for early-stage cancer and add a dimension to our understanding of miRNA biology.

    DOI: 10.1038/s41467-019-11826-1

    PubMed

  8. A Hydrogen Peroxide Activatable Gemcitabine Prodrug for the Selective Treatment of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. 査読有り 国際誌

    Katsunori Matsushita, Takumi Okuda, Shohei Mori, Masamitsu Konno, Hidetoshi Eguchi, Ayumu Asai, Jun Koseki, Yoshifumi Iwagami, Daisaku Yamada, Hirofumi Akita, Tadafumi Asaoka, Takehiro Noda, Koichi Kawamoto, Kunihito Gotoh, Shogo Kobayashi, Yuuya Kasahara, Kunihiko Morihiro, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii, Satoshi Obika

    ChemMedChem   14 巻 ( 15 ) 頁: 1384 - 1391   2019年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The main concern in the use of anticancer chemotherapeutic drugs is host toxicity. Patients need to interrupt or change chemotherapy due to adverse effects. In this study, we aimed to decrease adverse events with gemcitabine (GEM) in the treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma and focused on the difference of hydrogen peroxide levels in normal versus cancer cells. We designed and synthesized a novel boronate-ester-caged prodrug that is activated by the high H2 O2 concentrations found in cancer cells to release GEM. An H2 O2 -activatable GEM (A-GEM) has higher selectivity for H2 O2 over other reactive oxygen species (ROS) and cytotoxic effects corresponding to the H2 O2 concentration in vitro. A xenograft model of immunodeficient mice indicated that the effect of A-GEM was not inferior to that of GEM when administered in vivo. In particular, myelosuppression was significantly decreased following A-GEM treatment compared with that following GEM treatment.

    DOI: 10.1002/cmdc.201900324

    PubMed

  9. Mitochondrial pyruvate carrier 1 expression controls cancer epithelial-mesenchymal transition and radioresistance. 査読有り 国際誌

    Yuji Takaoka, Masamitsu Konno, Jun Koseki, Hugh Colvin, Ayumu Asai, Keisuke Tamari, Taroh Satoh, Masaki Mori, Yuichiro Doki, Kazuhiko Ogawa, Hideshi Ishii

    Cancer science   110 巻 ( 4 ) 頁: 1331 - 1339   2019年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Mitochondrial pyruvate carrier (MPC) is known to cause different expressions in normal and cancer cells. We observed a change in phenotype with the suppression of MPC expression. We knocked down MPC1 and/or MPC2 using siRNA or shRNA. We observed its cell morphology and accompanying molecular marker. Furthermore, the radioresistance of the MPC knockdown cell line was examined using a colony formation assay. MPC1-suppressed cells changed their morphology to a spindle shape. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) was suspected, and examination of the EMT marker by PCR showed a decrease in E-cadherin and an increase in fibronectin. Focusing on glutamine metabolism as the mechanism of this phenomenon, we knocked down the glutamine-metabolizing enzyme glutaminase (GLS). EMT was also observed in GLS-suppressed cells. Furthermore, when MPC1-suppressed cells were cultured in a glutamine-deficient medium, changes in EMT markers were suppressed. In addition, MPC1-suppressed cells also increased with a significant difference in radioresistance. Decreased MPC1 expression favorably affects EMT and radioresistance of cancer.

    DOI: 10.1111/cas.13980

    PubMed

  10. Direct Analysis of Incorporation of an Anticancer Drug into DNA at Single-Molecule Resolution. 査読有り 国際誌

    Takahito Ohshiro, Yuuki Komoto, Masamitsu Konno, Jun Koseki, Ayumu Asai, Hideshi Ishii, Masateru Taniguchi

    Scientific reports   9 巻 ( 1 ) 頁: 3886 - 3886   2019年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Identifying positions at which anticancer drug molecules incorporate into DNA is essential to define mechanisms underlying their activity, but current methodologies cannot yet achieve this. The thymidine fluorine substitution product trifluridine (FTD) is a DNA-damaging anticancer agent thought to incorporate into thymine positions in DNA. This mechanism, however, has not been directly confirmed. Here, we report a means to detect FTD in a single-stranded oligonucleotide using a method to distinguish single molecules by differences in electrical conductance. Entire sequences of 21-base single-stranded DNAs with and without incorporated drug were determined based on single-molecule conductances of the drug and four deoxynucleosides, the first direct observation of its kind. This methodology may foster rapid development of more effective anticancer drugs.

    DOI: 10.1038/s41598-019-40504-x

    PubMed

  11. Poly(ethylene glycol)–poly(lysine) block copolymer–ubenimex conjugate targets aminopeptidase N and exerts an antitumor effect in hepatocellular carcinoma stem cells 査読有り 国際誌

    Toshiyama, R, Konno, M, Eguchi, H, Takemoto, H, Noda, T, Asai, A, Koseki, J, Haraguchi, N, Ueda, Y, Matsushita, K, Asukai, K, Ohashi, T, Iwagami, Y, Yamada, D, Sakai, D, Asaoka, T, Kudo, T, Kawamoto, K, Gotoh, K, Kobayashi, S, Satoh, T, Doki, Y, Nishiyama, N, Mori, M, Ishii, H

    Oncogene   38 巻 ( 2 ) 頁: 244 - 260   2019年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41388-018-0406-x

    PubMed

  12. Ability of a convolutional neural network to differentiate between mouse and human cell lines and their radioresistant clones using microscopic images 査読有り

    Toratani, M, Konno, M, Asai, A, Koseki, J, Kawamoto, K, Tamari, K, Li, Z, Sakai, D, Kudo, T, Satoh, T, Sato, K, Motooka, D, Okuzaki, D, Doki, Y, Mori, M, Ogawa, K, Ishii, H

    Cancer Resarch   78 巻 ( 23 ) 頁: 6703 - 6707   2019年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  13. Disruption of endolysosomal RAB5/7 efficiently eliminates colorectal cancer stem cells 査読有り

    Takeda, M, Koseki, J, Takahashi, H, Miyoshi, N, Nishida, N, Nishimura, J, Hata, T, Matsuda, C, Mizushima, T, Yamamoto, H, Ishii, H, Doki, Y, Mori, M, Haraguchi, N

    Cancer Resarch     頁: .   2019年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  14. Drug discovery of anticancer drugs targeting methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2. 査読有り 国際誌

    Ayumu Asai, Jun Koseki, Masamitsu Konno, Tatsunori Nishimura, Noriko Gotoh, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Heliyon   4 巻 ( 12 ) 頁: e01021 - 17   2018年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Many anticancer drugs have serious adverse effects; therefore, it is necessary to target features specific to cancer cells to minimize the effects on healthy cells. Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2) was reported to be specifically enhanced in cancer. We confirmed the validity of MTHFD2 as a drug discovery target using clinical data. In addition, we performed in silico screening to design an anticancer drug specifically targeting MTHFD2. Analysis of the clinical data indicated that MTHFD2 was enhanced in most cancers compared with normal tissues, and affected the prognosis in cancer patients. Candidate compounds for MTHFD2 inhibitors were identified using in silico drug discovery techniques, and the important interactions for MTHFD2 binding were determined. In addition, these candidate compounds decreased levels of MTHFD2 metabolites in cancer cells. The findings of the present study may help to develop anticancer drugs targeting MTHFD2, with a view to minimizing the adverse effects of anticancer drugs.

    DOI: 10.1016/j.heliyon.2018.e01021

    PubMed

  15. Carbon ion beam radioresistant rodent cells are sensitized to trifluorothymidine exposure. 査読有り 国際誌

    Sung-Jae Baek, Katsutoshi Sato, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Kazuhiko Hayashi, Koichi Kawamoto, Masamitsu Konno, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Kazuhiko Ogawa, Hideshi Ishii

    Oncology letters   16 巻 ( 3 ) 頁: 3389 - 3393   2018年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Although charged particle therapy, including carbon ion beam radiation, is a cutting-edge technology in human cancer treatment, the molecular mechanisms underlying cellular resistance to this type of therapy remain unknown. Furthermore, the chemotherapeutic agents that are most effective at overcoming cellular resistance remain unknown. In the present study, carbon ion beam radioresistant rodent cells were developed and their sensitization to trifluorothymidine (FTD), a derivative of deoxythymidine, was studied. The results of the present study demonstrated that carbon ion beam radioresistant cells were more sensitive to FTD compared with X-ray radioresistant cells. The results of the present study suggested that FTD is involved in carbon ion beam radioresistance, encouraging further study of cellular resistance to charged particle therapy for refractory human cancer.

    DOI: 10.3892/ol.2018.9004

    PubMed

  16. Cell‑free culture conditioned medium elicits pancreatic β cell lineage‑specific epigenetic reprogramming in mice 査読有り 国際誌

    Kawamoto, K, Ohashi, T, Konno, M, Nishida, N, Koseki, J, Matsui, H, Sakai, D, Kudo, T, Eguchi, H, Satoh, T, Doki, Y, Mori, M, Ishii, H

    Oncol. Lett.   16 巻 ( 3 ) 頁: 3255 - 3259   2018年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3892/ol.2018.9008

    PubMed

  17. c-Met affects gemcitabine resistance during carcinogenesis in a mouse model of pancreatic cancer. 査読有り 国際誌

    Kozo Noguchi, Masamitsu Konno, Hidetoshi Eguchi, Koichi Kawamoto, Ryouta Mukai, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Hiroshi Wada, Hirofumi Akita, Taroh Satoh, Shigeru Marubashi, Hiroaki Nagano, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Oncology letters   16 巻 ( 2 ) 頁: 1892 - 1898   2018年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Pancreatic adenocarcinoma is thought to develop from histologically identifiable intraductal lesions known as pancreatic intraepithelial neoplasias (PanINs), which exhibit similar morphological and genetic features to pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Therefore, a better understanding of the biological features underlying the progression of PanIN is essential to development more effective therapeutic interventions for PDAC. In recent years, numerous studies have reported that MET proto-oncogene receptor tyrosine kinase (c-MET) is a potential marker of pancreatic cancer stem cells (CSCs). CSCs have been revealed to initiate and propagate tumors in vitro and in vivo, and are associated with a chemoresistant phenotype. However, in vivo models using a xenograft approach are limited. In the present study, the morphological phenotype, molecular alteration and biological behavior of neoplasia in Pdx-1Cre/+, KrasLSL-G12D/+ and Metflox/flox and wild-type mice was analyzed. The results demonstrated that while oncogenic KrasLSL-G12D/+ increased PanIN initiation and significantly decreased survival rate compared with wild-type mice, no additive effect of c-Met receptor signaling on PanIN progression or prognosis was observed. Following gemcitabine administration, c-Met inhibition in Kras LSL-G12D/+ mice significantly decreased the total surface area of PanIN lesions and the number of anti-proliferation marker protein Ki-67 positive cells occupying PanIN lesions compared with Met+/+ mice. In conclusion, complete inhibition of the c-Met signaling pathway with chemotherapy may be useful for the treatment of pancreatic cancer.

    DOI: 10.3892/ol.2018.8793

    PubMed

  18. The mitochondrial one‑carbon metabolic pathway is associated with patient survival in pancreatic cancer 査読有り 国際誌

    Noguchi, K, Konno, M, Koseki, J, Nishida, N, Kawamoto, K, Yamada, D, Asaoka, T, Noda, T, Wada, H, Gotoh, K, Sakai, D, Kudo, T, Satoh, T, Eguchi, H, Doki, Y, Mori, M, Ishii, H

    Oncol. Lett.   16 巻 ( 2 ) 頁: 1827 - 1834   2018年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3892/ol.2018.8795

    PubMed

  19. Association of iron metabolic enzyme hepcidin expression levels with the prognosis of patients with pancreatic cancer. 査読有り 国際誌

    Reishi Toshiyama, Masamitsu Konno, Hidetoshi Eguchi, Ayumu Asai, Takehiro Noda, Jun Koseki, Kei Asukai, Tomofumi Ohashi, Katsunori Matsushita, Yoshifumi Iwagami, Daisaku Yamada, Tadafumi Asaoka, Hiroshi Wada, Koichi Kawamoto, Kunihito Gotoh, Toshihiro Kudo, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Oncology letters   15 巻 ( 5 ) 頁: 8125 - 8133   2018年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Hepcidin and ferroportin, which are known as key iron regulators, may be used in future treatments of pancreatic ductal adenocarcinoma. Iron is essential for life support; it helps oxygen molecules bind to hemoglobin and acts as an important catalytic enzyme center. However, iron overload is a risk factor for cancer, possibly through the generation of reactive oxygen species (ROS). Hepcidin, which is a peptide hormone mainly generated by the liver, inhibits iron absorption via enterocytes and iron release from macrophages. Notably, hepcidin regulates iron homeostasis in the body by regulating the iron transporter ferroportin. In the present study, it was assumed that high hepcidin expression and low ferroportin expression result in malignancy. Therefore, it was examined whether hepcidin and ferroportin expression levels were correlated with the prognosis of pancreatic cancer in patients. Results revealed that high hepcidin expression levels and low ferroportin expression levels in pancreatic cancer tissue were significantly associated with poor prognosis in the analyses of overall survival (P=0.0140 and 0.0478, respectively). Additionally, there was no significant difference in disease-free survival in the hepcidin- and ferroportin-staining groups. Hepcidin expression correlated with the pathological stage and vascular invasion (P=0.0493 and 0.0400, respectively), and ferroportin expression was correlated with age (P=0.0372). Multivariate analysis of overall survival in the hepcidin-staining group revealed that pathological N factor (pN), adjuvant chemotherapy, and hepcidin expression were independent prognostic factors (P=0.0450, 0.0002, and 0.0049, respectively). Similarly, multivariate analysis of overall survival in the ferroportin-staining group revealed that vascular invasion, and ferroportin expression were independent prognostic factors (P=0.0028, P<0.0001, and P=0.0056, respectively). Thus, hepcidin and ferroportin expressions might be novel prognostic indicators for pancreatic cancer.

    DOI: 10.3892/ol.2018.8357

    PubMed

  20. Fetal hepatocyte-derived culture medium elicits adipocyte differentiation to bile duct cell lineages in a mouse model. 査読有り 国際誌

    Hisataka Ogawa, Masamitsu Konno, Koichi Kawamoto, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Tsunekazu Mizushima, Taroh Satoh, Hidetoshi Eguchi, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Biomedical reports   8 巻 ( 5 ) 頁: 497 - 499   2018年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Fetal cells in the developmental stages function with a distinct mechanism in comparison to adult tissues, which may be a useful source for regenerative medicine in postnatal medicine; however, the precise molecular mechanism remains to be elucidated fully. The present study investigated murine fetal hepatocytes, which were cultured in vitro, and the supernatants were used for the culture with murine adipose tissue-derived cells. Notably, the results indicated that fetal hepatocyte-derived culture medium elicits the induction of differentiation of adipose tissue-derived cells to bile duct cell lineages, but not to hepatocyte lineages in mice. This indicates that fetal cells possess the multi potentials, which are already absent in adults, and may be useful for regenerative medicine in future.

    DOI: 10.3892/br.2018.1080

    PubMed

  21. Mitochondrial pyruvate carrier modulates the epithelial-mesenchymal transition in cholangiocarcinoma. 査読有り 国際誌

    Tomofumi Ohashi, Hidetoshi Eguchi, Koichi Kawamoto, Masamitsu Konno, Ayumu Asai, Hugh Colvin, Yuji Ueda, Hirofumi Takaoka, Yoshifumi Iwagami, Daisaku Yamada, Tadafumi Asaoka, Takehiro Noda, Hiroshi Wada, Kunihito Gotoh, Shogo Kobayashi, Jun Koseki, Taroh Satoh, Kazuhiko Ogawa, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Oncology reports   39 巻 ( 3 ) 頁: 1276 - 1282   2018年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) is known to have a high malignant potential. Because of its high recurrence rate, ICC has a poor prognosis even after complete tumor resection. Compared with normal differentiated cells, cancer cells have an altered metabolism for supporting their survival in severe conditions. Cancer cells acquire additional malignant potential as a result of this metabolic alteration. Thus, the molecules known to be involved in cancer metabolism, could be novel therapeutic targets. The mitochondrial pyruvate carrier (MPC) is a recently discovered pyruvate transporter, which is located in the mitochondrial inner membrane. Although MPC is composed of two subunits, it has been reported that the MPC1 subunit is specifically associated with poor prognosis in several cancers, including colorectal and prostate cancer. However, only a few studies have assessed the clinical significance of MPC1 and the molecular mechanisms underlying its influence on cancer progression are not well understood. This study aimed to clarify the function of MPC1 that affects the malignant potential of ICC. The expression of MPC1 in ICC clinical specimens was determined by immunohistochemistry. In addition, the correlations between MPC1 expression and the survival rate, as well as various clinicopathological parameters were assessed. Low MPC1 expression correlated with poor ICC prognosis and was correlated with tumor invasion and distant metastasis. Both these phenomena are closely associated with the epithelial-mesenchymal transition (EMT). Therefore, we investigated the impact of altering the MPC1 gene expression on the malignant potential of cancer cells using biliary tract cancer cell lines in vitro. The expression of MPC1 was downregulated in the cells induced to undergo EMT following treatment with TGF-β. Furthermore, the inhibition of MPC1 expression induced EMT in cancer cells, and the overexpression of MPC1 suppressed the migration of tumor cells. These results indicated that MPC1 could be a novel therapeutic target in some cancers.

    DOI: 10.3892/or.2017.6172

    PubMed

  22. Hypoxia stimulates the cytoplasmic localization of oncogenic long noncoding RNA LINC00152 in colorectal cancer. 査読有り 国際誌

    Yujiro Nishizawa, Masamitsu Konno, Ayumu Asai, Jun Koseki, Koichi Kawamoto, Norikatsu Miyoshi, Hidekazu Takahashi, Naohiro Nishida, Naotsugu Haraguchi, Daisuke Sakai, Toshihiro Kudo, Taishi Hata, Chu Matsuda, Tsunekazu Mizushima, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    International journal of oncology   52 巻 ( 2 ) 頁: 453 - 460   2018年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Recent studies have indicated that long noncoding RNAs (lncRNAs) play a pivotal role in almost all physiological cellular processes, including every stage of cancer development. Given that hypoxia in the tumor microenvironment is involved in the malignant behavior of tumors, such as invasion and metastasis, we investigated the cytoplasmic and nuclear localization of lncRNAs in colorectal cancer cells. A cell culture under hypoxic conditions revealed several lncRNAs, such as LINC00152, whose levels were increased in the cytoplasm of colorectal cancer cells. A database study indicated that LINC00152 shares microRNA-binding sites, such as miR-138 and miR-193, with the hypoxia-inducible factor 1 (HIF1), thus suggesting that LINC00152 could possibly function as a competing endogenous RNA that can augment Hif1 translation in the cytoplasm of hypoxic colorectal cancer cells. Moreover, the data presented in the studies of surgically resected samples showed that patients with colorectal cancer exhibiting high LINC00152 expression were associated with a worsened survival rate; this supports the suggested oncogenic function of LINC00152 in the cytoplasm under hypoxic conditions. The present study demonstrated that lncRNA networks could provide diagnostic tools and novel therapeutic targets against colorectal cancer cells.

    DOI: 10.3892/ijo.2017.4218

    PubMed

  23. The epitranscriptome m6A writer METTL3 promotes chemo- and radioresistance in pancreatic cancer cells. 査読有り 国際誌

    Kosuke Taketo, Masamitsu Konno, Ayumu Asai, Jun Koseki, Masayasu Toratani, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii, Kazuhiko Ogawa

    International journal of oncology   52 巻 ( 2 ) 頁: 621 - 629   2018年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    N6-methyladenosine (m6A) is the most abundant epitranscriptome modification in mammalian mRNA. Recent years have seen substantial progress in m6A epitranscriptomics, indicating its crucial roles in the initiation and progression of cancer through regulation of RNA stabilities, mRNA splicing, microRNA processing and mRNA translation. However, by what means m6A is dynamically regulated or written by enzymatic components represented by methyltransferase-like 3 (METTL3) and how m6A is significant for each of the numerous genes remain unclear. We focused on METTL3 in pancreatic cancer, the prognosis of which is not satisfactory despite the development of multidisciplinary therapies. We established METTL3-knockdown pancreatic cancer cell line using short hairpin RNA. Although morphologic and proliferative changes were unaffected, METTL3-depleted cells showed higher sensitivity to anticancer reagents such as gemcitabine, 5-fluorouracil, cisplatin and irradiation. Our data suggest that METTL3 is a potent target for enhancing therapeutic efficacy in patients with pancreatic cancer. In addition, we performed cDNA expression analysis followed by gene ontology and protein-protein interaction analysis using the Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery and Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins databases, respectively. The results demonstrate that METTL3 was associated with mitogen-activated protein kinase cascades, ubiquitin-dependent process and RNA splicing and regulation of cellular process, suggesting functional roles and targets of METTL3.

    DOI: 10.3892/ijo.2017.4219

    PubMed

  24. Oncogene c-Myc promotes epitranscriptome m6A reader YTHDF1 expression in colorectal cancer. 査読有り 国際誌

    Yujiro Nishizawa, Masamitsu Konno, Ayumu Asai, Jun Koseki, Koichi Kawamoto, Norikatsu Miyoshi, Hidekazu Takahashi, Naohiro Nishida, Naotsugu Haraguchi, Daisuke Sakai, Toshihiro Kudo, Taishi Hata, Chu Matsuda, Tsunekazu Mizushima, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Oncotarget   9 巻 ( 7 ) 頁: 7476 - 7486   2018年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Recent studies that have emerged on the diversity of RNA modification in tumors suggest their eligibility as bona fide targets in diagnosis and drug discovery. N6-methyladenosine (m6A) was first reported and is most common in epitranscriptome modification of various RNAs. The YT521-B homology (YTH) domain family are representative m6A-binding proteins, but how the YTH domain family is involved in cancer remains to be clearly understood. Given that clinical sequence data in colorectal cancer indicate that overexpression of YTHDF1 is outstanding among other family members, we studied the role of Ythdf1 and the transcriptional control of YTHDF1. Immunostaining of Ythdf1 showed that its expression was associated with various malignant tumor behaviors, such as depth, lymph node metastasis, and poorer cancer stages. The study of patient survival indicated that patients with high Ythdf1 expression had significantly poorer overall survival. The results indicated that Ythdf1 expression is an independent prognostic factor of patients. The in vitro study showed that the knockdown of YTHDF1 resulted in the suppression of cancer proliferation and sensitization to the exposure of anticancer drugs such as fluorouracil and oxaliplatin. Importantly, the study upstream of the YTHDF1 gene indicated that an oncogenic transcription factor c-Myc was associated with YTHDF1 in both expression and chromatin immunoprecipitation data. Moreover, the knockdown experiments of c-Myc showed the inhibition of YTHDF1, supporting a notion of c-Myc-driven YTHDF1 axis significance. These data suggest that m6A reader Ythdf1 plays a significant role in colorectal cancer progression.

    DOI: 10.18632/oncotarget.23554

    PubMed

  25. Computational trans-omics approach characterised methylomic and transcriptomic involvements and identified novel therapeutic targets for chemoresistance in gastrointestinal cancer stem cells. 査読有り 国際誌

    Masamitsu Konno, Hidetoshi Matsui, Jun Koseki, Ayumu Asai, Yoshihiro Kano, Koichi Kawamoto, Naohiro Nishida, Daisuke Sakai, Toshihiro Kudo, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Scientific reports   8 巻 ( 1 ) 頁: 899 - 899   2018年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    We investigated the relationship between methylomic [5-methylation on deoxycytosine to form 5-methylcytosine (5mC)] and transcriptomic information in response to chemotherapeutic 5-fluorouracil (5-FU) exposure and cisplatin (CDDP) administration using the ornithine decarboxylase (ODC) degron-positive cancer stem cell model of gastrointestinal tumour. The quantification of 5mC methylation revealed various alterations in the size distribution and intensity of genomic loci for each patient. To summarise these alterations, we transformed all large volume data into a smooth function and treated the area as a representative value of 5mC methylation. The present computational approach made the methylomic data more accessible to each transcriptional unit and allowed to identify candidate genes, including the tumour necrosis factor receptor-associated factor 4 (TRAF4), as novel therapeutic targets with a strong response to anti-tumour agents, such as 5-FU and CDDP, and whose significance has been confirmed in a mouse model in vivo. The present study showed that 5mC methylation levels are inversely correlated with gene expression in a chemotherapy-resistant stem cell model of gastrointestinal cancer. This mathematical method can be used to simultaneously quantify and identify chemoresistant potential targets in gastrointestinal cancer stem cells.

    DOI: 10.1038/s41598-018-19284-3

    PubMed

  26. Enzymes of the one-carbon folate metabolism as anticancer targets predicted by survival rate analysis. 査読有り 国際誌

    Jun Koseki, Masamitsu Konno, Ayumu Asai, Hugh Colvin, Koichi Kawamoto, Naohiro Nishida, Daisuke Sakai, Toshihiro Kudo, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Scientific reports   8 巻 ( 1 ) 頁: 303 - 303   2018年1月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The significance of mitochondrial metabolism in cancer cells has recently been gaining attention. Among other findings, One-carbon folate metabolism has been reported to be closely associated with cellular characteristics in cancer. To study molecular targets for efficient cancer therapy, we investigated the association between the expressions of genes that code enzymes involved in one-carbon metabolism and survival rate of patients with adenocarcinomas of the colorectum and lung. Patients with high expression of genes that control the metabolic cycle of tetrahydrofolate (THF) in mitochondria, SHMT2, MTHFD2, and ALDH1L2, have a shorter overall survival rate compared with patients with low expression of these genes. Our results revealed that these genes could be novel and more promising anticancer targets than dihydrofolate reductase (DHFR), the current target of drug therapy linked with folate metabolism, suggesting the rationale of drug discovery in cancer medicine.

    DOI: 10.1038/s41598-017-18456-x

    PubMed

  27. The Significance of Histone demethylase NO66 in colorectal cancer development 査読有り

    Nishizawa Yujiro, Nishida Naohiro, Konno Masamitsu, Kawamoto Koichi, Koseki Jun, Asai Ayumu, Nishimura Junichi, Hata Taishi, Matsuda Chu, Mizushima Tsunekazu, Doki Yuichiro, Mori Masaki, Ishii Hideshi

    CANCER SCIENCE   109 巻   頁: 680   2018年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  28. Polyamine flux suppresses histone lysine demethylases and enhances ID1 expression in cancer stem cells. 査読有り 国際誌

    Keisuke Tamari, Masamitsu Konno, Ayumu Asai, Jun Koseki, Kazuhiko Hayashi, Koichi Kawamoto, Noriyuki Murai, Senya Matsufuji, Fumiaki Isohashi, Taroh Satoh, Noriko Goto, Shinji Tanaka, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Kazuhiko Ogawa, Hideshi Ishii

    Cell death discovery   4 巻   頁: 104 - 104   2018年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Cancer stem cells (CSCs) exhibit tumorigenic potential and can generate resistance to chemotherapy and radiotherapy. A labeled ornithine decarboxylase (ODC, a rate-limiting enzyme involved in polyamine [PA] biosynthesis) degradation motif (degron) system allows visualization of a fraction of CSC-like cells in heterogeneous tumor populations. A labeled ODC degradation motif system allowed visualization of a fraction of CSC-like cells in heterogeneous tumor populations. Using this system, analysis of polyamine flux indicated that polyamine metabolism is active in CSCs. The results showed that intracellular polyamines inhibited the activity of histone lysine 4 demethylase enzymes, including lysine-specific demethylase-1 (LSD1). Chromatin immunoprecipitation with Pol II antibody followed by massively parallel DNA sequencing, revealed the global enrichment of Pol II in transcription start sites in CSCs. Increase of polyamines within cells resulted in an enhancement of ID1 gene expression. The results of this study reveal details of metabolic pathways that drive epigenetic control of cancer cell stemness and determine effective therapeutic targets in CSCs.

    DOI: 10.1038/s41420-018-0117-7

    PubMed

  29. Low expression of the GOPC is a poor prognostic marker in colorectal cancer 査読有り

    Nobuyoshi Ohara, Naotsugu Haraguchi, Jun Koseki, Yujiro Nishizawa, Kenji Kawai, Hidekazu Takahashi, Junichi Nishimura, Taishi Hata, Tsunekazu Mizushima, Hirofumi Yamamoto, Hideshi Ishii, Yuichiro Doki, Masaki Mori

    ONCOLOGY LETTERS   14 巻 ( 4 ) 頁: 4483 - 4490   2017年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPANDIDOS PUBL LTD  

    The Golgi-associated PDZ- and coiled-coil motif-containing (GOPC) protein controls the intracellular trafficking of numerous integral membrane proteins. Knockdown of GOPC increases activation of the mitogen-activated protein kinase-extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway and cancer cell progression in colorectal cancer. The present study aimed to clarify the correlation between GOPC expression and prognosis in colorectal cancer. Total RNA was extracted from 153 clinical colorectal cancer specimens and GOPC expression was evaluated using reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction. The correlation between GOPC expression and clinicopathological factors was analyzed, along with the association of GOPC expression with overall survival (OS) and with recurrence-free survival (RFS). Lower expression of GOPC was significantly associated with a high frequency of venous invasion (P=0.001) and to poorer OS and RFS based on Kaplan-Meier analysis. In addition, multivariate analyses using a Cox proportional hazards model identified lower expression of GOPC to be an independent prognostic factor for colorectal cancer (hazard ratio=2.800; 95% confidence interval; 1.121-7.648; P=0.027). Lower expression of GOPC revealed a high frequency of venous invasion and associated with poorer prognosis for patients with colorectal cancer.

    DOI: 10.3892/ol.2017.6817

    Web of Science

    PubMed

  30. ポリアミンはLSD1を介して癌幹細胞のエピジェネティクスを制御する 査読有り

    玉利 慶介, 石井 秀始, 今野 雅允, 浅井 歩, 小関 準, 虎谷 昌保, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 小川 和彦

    日本癌学会総会記事   76回 巻   頁: P - 1207   2017年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  31. 膵癌のミトコンドリア代謝が関わるEMT現象の解明 査読有り

    高岡 祐史, 石井 秀始, Colvin Hugh, 西田 尚弘, 今野 雅允, 浅井 歩, 川本 弘一, 小関 準, 玉利 慶介, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 小川 和彦

    日本癌学会総会記事   76回 巻   頁: P - 1181   2017年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:(一社)日本癌学会  

  32. MicroRNA profiles involved in trifluridine resistance 査読有り

    Tsunekuni, K, Konno, M, Asai, A, Koseki, J, Kobunai, T, Takechi, T, Doki, Y, Mori, M, Ishii, H

    Oncotarget     頁: .   2017年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  33. Clinical Significance of Histone Demethylase NO66 in Invasive Colorectal Cancer. 査読有り 国際誌

    Yujiro Nishizawa, Naohiro Nishida, Masamitsu Konno, Koichi Kawamoto, Ayumu Asai, Jun Koseki, Hidekazu Takahashi, Naotsugu Haraguchi, Junichi Nishimura, Taishi Hata, Chu Matsuda, Tsunekazu Mizushima, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Annals of surgical oncology   24 巻 ( 3 ) 頁: 841 - 849   2017年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    BACKGROUND: Targeting epigenetic regulators is a promising therapeutic strategy against cancer. However, because of the broad spectrum of targets, selective inhibition of cancer-associated genes remains a major challenge. To address this issue, we focused on the oncogene-regulated histone demethylase, nucleolar protein 66 (NO66 [C14orf169/MAPJD]), which is known to work coordinately with the well-characterized oncogene, c-MYC. METHODS: To investigate expression patterns and clinical significance of NO66 in colorectal cancer (CRC), we performed immunohistochemical staining in 114 CRC cases. We performed functional analysis of NO66 to evaluate its contribution to proliferation and migration ability in CRC cells in vitro. RESULTS: NO66 was selectively expressed in CRC tissues. Furthermore, high expression levels of NO66 were associated with cancer metastatic potential, including lymphatic duct invasion (p = 0.047), venous invasion (p = 0.033), and lymph node metastasis (p = 0.015). Multivariate analysis indicated that NO66 was an independent prognostic factor for overall survival. In vitro assays revealed that NO66 expression is closely associated with malignant potential, including proliferation, migration and anti-apoptotic activity. CONCLUSIONS: NO66 is an independent prognostic factor in CRC. The cancer-selective expression patterns and its involvement in metastatic phenotypes suggest that NO66 is not only a crucial biomarker but is also a promising therapeutic target in CRC.

    DOI: 10.1245/s10434-016-5395-9

    PubMed

  34. High expression of ADAMTS5 is a potent marker for lymphatic invasion and lymph node metastasis in colorectal cancer. 査読有り 国際誌

    Naotsugu Haraguchi, Nobuyoshi Ohara, Jun Koseki, Hidekazu Takahashi, Junichi Nishimura, Taishi Hata, Tsunekazu Mizushima, Hirofumi Yamamoto, Hideshi Ishii, Yuichiro Doki, Masaki Mori

    Molecular and clinical oncology   6 巻 ( 1 ) 頁: 130 - 134   2017年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Members of the ADAMTS family contain propeptide, metalloproteinase and disintegrin domains and serve key roles for cancer cell proliferation, progression and metastasis. Although overexpression of ADAMTS5 has been reported in glioblastoma, and head and neck cancer, little has been demonstrated in colorectal cancer types. The present study aimed to clarify the significance of ADAMTS5 for clinicopathological factors and prognosis in colorectal cancer. The mRNA expression of ADAMTS5 was measured in 143 colorectal cancer specimens. ADAMTS5 expression was increased as the pathological stage increased. The expression of ADAMTS5 in stage III-IV colorectal cancer was significantly greater compared with that of stage 0-II colorectal cancer (P=0.0003). The median expression of ADAMTS5 was used to divide the ADAMTS5 higher expressing group and the ADAMTS5 lower expressing group to assess the correlation of ADAMTS5 expression with clinicopathological factors and prognosis. The proportions of lymphatic invasion and lymph node metastasis were significantly greater in the ADAMTS5 higher expressing group (P=0.0214 and P=0.0289 respectively). Overall survival and disease-free survival were assessed by the Kaplan-Meier curve with calculation of significance by the log-rank test; however, no significant difference was observed between the ADAMTS5 higher expressing group and the ADAMTS5 lower expressing group (P=0.7490 and P=0.9455, respectively). The present study confirmed high expression of ADAMTS5 as a potent marker for lymphatic invasion and lymphnode metastasis in colorectal cancer. To clarify the function of ADAMTS5 in colorectal cancer, further molecular investigations are required.

    DOI: 10.3892/mco.2016.1088

    PubMed

  35. The importance of mitochondrial folate enzymes in human colorectal cancer. 査読有り 国際誌

    Masaaki Miyo, Masamitsu Konno, Hugh Colvin, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Koichi Kawamoto, Kenta Tsunekuni, Junichi Nishimura, Taishi Hata, Ichiro Takemasa, Tsunekazu Mizushima, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Oncology reports   37 巻 ( 1 ) 頁: 417 - 425   2017年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Folate plays a pivotal role in the one-carbon metabolism needed for methylation reactions, nucleotide synthesis, and DNA repair. Although folate metabolism was recently shown to be associated with carcinogenesis in some solid tumors, the importance of folate metabolism in colorectal cancer remains unclear. In the present investigation we found that expression of three mitochondrial folate metabolic enzymes, serine hydroxymethyl transferase (SHMT2), methylenetetrahydrofolate dehydrogenase (MTHFD2) and aldehyde dehydrogenase 1 family member L2 (ALDH1L2), were upregulated in human colorectal tumor tissues compared to normal tissues. Colorectal cancer tissue samples were obtained from 117 consecutive patients. We evaluated the expression of the enzymes with immunohistochemical analysis and determined their relevance to clinicopathological characteristics and prognosis. Rates of recurrence-free survival (RFS) and overall survival (OS) in patients with high expression of SHMT2, MTHFD2 and ALDH1L2 tended to be lower than in patients with low expression of SHMT2, MTHFD2 and ALDH1L2 (P=0.446 and P=0.337, P=0.099 and P=0.064, P=0.178 and P=0.257, respectively). Notably, the combined high expression of SHMT2, MTHFD2 and ALDH1L2 (triple high) was more highly associated with poor prognosis than the individual expression levels (RFS; P=0.004 and OS; P=0.037). A multivariate analysis showed that triple high expression was independently associated with RFS (P=0.017). These findings suggested that mitochondrial folate metabolic enzymes could provide a potential therapeutic strategy for treating colorectal cancer.

    DOI: 10.3892/or.2016.5264

    PubMed

  36. 大腸がんにおけるヒストン脱メチル化酵素N066の臨床的意義の解明

    西沢佑次郎, 西田尚弘, 西田尚弘, 今野雅允, 今野雅允, 川本弘一, 小関準, 浅井歩, 浅井歩, 西村潤一, 畑泰司, 松田宙, 佐藤太郎, 水島恒和, 水島恒和, 山本浩文, 山本浩文, 土岐祐一郎, 森正樹, 石井秀始, 石井秀始

    日本がん転移学会学術集会・総会プログラム抄録集   26th 巻   頁: 105   2017年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    J-GLOBAL

  37. Metabolic Adaptation to Nutritional Stress in Human Colorectal Cancer. 査読有り 国際誌

    Masaaki Miyo, Masamitsu Konno, Naohiro Nishida, Toshinori Sueda, Kozo Noguchi, Hidetoshi Matsui, Hugh Colvin, Koichi Kawamoto, Jun Koseki, Naotsugu Haraguchi, Junichi Nishimura, Taishi Hata, Noriko Gotoh, Fumio Matsuda, Taroh Satoh, Tsunekazu Mizushima, Hiroshi Shimizu, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Scientific reports   6 巻   頁: 38415 - 38415   2016年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Tumor cells respond to their microenvironment, which can include hypoxia and malnutrition, and adapt their metabolism to survive and grow. Some oncogenes are associated with cancer metabolism via regulation of the related enzymes or transporters. However, the importance of metabolism and precise metabolic effects of oncogenes in colorectal cancer remain unclear. We found that colorectal cancer cells survived under the condition of glucose depletion, and their resistance to such conditions depended on genomic alterations rather than on KRAS mutation alone. Metabolomic analysis demonstrated that those cells maintained tricarboxylic acid cycle activity and ATP production under such conditions. Furthermore, we identified pivotal roles of GLUD1 and SLC25A13 in nutritional stress. GLUD1 and SLC25A13 were associated with tumor aggressiveness and poorer prognosis of colorectal cancer. In conclusion, GLUD1 and SLC25A13 may serve as new targets in treating refractory colorectal cancer which survive in malnutritional microenvironments.

    DOI: 10.1038/srep38415

    PubMed

  38. Oncometabolite D-2-Hydroxyglurate Directly Induces Epithelial-Mesenchymal Transition and is Associated with Distant Metastasis in Colorectal Cancer. 査読有り 国際誌

    Hugh Colvin, Naohiro Nishida, Masamitsu Konno, Naotsugu Haraguchi, Hidekazu Takahashi, Junichi Nishimura, Taishi Hata, Koichi Kawamoto, Ayumu Asai, Kenta Tsunekuni, Jun Koseki, Tsunekazu Mizushima, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Scientific reports   6 巻   頁: 36289 - 36289   2016年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Deranged metabolism is a hallmark of cancer, playing a significant role in driving the disease process. One such example is the induction of carcinogenesis by the oncometabolite D-2 hydroxyglutarate (D-2HG), which is produced by the mutated enzyme isocitrate dehydrogenase (IDH) occurring in subsets of leukaemias and brain tumours. The oncogenic property of D-2HG appears to stem from its ability to interfere with the activities of α-ketoglutarate-dependent dioxygenases, including the Jumonji family histone demethylases. Here, we find in colorectal cancer cells that even in the absence of IDH mutation, the levels of D-2HG and its enantiomer L-2HG were elevated through glutamine anaplerosis. D-2HG, but not L-2HG, increased the trimethylation of histone H3 lysine 4 of the promoter region of ZEB1, a master regulator of epithelial-mesenchymal transition (EMT), and increased the expression of the ZEB1 gene to directly induce EMT in colorectal cancer cells. EMT promotes the ability of cancer cells to invade the local tissue and enter into the bloodstream, leading to distant organ metastasis. D-2HG levels were elevated in colorectal cancer specimens, particularly in those associated with distant metastasis, supporting the observations in vitro and implicating the contribution of D-2HG in metastasis, the major cause of death in this disease.

    DOI: 10.1038/srep36289

    PubMed

  39. MicroRNA miR-374, a potential radiosensitizer for carbon ion beam radiotherapy. 査読有り 国際誌

    Sung-Jae Baek, Katsutoshi Sato, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Rikako Azuma, Koichi Kawamoto, Masamitsu Konno, Kazuhiko Hayashi, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii, Kazuhiko Ogawa

    Oncology reports   36 巻 ( 5 ) 頁: 2946 - 2950   2016年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    In this study, we compared the microRNA (miRNA) profiles of a control and X-ray- and carbon ion beam-resistant cells to identify miRNAs that can be used as radiosensitizers and biomarkers. Mouse squamous cell carcinoma line NR-S1, its X-ray-resistant derivative X60, and its carbon ion beam‑resistant derivative C30 were subjected to miRNA microarray analysis. Expression of miRNAs shown to be upregulated or downregulated in the microarray analysis was confirmed by qRT-PCR. Downregulated miRNAs were overexpressed in human pancreatic cancer cell lines PANC1 and MIA PaCa-2, and the resulting cells were tested for radiosensitivity using colony-forming and sphere-forming assays. Of 1,265 miRNAs analyzed, 4 were downregulated and 11 were upregulated in X-ray-resistant and carbon ion beam-resistant cells. Two of the downregulated miRNAs, miR-196 and miR-374, were selected for overexpression in PANC1 and MIA PaCa-2 cells. Overexpression of miR-374 sensitized PANC-1 and MIA PaCa-2 cells toward carbon ion beam radiation. miRNA miR-374 has the potential to be a new radiosensitizer for carbon ion beam radiotherapy and a new biomarker to determine the optimal treatment for cancer.

    DOI: 10.3892/or.2016.5122

    PubMed

  40. Molecular Orbital Study of the Formation of Intramolecular Hydrogen Bonding of a Ligand Molecule in a Protein Aromatic Hydrophobic Pocket 査読有り

    Jun Koseki, Hiroaki Gouda, Shuichi Hirono

    CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN   64 巻 ( 7 ) 頁: 1031 - 1035   2016年7月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PHARMACEUTICAL SOC JAPAN  

    The natural product argadin is a cyclopentapeptide chitinase inhibitor that binds to chitinase B (ChiB) from the pathogenic bacteria Serratia inarcescens. N-w-Acetyl-L-arginine and L-aminoadipic acid of argadin form intramolecular ionic hydrogen bonds in the aromatic hydrophobic pocket of ChiB. We performed ab initio molecular orbital and density functional theory calculations to elucidate the role of this intramolecular hydrogen bonding on intermolecular interactions between argadin and ChiB. We found that argadin accrues large stabilization energies from the van der Waals dispersion interactions, such as CH-pi, pi-pi, and pi-lone pair interactions, in the aromatic hydrophobic pocket of ChiB, although intramolecular hydrogen bonding within argadin might result in loss of entropy. The intramolecular ionic hydrogen bonding formation canceled local molecular charges and provided good van der Waals interactions with surrounding aromatic residues.

    DOI: 10.1248/cpb.c16-00126

    Web of Science

  41. A Trans-omics Mathematical Analysis Reveals Novel Functions of the Ornithine Metabolic Pathway in Cancer Stem Cells. 査読有り 国際誌

    Jun Koseki, Hidetoshi Matsui, Masamitsu Konno, Naohiro Nishida, Koichi Kawamoto, Yoshihiro Kano, Masaki Mori, Yuichiro Doki, Hideshi Ishii

    Scientific reports   6 巻   頁: 20726 - 20726   2016年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Bioinformatics and computational modelling are expected to offer innovative approaches in human medical science. In the present study, we performed computational analyses and made predictions using transcriptome and metabolome datasets obtained from fluorescence-based visualisations of chemotherapy-resistant cancer stem cells (CSCs) in the human oesophagus. This approach revealed an uncharacterized role for the ornithine metabolic pathway in the survival of chemotherapy-resistant CSCs. The present study fastens this rationale for further characterisation that may lead to the discovery of innovative drugs against robust CSCs.

    DOI: 10.1038/srep20726

    PubMed

  42. BRAF V600E inhibition stimulates AMP-activated protein kinase-mediated autophagy in colorectal cancer cells. 査読有り 国際誌

    Toshinori Sueda, Daisuke Sakai, Koichi Kawamoto, Masamitsu Konno, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Hugh Colvin, Hidekazu Takahashi, Naotsugu Haraguchi, Junichi Nishimura, Taishi Hata, Ichiro Takemasa, Tsunekazu Mizushima, Hirofumi Yamamoto, Taroh Satoh, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Scientific reports   6 巻   頁: 18949 - 18949   2016年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Although BRAF(V600E) mutation is associated with adverse clinical outcomes in patients with colorectal cancer (CRC), response and resistance mechanisms for therapeutic BRAF(V600E) inhibitors remains poorly understood. In the present study, we demonstrate that selective BRAF(V600E) inhibition activates AMP-activated protein kinase (AMPK), which induces autophagy as a mechanism of therapeutic resistance in human cancers. The present data show AMPK-dependent cytoprotective roles of autophagy under conditions of therapeutic BRAF(V600E) inhibition, and AMPK was negatively correlated with BRAF(V600E)-dependent activation of MEK-ERK-RSK signaling and positively correlated with unc-51-like kinase 1 (ULK1), a key initiator of autophagy. Furthermore, selective BRAF(V600E) inhibition and concomitant suppression of autophagy led to the induction of apoptosis. Taken together, present experiments indicate that AMPK plays a role in the survival of BRAF(V600E) CRC cells by selective inhibition and suggest that the control of autophagy contributes to overcome the chemoresistance of BRAF(V600E) CRC cells.

    DOI: 10.1038/srep18949

    PubMed

  43. タンパク-リガンド複合体の芳香性クラスターの分類及び相互作用への寄与解析 査読有り

    山崎広之, 小関準, 西端芳彦, 広野修一

    Yakugaku Zasshi   136 巻 ( 1 ) 頁: 97 - 99   2016年1月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1248/yakushi.15-00230-1

    Web of Science

  44. A crucial epithelial to mesenchymal transition regulator, Sox4/Ezh2 axis is closely related to the clinical outcome in pancreatic cancer patients. 査読有り 国際誌

    Shinichiro Hasegawa, Hiroaki Nagano, Masamitsu Konno, Hidetoshi Eguchi, Akira Tomokuni, Yoshito Tomimaru, Tadafumi Asaoka, Hiroshi Wada, Naoki Hama, Koichi Kawamoto, Shigeru Marubashi, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Masaki Mori, Yuichiro Doki, Hideshi Ishii

    International journal of oncology   48 巻 ( 1 ) 頁: 145 - 52   2016年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Pancreatic cancer has a poor prognosis because of its high invasiveness and recurrence, and these properties closely link to the phenomenon of epithelial-mesenchymal transition (EMT). Recently, it has been reported that Sox4 is indispensable for EMT in vitro and in vivo and regulates various master regulators of EMT including Zeb, Twist and Snail. Moreover, Sox4 induces the transcription of Ezh2 which is the histone methyltransferase, and reprograms the cancer epigenome to promote EMT and metastasis. Therefore, the present study evaluated the importance of Sox4, Ezh2 and miR-335, which regulate Sox4 expression epigenetically, in clinical samples with pancreatic cancer. This retrospective analysis included data from 36 consecutive patients who underwent complete surgical resection for pancreatic cancer and did not undergo any preoperative therapies. We assessed the clinical significance of Sox4/Ezh2 axis and miR-335 expression, using immunohistochemistry and qRT-PCR with laser captured microdissection (LCM). The Sox4 positive patients had significantly worse prognosis as for disease-free survival (DFS) (P=0.0154) and the Ezh2-positive patients had significantly worse prognosis as for overall survival (OS) (P=0.0347). The miR-335 expression was inversely correlated with Sox4 expression in the identical clinical specimens, but it was not related to the prognosis. Sox4/Ezh2 axis was closely associated with the prognosis in pancreatic cancer patients.

    DOI: 10.3892/ijo.2015.3258

    PubMed

  45. c-Met affects gemcitabine resistance over carcinogenesis in a mouse model of pancreatic cancer 査読有り

    Noguchi, K, Konno, M, Eguchi, H, Kawamoto, K, Mukai, R, Nishida, N, Koseki, J, Wada, H, Akita, H, Satoh, T, Marubashi, S, Nagano, H, Doki, Y, Mori, M, Ishii, H

    Oncology Letters     頁: .   2016年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  46. Fetal hepatocyte derived culture medium elicits adipocyte differentiation to bile duct cell lineages in mouse 査読有り

    Ogawa, H, Konno, M, Kawamoto, K, Nishida, N, Koseki, J, Mizushima, T, Satoh, T, Eguchi, H, Doki, Y, Mori, M, Ishii, H

    Biomedical Reports     頁: .   2016年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  47. Prognostic Impact of Peritumoral IL-17-Positive Cells and IL-17 Axis in Patients with Intrahepatic Cholangiocarcinoma. 査読有り 国際誌

    Kei Asukai, Koichi Kawamoto, Hidetoshi Eguchi, Masamitsu Konno, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Kozo Noguchi, Shinichiro Hasegawa, Hisataka Ogawa, Daisaku Yamada, Yoshito Tomimaru, Akira Tomokuni, Tadafumi Asaoka, Takehiro Noda, Hiroshi Wada, Kunihito Gotoh, Shigeru Marubashi, Hiroaki Nagano, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Annals of surgical oncology   22 Suppl 3 巻   頁: S1524-31 - 1531   2015年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    BACKGROUND: Development of cancer has been linked to inflammatory cytokines such as interleukin (IL)-6 and IL-17. In this study, we assessed the expression of these cytokines in intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) and determined their correlation to the survival probability. METHODS: A total of 72 consecutive patients who underwent curative resection of ICC at Osaka University Hospital from March 1998 to November 2014 were enrolled. Immunohistochemical analysis was performed for IL-17 and its receptor A (IL-17RA), as well as IL-6. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was performed for preoperative plasma levels of IL-6 and IL-17 in 32 patients with ICC. RESULTS: Immunohistochemical analysis showed that the IL-6(high) (n = 34) and IL-17RA(high) (n = 29) groups had significantly worse disease-free survival (DFS) than IL-6(low) (n = 38) and IL-17RA(low) (n = 43) groups, respectively. Although IL-17(+) cells were abundant in the intratumoral area, patients with high peritumoral, but not intratumoral, IL-17(+) cells (n = 28) corresponded with a significantly lower overall survival (OS) and DFS (OS, p = 0.023; DFS, p = 0.026) than those with low group. Moreover, multivariate Cox proportional hazards analysis revealed that IL-6, peritumoral IL-17(+), and IL-17RA are independent prognostic factors for DFS (p = 0.023, p = 0.0088, p = 0.039, respectively). In addition, high preoperative plasma levels of IL-6 in patients with ICC corresponded with significantly lower DFS (p = 0.002). CONCLUSIONS: Our data suggested that IL-6, peritumoral IL-17(+) cells, and IL-17RA expression are postoperative useful markers for predicting recurrence in patients with ICC.

    DOI: 10.1245/s10434-015-4782-y

    PubMed

  48. Cancer stem cells: The potential of carbon ion beam radiation and new radiosensitizers (Review). 査読有り 国際誌

    Sung-Jae Baek, Hideshi Ishii, Keisuke Tamari, Kazuhiko Hayashi, Naohiro Nishida, Masamitsu Konno, Koichi Kawamoto, Jun Koseki, Takahito Fukusumi, Shinichiro Hasegawa, Hisataka Ogawa, Atsushi Hamabe, Masaaki Miyo, Kozo Noguchi, Yuji Seo, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Kazuhiko Ogawa

    Oncology reports   34 巻 ( 5 ) 頁: 2233 - 7   2015年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Cancer stem cells (CSCs) are a small population of cells in cancer with stem-like properties such as cell proliferation, multiple differentiation and tumor initiation capacities. CSCs are therapy-resistant and cause cancer metastasis and recurrence. One key issue in cancer therapy is how to target and eliminate CSCs, in order to cure cancer completely without relapse and metastasis. To target CSCs, many cell surface markers, DNAs and microRNAs are considered as CSC markers. To date, the majority of the reported markers are not very specific to CSCs and are also present in non-CSCs. However, the combination of several markers is quite valuable for identifying and targeting CSCs, although more specific identification methods are needed. While CSCs are considered as critical therapeutic targets, useful treatment methods remain to be established. Epigenetic gene regulators, microRNAs, are associated with tumor initiation and progression. MicroRNAs have been recently considered as promising therapeutic targets, which can alter the therapeutic resistance of CSCs through epigenetic modification. Moreover, carbon ion beam radiotherapy is a promising treatment for CSCs. Evidence indicates that the carbon ion beam is more effective against CSCs than the conventional X-ray beam. Combination therapies of radiosensitizing microRNAs and carbon ion beam radiotherapy may be a promising cancer strategy. This review focuses on the identification and treatment resistance of CSCs and the potential of microRNAs as new radiosensitizers and carbon ion beam radiotherapy as a promising therapeutic strategy against CSCs.

    DOI: 10.3892/or.2015.4236

    PubMed

  49. Cyclin G2: A novel independent prognostic marker in pancreatic cancer. 査読有り 国際誌

    Shinichiro Hasegawa, Hiroaki Nagano, Masamitsu Konno, Hidetoshi Eguchi, Akira Tomokuni, Yoshito Tomimaru, Hiroshi Wada, Naoki Hama, Koichi Kawamoto, Shogo Kobayashi, Shigeru Marubashi, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Noriko Gotoh, Shouichi Ohno, Norikazu Yabuta, Hiroshi Nojima, Masaki Mori, Yuichiro Doki, Hideshi Ishii

    Oncology letters   10 巻 ( 5 ) 頁: 2986 - 2990   2015年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Unlike other cyclins that positively regulate the cell cycle, cyclin G2 (CCNG2) regulates cell proliferation as a tumor suppressor gene. A decreased CCNG2 expression serves as a marker for poor prognosis in several types of cancer. The aim of the present study was to clarify the correlation of CCNG2 expression with overall survival and histopathological factors in pancreatic cancer patients. This retrospective analysis included data from 36 consecutive patients who underwent complete surgical resection for pancreatic cancer and did not undergo any preoperative therapies. The association between prognoses and the expression of CCNG2 was assessed using immunohistochemical staining. Multivariate analysis identified that the expression of CCNG2 is an independent prognostic factor. In addition, the Kaplan-Meier curve for overall survival revealed that decreased expression of CCNG2 was a consistent indicator of poor prognosis in pancreatic cancer patients (P=0.0198). A decreased CCNG2 expression significantly correlated with venous invasion in tumor specimens and the tumor invasion depth. In conclusion, CCNG2 expression inversely reflected cancer progression and may be a novel, independent prognostic marker in pancreatic cancer.

    DOI: 10.3892/ol.2015.3667

    PubMed

  50. [Therapeutic Implication Targeting for Cancer Stem Cells]. 査読有り

    Noguchi K, Konno M, Nishida N, Kawamoto K, Koseki J, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Satoh T, Ishii H

    Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy   42 巻 ( 9 ) 頁: 1036 - 9   2015年9月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    PubMed

  51. Susceptibility of pancreatic cancer stem cells to reprogramming. 査読有り 国際誌

    Kozo Noguchi, Hidetoshi Eguchi, Masamitsu Konno, Koichi Kawamoto, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Hiroshi Wada, Shigeru Marubashi, Hiroaki Nagano, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Cancer science   106 巻 ( 9 ) 頁: 1182 - 7   2015年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Previous reports have indicated that reprogramming technologies may be useful for altering the malignant phenotype of cancer cells. Although somatic stem cells in normal tissues are more sensitive to reprogramming induction than differentiated cells, it remains to be elucidated whether any specific subpopulations are sensitive to reprogramming in heterogeneous tumor tissues. Here we examined the susceptibility of pancreatic cancer stem cells (CSC) and non-CSC to reprogramming. To characterize CSC populations, we focused on c-Met signaling, which has been identified as a marker of CSC in mouse experiments in vivo. Cells that expressed high levels of c-Met showed higher CSC properties, such as tumor-initiating capacity, and resistance to gemcitabine. Real-time reverse transcription-polymerase chain reaction in cells expressing high levels of c-Met revealed endogenous expression of reprogramming factors, such as OCT3/4, SOX2, KLF4 and cMYC. Introduction of these four factors resulted in higher alkaline phosphatase staining in cells with high c-Met expression than in controls. Therefore, the study results demonstrate that cellular reprogramming may be useful for extensive epigenetic modification of malignant features of pancreatic CSC.

    DOI: 10.1111/cas.12734

    PubMed

  52. Tumour-suppressive function of SIRT4 in human colorectal cancer 査読有り

    M. Miyo, H. Yamamoto, M. Konno, H. Colvin, N. Nishida, J. Koseki, K. Kawamoto, H. Ogawa, A. Hamabe, M. Uemura, J. Nishimura, T. Hata, I. Takemasa, T. Mizushima, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii

    BRITISH JOURNAL OF CANCER   113 巻 ( 3 ) 頁: 492 - 499   2015年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATURE PUBLISHING GROUP  

    Background: SIRT4, which is localised in the mitochondria, is one of the least characterised members of the sirtuin family of nicotinamide adenine dinucleotide-dependent enzymes that play key roles in multiple cellular processes such as metabolism, stress response and longevity. There are only a few studies that have characterised its function and assessed its clinical significance in human cancers.
    Methods: We established colorectal cancer cell lines (SW480, HCT116, and HT29) overexpressing SIRT4 and investigated their effects on proliferation, migration and invasion, as well as E-cadherin expression, that negatively regulates tumour invasion and metastases. The associations between SIRT4 expression in colorectal cancer specimens and clinicopathological features including prognosis were assessed by immunohistochemistry.
    Results: SIRT4 upregulated E-cadherin expression and suppressed proliferation, migration and invasion through inhibition of glutamine metabolism in colorectal cancer cells. Moreover, SIRT4 expression in colorectal cancer decreased with the progression of invasion and metastasis, and a low expression level of SIRT4 was correlated with a worse prognosis.
    Conclusions: SIRT4 has a tumour-suppressive function and may serve as a novel therapeutic target in colorectal cancer.

    DOI: 10.1038/bjc.2015.226

    Web of Science

  53. Pyruvate kinase M2, but not M1, allele maintains immature metabolic states of murine embryonic stem cells. 査読有り 国際誌

    Masamitsu Konno, Hideshi Ishii, Jun Koseki, Nobuhiro Tanuma, Naohiro Nishida, Koichi Kawamoto, Tatsunori Nishimura, Asuka Nakata, Hidetoshi Matsui, Kozou Noguchi, Miyuki Ozaki, Yuko Noguchi, Hiroshi Shima, Noriko Gotoh, Hiroaki Nagano, Yuichiro Doki, Masaki Mori

    Regenerative therapy   1 巻   頁: 63 - 71   2015年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The M2 isoform of pyruvate kinase, the final rate-limiting enzyme of aerobic glycolysis, is expressed during embryonic development. In contrast, the M1 isoform is expressed in differentiated cells due to alternative splicing. Here we investigated murine embryonic stem cells (ESCs) with Pkm1 or Pkm2 knock-in alleles. Pkm1 allele knock-in resulted in excessive oxidative phosphorylation and induced the formation of cysteine-thiol disulfide-dependent complexes of forkhead box class-O (FOXO) transcription factors, which resulted in altered endoderm differentiation. In contrast, Pkm2 knock-in induced synthesis of a methylation-donor, S-adenosylmethionine, and increased unsaturated eicosanoid groups, which contributed to the redox control and maintenance of ESC undifferentiated status. Because PKM2 is also a critical enzyme for the cancer-specific Warburg effect, our results demonstrate an important role for the Pkm2 allele in establishing intracellular redox conditions and modulating PKM1-dependent oxidative phosphorylation events to achieve an appropriate ESC differentiation program.

    DOI: 10.1016/j.reth.2015.01.001

    PubMed

  54. Design and Synthesis of Labystegines, Hybrid Iminosugars from LAB and Calystegine, as Inhibitors of Intestinal alpha-Glucosidases: Binding Conformation and Interaction for ntSI 査読有り

    Atsushi Kato, Zhao-Lan Zhang, Hong-Yao Wang, Yue-Mei Jia, Chu-Yi Yu, Kyoko Kinami, Yuki Hirokami, Yutaro Tsuji, Isao Adachi, Robert J. Nash, George W. J. Fleet, Jun Koseki, Izumi Nakagome, Shuichi Hirono

    JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY   80 巻 ( 9 ) 頁: 4501 - 4515   2015年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER CHEMICAL SOC  

    This paper identifies the required configuration and orientation of alpha-glucosidase inhibitors, miglitol, alpha-1-C-butyl-DNJ, and alpha-1-C-butyl-LAB for binding to ntSI (isomaltase). Molecular dynamics (MD) calculations suggested that the flexibility around the keyhole of ntSI is lower than that of ctSI (sucrase). Furthermore, a molecular-docking study revealed that a specific binding orientation with a CH-pi interaction (Trp370 and Phe648) is a requirement for achieving a strong affinity with ntSI. On the basis of these results, a new class of nortropane-type iminosugars, labystegines, hybrid iminosugars of LAB and calystegine, have been designed and synthesized efficiently from sugar-derived cyclic nitrones with intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition or samarium iodide catalyzed reductive coupling reaction as the key step. Biological evaluation showed that our newly designed 3(S)-hydroxy labystegine (6a) inherited the selectivity against intestinal alpha-glucosidases from LAB, and its inhibition potency was 10 times better than that of miglitol. Labystegine, therefore, represents a promising new class of nortropane-type iminosugar for improving postprandial hyperglycemia.

    DOI: 10.1021/acs.joc.5b00342

    Web of Science

  55. The combination of the expression of hexokinase 2 and pyruvate kinase M2 is a prognostic marker in patients with pancreatic cancer 査読有り 国際誌

    H. Ogawa, H. Nagano, M. Konno, H. Eguchi, J. Koseki, K. Kawamoto, N. Nishida, H. Colvin, A. Tomokuni, Y. Tomimaru, N. Hama, H. Wada, S. Marubashi, S. Kobayashi, M. Mori, Y. Doki, H. Ishi

    Molecular and Clinical Oncology   3 巻 ( 3 ) 頁: 563 - 571   2015年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    PubMed

  56. Novel markers of cancer stem cells in head and neck squamous cell carcinoma 査読有り

    T. Fukusumi, H. Ishii, J. Koseki, A. Hanamoto, S. Nakahara, Y. Yamamoto, H. Inohara

    Cancer Cell & Microenvironment   2 巻   頁: e701-1 - e701-1   2015年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  57. Mathematical analysis predicts imbalanced IDH1/2 expression associates with 2-HG-inactivating β-oxygenation pathway in colorectal cancer 査読有り 国際誌

    J. Koseki, H. Colvin, T. Fukusumi, N. Nishida, M. Kono, K. Kawamoto, K. Tsunekuni, H. Matsui, Y. Doki, M. Mori, H. Ishi

    International Journal of Oncology   46 巻 ( 3 ) 頁: 1181 - 91   2015年3月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.3892/ijo.2015.2833

    PubMed

  58. Embryonic MicroRNA-369 Controls Metabolic Splicing Factors and Urges Cellular Reprograming. 査読有り 国際誌

    Masamitsu Konno, Jun Koseki, Koichi Kawamoto, Naohiro Nishida, Hidetoshi Matsui, Dyah Laksmi Dewi, Miyuki Ozaki, Yuko Noguchi, Koshi Mimori, Noriko Gotoh, Nobuhiro Tanuma, Hiroshi Shima, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    PloS one   10 巻 ( 7 ) 頁: e0132789   2015年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Noncoding microRNAs inhibit translation and lower the transcript stability of coding mRNA, however miR-369 s, in aberrant silencing genomic regions, stabilizes target proteins under cellular stress. We found that in vitro differentiation of embryonic stem cells led to chromatin methylation of histone H3K4 at the miR-369 region on chromosome 12qF in mice, which is expressed in embryonic cells and is critical for pluripotency. Proteomic analyses revealed that miR-369 stabilized translation of pyruvate kinase (Pkm2) splicing factors such as HNRNPA2B1. Overexpression of miR-369 stimulated Pkm2 splicing and enhanced induction of cellular reprogramming by induced pluripotent stem cell factors, whereas miR-369 knockdown resulted in suppression. Furthermore, immunoprecipitation analysis showed that the Argonaute complex contained the fragile X mental retardation-related protein 1 and HNRNPA2B1 in a miR-369-depedent manner. Our findings demonstrate a unique role of the embryonic miR-369-HNRNPA2B1 axis in controlling metabolic enzyme function, and suggest a novel pathway linking epigenetic, transcriptional, and metabolic control in cell reprogramming.

    DOI: 10.1371/journal.pone.0132789

    PubMed

  59. MicroRNAs Induce Epigenetic Reprogramming and Suppress Malignant Phenotypes of Human Colon Cancer Cells. 査読有り 国際誌

    Hisataka Ogawa, Xin Wu, Koichi Kawamoto, Naohiro Nishida, Masamitsu Konno, Jun Koseki, Hidetoshi Matsui, Kozou Noguchi, Noriko Gotoh, Tsuyoshi Yamamoto, Kanjiro Miyata, Nobuhiro Nishiyama, Hiroaki Nagano, Hirofumi Yamamoto, Satoshi Obika, Kazunori Kataoka, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    PloS one   10 巻 ( 5 ) 頁: e0127119   2015年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Although cancer is a genetic disease, epigenetic alterations are involved in its initiation and progression. Previous studies have shown that reprogramming of colon cancer cells using Oct3/4, Sox2, Klf4, and cMyc reduces cancer malignancy. Therefore, cancer reprogramming may be a useful treatment for chemo- or radiotherapy-resistant cancer cells. It was also reported that the introduction of endogenous small-sized, non-coding ribonucleotides such as microRNA (miR) 302s and miR-369-3p or -5p resulted in the induction of cellular reprogramming. miRs are smaller than the genes of transcription factors, making them possibly suitable for use in clinical strategies. Therefore, we reprogrammed colon cancer cells using miR-302s and miR-369-3p or -5p. This resulted in inhibition of cell proliferation and invasion and the stimulation of the mesenchymal-to-epithelial transition phenotype in colon cancer cells. Importantly, the introduction of the ribonucleotides resulted in epigenetic reprogramming of DNA demethylation and histone modification events. Furthermore, in vivo administration of the ribonucleotides in mice elicited the induction of cancer cell apoptosis, which involves the mitochondrial Bcl2 protein family. The present study shows that the introduction of miR-302s and miR-369s could induce cellular reprogramming and modulate malignant phenotypes of human colorectal cancer, suggesting that the appropriate delivery of functional small-sized ribonucleotides may open a new avenue for therapy against human malignant tumors.

    DOI: 10.1371/journal.pone.0127119

    PubMed

  60. Visualization and characterization of cancer stem-like cells in cervical cancer. 査読有り 国際誌

    Kazuhiko Hayashi, Keisuke Tamari, Hideshi Ishii, Masamitsu Konno, Naohiro Nishida, Koichi Kawamoto, Jun Koseki, Takahito Fukusumi, Yoshihiro Kano, Shimpei Nishikawa, Masaaki Miyo, Kozo Noguchi, Hisataka Ogawa, Atsushi Hamabe, Yuji Seo, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Kazuhiko Ogawa

    International journal of oncology   45 巻 ( 6 ) 頁: 2468 - 74   2014年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Cancer stem cells (CSCs), defined by their differentiation capacity, self-renewal capacity, and maintenance of proliferation, have been identified in many tumors, including cervical cancer. Current studies identify CSCs by several specific biomarkers; however, it is difficult to monitor cervical CSCs in real-time in vitro and in vivo. Recent research reported the visualization of CSCs in breast cancer and gliomas using green fluorescent protein, ZsGreen, fused to a degron motif ornithine decarboxylase (ODC), which is destroyed by proteasomes. Accordingly, CSCs have low 26S proteasome activity, whereas non-CSCs have high 26S proteasome activity. Therefore, it is possible to observe CSCs by their accumulation of the fluorescent ZsGreen protein. In this study, we investigated optical imaging parameters to evaluate CSCs using two human cervical cancer cell lines: CaSki and HeLa. We defined populations as cell types having high- and low ZsGreen-cODC (high- and low-Zs, respectively) expression levels. The results of a sphere-forming assay revealed that the self-renewal ability of the high-Zs population was significantly higher than that of the low-Zs population. A tumorigenicity assay confirmed that the high-Zs population exhibited higher tumorigenic potential than the low-Zs population. The radioresistance of the high-Zs population of both HeLa and CaSki cells and the chemoresistance of the high-Zs population of CaSki cells were confirmed by a clonogenic survival assay and the tetrazolium dye assay, respectively. These results indicate that high-Zs populations of both the HeLa and CaSki cell lines possess CSC-like properties and therapeutic resistance. In conclusion, we successfully visualized CSC-like cells using a fluorescent protein system.

    DOI: 10.3892/ijo.2014.2670

    PubMed

  61. Cancer stem cells of the digestive system. 査読有り 国際誌

    Hugh S Colvin, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Masamitsu Konno, Koichi Kawamoto, Kenta Tsunekuni, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii

    Japanese journal of clinical oncology   44 巻 ( 12 ) 頁: 1141 - 9   2014年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Stem cells of the digestive system are ideal in many ways for research, given they are abundant, highly proliferative and have a uniform structural arrangement. This in turn has enormously aided the research of cancer stem cells of the digestive system, which is now shaping our understanding of cancer stem cells. In this review, the recent advances in the understanding of cancer stem cells of the digestive system have been summarized, including aspects such as their identification, origin, cell-cycle dormancy, relationship with epithelial-mesenchymal transition, cellular metabolism and the underlying molecular mechanisms. Newly acquired knowledge concerning cancer stem cells have led to the development of novel cancer therapeutics with provisional yet encouraging results.

    DOI: 10.1093/jjco/hyu146

    PubMed

  62. Identification of chemoradiation-resistant osteosarcoma stem cells using an imaging system for proteasome activity. 査読有り 国際誌

    Keisuke Tamari, Kazuhiko Hayashi, Hideshi Ishii, Yoshihiro Kano, Masamitsu Konno, Koichi Kawamoto, Naohiro Nishida, Jun Koseki, Takahito Fukusumi, Shinichiro Hasegawa, Hisataka Ogawa, Atsushi Hamabe, Masaaki Miyo, Kozo Noguchi, Yuji Seo, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Kazuhiko Ogawa

    International journal of oncology   45 巻 ( 6 ) 頁: 2349 - 54   2014年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Osteosarcoma is the most common primary bone malignancy in pediatric and adolescent populations. Recurrence and metastatic potential can be due to a subpopulation of cells with stem cell-like characteristics, such as tumor-initiating cells (TICs), which maintain the capacity to regenerate entire tumors. Targeting the TICs in osteosarcoma is a promising avenue for the development of new therapies for this devastating disease. TICs are usually quiescent with a low protein turnover, decreased metabolism, and downregulation of proteasome activity. Recently, cancer cells with low proteasome activity have been identified as TICs in several types of cancer. We stably infected two osteosarcoma cell lines, MG-63 and U2-OS, with an expression vector for a fusion protein between the green fluorescent protein, ZsGreen, and the C-terminal degron of the murine ornithine decarboxylase to monitor the 26S proteasome activity in living cells. We separated the osteosarcoma cells with low proteasome activity using fluorescence-activated cell sorting (FACS) and verified whether these ZsGreen+ cells had TIC-like properties. The ZsGreen+ cells showed enhanced sphere formation capacity and underwent asymmetric divisions into ZsGreen+ and ZsGreen- cells, whereas ZsGreen- cells underwent only symmetric divisions into ZsGreen- cells. Moreover, the ZsGreen+ cells were more chemo- and radioresistant. Thus, the present study demonstrated that chemoradiation-resistant TICs can be visualized by this system and suggested the rationale for further study of osteosarcoma stem cells.

    DOI: 10.3892/ijo.2014.2671

    PubMed

  63. Role of pyruvate kinase M2 in transcriptional regulation leading to epithelial–mesenchymal transition 査読有り 国際誌

    A. Hamabe, M. Konno, N. Tanuma, H. Shima, K. Tsunekuni, K. Kawamoto, N. Nishida, J. Koseki, K. Mimori, N. Gotoh, H. Yamamoto, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii

    Proceedings of the National Academy of Sciences   111 巻 ( 43 ) 頁: 15526 - 31   2014年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1073/pnas.1407717111

    PubMed

  64. MicroRNA-1246 expression associated with CCNG2-mediated chemoresistance and stemness in pancreatic cancer 査読有り

    S. Hasegawa, H. Eguchi, H. Nagano, M. Konno, Y. Tomimaru, H. Wada, N. Hama, K. Kawamoto, S. Kobayashi, N. Nishida, J. Koseki, T. Nishimura, N. Gotoh, S. Ohno, N. Yabuta, H. Nojima, M. Mori, Y. Doki, H. Ishii

    BRITISH JOURNAL OF CANCER   111 巻 ( 8 ) 頁: 1572 - 1580   2014年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATURE PUBLISHING GROUP  

    Background: Pancreatic cancer has a poor prognosis because of its high refractoriness to chemotherapy and tumour recurrence, and these properties have been attributed to cancer stem cells (CSCs). MicroRNA (miRNA) regulates various molecular mechanisms of cancer progression associated with CSCs. This study aimed to identify the candidate miRNA and to characterise the clinical significance.
    Methods: We established gemcitabine-resistant Panc1 cells, and induced CSC-like properties through sphere formation. Candidate miRNAs were selected through microarray analysis. The overexpression and knockdown experiments were performed by evaluating the in vitro cell growth and in vivo tumourigenicity. The expression was studied in 24 pancreatic cancer samples after laser captured microdissection and by immunohistochemical staining.
    Results: The in vitro drug sensitivity of pancreatic cancer cells was altered according to the miR-1246 expression via CCNG2. In vivo, we found that miR-1246 could increase tumour-initiating potential and induced drug resistance. A high expression level of miR-1246 was correlated with a worse prognosis and CCNG2 expression was significantly lower in those patients.
    Conclusions: miR-1246 expression was associated with chemoresistance and CSC-like properties via CCNG2, and could predict worse prognosis in pancreatic cancer patients.

    DOI: 10.1038/bjc.2014.454

    Web of Science

  65. Combined evaluation of hexokinase 2 and phosphorylated pyruvate dehydrogenase-E1α in invasive front lesions of colorectal tumors predicts cancer metabolism and patient prognosis. 査読有り 国際誌

    Hamabe A, Yamamoto H, Konno M, Uemura M, Nishimura J, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Nishida N, Kawamoto K, Koseki J, Doki Y, Mori M, Ishii H

    Cancer science   105 巻 ( 9 ) 頁: 1100 - 8   2014年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:9  

    DOI: 10.1111/cas.12487

    PubMed

  66. Murine Insulinoma Cell-Conditioned Medium with ΒETA2/Neurod1 Transduction Efficiently Induces the Differentiation of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells into β-Like Cells both In Vitro and In Vivo 査読有り

    K. Kawamoto, S. Yabe, M. Konno, H. Ishii, N. Nishida, J. Koseki, S. Fukuda, Y. Tomimaru, N. Hama, H. Wada, S. Kobayashi, H. Eguchi, M. Tanemura, T. Ito, E. Y. Lee, E. Mukai, T. Miki, Y. Doki, M. Mori, T. S. Hamazaki, H. Nagano, H. Okochi

    Journal of Stem Cell Research & Therapy   4 巻 ( 8 ) 頁: 1000221   2014年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  67. Theoretical Study of the Substituent Effect on the Electronic Excited States of Chromophore in Cyan Fluorescent Proteins 査読有り

    Marina Takahashi, Jun Koseki, Yukiumi Kita, Yukio Kawashima, Masanori Tachikawa

    CHINESE JOURNAL OF PHYSICS   51 巻 ( 6 ) 頁: 1336 - 1350   2013年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PHYSICAL SOC REPUBLIC CHINA  

    We performed ab initio molecular orbital and density functional theory calculations for enhanced cyan fluorescent protein, gold fluorescent protein, and (4-Me)-tryptophan enhanced cyan fluorescent protein to elucidate the substituent effect on the electronic structure of the chromophore in the fluorescent proteins. The electron correlation effect on the electronic structures is investigated as well. Our calculated excitation and deexcitation energies reasonably reproduce the corresponding experimental values. The qualitative Stokes shifts for the three fluorescent proteins were realized taking the electronic correlation into account. We found that the amino group of the chromophore in gold fluorescent protein enhances charge transfer among the ground and excited states, while the substituent effect of the methyl group, which is a weak electron donor, in (4-Me)-tryptophan enhanced cyan fluorescent protein was small. The charge transfer is the origin of the Stokes shift found in gold fluorescent protein. Thus, we succeeded in elucidating the substituent effect on the electronic structure of the chromophore in three fluorescent proteins.

    Web of Science

  68. Observation of the controlled assembly of preclick components in the in situ click chemistry generation of a chitinase inhibitor 査読有り

    Tomoyasu Hirose, Nobuo Maita, Hiroaki Gouda, Jun Koseki, Tsuyoshi Yamamoto, Akihiro Sugawara, Hirofumi Nakano, Shuichi Hirono, Kazuro Shiomi, Takeshi Watanabe, Hisaaki Taniguchi, K. Barry Sharpless, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   110 巻 ( 40 ) 頁: 15892 - 15897   2013年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATL ACAD SCIENCES  

    The Huisgen cycloaddition of azides and alkynes, accelerated by target biomolecules, termed "in situ click chemistry,"has been successfully exploited to discover highly potent enzyme inhibitors. We have previously reported a specific Serratia marcescens chitinase B (SmChiB)-templated syn-triazole inhibitor generated in situ from an azide-bearing inhibitor and an alkyne fragment. Several in situ click chemistry studies have been reported. Although some mechanistic evidence has been obtained, such as X-ray analysis of [ protein]-["click ligand"] complexes, indicating that proteins act as both mold and template between unique pairs of azide and alkyne fragments, to date, observations have been based solely on "postclick" structural information. Here, we describe crystal structures of SmChiB complexed with an azide ligand and an O-allyl oxime fragment as a mimic of a click partner, revealing a mechanism for accelerating syn-triazole formation, which allows generation of its own distinct inhibitor. We have also performed density functional theory calculations based on the X-ray structure to explore the acceleration of the Huisgen cycloaddition by SmChiB. The density functional theory calculations reasonably support that SmChiB plays a role by the cage effect during the pretranslation and posttranslation states of selective syn-triazole click formation.

    DOI: 10.1073/pnas.1315049110

    Web of Science

    PubMed

  69. Temperature dependence of self-assembled molecular capsules consisting of gear-shaped amphiphile molecules with molecular dynamics simulations 査読有り

    Jun Koseki, Yukiumi Kita, Shuichi Hiraoka, Umpei Nagashima, Masanori Tachikawa

    INTERNATIONAL JOURNAL OF QUANTUM CHEMISTRY   113 巻 ( 4 ) 頁: 397 - 400   2013年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL  

    Molecular dynamics simulations of hexameric molecular capsules constructed from gear-shaped amphiphile molecules with the aid of solvophobic effect and van der Waals force were performed with general AMBER force field to elucidate the thermodynamical properties of the capsules. The optimized structure of the capsule 16 consisting of methylated gear-shaped molecules (1) is a nearly cubic structure, whereas the distorted structure is found for the capsule 26 consisting of ones lacking three methyl groups, (2) so as to maximize the contact surface. Disassembly temperature for the demethylated capsule 26, similar to 210 K, is much lower than that for the methylated one 16, similar to 340 K, which is consistent with the corresponding experimental result that 16 is stable, whereas 2 exists as a monomer in aqueous methanol. (C) 2012 Wiley Periodicals, Inc.

    DOI: 10.1002/qua.24108

    Web of Science

  70. α‑1‑C‑Butyl-1,4-dideoxy-1,4-imino‑L‑arabinitol as a Second-Generation Iminosugar-Based Oral α‑Glucosidase Inhibitor for Improving Postprandial Hyperglycemia 査読有り

    A. Kato, E. Hayashi, S. Miyauchi, I. Adachi, T. Imahori, Y. Natori, Y. Yoshimura, R. J. Nash, H. Shimaoka, I. Nakagome, J. Koseki, S. Hirono, H. Takahata

    Journal of Medicinal Chemistry   55 巻 ( 23 ) 頁: 10347 - 10362   2012年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1021/jm301304e

    Web of Science

  71. Design, synthesis, and biological evaluation of novel (1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-9-yl)acetic acids as selective inhibitors for AKR1B1 査読有り

    Daisuke Minehira, Daisuke Takeda, Hirokazu Urata, Atsushi Kato, Isao Adachi, Xu Wang, Yuji Matsuya, Kenji Sugimoto, Mayuko Takemura, Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Akira Hara, Jun Koseki, Kayo Narukawa, Shuichi Hirono, Naoki Toyooka

    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY   20 巻 ( 1 ) 頁: 356 - 367   2012年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    New substituted (1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-b-carbolin-9-yl) acetic acids were designed as the inhibitor of AKR1B1 based upon the structure of rhetsinine, a minor alkaloidal component of Evodia rutaecarpa, and twenty derivatives were synthesized and evaluated. The most active compound of the series was (2-benzyl-6-methoxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-b-carbolin-9-yl) acetic acid (7m), which showed comparable inhibitory activity for AKR1B1 (IC50 = 0.15 mu M) with clinically used epalrestat (IC50 = 0.1 mu M). In the view of activity and selectivity, the most potent compound was (2-benzyl-6-carboxy-1-thioxo1,2,3,4-tetrahydro-b-carbolin-9-yl) acetic acid (7t), which showed strong inhibitory effect (IC50 = 0.17 mu M) and very high selectivity for AKR1B1 against AKR1A1 (311: 1) and AKR1B10 (253: 1) compared with epalrestat. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bmc.2011.10.073

    Web of Science

  72. Role of CH-pi interaction energy in self-assembled gear-shaped amphiphile molecules: correlated ab initio molecular orbital and density functional theory study 査読有り

    Jun Koseki, Yukiumi Kita, Shuichi Hiraoka, Umpei Nagashima, Masanori Tachikawa

    THEORETICAL CHEMISTRY ACCOUNTS   130 巻 ( 4-6 ) 頁: 1055 - 1059   2011年12月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SPRINGER  

    Ab initio molecular orbital and density functional theory calculations with inclusion of dispersion interaction effect are employed to reveal the characteristic features of intermolecular interactions for the molecular capsule (1 (6)) consisting of six gear-shaped amphiphile molecules (1) discovered by Hiraoka et al. (J Am Chem Soc 130:14368-14369, 2008). The contributions of CH-pi and pi-pi type dispersion energies are found to be indispensable for the formation of hexameric capsule 1 (6) by the analysis of decomposed interaction energies between fragmented-model species in the 1 molecule. We have also calculated the hexameric capsule (2 (6)) from demethylated 1 molecule (2). Such subtle structural difference induces the different characters of intermolecular interactions, in which the stabilization energy of hexameric 2 (6) capsule is about 40 kcal/mol smaller than that of the original 1 (6) capsule, due to the lack of three methyl groups for the CH-pi interactions in 2 molecules.

    DOI: 10.1007/s00214-011-1053-2

    Web of Science

  73. Molecular Dynamics Simulation for Irreversibility of Green Fluorescent Protein before and after Photoactivation 査読有り

    Jun Koseki, Yukiumi Kita, Masanori Tachikawa

    CHEMISTRY LETTERS   40 巻 ( 5 ) 頁: 476 - 477   2011年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:CHEMICAL SOC JAPAN  

    To elucidate the irreversible photoreaction of green fluorescent protein (GFP), we have theoretically analyzed hydrogen-bonding networks and distributions of water molecules around a chromophore (CRO) of GFP before and after photoactivation. Our molecular dynamics simulation clearly shows that such irreversibility arises from the migration of water molecules to the hollowed out region due to the reorientation of amino acid residues together with the disappearance of hydrogen-bonding networks around the CRO.

    DOI: 10.1246/cl.2011.476

    Web of Science

  74. Theoretical study of the reversible photoconversion mechanism in Dronpa 査読有り

    Jun Koseki, Yukiumi Kita, Umpei Nagashima, Masanori Tachikawa

    PROCEEDINGS OF THE INTERNATIONAL CONFERENCE ON COMPUTATIONAL SCIENCE (ICCS)   4 巻   頁: 251 - 260   2011年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(国際会議プロシーディングス)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    We propose a new scheme of the photoactivation and the photobleaching for Dronpa with molecular dynamics method and density functional theory. These processes can be explained by considering cis-trans isomerization in neutral state of chromophore. The proton transfer from anionic to neutral chromophore makes cis-trans isomerization possible via hula-twist rotation process, since the space for cis-trans isomerization is opened at around the region near chromophore by moving out of the imidazole ring on H193 from the position below the phenol ring on chromophore. Then the cis-trans isomerization can occur through the hula-twist process. The contributions from the protein environment around CRO, especially S142 and H193, are indispensable for photoconversion of Dronpa.

    DOI: 10.1016/j.procs.2011.04.027

    Web of Science

  75. Formation of Schiff-base for photoreaction mechanism of red shift of GFP spectra 査読有り

    Jun Koseki, Yukiumi Kita, Masanori Tachikawa

    BIOPHYSICAL CHEMISTRY   147 巻 ( 3 ) 頁: 140 - 145   2010年4月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV  

    We have proposed the formation of Schiff-base between R96 and chromophore (CRO) to elucidate the reaction mechanism for the irreversible red shift of green fluorescent protein (GFP) spectra under the absence of oxygen. The difference between absorption energies of reactant and product for our GFP models with CIS(D)/6-31G* level is 0.21 eV, which is in reasonable agreement with the corresponding experimental value of 0.25 eV. We have suggested the irreversible photoreaction mechanism, where the CRO excited from ground (S(0)) state to first excited singlet (S(1)) state immediately turns to the first excited triplet (T(1)) state, and the nucleophilic addition reaction occurs on the T(1) state. (C) 2010 Elsevier ay. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.bpc.2010.01.008

    Web of Science

    PubMed

  76. C60結晶中における分子配向遷移に関する理論的解析 査読有り

    北 幸海, 小関 準, 岡田 勇

    日本コンピュータ化学会誌   9 巻 ( 1 ) 頁: 55 - 60   2009年9月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.2477/jccj.H2118M

  77. Quantum Monte Carlo study of porphyrin transition metal complexes 査読有り

    Jun Koseki, Ryo Maezono, Masanori Tachikawa, M. D. Towler, R. J. Needs

    JOURNAL OF CHEMICAL PHYSICS   129 巻 ( 8 ) 頁: 085103   2008年8月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:AMER INST PHYSICS  

    Diffusion quantum Monte Carlo (DMC) calculations for transition metal (M) porphyrin complexes (MPo, M = Ni, Cu, Zn) are reported. We calculate the binding energies of the transition metal atoms to the porphin molecule. Our DMC results are in reasonable agreement with those obtained from density functional theory calculations using the B3LYP hybrid exchange-correlation functional. Our study shows that such calculations are feasible with the DMC method. (C) 2008 American Institute of Physics.

    DOI: 10.1063/1.2966003

    Web of Science

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書籍等出版物 3

  1. 腫瘍免疫-免疫ネットワークから考える基礎と臨床-

    小関 準( 担当: 分担執筆 ,  範囲: がんゲノム医療と免疫治療の現状と展望)

    医歯薬出版株式会社  2022年 

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    担当ページ:561-565   記述言語:日本語 著書種別:教科書・概説・概論

  2. BIO EX-press

    小関 準, 石井 秀始( 担当: 分担執筆 ,  範囲: 我々が目指すアカデミア創薬と製薬企業との協奏)

    ダイアローグ株式会社  2016年 

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    記述言語:日本語

  3. 膵島の再生医療

    小関 準( 担当: 分担執筆 ,  範囲: インシリコ創薬の現状と展望)

    診断と治療社  2015年2月 

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    記述言語:日本語

MISC 27

  1. 大腸がんにおけるヒストン脱メチル化酵素N066の臨床的意義の解明

    西沢佑次郎, 西田尚弘, 西田尚弘, 今野雅允, 今野雅允, 川本弘一, 小関準, 浅井歩, 浅井歩, 西村潤一, 畑泰司, 松田宙, 佐藤太郎, 水島恒和, 水島恒和, 山本浩文, 山本浩文, 土岐祐一郎, 森正樹, 石井秀始, 石井秀始  

    日本がん転移学会学術集会・総会プログラム抄録集26th 巻   頁: 105   2017年

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  2. ミトコンドリア葉酸代謝を標的とした新規抗癌剤のシステム的創薬展開

    浅井 歩, 小関 準, 今野 雅允, 西田 尚弘, 川本 弘一, 三代 雅明, 野口 幸蔵, 佐藤 太郎, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始  

    日本癌学会総会記事75回 巻   頁: J - 3075   2016年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  3. 大腸癌の飢餓ストレスに適応した代謝変化

    今野 雅允, 三代 雅明, 西田 尚弘, 川本 弘一, 小関 準, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始  

    日本癌学会総会記事75回 巻   頁: J - 3095   2016年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  4. TCAサイクル非依存的大腸癌細胞の代謝制御機構の解明

    今野雅允, 三代雅明, 西田尚弘, 西田尚弘, 川本弘一, 川本弘一, 小関準, 土岐祐一郎, 森正樹, 石井秀始  

    がんと代謝研究会プログラム&amp;抄録集4th 巻   頁: 75   2016年7月

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  5. ミトコンドリア内の葉酸代謝に着目した新規抗癌剤のシステム創薬展開

    浅井歩, 小関準, 今野雅允, 西田尚弘, 川本弘一, 三代雅明, 野口幸蔵, 佐藤太郎, 土岐雄一郎, 森正樹, 石井秀始  

    がんと代謝研究会プログラム&amp;抄録集4th 巻   頁: 79   2016年7月

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  6. Thermodynamic and molecular orbital analysis of the effects caused by incorporation of novel anti-tumor agent Trifluridine to DNA

    Jun Koseki, Kenta Tsunekuni, Masamitsu Konno, Naohiro Nishida, Koichi Kawamoto, Yuichiro Doki, Masaki Mon, Hideshi Ishii  

    CANCER RESEARCH76 巻   2016年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    DOI: 10.1158/1538-7445.AM2016-2706

    Web of Science

  7. ミトコンドリアC1代謝を標的とした新規抗癌剤のシステム的創薬展開

    浅井 歩, 小関 準, 今野 雅允, 西田 尚弘, 川本 弘一, 三代 雅明, 野口 幸蔵, 佐藤 太郎, 土岐 雄一郎, 森 正樹, 石井 秀始  

    ハイパフォーマンスコンピューティングと計算科学シンポジウム論文集 ( 2016 ) 頁: 53 - 53   2016年5月

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    記述言語:日本語  

  8. Molecular Targeting B-RAF Mutant Colorectal Cancer: Novel AMPK-induced Autophagy Mechanism

    T. Sueda, D. Sakai, K. Kawamoto, M. Konno, N. Nishida, J. Koseki, H. Takahashi, N. Haraguchi, J. Nishimura, T. Hata, I. Takemasa, T. Mizushima, H. Yamamoto, T. Sato, H. Ishii, Y. Doki, M. Mori  

    ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY23 巻   頁: S79 - S79   2016年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:SPRINGER  

    Web of Science

  9. The Role of Glutaminase C and Glutamine Metabolism in Epithelial-Mesenchymal Transition in Colorectal Cancer

    H. Colvin, N. Nishida, J. Koseki, M. Konno, K. Kawamoto, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii  

    ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY23 巻   頁: S84 - S84   2016年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:SPRINGER  

    Web of Science

  10. microRNA遺伝子導入による大腸癌の悪性度低下の誘導

    俊山礼志, 江口英利, 小川久貴, 今野雅允, 川本弘一, 西田尚弘, 小関準, 野田剛広, 山田大作, 浅岡忠史, 和田浩志, 後藤邦仁, 山本浩文, 水島恒和, 石井秀始, 土岐祐一郎, 森正樹  

    日本外科学会定期学術集会(Web)116th 巻   頁: OP‐091‐2 (WEB ONLY)   2016年

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  11. マイクロRNAが関わる大腸癌治療抵抗性獲得メカニズムの解明

    西沢佑次郎, 西田尚弘, 今野雅充, 小関準, 川本弘一, 高橋秀和, 原口直紹, 西村潤一, 畑泰司, 竹政伊知朗, 水島恒和, 三森功士, 石井秀始, 山本浩文, 土岐祐一郎, 森正樹  

    日本外科学会定期学術集会(Web)116th 巻   頁: PS‐138‐8 (WEB ONLY)   2016年

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  12. One Carbon代謝を標的とする創薬の加速化

    浅井歩, 小関準, 今野雅允, 西田尚弘, 川本弘一, 三代雅明, 佐藤太郎, 土岐祐一郎, 土岐祐一郎, 土岐祐一郎, 森正樹, 森正樹, 森正樹, 石井秀始, 石井秀始  

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)39th 巻   頁: ROMBUNNO.3AS9‐3(3P‐0886) (WEB ONLY)   2016年

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  13. 臨床情報が裏付けるノンコーディングRNAエピゲノム修飾の意義

    西田尚弘, 大房健, 山縣彰, 小関準, 今野雅允, 川本弘一, 浅井歩, 水島恒和, 江口英利, 瀧口修司, 佐藤太郎, 三森功士, 落谷孝広, 土岐祐一郎, 森正樹, 石井秀始  

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)39th 巻   頁: ROMBUNNO.2P‐0695 (WEB ONLY)   2016年

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  14. Catch Up分子生物学 癌における解糖系酵素の制御とその働き

    浜部 敦史, 山本 浩文, 今野 雅允, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, Colvin Hugh, 西田 尚弘, 川本 弘一, 小関 準, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始  

    大腸がんperspective2 巻 ( 3 ) 頁: 217 - 221   2015年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)メディカルレビュー社  

    癌細胞に特有の糖代謝システムであるWarburg効果は、糖代謝関連酵素の発現・活性が変化することによって維持されている。ヘキソキナーゼ2(HK2)および非活性型ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)の上昇は、それぞれ解糖促進およびクエン酸回路への流入阻害を介して、Warburg効果形成に寄与している。最近報告されたHK2およびPDHの研究により、これらの酵素の詳細な機能が検討され、酵素を標的とする治療が有効である可能性が示された。しかし、癌における代謝システムが、癌細胞が浸潤する過程においてどのような意義をもつかはこれまで明らかとされていない。浸潤において、癌細胞は上皮間葉転換(EMT)という細胞レベルの変化を受けて、間葉系形質を獲得するが、われわれの研究によりEMT変化がHK2上昇および活性型PDHの上昇を伴うことが示された。癌における代謝の機能は不明な点が数多く存在し、これらを明らかにしていくことで新規治療の確立へとつながることが期待される。(著者抄録)

    その他リンク: https://search.jamas.or.jp/index.php?module=Default&action=Link&pub_year=2015&ichushi_jid=J06465&link_issn=&doc_id=20151030120007&doc_link_id=%2Fai1cocad%2F2015%2F000203%2F009%2F0217-0221%26dl%3D0&url=http%3A%2F%2Fwww.medicalonline.jp%2Fjamas.php%3FGoodsID%3D%2Fai1cocad%2F2015%2F000203%2F009%2F0217-0221%26dl%3D0&type=MedicalOnline&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00004_2.gif

  15. 大腸癌におけるSIRT4の腫瘍抑制因子としての機能

    三代 雅明, 今野 雅允, 山本 浩文, 浜部 敦史, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 小関 準, 川本 弘一, 西田 尚弘, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始  

    日本癌学会総会記事74回 巻   頁: P - 1324   2015年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

  16. Computational analysis predicts unbalanced IDH1/IDH2 expression associate with 2-HG-inactivating beta-oxygenation pathway in colorectal cancer

    Jun Koseki, Hugh Colvin, Takahito Fukusumi, Naohiro Nishida, Masamitsu Konno, Koichi Kawamoto, Kenta Tsunekuni, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii  

    CANCER RESEARCH75 巻   2015年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    DOI: 10.1158/1538-7445.AM2015-4583

    Web of Science

  17. Role of nuclear PKM2 in transcriptional regulation leading to EMT

    Masamitsu Konno, Naohiro Nishida, Koichi Kawamoto, Jun Koseki, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii  

    CANCER RESEARCH75 巻   2015年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    DOI: 10.1158/1538-7445.AM2015-4080

    Web of Science

  18. Microarray analysis of radioresistant mouse squamous cell carcinoma: comparison of x-ray resistance and carbon-ion beam resistance

    Sungjae Baek, Hideshi Ishii, Katsutoshi Sato, Naohiro Nishida, Keisuke Tamari, Kazuhiko Hayashi, Yuji Seo, Koichi Kawamoto, Jun Koseki, Masamitsu Konno, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Kazuhiko Ogawa  

    CANCER RESEARCH75 巻   2015年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    DOI: 10.1158/1538-7445.AM2015-3334

    Web of Science

  19. KDM5B plays a central role in esophageal cancer progression

    Naohiro Nishida, Yoshihiro Kano, Jun Koseki, Masamitsu Konno, Koichi Kawamoto, Yuichiro Doki, Masaki Mori, Hideshi Ishii  

    CANCER RESEARCH75 巻   2015年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER ASSOC CANCER RESEARCH  

    DOI: 10.1158/1538-7445.AM2015-102

    Web of Science

  20. 大腸癌先進部でのHexokinase 2とリン酸化型pyruvate dehydrogenase E1αの発現強度を複合解析することで予後不良群を鋭敏に予測できる

    浜部 敦史, 川本 弘一, 小関 準, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始, 山本 浩文, 今野 雅允, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 西田 尚弘  

    日本分子腫瘍マーカー研究会誌30 巻 ( 0 ) 頁: 37 - 38   2015年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本分子腫瘍マーカー研究会  

  21. 大腸癌細胞のグルタミン代謝におけるKRAS遺伝子の意義

    三代 雅明, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始, 今野 雅允, 山本 浩文, 浜部 敦史, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 小関 準, 川本 弘一, 西田 尚弘  

    日本分子腫瘍マーカー研究会誌30 巻 ( 0 ) 頁: 39 - 40   2015年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本分子腫瘍マーカー研究会  

    DOI: 10.11241/jsmtmr.30.39

  22. 大腸癌幹細胞における上皮間葉移行(EMT)マーカーとしてのCD24の生物学的特性

    波多 豪, 森 正樹, 土岐 祐一郎, 石井 秀始, 山本 浩文, 岡野 美穂, 今野 雅允, 西田 尚弘, 小関 準, 川本 弘一, 竹政 伊知朗, 水島 恒和  

    日本分子腫瘍マーカー研究会誌30 巻 ( 0 ) 頁: 19 - 20   2015年

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:日本分子腫瘍マーカー研究会  

    DOI: 10.11241/jsmtmr.30.19

  23. Nuclear pyruvate kinase M2 regulates epithelial-mesenchymal transition by controlling E-cadherin expression.

    A. Hamabe, M. Konno, H. Yamamoto, T. Mizushima, I. Takemasa, N. Tanuma, H. Shima, N. Nishida, J. Koseki, K. Kawamoto, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii  

    MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL25 巻   2014年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(国際会議)   出版者・発行元:AMER SOC CELL BIOLOGY  

    Web of Science

  24. 腫瘍をめぐるQ&A(Question74) VEGFとEMT・癌幹細胞との関連について

    小川 久貴, 山本 浩文, 今野 雅允, 川本 弘一, 西田 尚弘, 小関 準, 浜部 敦史, 長谷川 慎一郎, 福角 隆仁, 林 和彦, 玉利 慶介, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始  

    Surgery Frontier21 巻 ( 4 ) 頁: 402 - 405   2014年12月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)メディカルレビュー社  

  25. 大腸癌幹細胞における上皮間葉移行(EMT)マーカーとしてのCD24の生物学的特性

    波多豪, 山本浩文, 岡野美穂, 今野雅允, 西田尚弘, 小関準, 川本弘一, 竹政伊知朗, 水島恒和, 森正樹, 土岐祐一郎, 石井秀始  

    日本分子腫瘍マーカー研究会プログラム・講演抄録34th 巻   頁: 38 - 39   2014年9月

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  26. 大腸癌細胞のグルタミン代謝におけるKRAS遺伝子の意義

    三代雅明, 今野雅允, 山本浩文, 浜部敦史, 竹政伊知朗, 水島恒和, 小関準, 川本弘一, 西田尚弘, 土岐祐一郎, 森正樹, 石井秀始  

    日本分子腫瘍マーカー研究会プログラム・講演抄録34th 巻   頁: 58 - 59   2014年9月

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

  27. 大腸癌細胞のグルタミン代謝におけるKRAS遺伝子の意義(Significance of KRAS in Glutamine Metabolism of Colorectal Cancer)

    三代 雅明, 今野 雅允, 山本 浩文, 浜部 敦史, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 小関 準, 川本 弘一, 西田 尚弘, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始  

    日本癌学会総会記事73回 巻   頁: J - 2044   2014年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:日本癌学会  

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講演・口頭発表等 45

  1. アミノ酸変異による抗ウイルス薬の薬剤耐性要因解析

    小関 準,林 周斗,小嶋 泰弘,廣瀬 遥香, 岩見 真吾,福原 崇介,島村 徹平

    第16回分子科学討論会  2022年9月22日  分子科学会

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    開催年月日: 2022年9月

    記述言語:日本語  

    開催地:慶應義塾大学 矢上キャンパス   国名:日本国  

  2. トポロジカルデータ解析を用いた微小構造変化がもたらす構造及び相互作用変化解析 招待有り

    小関準

    第6回理論免疫学ワークショップ  2022年3月12日 

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    開催年月日: 2022年3月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

    開催地:オンライン   国名:日本国  

  3. Theoretical prediction of molecular interaction changes caused by microstructural substitutions

    Jun Koseki

    2021年12月1日 

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    開催年月日: 2021年12月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

    国名:日本国  

  4. アミノ酸変異によるタンパク質立体構造変化のトポロジカルデータ解析

    小関 準、小嶋 泰弘、林 周斗、廣瀬 遥香、南 賢河、島村 徹平

    第15回分子科学討論会  2021年9月18日  分子科学会

     詳細を見る

    開催年月日: 2021年9月

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    開催地:北海道大学   国名:日本国  

  5. アミノ酸変異によるタンパク質立体構造変化の予測

    小関準

    社会実装を目指した異分野融合生物学  2021年7月14日 

     詳細を見る

    開催年月日: 2021年7月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

    開催地:松本   国名:日本国  

  6. フッ素置換基を有した核酸分子が及ぼすDNA立体構造変化と内部相互作用変化に対する理論解析

    小関 準, 今野 雅允, 浅井 歩, 堀江 直宏, 常國 健太, 小比賀 聡, 石井 秀始

    第42回 日本分子生物学会  2019年12月4日 

     詳細を見る

    開催年月日: 2019年12月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

  7. p53タンパク質と任意の認識配列の結合構造及び結合親和性予測システムの確立

    小関準

    がんと代謝研究会・若手の会  2019年11月14日 

     詳細を見る

    開催年月日: 2019年11月

    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

  8. An importance of polyamine metabolism regulated by cancer stem cells highlighted by our trans-omics method

    Jun Koseki, Masamitsu Konno, Ayumu Asai, Hideshi Ishii

    CBI学会 2019年大会  2019年10月 

     詳細を見る

    開催年月日: 2019年10月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

  9. Drug design and improvement study using theoretical science and machine learning for digestive system cancer therapy

    Jun Koseki, Masamitsu Konno, Yuichiro Doki, Hideshi Ishii

    第78回日本癌学会学術総会 

     詳細を見る

    開催年月日: 2019年9月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

  10. 新規トランスオミックス法を用いたがん幹細胞における化学療法耐性の解析

    小関 準, 今野 雅允, 浅井 歩, 佐藤 太郎, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始

    第76回 日本癌学会  2017年9月29日 

     詳細を見る

    開催年月日: 2017年9月

    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

  11. トランス-オミックス法を用いたがん幹細胞におけるポリアミン代謝経路の意義の解析

    小関 準, 今野 雅允, 松井 秀俊, 加納 義弘, 佐藤 太郎, 森 正樹, 土岐 祐一郎, 石井 秀始

    癌転移学会  2017年7月27日 

     詳細を見る

    開催年月日: 2017年7月

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

  12. がん幹細胞におけるオルニチン代謝経路のトランスオミックス解析

    小関 準, 今野 雅允, 浅井 歩, 松井 秀俊, 尾崎 みゆ希, 佐藤 太郎, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始

    第5回がんと代謝研究会  2017年7月14日 

     詳細を見る

    開催年月日: 2017年7月

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  13. トランス・オミックス解析によって抽出された、がん幹細胞の新しい機能 招待有り

    小関 準

    第85回バイオメクフォーラム21  2017年7月8日 

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    開催年月日: 2017年7月

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

  14. Trans-omics analysis shows novel functional change in the ornithine metabolic pathway between cancer stem cells and non-cancer stem cells 招待有り 国際会議

    J. Koseki, H. Matsui, M. Konno, N. Nishida, K. Kawamoto, Y. Kano, A. Asai, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii

    The 26th Hot Spring Harbor International Symposium  2016年11月3日 

     詳細を見る

    開催年月日: 2016年11月

    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

  15. Trans-omics Analysis brings out Novel Functions of the Ornithine Metabolic Pathway in Cancer Stem Cells

    小関 準, 今野 雅允, 西田 尚弘, 川本 弘一, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始

    日本癌学会学術総会  2016年10月 

     詳細を見る

    開催年月日: 2016年10月

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

  16. トランスオミックス解析により見い出された、がん幹細胞におけるオルニチン代謝経路の新機能 招待有り

    小関 準

    第3回次世代がんインフォマティクス研究会  2016年6月3日 

     詳細を見る

    開催年月日: 2016年6月

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

  17. Thermodynamic and molecular orbital analysis of the effects caused by incorporation of novel anti-tumor agent Trifluridine to DNA 国際会議

    J. Koseki, K. Tsunekuni, M. Konno, N. Nishida, K. Kawamoto, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii

    AACR 2016  2016年4月 

     詳細を見る

    開催年月日: 2016年4月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

  18. Theoretical analysis of the effects caused by incorporation of Trifluridine to DNA 国際会議

    J. Koseki, K. Tsunekuni, M. Konno, N. Nishida, K. Kawamoto, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii

    2015環太平洋国際化学会議  2015年12月 

     詳細を見る

    開催年月日: 2015年12月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

  19. Computational Analysis of the effects caused by incorporation of Trifluridine to DNA

    J. Koseki, K. Tsunekuni, M. Konno, N. Nishida, K. Kawamoto, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii

    第74回日本癌学会学術総会  2015年10月 

     詳細を見る

    開催年月日: 2015年10月

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

  20. Computational analysis predicts unbalanced IDH1/IDH2 expression associate with 2-HG-inactivating beta-oxygenation pathway in colorectal cancer 国際会議

    J. Koseki, H. Colvin, T. Fukusumi, N. Nishida, M. Konno, K. Kawamoto, K. Tsunekuni, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii

    AACR 2015  2015年4月 

     詳細を見る

    開催年月日: 2015年4月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

  21. 統計解析により予測される大腸がんにおけるIDH1/2不均衡発現の影響

    小関 準, Hugh Colvine, 福角 隆仁, 西田 尚弘, 今野 雅允, 川本 弘一, 常國 健太, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始

    個体レベルでのがん研究の新展開  2015年2月 

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    開催年月日: 2015年2月

    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

  22. 数理解析が予測する大腸癌におけるIDH1/2不均衡発現の影響

    小関 準, Hugh Colvine, 福角 隆仁, 西田 尚弘, 今野 雅允, 川本 弘一, 常國 健太, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始

    日本癌学会シンポジウム/共同利用・共同研究拠点シンポジウム  2015年1月 

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    開催年月日: 2015年1月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

  23. Mathematical analysis predicts unbalanced IDH1/2 expression associate with 2-HG-inactivating β-oxygenation pathway in colorectal cancer

    小関 準, 石井 秀始, 森 正樹

    「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジウム  2015年1月 

     詳細を見る

    開催年月日: 2015年1月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

  24. Computational analysis predicts imbalanced IDH1/2 expression associate with 2-HG-inactivating β-oxygenation pathway in colorectal cancer 国際会議

    J. Koseki, H. Colvin, T. Fukusumi, N. Nishida, M. Konno, K. Kawamoto, K. Tsunekuni, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii

    International Symposium on TGF-β and Cancer  2015年1月 

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    開催年月日: 2015年1月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

  25. Computational analysis predicts imbalanced IDH1/2 expression associate with 2-HG-inactivating β- oxygenation pathway in colorectal cancer 国際会議

    J. Koseki, H. Colvin, T. Fukusumi, N. Nishida, M. Konno, K. Kawamoto, K. Tsunekuni, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii

    Cell Symposia Stem Cell Energetics  2014年12月 

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    開催年月日: 2014年12月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

  26. JARID1B Knockdown reduces gastroenterological cancer cell malignancy

    J. Koseki, K. Ohta, Y. Kano, M. Konno, N. Nishida, K. Kawamoto, K. Tsunekuni, H. Colvin, Y. Doki, M. Mori, H. Ishii

    日本癌学会学術総会  2014年 

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    開催年月日: 2014年

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  27. Mathematical analysis predicts imbalanced IDH1/2 expression associate with 2-HG-inactivating beta- oxygenation pathway in colorectal cancer

    小関 準, 今野 雅允, 西田 尚弘, 川本 弘一, 土岐 雄一郎, 森 正樹, 石井 秀始

    がん若手研究者ワークショップ  2014年 

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    開催年月日: 2014年

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

  28. トポロジカルデータ解析を用いた微小構造変化がもたらす構造及び相互作用変化解析

    小関 準

    第6回理論免疫学ワークショップ  2022年3月12日 

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    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(指名)  

  29. アミノ酸変異によるタンパク質立体構造変化のトポロジカルデータ解析

    小関 準, 小嶋 泰弘, 林 周斗, 廣瀬 遥香, 南 賢河, 島村 徹平

    第15回分子科学討論会  2021年9月18日 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

  30. AKR阻害剤のサブファミリー選択性に関する計算化学的研究

    小関 準, 加藤 敦, 豊岡 尚樹, 広野 修一

    日本薬学会第132年会  2012年3月 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  31. Dronpaの可逆的光変異機構に対する理論的研究

    小関 準, 北 幸海, 長嶋 雲兵, 立川 仁典

    日本化学会 第91回春季年会  2011年3月 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

  32. 蛋白質芳香性疎水ポケットにおけるリガンド分子内水素結合形成に関する計算化学的研究

    小関 準, 合田 浩明, 広野 修一

    第35回情報科学討論会  2012年10月5日 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  33. 芳香性クラスターのタンパク-リガンド相互作用への寄与

    山﨑 広之, 小関 準, 西端 芳彦, 広野 修一

    第36回情報科学討論会  2013年11月 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  34. 緑色蛍光タンパク質類似体 CFPとGdFPにおける蛍光特性に関する理論的研究

    高橋 麻里奈, 小関 準, 北 幸海, 立川 仁典

    第5回 分子科学討論会2011  2011年9月 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  35. 緑色蛍光タンパク質変異体CFPとGdFPにおける光特性に関する理論的研究

    高橋 麻里奈, 小関 準, 北 幸海, 川島 雪生, 立川 仁典

    分子科学討論会2012  2012年9月 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  36. タンパク質-タンパク質界面における荷電性アミノ酸残基と周辺残基との相互作用解析

    小関 準, 山﨑 広之, 西端 芳彦, 広野 修一

    第36回情報科学討論会  2013年11月 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  37. Theoretical Study of the reversible photoconversion mechanism in Dronpa 国際会議

    J.Koseki, Y.Kita, U.Nagashima, M.Tachikawa

    5th symposium on Theoretical Biophysics  2011年6月 

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    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

  38. Theoretical Study of the reversible photoconversion mechanism in Dronpa 国際会議

    J.Koseki, Y.Kita, U.Nagashima, M.Tachikawa

    International Conference on Computational Science  2011年6月 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

  39. Sucrase及びIsomaltaseへのLAB化合物の結合様式に関する理論的研究

    小関 準, 中込 泉, 足立 伊佐雄, 加藤 敦, 広野 修一

    第40回構造活性相関シンポジウム  2012年11月 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  40. Molecular Orbital Study on Red Shift of GFP Spectra 国際会議

    J. Koseki, M. Tachikawa

    13th ICQC (International Congress of Quantum Chemistry)  2009年6月 

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    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

  41. Molecular Orbital Study on Red Shift of GFP Spectra 国際会議

    小関 準

    2010環太平洋国際化学会議  2010年12月 

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    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

  42. GFPスペクトルのRed Shiftメカニズムの解明

    小関 準, 立川 仁典

    第13回 理論化学討論会  2010年5月 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  43. GFPスペクトルのRed Shiftメカニズムの解明

    小関 準, 立川 仁典

    日本化学会 第89回春季年会  2009年3月 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  44. GFPスペクトルのRed Shiftメカニズムの解明

    小関 準, 立川 仁典

    第2回分子化学討論会 2008  2008年9月 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

  45. GFPスペクトルのRed Shiftメカニズムの解明

    小関 準, 北 幸海, 立川 仁典

    第48回 日本生物物理学会年会  2010年9月 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

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科研費 26

  1. 胎児発生における母性因子の役割と加齢による破綻

    研究課題/研究課題番号:22H03042  2022年4月 - 2026年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    高岡 勝吉, 小関 準

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    担当区分:研究分担者 

    配分額:936000円 ( 直接経費:720000円 、 間接経費:216000円 )

    早期流産はヒト妊婦の15-20%に起こる。従来の研究では、その原因の1つは胎児の染色 体異常による自然淘汰と考えられ、母体の加齢による早期流産に関する研究は、卵子の染色体分配に関する研究に注力されてきた。一方で、子宮や卵子由来の母性因子などの胎児の染 色体異常以外の要因についてはあまり着目されてこなかった。そこで本研究では代表者独自の予備実験結果に基づき、子宮や卵子由来の母性因子に着目し、本研究を遂行する。本研究で得られる知見は、学術的成果にとどまらず、医療応用も見込まれる。また、 遂行に伴い用いる技術は、生殖医療補助医療技術の開発などにつながるなど、インパクトは多方面に渡る。

  2. RNA修飾に対する「構造と機能」の数理科学予測基盤の構築

    研究課題/研究課題番号:22H03686  2022年4月 - 2025年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    小関 準, 今野 雅允

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17420000円 ( 直接経費:13400000円 、 間接経費:4020000円 )

    生体内分子の『構造と機能』の間には非常に強い相関がある。生体分子に修飾基が入ることで、自身の構造変化や結合分子との相互作用変化が誘導され、生体内機能が変化する可能性が報告されている。今日までに非常に多くのタンパク質や核酸の置換基修飾が報告されているが、『構造変化』と『機能変化』との関係性は未だに解明されていない。そこで本申請研究では『構造と機能』に対する数理科学的解析基盤を構築することで、生命医科学・科学等の分野で着目されてきた、『構造変化』に付随する『機能変化』予測の自動化を目指す。目的達成のために理論科学的手とデータ解析手法を融合・発展させる。さらに理論的予測結果を実験的にも検証する。

  3. NF-κBに依存しない自然免疫誘導メカニズムの解明

    研究課題/研究課題番号:22H02570  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    倉石 貴透, 小関 準, 堀 亜紀

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    担当区分:研究分担者 

    自然免疫はすべての多細胞生物が持つ生体防御機構である。自然免疫の働きはあらゆる感染症の防御に重要であるため、新型コロナウイルス感染症の重症化しやすさの違いも自然免疫の活性化程度の違いで一部説明できると考えられている。ところが近年、感染防御に働くはずの自然免疫が微生物非依存的に活性化し、慢性炎症や自己免疫疾患の引き金となることがわかってきた。しかし、自然免疫がいかにして無菌的に活性化されるか未だ解明されていない。そのため本研究では、自然免疫機構が哺乳類に類似したショウジョウバエを用いて、自然免疫が無菌的に活性化される仕組みを、特に転写因子NF-κBに依存しないメカニズムを中心に明らかにする。

  4. 脳内微小環境と癌細胞の相互作用を解明する異分野融合的解析法

    研究課題/研究課題番号:21448326  2021年 - 2022年3月

    国立研究開発法人日本医療研究開発機構  次世代がん医療創生研究事業 

    辻 貴宏、小笹 裕晃、荒川 芳輝、小関 準

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    担当区分:研究分担者 

    配分額:3900000円 ( 直接経費:3000000円 、 間接経費:900000円 )

  5. BRCAnessの薬理学的誘導によるPARP阻害剤臨床用途の新たな開拓

    研究課題/研究課題番号:21448118  2021年 - 2022年3月

    国立研究開発法人日本医療研究開発機構  次世代がん医療創生研究事業 

    日野原 邦彦、加藤 真一郎、小関 準

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    担当区分:研究分担者 

    配分額:1300000円 ( 直接経費:1000000円 、 間接経費:300000円 )

  6. 野生型及び任意の変異型P53タンパク質が任意配列のDNAを認識・結合する効率を予測するシステムの確立

    2020年9月

    武田化学振興財団  医学系研究助成 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:2000000円 ( 直接経費:2000000円 )

  7. RNA修飾によるがん悪性化機構の解明

    研究課題/研究課題番号:19K07688  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    今野 雅允, 石井 秀始, 小関 準

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    担当区分:研究分担者 

    配分額:195000円 ( 直接経費:150000円 、 間接経費:45000円 )

    我々はこれまでの研究でRNAのメチル化酵素の一つであるMETTL3の発現が膵がんの悪性化に繋がることを明らかにしている。すなわち膵がんの自然発がんマウスにMETTL3を過剰発現すると、がんの増殖が非常に早く、さらに肝臓などへの遠隔転移も引き起こすことを明らかにした。ヒトの臨床検体を用いた解析においてもMETTL3が高発現の膵がん患者は予後が悪く、マウスのデータと一致していることを確認している。我々はさらにMETTL3の発現レベルが予後に影響を与えるがん種はそのほかに胃がん、肺がんであることを確認している。そこで本研究ではRNAのメチル化がこれらのがん種において悪性化を促すメカニズムの解明を目的とする。
    我々はこれまでの研究でRNAのメチル化酵素の一つであるMETTL3の発現が膵がんの悪性化に繋がることを明らかにしている。すなわち膵がんの自然発がんマウス にMETTL3を過剰発現すると、がんの増殖が非常に早く、さらに肝臓などへの遠隔転移も引き起こすことを明らかにした。ヒトの臨床検体を用いた解析においても METTL3が高発現の膵がん患者は予後が悪く、マウスのデータと一致していることを確認している。我々はさらにMETTL3の発現レべルが予後に影響を与えるがん種 はそのほかに胃がん、肺がんであることを確認している。そこで本研究ではRNAのメチル化がこれらのがん種において悪性化を促すメカニズムの解明を目的とし た。そのために、予後がMETTL3の発現と相関のあるがん種(胃がん、肺がん)の発がんモデルマウスにRNAメチル化酵素(METTL3)を過剰発現するMETTL3Tgマウスを掛け合わせたマウスの作成を行なった。本年度はMeRIP-Seqを行うことで、がんの悪性化に寄与するRNAメチル化部位の候補を抽出した。抽出したRNAメチル化部位の候補の中から、さらにがんの悪性化に寄与するRNAメチル化部位の絞り込みを行うために、RNAメチル化認識タンパク質に対する抗体を用いてRNA免疫沈降を行うことで、それぞれのマウスの腫瘍から抽出したRNA から、RNAメチル化認識タンパク質に認識されているメチル化RNAだけを抽出してシークエンスを行なった(HITS-CLIP-Seq)。HITS-CLIP-Seqの結果を解析し、がんの悪性化に寄与するRNAメチル化部位を決定し、がんの悪性化に寄与するメチル化RNAの同定を行なった。
    がんの悪性化に寄与するRNAメチル化部位の候補を抽出に成功し、その中からさらにRNAメチル化認識タンパク質に認識されているメチル化RNAだけのみ抽出しすることで、がんの悪性化に寄与するメチル化RNAの同定に成功した。従って研究計画通りに進展している。
    前年度のHITS-CLIP-Seq データの解析によって明らかにした、がんの悪性化に寄与するメチル化RNAの生物学的な検証を行う。RNA高メチル化発がんモデルマウスの腫瘍を用いて、メチル化RNAによる翻訳促進 またはスプライシングの変化を、ウエスタンブロッティング法などで検証する。RNA高メチル化発がんモデルマウスのメチル化RNAを阻害することでがんの悪性化を抑制できるか検討する。さらにこのRNAメチル化によるがんの悪性化がヒトでも共通の現象であることを示す ためにヒトの臨床検体(胃がん、肺がん)を用いた検証を行う。すなわちMETTL3やRNAメチル化により影響を受けたタンパク質の免疫染色と、その結果に基づいた予後の解析を行う。

  8. 術後化学療法を支援する人工知能システムの開発

    研究課題/研究課題番号:19K09172  2019年4月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    佐藤 太郎, 今野 雅允, 石井 秀始, 小関 準

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    担当区分:研究分担者 

    配分額:130000円 ( 直接経費:100000円 、 間接経費:30000円 )

    我々は人工知能が最も得意とする画像認識技術に着目しこれを、がんの化学療法に応用する ことを目指す。がん細胞のDNA, RNAシークエンスを実施し、そのデータを基に効果のある抗がん剤の組み合わせを決定することができれば、術後化学療法の効果は飛躍的に上昇し結果としてがんの予後改善につながると考えられる。そこで本研究では約200種のがん細胞のDNA,RNAシークエンスデータおよび各々の細胞の265種の抗がん剤への感受性データから人工知能(AI)を用いて深層学習を行いDNA,RNAシークエンスデータから最適な抗がん剤の組み合わせを導き出す治療支援システムの構築を目指す。
    我々は人工知能が最も得意とする画像認識技術に着目しこれを、がんの化学療法に応用する ことを目指した。がん細胞のDNA, RNAシークエンスを実施し、そのデータを基に効果のある抗がん剤の組み合わせを決定することができれば、術後化学療法の効果は飛躍的に上昇し結果としてがんの予後改善につながると考えられる。そこで本研究では約200種のがん細胞のDNA,RNAシークエンスデータおよび各々の細胞の265種の抗がん剤への感受性データから人工知能(AI)を用いて深層学習を行いDNA,RNAシークエンスデータから最適な抗がん剤の組み合わせを導き出す治療支援システムの構築を目指した。本年度は、がん細胞の薬剤耐性のビッグデータに基づく解析を進め、ゲノム情報と画像情報から治療応答性を予測する技術を開発した。人工知能(AI)を投入することにより、ヒトのマニュアルの計算では達成できなかったような高度の予測や連関関係をゲノム情報及び形態と臨床像の間に描くことができるようになる。
    この研究成果により、従来の標準的な抗がん剤に加えて、新規の分子標的剤や免疫チェックポイント作動薬に関しても、高い精度で効果の予測を行うことが可能となると期待される。
    得られた成果は大阪大学の知的財産として登録整備するとともに、産学連携を通じて成果の社会実装を進めるとともに、アントリーチ活動を通じて学術集会や市民活動集会等、さらにはSNSを活用した情報の発信を通じて国内はもとより海外に対しても情報の共有とサステイナブルな医学の進展に貢献していく成果が得られている。
    DNA, RNAシークエンスデータを用いた技術の特許化を進めて、大阪大学が承継し、JST支援の形での知財の整備を完成させた。前臨床試験としての開発を進めて、実現可能性試験を経て、臨床試験に進めていく計画である。
    (1)前臨床試験としての開発を進めて、実現可能性試験を経て、臨床試験に進めていく計画である。
    (2)データからは各遺伝子のスプライシング情報も読み取ることができる。
    (3)二次元バーコードを利用した最適抗がん剤選択システムの開発 作成した各がん細胞の二次元バーコードデータとそれに対応する既存の抗がん剤への感受性データを用いて深層学習を行う。
    (4)実装したCNNを用いて最適な抗がん剤の組み合わせの決定を行う。

  9. がん抑制タンパク質 p53のDNA認識予測システムの確立~p53変異と標的DNA変異が及ぼす認識効率への影響~

    2019年3月 - 2020年3月

    大阪対がん協会  がん研究助成奨励金 

    小関 準

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:300000円

  10. Warburg制御因子MPCによる早期脳転移機序の解明と応用

    研究課題/研究課題番号:18K08704  2018年4月 - 2021年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    工藤 敏啓, 佐藤 太郎, 小関 準, 坂井 大介, 石井 秀始

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    担当区分:研究分担者 

    脳転移巣は強い治療抵抗性を示し、現在の抗がん剤や分子標的治療薬および放射線療法では根本的な有効性が得られないのが現状である。私たちの研究成果により、Warburg効果の鍵分子MPC(ミトコンドリア・ピルビン酸輸送体)による嫌気性解糖系の制御は、上皮間葉形質転換(EMT)を誘導してがん幹細胞化させ、複数の抗がん剤への治療抵抗性を獲得することが明らかになった。機構として脳転移を比較的きたしやすいがん細胞を対象として、血液脳関門(BBB)を構成する細胞群の三次元再構築から、シングル細胞により早期脳転移におけるMPCの役割を究明し、臨床応用を目指した研究を実施した。
    より精密な診断のためのバイオマーカーの探索や、新たな治療標的を提示することができるようになり、がん代謝を介したMPCと細胞の形質転換の関連性を通じて、創薬の標的化、機序の解明、抵抗性の予測を通じて、難治がんの精密医療に貢献することができた。手術切除試料を用いた動物モデル(PDX: patient derived xenograft)と、三次元組織構築を構成する細胞群の解析から、早期の転移浸潤における責任分子の役割を究明し、創薬の標的化、機序の解明、抵抗性の予測を通じて、難治がんの精密医療に貢献することができた。

  11. RNAのm6A修飾による翻訳機序を標的とした難治がんの画期的な創薬と応用

    2018年4月 - 2020年3月

    科学研究費補助金 

    小関準

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    担当区分:研究代表者 

  12. RNAのm6A修飾による翻訳機序を標的とした難治がんの画期的な創薬と応用

    研究課題/研究課題番号:18K16356  2018年4月 - 2020年3月

    科学研究費助成事業  若手研究

    小関 準

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4160000円 ( 直接経費:3200000円 、 間接経費:960000円 )

    難治性消化器がんの手術切除試料を用いたRNAメチル化情報に基づくサブクラス分類を進め末梢血のマイクロRNAのメチル化情報を連結させたコンパニオン創薬の基盤を構築した。
    更に18種類のがん細胞において、オンコプロテインの翻訳系に与える効果を検討し、正常細胞への影響を考慮するため初代培養やオルガノイドおよび3D培養などの正常に近い細胞条件を用いて、ヒット化合物が正常細胞に与える影響をRun-Onアッセイで検討した。
    オンコプロテイン翻訳系を標的とした創薬において、特許情報プラットフォーム でMettl3、Ythdf1を記載した特許は3件のみで、化合物の特許はない。またModomics DatabaseやNCBI DatabaseやTCGA Databaseにおいても、がんの手術材料からm6A修飾RNAに特化したデータベースとして確立されたものも研究開始当時存在していなかった。そのため、開発リスクが伴う難治がんへの創薬では、アカデミア創薬の役割がとくに重要である。さらに体内の腫瘍と末梢血のリキッドバイオプシーを並列で解析することは、コンパニオン診断として意義がある。本研究でこの創薬基盤を構築した。

  13. AI画像解析とトランス・オミックス解析を組み合わせたがん細胞の抗がん剤耐性メカニズム解明

    2018年 - 2019年

    コニカミノルタ  コニカミノルタ画像科学奨励賞 

    小関 準

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:1000000円 ( 直接経費:1000000円 )

  14. 筋ジストロフィーモデルマウスを用いた疾患発症機序の解明

    2018年 - 2019年

    中冨健康科学振興財団  中冨健康科学振興財団 研究助成 

    小関 準

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:1500000円

  15. 難治性消化器がんに対するエピゲノム創薬

    2017年10月 - 2019年3月

    大阪大学・田辺三菱製薬株式会社  産学連携プロジェクト MEET 

    小関 準

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:2400000円 ( 直接経費:2000000円 、 間接経費:400000円 )

  16. マイクロRNAモドミクスによる組織恒常性の把握と臨床応用

    研究課題/研究課題番号:17K19698  2017年6月 - 2019年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    石井 秀始, 今野 雅允, 小関 準, 森 正樹, 土岐 祐一郎, 江口 英利, 谷口 正輝, 川本 弘一

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    担当区分:研究分担者 

    (1)マイクロRNAの一塩基レベルでの化学修飾を解読するための確立された技術は未だない。全マイクロRNAのモドミクスを厳密にプロファイリングするために、相互補完的な2つの技術を応用した。①質量分析法による分子内修飾の高精度計測②トンネル電流シークエンス(TS)法による短配列のデータ蓄積を進めた。(2)上記の計測技術で単細胞レベルのマイクロRNAのモドミクス解析を進め、新しい視点で組織恒常性の機構を理解し把握することができた。マイクロRNAのメチル化酵素の遺伝子改変マウスを用いて膵臓の発生と癌化を研究し、ヒト疾患における体性幹細胞からの癌化におけるRNAモドミクスの役割を理解することを進めた。
    マイクロRNAの科学修飾を解読してデータベース化する研究は、先駆的であり、まだ十分に行われていないため、本研究計画においてその全容を明らかにすることは大きな意義がある。特に、他のオミックスデータと融合させた形で、マイクロRNAのモドミクスにより組織の恒常性を把握して、難治癌などの早期発見と早期治療に貢献できる臨床応用には社会的意義が高いと考えられる。

  17. 次世代型RNAバイオマーカーの基盤構築と臨床応用

    研究課題/研究課題番号:17H04282  2017年4月 - 2020年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    石井 秀始, 小関 準, 今野 雅允, 川本 弘一, 西田 尚弘

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    担当区分:研究分担者 

    体液中に分泌されるマイクロRNAは疾患のバイオマーカーとして有用である。私達は、質量分析法により、マイクロRNA配列上の特定部位のメチル化修飾を計測する新技術を世界で初めて開発した。私達のパイロット研究で、膵癌を含む消化器癌の早期診断において、従来のバイオマーカーを凌駕する高い性能が得られている。マイクロRNAのメチル化は、細胞組織のエピゲノム病態を反映しているため、高精度に得られた計測結果は、早期診断やサブクラス分類にきわめて有用である。本計画ではこの『コア技術』を活用して、消化器癌や他の疾患を含めて幅広く検討し、『データ科学』に基づく次世代医療のバイオマーカーとして確立する。
    膵癌は極めて予後不良であり(5年生存率、17%)、その早期診断は喫緊焦眉の国民的課題である。低侵襲に体液(唾液、血清等)から早期膵癌の診断バイオマーカーとして確立することのより得られたデータは、ステージ別の予後予測、有害事象の予測、患者の層別化、サブクラス分類に応用できることが期待される。さらに、『データ科学』を通じて産学連携を深め、質量分析に依る新しい検査事業やデータ評価等、新産業を振興することができる。

  18. 創薬プロファイリング技術を駆使したエピゲノム創薬の加速化と実現

    2016年4月 - 2018年3月

    文部科学省  科学研究費補助金(挑戦的萌芽研究) 

    小関 準

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  19. 創薬プロファイリング技術を駆使したエピゲノム創薬の加速化と実現

    研究課題/研究課題番号:16K15616  2016年4月 - 2018年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    小関 準, 今野 雅允, 西田 尚弘, 川本 弘一, 石井 秀始

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:3380000円 ( 直接経費:2600000円 、 間接経費:780000円 )

    大規模計算機を用いたバーチャルスクリーニング(in silico スクリーニング)によって、従来では困難であったエピゲノム制御因子(JARID1B)の阻害剤スクリーニングを可能にした。我々は既に、約500万化合物を対象としてin silicoスクリーニングを実施し、絞り込んだ候補化合物を対象に化学スクリーニングを実施し阻害剤を絞り込んだ。これら阻害剤候補を細胞レベルで効果検討し、さらにその一部を動物実験で効果検討した。これらの実際の実験による機能確認を元に、化合物の合成展開指針を示すまでの道筋を確立することに成功した。この確立した手順に従い、更に効率的な薬物構造を設計する事が可能になる。

  20. 線虫を用いた次世代膵癌診断法の有効性についての検討

    研究課題/研究課題番号:16K15591  2016年4月 - 2018年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    川本 弘一, 江口 英利, 西田 尚弘, 今野 雅允, 小関 準, 石井 秀始, 森 正樹, 広津 崇亮, 杉本 昌弘

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    担当区分:研究分担者 

    膵癌の予後は極めて不良であり、新規診断・治療法の開発が急務となっている。本研究では野生型線虫の嗅覚を応用したN-NOSE法を用いることで癌の匂いを科学的に検討し線虫が膵腫瘍発生を組織学的に確認された膵腫瘍自然発生モデルマウスの尿に対してもヒト同様の誘引行動を呈することを示した。線虫の行動をげっ歯類で再現できたことの重要性は、これまではヒトの臨床検体を用いていたため、サンプルの多様性も影響し、原因物質の同定までは至らなかった可能性も示唆されるが、このマウスモデルを利用することで、走行性を惹起する物質の同定が可能となることが期待され、N-NOSE法が膵癌の早期診断の一助になる可能性も示唆された。

  21. 癌遺伝子選択性を実現するエピゲノム創薬の新展開

    研究課題/研究課題番号:16K15592  2016年4月 - 2018年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    佐藤 太郎, 西田 尚弘, 今野 雅允, 川本 弘一, 小関 準, 工藤 敏啓, 坂井 大介, 石井 秀始, 森 正樹

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    担当区分:研究分担者 

    臨床において癌遺伝子を標的化するためには正確なエピゲノム情報に基づいて効果的な創薬の展開を図ることが重要である。そこで本研究では、網羅的なトランスクリプトーム解析の手法を用いて、癌遺伝子c-MYCにより制御されるヒストン脱メチル化酵素を標的候補として抽出した。その結果、ヒストンのメチル化修飾系が重要であること、さらにその標的としてNO66が消化器癌において重要な役割を果すこと、さらにMYC-NO66を標的とした創薬により難治癌を克服できる可能性を示し、そのための基盤を構築した。

  22. 消化器癌根絶を目指した革新的核酸医薬品の開発

    研究課題/研究課題番号:16K15615  2016年4月 - 2018年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    今野 雅允, 石井 秀始, 川本 弘一, 西田 尚弘, 小関 準, 小比賀 聡, 西山 伸宏, 森 正樹

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    担当区分:研究分担者 

    miR302,miR200c の天然型配列を元にガイド鎖とパッセンジャー鎖をそれぞれ20種前後、組み合わせで400 種、合計800 種の候補配列を設計した。これまでの経験に基づき生体内のRNA分解酵素に耐えうると予想される配列の設計を行った。スクリーニングを行い、人工架橋型miR302, 200cをそれぞれ3種類程度まで絞り込んだ。この核酸を自然膵癌及大腸癌発癌モデルマウスに投与し、治療実験を行った。癌の体積を継時的に計測及び有害事象の有無を検討した。これにより最も効果の強い人工架橋型核酸を決定した。

  23. マイクロRNA分子のメチル化を網羅的に検出する革新的チップ技術の創出

    研究課題/研究課題番号:15K15474  2015年4月 - 2017年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    西田 尚弘, 森 正樹, 小比賀 聡, 今野 雅允, 川本 弘一, 小関 準, 石井 秀始

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    担当区分:研究分担者 

    本研究は、マイクロRNAなどの短鎖ノンコーディングRNAに起こる化学修飾を網羅的に検出する技術を開発する目的で進めてきた。アフィニティークロマトグラフィーによるサンプルの純化の技術、イオン化効率の向上などのための条件の検討を行い、合成オリゴのレベルであれば、1~5%以下のメチル化を検出できるまでの精度を実現することができた。質量分析に関しては、小分子核酸の検出に最適な質量測定レンジや、レーザー強度の調整を行なった。網羅的検出のため、基板上にターゲットを捕捉するためのオリゴ核酸を高密度に配置する技術の開発を進めており、チップ基板上への捕捉オリゴのプリントの工程に関して条件検討を行なった。

  24. 長鎖ノンコーディングRNAエピジェネテッィク制御機構の解明とその癌治療への応用

    研究課題/研究課題番号:15K15475  2015年4月 - 2017年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    工藤 敏啓, 石井 秀始, 森 正樹, 西田 尚弘, 今野 雅允, 川本 弘一, 小関 準

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    担当区分:研究分担者 

    RNA分子に起こる化学修飾は、その機能を大きく変化させる可能性がある。この研究では、長鎖ノンコーディングRNAにおこるメチル化を始めとした化学修飾が、その機能に与える影響を明らかにすることを目的とした。研究手法としては、まず、低酸素刺激などがん特異的な微小環境において発現変化の見られる長鎖ノンコーディングRNAの網羅的プロファイリングを行い、がん進展に関与する可能性のある分子を探索、あらかじめ治療標的候補を複数同定することに成功した。さらに癌細胞株においてメチル化アデニン抗体によるRNA免疫沈降を行うことで、長鎖ノンコーディングRNA上の部位特異的なm6A修飾を明らかにした。

  25. 人工修飾型マイクロRNAによるin vivoリプログラミング技術の新構築

    研究課題/研究課題番号:15K15496  2015年4月 - 2017年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    石井 秀始, 森 正樹, 小比賀 聡, 西山 伸宏, 今野 雅允, 西田 尚弘, 川本 弘一, 小関 準

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    担当区分:研究分担者 

    胎生期に発現する内在性マイクロ RNA(既に特許化 [WO2011-102444 等])を医薬品として 最適化する為に、①架橋型修飾(共有結合他)、②Drug Delivery System(DDS)搭載する技術 を新構築する。応用範囲は、癌を含む体細胞の直接リプログラミングを個体レベルで誘導、エ ピゲノムを基盤とした革新的な細胞改変、画期的な疾病制御を具現化。新たなステージの特許 戦略を展開して、最適化、企業移転、臨床応用へ加速する。

  26. RNA安定化構造の理論予測システムの確立

    2015年4月 - 2016年3月

    大阪対がん教会  がん研究助成奨励金 

    小関 準

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:300000円

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担当経験のある科目 (本学) 3

  1. 基盤医科学実習 CIBoG Linux及びBash入門/次世代シークエンス解析入門

    2022

  2. 基盤医科学実習 CIBoG Linux及びBash入門/次世代シークエンス解析入門

    2021

  3. 基盤医科学実習 CIBoG Linux及びBash入門/次世代シークエンス解析入門

    2020