2022/04/04 更新

写真a

ドウウラ トモヒロ
堂浦 智裕
DOURA Tomohiro
所属
大学院工学研究科 生命分子工学専攻 生命システム工学 助教
大学院担当
大学院工学研究科
学部担当
工学部 化学生命工学科
職名
助教

学位 1

  1. 博士(工学) ( 2012年3月   九州大学 ) 

研究キーワード 6

  1. 神経科学

  2. 分子生物学

  3. ケミカルバイオロジー

  4. 化学遺伝学

  5. メディシナルケミストリー

  6. ケミカルバイオロジー

研究分野 2

  1. ナノテク・材料 / 生体化学

  2. ライフサイエンス / 薬系化学、創薬科学

現在の研究課題とSDGs 1

  1. 神経伝達物質受容体を対象とした化学遺伝学研究

経歴 4

  1. 名古屋大学   大学院工学研究科 生命分子工学専攻 化学遺伝学研究グループ   助教

    2020年10月 - 現在

  2. 名古屋大学大学院工学研究科 生命分子工学専攻   化学遺伝学研究グループ   特任助教

    2019年6月 - 2020年9月

  3. 東京薬科大学   薬学部 分子機能解析学教室   嘱託助教

    2018年7月 - 2019年5月

  4. 山口大学   大学院医学系研究科 器官解剖学分野   助教

    2016年10月 - 2018年6月

所属学協会 5

  1. 日本化学会

  2. 日本薬学会

  3. 日本薬学会

  4. 日本化学会

  5. 日本ケミカルバイオロジー学会

 

論文 20

  1. Chemogenetics of cell surface receptors: beyond genetic and pharmacological approaches

    Miura Yuta, Senoo Akinobu, Doura Tomohiro, Kiyonaka Shigeki

    RSC CHEMICAL BIOLOGY   3 巻 ( 3 ) 頁: 269 - 287   2022年3月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.1039/d1cb00195g

    Web of Science

  2. Orthogonal Activation of Metabotropic Glutamate Receptor Using Coordination Chemogenetics

    Senoo Akinobu, Yamada Yutaro, Ojima Kento, Doura Tomohiro, Hamachi Itaru, Kiyonaka Shigeki

    FRONTIERS IN CHEMISTRY   9 巻   頁: 825669   2022年1月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Frontiers in Chemistry  

    Cell-surface receptors play a pivotal role as transducers of extracellular input. Although different cell types express the same receptor, the physiological roles of the receptor are highly dependent on cell type. To understand each role, tactics for cell-specific activation of the target receptor are in high demand. Herein, we developed an orthogonal activation method targeting metabotropic glutamate receptor 1 (mGlu1), a G-protein coupled receptor. In this method, direct activation via coordination-based chemogenetics (dA-CBC) was adopted, where activation of mGlu1 was artificially induced by a protein conformational change in response to the coordination of a metal ion or metal-ion complex. Our structure-based protein design and screening approach identified mGlu1 mutants that were directly activated by the coordination of Cu2+ or Zn2+, in addition to our previous Pd-complex-sensitive mGlu1 mutant. Notably, the activation of the mutants was mutually orthogonal, resulting in cell-type selective activation in a model system using HEK293 cells.

    DOI: 10.3389/fchem.2021.825669

    Web of Science

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  3. Tethering-based chemogenetic approaches for the modulation of protein function in live cells 査読有り 国際共著 国際誌

    Tsai Yu-Hsuan, Doura Tomohiro, Kiyonaka Shigeki

    CHEMICAL SOCIETY REVIEWS   50 巻 ( 14 ) 頁: 7909 - 7923   2021年7月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Chemical Society Reviews  

    Proteins are the workhorse molecules performing various tasks to sustain life. To investigate the roles of a protein under physiological conditions, the rapid modulation of the protein with high specificity in a living system would be ideal, but achieving this is often challenging. To address this challenge, researchers have developed chemogenetic strategies for the rapid and selective modulation of protein function in live cells. Here, the target protein is modified genetically to become sensitive to a designer molecule that otherwise has no effect on other cellular biomolecules. One powerful chemogenetic strategy is to introduce a tethering point into the target protein, allowing covalent or non-covalent attachment of the designer molecule. In this tutorial review, we focus on tethering-based chemogenetic approaches for modulating protein function in live cells. We first describe genetic, optogenetic and chemical means to study protein function. These means lay the basis for the chemogenetic concept, which is explained in detail. The next section gives an overview, including advantages and limitations, of tethering tactics that have been employed for modulating cellular protein function. The third section provides examples of the modulation of cell-surface proteins using tethering-based chemogenetics through non-covalent tethering and covalent tethering for irreversible modulation or functional switching. The fourth section presents intracellular examples. The last section summarizes key considerations in implementing tethering-based chemogenetics and shows perspectives highlighting future directions and other applications of this burgeoning research field.

    DOI: 10.1039/d1cs00059d

    Web of Science

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  4. Ligand-directed two-step labeling to quantify neuronal glutamate receptor trafficking 査読有り 国際誌

    Ojima Kento, Shiraiwa Kazuki, Soga Kyohei, Doura Tomohiro, Takato Mikiko, Komatsu Kazuhiro, Yuzaki Michisuke, Hamachi Itaru, Kiyonaka Shigeki

    NATURE COMMUNICATIONS   12 巻 ( 1 ) 頁: 831   2021年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nature Communications  

    The regulation of glutamate receptor localization is critical for development and synaptic plasticity in the central nervous system. Conventional biochemical and molecular biological approaches have been widely used to analyze glutamate receptor trafficking, especially for α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate-type glutamate receptors (AMPARs). However, conflicting findings have been reported because of a lack of useful tools for analyzing endogenous AMPARs. Here, we develop a method for the rapid and selective labeling of AMPARs with chemical probes, by combining affinity-based protein labeling and bioorthogonal click chemistry under physiological temperature in culture medium. This method allows us to quantify AMPAR distribution and trafficking, which reveals some unique features of AMPARs, such as a long lifetime and a rapid recycling in neurons. This method is also successfully expanded to selectively label N-methyl-D-aspartate-type glutamate receptors. Thus, bioorthogonal two-step labeling may be a versatile tool for investigating the physiological and pathophysiological roles of glutamate receptors in neurons.

    DOI: 10.1038/s41467-021-21082-x

    Web of Science

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    その他リンク: http://www.nature.com/articles/s41467-021-21082-x

  5. Selective acetylcholinesterase inhibitors derived from muscle relaxant dantrolene 査読有り 国際誌

    Aoyama Hiroshi, Doura Tomohiro

    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS   30 巻 ( 4 ) 頁: 126888   2020年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters  

    Dantrolene, the only therapeutic agent for malignant hyperthermia, is known to have not only a muscle relaxant effect, but also a neuroprotective effect and Alzheimer's disease improving effect. Recently, it has been reported that dantrolene has a weak inhibitory effect on acetylcholinesterase (AChE), which is a therapeutic drug target for Alzheimer's disease. Thus, we focused on developing of AChE inhibitors with benzylpiperidine/piperazine moieties that are based on the dantrolene skeleton. Several derivatives showed an inhibitory activity. Among them, ortho-nitro derivative 8c showed the most potent inhibitory activity with the IC50 value of 34.2 nM. Furthermore, Lineweaver-Burk plot analysis indicated that 8c is AChE-selective inhibitor, which shows only a weak inhibitory effect on butyrylcholinesterase (BuChE) and a non-competitive inhibition.

    DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.126888

    Web of Science

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  6. Selective acetylcholinesterase inhibitors derived from muscle relaxant dantrolene 査読有り

    Hiroshi Aoyama, Tomohiro Doura

    Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters   30 巻 ( 4 ) 頁: 126888   2020年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  7. 内在性のGタンパク質共役型受容体を光によって制御する 招待有り 査読有り

    堂浦 智裕

    ファルマシア   56 巻 ( 5 ) 頁: 441 - 441   2020年

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    記述言語:日本語   掲載種別:論文集(書籍)内論文   出版者・発行元:公益社団法人 日本薬学会  

    生体中には800種類以上のGタンパク質共役型受容体(GPCRs)が存在している.個々のGPCRの生物学的・病理学的機能を解明することは生命機能や病態の理解,治療法の開発に結びつくため重要である.代表的なGPCRの化学遺伝学的活性制御法はdesigner receptors exclusively activated by designer drugs(DREADDs)であるが,本手法で使用されるムスカリン受容体は人工リガンドにのみ結合するように改変されているため,本来の機能を喪失している.<br>そこで,標的GPCRの機能を維持したままGPCRの機能を解明する化学遺伝学的手法として,Broichhagen J.らは光刺激によってGPCRの活性を制御するphotoswitchable orthogonal remotely tethered ligand(PORTL)を開発した.細胞表層にSNAP-tag融合代謝型グルタミン酸受容体2(SNAP-mGluR2)を発現させ,mGluR2の天然アゴニストであるグルタミン酸・光スイッチ部位・SNAP-tag基質を適切なリンカーで連結した分子(BGAG)でラベル化して作製したPORTL(SNAG-mGluR2)に光照射することによりSNAG-mGluR2の活性制御に成功している.しかし,PORTLは原理的に内在性GPCRの活性を制御できない.<br>本稿では, Donthamsetti P. C.らが開発した内在性GPCRの活性を光制御可能なPORTLの発展型であるmaPORTLについて紹介する.<br>なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.<br>1) Urban D. J. <i>et</i> <i>al</i>., <i>Annu</i>. <i>Rev</i>. <i>Pharmacol</i>. <i>Toxicol</i>., <b>55</b>, 399-417(2015).<br>2) Broichhagen J. <i>et</i> <i>al</i>., <i>ACS</i> <i>Cent</i>. <i>Sci</i>., <b>1</b>, 383-393(2015).<br>3) Donthamsetti P. C. <i>et</i> <i>al</i>., <i>J</i>. <i>Am</i>. <i>Chem</i>. <i>Soc</i>., <b>141</b>, 11522-11530(2019).

    DOI: 10.14894/faruawpsj.56.5_441

    CiNii Research

  8. Relationship between the glutathione-responsive degradability of thiol-organosilica nanoparticles and the chemical structures 査読有り 国際共著

    T. Doura, T. Nishio, F. Tamanoi, M. Nakamura

    J. Mater. Res.   34 巻 ( 7 ) 頁: 1266 - 1278   2019年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  9. Biodegradability of disulfide-organosilica nanoparticles evaluated by soft X-ray photoelectron spectroscopy: cancer therapy implications 査読有り

    H. Mekaru, A. Yoshigoe, M. Nakamura, T. Doura, F. Tamanoi

    ACS Appl. Nano Mater.   2 巻 ( 1 ) 頁: 479 - 488   2018年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  10. Miniaturization of thiol-organosilica nanoparticles induced by an anionic surfactant 査読有り 国際共著

    Tomohiro Doura, Fuyuhiko Tamanoi, Michihiro Nakamura

    Journal of Colloid and Interface Science   526 巻   頁: 51 - 62   2018年9月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Academic Press Inc.  

    Thiol-organosilica nanoparticles are a promising nanomaterial for biomedical applications. The enhanced permeability and retention (EPR) effect is useful for tumor targeting within the biomedical applications of nanomaterials, and nanomaterials with a size of less than 200 nm exhibit the maximum EPR effect. However, the synthesis of thiol-organosilica nanoparticles with a diameter of less than 200 nm is not efficient for the yield using the present conventional synthetic methods. Herein, we report the development of an efficient synthetic method of thiol-organosilica nanoparticles with a diameter of less than 200 nm using an anionic surfactant and discuss its mechanism. Compared with the conventional synthetic methods, a greater than 10-fold miniaturization of thiol-organosilica nanoparticles and an approximately 40-fold increase in the production efficiency of small thiol-organosilica nanoparticles were achieved using the sodium dodecyl sulfate (SDS)-addition synthetic method or sodium dodecylbenzenesulfonate (SDBS)-addition synthetic method. This is the first report about the miniaturization of organosilica nanoparticles induced by an anionic surfactant. The SDS-addition synthetic method or SDBS-addition synthetic method will accelerate the biomedical applications of thiol-organosilica nanoparticles.

    DOI: 10.1016/j.jcis.2018.04.090

    Scopus

  11. Hybrid cell reactor system from Escherichia coli protoplast cells and arrayed lipid bilayer chamber device 査読有り

    Y. Moriizumi, K. V. Tabata, R. Watanabe, T. Doura, M. Kamiya, Y. Urano, H. Noji

    Sci. Rep.   8 巻 ( 1 ) 頁: 11757   2018年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  12. Combretastatin A4-beta-galactosyl conjugates for ovarian cancer prodrug monotherapy 査読有り

    T. Doura, K. Takahashi, Y. Ogura, N. Suzuki

    ACS Med. Chem. Lett.   8 巻 ( 2 ) 頁: 211 - 214   2017年1月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  13. Detection of lacZ-positive cells in living tissue with single-cell resolution. 査読有り 国際誌

    T. Doura, M. Kamiya, F. Obata, Y. Yamaguchi, T. Y. Hiyama, T. Matsuda, A. Fukamizu, M. Noda, M. Miura, Y. Urano.

    Angew. Chem., Int. Ed.   55 巻   頁: 9620 - 9624   2016年7月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  14. PAMAM dendron lipid assemblies that undergo structural transition in response to weakly acidic pH and their cytoplasmic delivery capability. 査読有り

    T. Doura, M. Yamada, R. Teranishi, Y. Yamamoto, T. Sugimoto, E. Yuba, A. Harada, K. Kono.

    Langmuir   31 巻   頁: 5105 - 5114   2015年4月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  15. Phenylboronic acid-based 19F MRI probe for the detection and imaging of hydrogen peroxide utilizing its large chemical-shift change. 査読有り

    H. Nonaka, Q. An, F. Sugihara, T. Doura, A. Tsuchiya, Y. Yoshioka, S. Sando.

    Anal. Sci.   31 巻 ( 4 ) 頁: 331 - 335   2015年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  16. An adhesive 19F MRI chemical probe allows signal off-to-on-type molecular sensing in a biological environment. 査読有り

    T. Doura, R. Hata, H. Nonaka, F. Sugihara, Y. Yoshioka, S. Sando.

    Chem. Commun.   49 巻   頁: 11421 - 11423   2013年10月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  17. A platform for designing hyperpolarized magnetic resonance chemical probes. 査読有り

    H. Nonaka, R. Hata, T. Doura, T. Nishihara, K. Kumagai, M. Akakabe, M. Tsuda, K. Ichikawa, S. Sando.

    Nat. Commun.   4 巻   頁: 2411   2013年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  18. Design of a 13C magnetic resonance probe using a deuterated methoxy group as a long-lived hyperpolarization unit. 査読有り

    T. Doura, R. Hata, H. Nonaka, K. Ichikawa, S. Sando.

    Angew. Chem., Int. Ed.   51 巻 ( 40 ) 頁: 10114 - 10117   2012年9月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  19. p-Aminophenyl alkyl ether-based 19F MRI probe for specific detection and imaging of hypochlorite ion. 査読有り

    T. Doura, Q. An, F. Sugihara, T. Matsuda, S. Sando.

    Chem. Lett.   40 巻 ( 12 ) 頁: 1357 - 1359   2011年11月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  20. Atom arrangement strategy for designing a turn-on 1H magnetic resonance probe: a dual activatable probe for multimodal detection of hypochlorite. 査読有り

    T. Doura, H. Nonaka, S. Sando.

    Chem. Commun.   48 巻   頁: 1565 - 1567   2011年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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書籍等出版物 1

  1. 実験医学2016年12月号 Vol.34 No.19 pp.3197-3201、クローズアップ実験法:生体組織中のlacZ発現細胞のライブ蛍光検出

    堂浦智裕、神谷真子、浦野泰照( 担当: 単著 ,  範囲: 全般)

    羊土社  2016年11月  ( ISBN:978-4-7581-0158-5

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    総ページ数:5   記述言語:日本語 著書種別:学術書

MISC 13

  1. Relationship between the glutathione-responsive degradability of thiol-organosilica nanoparticles and the chemical structures 査読有り

    T. Doura, T. Nishio, F. Tamanoi, M. Nakamura  

    J. Mater. Res.34 巻 ( 7 ) 頁: 1266-1278   2019年2月

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    記述言語:英語  

  2. Biodegradability of disulfide-organosilica nanoparticles evaluated by soft X-ray photoelectron spectroscopy: cancer therapy implications 査読有り

    H. Mekaru, A. Yoshigoe, M. Nakamura, T. Doura, F. Tamanoi  

    ACS Appl. Nano Mater.2 巻 ( 1 ) 頁: 479-488   2018年12月

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    記述言語:英語  

  3. Miniaturization of thiol-organosilica nanoparticles induced by an anionic surfactant 査読有り

    T. Doura, F. Tamanoi, M. Nakamura  

    J. Colloid Interface Sci.526 巻   頁: 51-62   2018年9月

  4. Hybrid cell reactor system from Escherichia coli protoplast cells and arrayed lipid bilayer chamber device 査読有り

    Y. Moriizumi, K. V. Tabata, R. Watanabe, T. Doura, M. Kamiya, Y. Urano, H. Noji  

    Sci. Rep.8 巻 ( 1 ) 頁: 11757   2018年8月

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    記述言語:英語  

  5. Combretastatin A4-beta-galactosyl conjugates for ovarian cancer prodrug monotherapy 査読有り

    T. Doura, K. Takahashi, Y. Ogura, N. Suzuki  

    ACS Med. Chem. Lett.8 巻 ( 2 ) 頁: 211-214   2017年2月

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    記述言語:英語  

  6. Detection of lacZ-positive cells in living tissue with single-cell resolution 査読有り

    T. Doura, M. Kamiya, F. Obata, Y. Yamaguchi, T. Y. Hiyama, T. Matsuda, A. Fukamizu, M. Noda, M. Miura, Y. Urano  

    Angew. Chem. Int. Ed.55 巻 ( 33 ) 頁: 9620-9624   2016年8月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1002/anie.201603328

  7. PAMAM dendron lipid assemblies that undergo structural transition in response to weakly acidic pH and their cytoplasmic delivery capability 査読有り

    T. Doura, M. Yamada, R. Teranishi, Y. Yamamoto, T. Sugimoto, E. Yuba, A. Harada, K. Kono  

    Langmuir31 巻 ( 18 ) 頁: 5105-5114   2015年4月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1021/acs.langmuir.5b00183

  8. Phenylboronic acid-based 19F MRI probe for the detection and imaging of hydrogen peroxide utilizing its large chemical-shift change 査読有り

    H. Nonaka, Q. An, F. Sugihara, T. Doura, A. Tsuchiya, Y. Yoshioka, S. Sando  

    Anal. Sci.31 巻 ( 4 ) 頁: 331-335   2015年4月

     詳細を見る

    記述言語:英語  

    DOI: 10.2116/analsci.31.331

  9. A platform for designing hyperpolarized magnetic resonance chemical probes 査読有り

    H. Nonaka, R. Hata, T. Doura, T. Nishihara, K. Kumagai, M. Akakabe, M. Tsuda, K. Ichikawa, S. Sando  

    Nat. Commun.4 巻   頁: 2411   2013年12月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1038/ncomms3411

  10. An adhesive 19F MRI chemical probe allows signal off-to-on-type molecular sensing in a biological environment 査読有り

    T. Doura, R. Hata, H. Nonaka, F. Sugihara, Y. Yoshioka, S. Sando  

    Chem. Commun.49 巻 ( 97 ) 頁: 11421-11423   2013年12月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1039/c3cc46471g

  11. Design of a 13C magnetic resonance probe using a deuterated methoxy group as a long-lived hyperpolarization unit 査読有り

    T. Doura, R. Hata, H. Nonaka, K. Ichikawa, S. Sando  

    Angew. Chem. Int. Ed.51 巻 ( 40 ) 頁: 10114-10117   2012年10月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1002/anie.201202885

  12. Atom arrangement strategy for designing a turn-on 1H magnetic resonance probe: a dual activatable probe for multimodal detection of hypochlorite 査読有り

    T. Doura, H. Nonaka, S. Sando  

    Chem. Commun.48 巻 ( 10 ) 頁: 1565-1567   2012年2月

     詳細を見る

    記述言語:英語  

    DOI: 10.1039/c1cc12044a

  13. p-Aminophenyl alkyl ether-based 19F MRI probe for specific detection and imaging of hypochlorite ion 査読有り

    T. Doura, Q. An, F. Sugihara, T. Matsuda, S. Sando  

    Chem. Lett.40 巻 ( 12 ) 頁: 1357-1359   2011年12月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1246/cl.2011.1357

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共同研究・競争的資金等の研究課題 1

  1. beta-ガラクトシダーゼ活性により機能発現するヘキストを基盤とするアルキル化剤の開発

    2015年12月 - 2016年11月

    持田記念医学薬学振興財団 平成27年度 研究助成金 

      詳細を見る

    資金種別:競争的資金

科研費 4

  1. がん選択的化学療法の実現を目指した細胞内滞留型プロドラッグの開発

    2016年4月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費 若手研究B 

    堂浦 智裕

      詳細を見る

    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  2. スニチニブを基盤とする分子標的薬複合体の開発

    研究課題/研究課題番号:19K16325  2019年4月 - 2022年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  若手研究

    堂浦 智裕

      詳細を見る

    担当区分:研究代表者 

    配分額:2860000円 ( 直接経費:2200000円 、 間接経費:660000円 )

    スニチニブはがん組織に過剰発現している受容体型チロシンキナーゼを阻害する分子標的薬です。本研究では、スニチニブが受容体型チロシンキナーゼを過剰発現しているがん組織に集積しやすい性質を利用して、がん組織に選択的に集積してチロシンキナーゼ阻害作用と細胞傷害作用の2つの作用機序により相乗的な薬効を発揮する分子標的薬複合体の開発を目指します。
    2019年度は化学遺伝学に着目し、野生型受容体の活性のみを阻害し、変異型受容体の活性は阻害しない阻害薬の開発に取り組み、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ1(mGlu1)のネガティブアロステリックモジュレーター(NAM)の誘導体が野生型mGlu1を阻害する一方、変異型mGlu1は阻害しないことを見出した。2020年度は上記の興味深い現象について詳細な調査を実施した。
    2019年度はmGlu1の活性に基づいた評価を実施したが、mGlu1とリガンドの結合を直接的に評価するため、NAMに蛍光色素を結合させた蛍光プローブを設計・合成した。蛍光プローブの野生型mGlu1と変異型mGlu1との解離定数をそれぞれ求めた後、蛍光プローブとNAM誘導体を競合的にmGlu1に結合させることにより、NAM誘導体の野生型mGlu1と変異型mGlu1それぞれに対する阻害定数を算出した。また、別の実験よりNAM誘導体は変異型mGlu1に結合しても受容体の活性を阻害しないことが示唆された。これらの結果は化学遺伝学的にアロステリックリガンドの性質をスイッチングできることを示唆しており、化学遺伝学による受容体活性制御の新たな方法論になると考えられる。
    2019年度の研究で、mGlu1のNAM誘導体が野生型mGlu1を阻害するのに対し、変異型mGlu1を阻害しないことを見出していた。2020年度の研究では、この興味深い現象の原因究明を目指し、NAMに蛍光色素を結合した蛍光プローブを合成し、NAM誘導体のmGlu1への結合を評価する実験を行い、NAM誘導体が野生型mGlu1だけでなく変異型mGlu1にも結合することを示唆する結果を得た。また、別の実験からNAM誘導体が変異型mGlu1に結合しても受容体の活性を阻害しないことが示唆された。このようなリガンドの作用機序の解明はin vivoへの応用研究の基盤となるものであり、研究は順調に進行していると判断した。
    NAM誘導体の作用機序の解明に関する研究を推進・継続する。また、in vivoでのmGlu1の機能解明に向けた基礎的な実験について検討する。

  3. がん選択的化学療法の実現を目指した細胞内滞留型プロドラッグの開発

    2016年4月 - 2019年3月

    科学研究費補助金  若手研究(B)

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    担当区分:研究代表者 

  4. がん選択的化学療法の実現を目指した細胞内滞留型プロドラッグの開発

    研究課題/研究課題番号:16K18909  2016年4月 - 2019年3月

    堂浦 智裕

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    研究代表者は、がん組織に対する「魔法の弾丸」の開発を目指し、3年間で①beta-ガラクトシダーゼを標的分子とした卵巣がん細胞に対するプロドラッグ候補化合物の開発、②がん組織への薬物運搬体となり得るグルタチオン応答分解性チオール有機シリカナノ粒子の開発を達成しました。これらの成果は、がん組織選択的な化学療法の実現に資するものであると考えています。
    本研究成果の学術的・社会的意義の一つ目は、beta-ガラクトシダーゼという酵素が卵巣がん細胞に対する化学療法において、薬の機能をオンにするスイッチとなり得ることを示した点です。この知見を基に、beta-ガラクトシダーゼをスイッチとする抗がん剤の研究開発が進展することが期待されます。二つ目は、チオール有機シリカナノ粒子の大きさを制御できる実用的な合成法を開発したことです。この成果は、本ナノ粒子をがん組織選択的に送り込む技術の開発に貢献するものです。三つ目はチオール有機シリカナノ粒子の詳細な化学構造に関するデータを得たことです。この結果、本ナノ粒子を論理的に機能化することが可能になりました。