2021/03/30 更新

写真a

オオサワ シヅエ
大澤 志津江
OHSAWA Shizue
所属
大学院理学研究科 生命理学専攻 生体調節論 教授
職名
教授

研究分野 1

  1. ライフサイエンス / 発生生物学

 

論文 9

  1. Epithelial cell-turnover ensures robust coordination of tissue growth in Drosophila ribosomal protein mutants 査読有り 国際誌

    Akai N.

    PLoS Genetics   17 巻 ( 1 )   2021年1月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PLoS Genetics  

    DOI: 10.1371/JOURNAL.PGEN.1009300

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  2. Cell Extrusion: A Stress-Responsive Force for Good or Evil in Epithelial Homeostasis 査読有り 国際共著 国際誌

    Shizue Ohsawa, John Vaughen, Tatsushi Igaki

    Developmental Cell   44 巻 ( 3 ) 頁: 284 - 296   2018年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cell Press  

    Epithelial tissues robustly respond to internal and external stressors via dynamic cellular rearrangements. Cell extrusion acts as a key regulator of epithelial homeostasis by removing apoptotic cells, orchestrating morphogenesis, and mediating competitive cellular battles during tumorigenesis. Here, we delineate the diverse functions of cell extrusion during development and disease. We emphasize the expanding role for apoptotic cell extrusion in exerting morphogenetic forces, as well as the strong intersection of cell extrusion with cell competition, a homeostatic mechanism that eliminates aberrant or unfit cells. While cell competition and extrusion can exert potent, tumor-suppressive effects, dysregulation of either critical homeostatic program can fuel cancer progression. Epithelial tissues robustly respond to internal and external stressors via dynamic cellular rearrangements. Cell extrusion acts as a key regulator of epithelial homeostasis by removing apoptotic cells, orchestrating morphogenesis, and mediating competitive cellular battles during tumorigenesis. Ohsawa et al. delineate the diverse functions of cell extrusion during development and disease.

    DOI: 10.1016/j.devcel.2018.01.009

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    PubMed

  3. The ligand Sas and its receptor PTP1OD drive tumour-suppressive cell competition 査読有り 国際誌

    Masatoshi Yamamoto, Shizue Ohsawa, Kei Kunimasa, Tatsushi Igaki

    NATURE   542 巻 ( 7640 ) 頁: 246 - 250   2017年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:NATURE PUBLISHING GROUP  

    Normal epithelial cells often exert anti-tumour effects against nearby oncogenic cells. In the Drosophila imaginal epithelium, clones of oncogenic cells with loss-of-function mutations in the apico-basal polarity genes scribble or discs large are actively eliminated by cell competition when surrounded by wild-type cells'. Although c-Jun N-terminal kinase (JNK) signalling plays a crucial role in this cell elimination(1-5), the initial event, which occurs at the interface between normal cells and polarity-deficient cells, has not previously been identified. Here, through a genetic screen in Drosophila, we identify the ligand Sas and the receptor-type tyrosine phosphatase PTP10D as the cell-surface ligand-receptor system that drives tumour-suppressive cell competition. At the interface between the wild-type 'winner' and the polarity-deficient 'loser' clones, winner cells relocalize Sas to the lateral cell surface, whereas loser cells relocalize PTP10D there. This leads to the trans activation of Sas-PTP10D signalling in loser cells, which restrains EGFR signalling and thereby enables elevated JNK signalling in loser cells, triggering cell elimination. In the absence of Sas-PTP10D, elevated EGFR signalling in loser cells switches the role of JNK from pro-apoptotic to pro-proliferative by inactivating the Hippo pathway, thereby driving the overgrowth of polarity-deficient cells. These findings uncover the mechanism by which normal epithelial cells recognize oncogenic polarity-deficient neighbours to drive cell competition.

    DOI: 10.1038/nature21033

    Web of Science

  4. JNK-mediated Slit-Robo signaling facilitates epithelial wound repair by extruding dying cells 査読有り 国際共著 国際誌

    Iida Chiaki, Ohsawa Shizue, Taniguchi Kiichiro, Yamamoto Masatoshi, Morata Gines, Igaki Tatsushi

    SCIENTIFIC REPORTS   9 巻 ( 1 ) 頁: 19549   2019年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Scientific Reports  

    DOI: 10.1038/s41598-019-56137-z

    Web of Science

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    PubMed

  5. Elimination of oncogenic cells that regulate epithelial homeostasis in Drosophila. 招待有り 査読有り 国際誌

    Development, Growth & Differentiation   61 巻 ( 5 ) 頁: 337 - 342   2019年6月

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    担当区分:筆頭著者, 最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/dgd.12604.

  6. Competition for Space Is Controlled by Apoptosis-Induced Change of Local Epithelial Topology. 査読有り 国際誌

    Alice Tsuboi, Shizue Ohsawa, Daiki Umetsu, Yukari Sando, Erina Kuranaga, Tatsushi Igaki, Koichi Fujimoto

    Current biology : CB   28 巻 ( 13 ) 頁: 2115 - 2128   2018年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    During the initial stage of tumor progression, oncogenic cells spread despite spatial confinement imposed by surrounding normal tissue. This spread of oncogenic cells (winners) is thought to be governed by selective killing of surrounding normal cells (losers) through a phenomenon called "cell competition" (i.e., supercompetition). Although the mechanisms underlying loser elimination are increasingly apparent, it is not clear how winner cells selectively occupy the space made available following loser apoptosis. Here, we combined live imaging analyses of two different oncogenic clones (Yki/YAP activation and Ras activation) in the Drosophila epithelium with computer simulation of tissue mechanics to elucidate such a mechanism. Contrary to the previous expectation that cell volume loss after apoptosis of loser cells was simply compensated for by the faster proliferation of winner cells, we found that the lost volume was compensated for by rapid cell expansion of winners. Mechanistically, the rapid winner-dominated cell expansion was driven by apoptosis-induced epithelial junction remodeling, which causes re-connection of local cellular connectivity (cell topology) in a manner that selectively increases winner apical surface area. In silico experiments further confirmed that repetition of loser elimination accelerates tissue-scale winner expansion through topological changes over time. Our proposed mechanism for linking loser death and winner expansion provides a new perspective on how tissue homeostasis disruption can initiate from an oncogenic mutation.

    DOI: 10.1016/j.cub.2018.05.029

    PubMed

  7. Serpin Facilitates Tumor-Suppressive Cell Competition by Blocking Toll-Mediated Yki Activation in Drosophila 査読有り 国際共著 国際誌

    Mitsuko Katsukawa, Shizue Ohsawa, Lina Zhang, Yan Yan, Tatsushi Igaki

    Current Biology   28 巻 ( 11 ) 頁: 1756 - 1767.e6   2018年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cell Press  

    Normal epithelial tissue exerts an intrinsic tumor-suppressive effect against oncogenically transformed cells. In Drosophila imaginal epithelium, clones of oncogenic polarity-deficient cells mutant for scribble (scrib) or discs large (dlg) are eliminated by cell competition when surrounded by wild-type cells. Here, through a genetic screen in Drosophila, we identify Serpin5 (Spn5), a secreted negative regulator of Toll signaling, as a crucial factor for epithelial cells to eliminate scrib mutant clones from epithelium. Downregulation of Spn5 in wild-type cells leads to elevation of Toll signaling in neighboring scrib cells. Strikingly, forced activation of Toll signaling or Toll-related receptor (TRR) signaling in scrib clones transforms scrib cells from losers to supercompetitors, resulting in tumorous overgrowth of mutant clones. Mechanistically, Toll activation in scrib clones leads to c-Jun N-terminal kinase (JNK) activation and F-actin accumulation, which cause strong activation of the Hippo pathway effector Yorkie that blocks cell death and promotes cell proliferation. Our data suggest that Spn5 secreted from normal epithelial cells acts as a component of the extracellular surveillance system that facilitates elimination of pre-malignant cells from epithelium. Normal epithelial tissue exerts antitumor effect against oncogenically transformed cells. Katsukawa et al. show in Drosophila epithelium that Spn5, a secreted negative regulator of Toll signaling, acts as a surveillance factor that facilitates cell-competition-mediated elimination of pre-malignant cells by preventing Yorkie activation.

    DOI: 10.1016/j.cub.2018.04.022

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  8. JNK and Yorkie drive tumor progression by generating polyploid giant cells in Drosophila 査読有り 国際誌

    Bojie Cong, Shizue Ohsawa, Tatsushi Igaki

    Oncogene   37 巻 ( 23 ) 頁: 3088 - 3097   2018年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nature Publishing Group  

    Epithelial cancer tissues often possess polyploid giant cells, which are thought to be highly oncogenic. However, the mechanisms by which polyploid giant cells are generated in tumor tissues and how such cells contribute to tumor progression remain elusive. We previously noticed in Drosophila imaginal epithelium that cells mutant for the endocytic gene rab5 exhibit enlarged nuclei. Here we find that mutations in endocytic 'neoplastic tumor-suppressor' genes, such as rab5, vps25, erupted, or avalanche result in generation of polyploid giant cells. Genetic analyses on rab5-defective cells reveal that cooperative activation of JNK and Yorkie generates polyploid giant cells via endoreplication. Mechanistically, Yorkie-mediated upregulation of Diap1 cooperates with JNK to downregulate the G2/M cyclin CycB, thereby inducing endoreplication. Interestingly, malignant tumors induced by Ras activation and cell polarity defect also consist of polyploid giant cells, which are generated by JNK and Yorkie-mediated downregulation of CycB. Strikingly, elimination of polyploid giant cells from such malignant tumors by blocking endoreplication strongly suppressed tumor growth and metastatic behavior. Our observations suggest that JNK and Yorkie, two oncogenic proteins activated in many types of human cancers, cooperatively drive tumor progression by generating oncogenic polyploid giant cells.

    DOI: 10.1038/s41388-018-0201-8

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  9. Wingless signaling regulates winner/loser status in Minute cell competition 査読有り 国際誌

    Nanami Akai, Tatsushi Igaki, Shizue Ohsawa

    Genes to Cells   23 巻 ( 3 ) 頁: 234 - 240   2018年3月

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    担当区分:最終著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Blackwell Publishing Ltd  

    Cells heterozygously mutant for a ribosomal protein gene, called Minute/+ mutants, are eliminated from epithelium by cell competition when surrounded by wild-type cells. Whereas several factors that regulate Minute cell competition have been identified, the mechanisms how winner/loser status is determined and thereby triggers cell competition are still elusive. To address this, we established two assay systems for Minute cell competition, namely (i) the CORE (competitive elimination of RpS3-RNAi-expressing cells) system in which RpS3-RNAi-expressing wing pouch cells are eliminated from wild-type wing disc and (ii) the SURE (supercompetition of RpS3-expressing clones in RpS3/+ tissue) system in which RpS3-over-expressing clones generated in RpS3/+ wing disc outcompete surrounding RpS3/+ cells. An ectopic over-expression screen using the CORE system identified Wg signaling as a critical regulator of Minute cell competition. Activation of Wg signaling in loser cells suppressed their elimination, whereas down-regulation of Wg signaling in loser cells enhanced their elimination. Furthermore, using the SURE system, we found that down-regulation of Wg signaling in winner cells suppressed elimination of neighboring losers. Our observations suggest that cellular Wg signaling activity is crucial for determining winner/loser status and thereby triggering Minute cell competition.

    DOI: 10.1111/gtc.12568

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講演・口頭発表等 11

  1. ショウジョウバエをモデルとしたがん抑制性細胞競合による細胞排除機構 招待有り 国際会議

    大澤 志津江

    第78回日本癌学会学術総会  2019年9月27日 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

    開催地:国立京都国際会館(京都)  

  2. 細胞間コミュニケーションを介した発生ロバストネス制御 招待有り

    大澤 志津江

    第70回日本細胞生物学会・第51回日本発生生物学会 合同大会  2018年6月7日 

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    記述言語:日本語   会議種別:公開講演,セミナー,チュートリアル,講習,講義等  

  3. 細胞ターンオーバーを介した発生ロバストネスの遺伝的基盤 招待有り

    大澤 志津江, 赤井 菜々美, 井垣 達吏

    ConBio2017  2017年12月7日 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

  4. 細胞ターンオーバーを介した発生ロバストネスの遺伝的基盤 招待有り

    大澤 志津江

    第19回日本蛋白質科学会年会 第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会  2019年6月24日 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

  5. 発生ロバストネスを制御する細胞ターンオーバーの遺伝的基盤 招待有り 国際会議

    大澤 志津江

    2018年1月11日 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

    開催地:熊本市国際交流会館(熊本)  

  6. 折り畳まれた細胞シートからショウジョウバエ外部形態へと変形するメカニズム 招待有り 国際会議

    大澤 志津江

    2017年7月10日 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

    開催地:University of California, Irvine (アメリカ)  

  7. 折り畳まれた上皮組織から3D形態へと変形を開始するメカニズム 招待有り

    大澤 志津江

    第1回日本メカノバイオロジー研究会  2019年9月3日 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

    開催地:ベネッセアートサイト直島(香川)  

  8. 折り畳まれた上皮からショウジョウバエ外部形態へと変形する仕組み 招待有り 国際会議

    大澤 志津江

    2019年10月28日 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

    開催地:岡崎コンファレンスセンター(愛知)  

  9. 形態形成ロバストネスを保証する細胞ターンオーバーの遺伝的基盤 招待有り 国際会議

    大澤 志津江

    2017年3月17日 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

    開催地:Kiel(ドイツ)  

  10. 上皮の恒常性維持を司る細胞競合の分子基盤 招待有り

    大澤 志津江

    第29回高遠・分子生物学シンポジウム  2017年8月24日 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

  11. Epithelial turn-over through cell competition ensures robust coordination of tissue growth in Drosophila 招待有り

    2020年12月2日 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

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共同研究・競争的資金等の研究課題 10

  1. 競合的がん制御とその遺伝的基盤の解明

    2021年01月 - 2022年12月

    公益財団法人 MSD生命科学財団  公益財団法人 MSD生命科学財団「がん領域 スタートアップ」 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:10000000円 ( 直接経費:10000000円 )

  2. 細胞ターンオーバーを介した発生時間軸補正とその分子機構の解明

    2020年11月 - 2022年03月

    公益財団法人 山田科学振興財団  公益財団法人 山田科学振興財団「研究援助」 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:2000000円 ( 直接経費:2000000円 )

  3. がん微小環境を規定する細胞競合現象の遺伝的基盤

    2020 - 2023年03月

    公益財団法人 第一三共生命科学研究振興財団  公益財団法人 第一三共生命科学研究振興財団 「PIセットアップ研究助成」 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:3000000円 ( 直接経費:3000000円 )

  4. 競合が制御するがん微小環境とその分子基盤の解明

    2020 - 2022年09月

    公益財団法人 アステラス病態代謝研究会  公益財団法人 アステラス病態代謝研究会「研究助成」 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:2000000円 ( 直接経費:2000000円 )

  5. 細胞競合が規定するがん微小環境の遺伝的基盤

    2020 - 2022年03月

    公益財団法人 大幸財団 「自然科学系学術研究助成」 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  6. 競合が規定するがん微小環境の分子基盤の解明 国際共著

    2020 - 2021年12月

    公益財団法人 持田記念医学薬学振興財団  公益財団法人 持田記念医学薬学振興財団「研究助成金」 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  7. 細胞間コミュニケーションを介した発生時間軸制御

    2019 - 2022年03月

    公益財団法人 東レ科学振興会  公益財団法人 東レ科学振興会「科学技術研究助成」 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:10000000円

  8. 細胞ターンオーバーを介した発生時間軸制御の遺伝的基盤

    2019 - 2021年03月

    公益財団法人 稲盛財団  公益財団法人 稲盛財団「研究助成」 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:2000000円

  9. 細胞集団挙動による発生時間軸制御とその分子基盤の解明

    2019 - 2020年09月

    公益財団法人 三菱財団 「自然科学研究助成」 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:7000000円

  10. 細胞間コミュニケーションを介した組織の時間軸制御機構の解明

    2018 - 2019年03月

    公益財団法人 千里ライフサイエンス「岸本基金研究助成」 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:2000000円

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科研費 9

  1. 昆虫外骨格形態を建築するECMリモデリングとその分子機構の解明

    研究課題/研究課題番号:20H05945  2020年11月 - 2025年03月

    学術変革領域研究(A)

    大澤 志津江

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:130780000円 ( 直接経費:100600000円 、 間接経費:30180000円 )

    外骨格生物の多くは、脱皮前の外皮を折り畳んだ状態で作り、それを脱皮後に展開させることで形態形成を行う。しかしながら、「折り畳んだ状態で最終形態を作る仕組み」や、「折り畳まれた形態を展開する仕組み」はほとんど分かっていないのが現状である。本研究グループは、ショウジョウバエをモデル生物として導入し、折り畳み形成と展開の分子機構を、主にミクロレベルに焦点を当てた解析により明らかにする。得られた結果を、マクロレベルの解析を主に行う新美班の研究成果と統合させ、数理モデルとも組み合わせることで「折り畳みを介した形態形成」の基本法則を明らかにすることを最終目標とする。

  2. 折りたたみの細胞シートから構築される昆虫外骨格の3D形態

    研究課題/研究課題番号:15H05862  2015年06月 - 2020年03月

    新学術領域研究(研究領域提案型)

    大澤 志津江

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:95290000円 ( 直接経費:73300000円 、 間接経費:21990000円 )

    昆虫が示す様々な外部形態は、「上皮シートの折り畳み構造」である成虫原基が3次元的に伸展して作られる。本研究では、ショウジョウバエ翅成虫原基をモデルとし、折り畳み構造から伸展を誘発するメカニズムの解析を行なった。その過程で、基底膜の主成分であるType IV Collagenの減少が翅成虫原基の展開を引き起こすこと、および、この展開の開始に伴い、細胞の収縮力を生み出すミオシンII活性化パターンや、細胞接着分子インテグリンのパターンが再編成されることが分かった。これらの結果は、細胞外マトリックスの制御が折り畳み構造を構築・展開する駆動である可能性を示唆するものである。
    本研究において、上皮の折り畳み構造が外部形態へと展開する上で、細胞マトリックスの制御が重要な役割を果たすことが分かってきた。興味深いことに、折り畳み構造から外部形態へと展開する過程において、細胞増殖はほとんど起こらない。すなわち、ショウジョウバエの外部形態は、折り畳んだ状態でおおよそ作られ、それが細胞外マトリックスのリモデリングによって展開することで完成すると考えられた。本研究成果は、形態形成の仕組みの解明に貢献するとともに、将来的には折り畳みを介した形作りを応用する工業分野にも寄与することが期待される。

  3. 形態形成の原理の解明と工学への展開

    研究課題/研究課題番号:20H05941  2020年11月 - 2025年03月

    学術変革領域研究(A)

    井上 康博

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

    細胞は、素材によって工法を選び、組み立てることで「体」を建築する。本領域では、この素材の加工という新しいパラダイムを提示することで、後期発生以降の形態形成の原理に挑む。このパラダイムは「工業」そのものであるため、工業デザイン技術の生物への応用と、生物で得られた知見の産業応用が期待できる。この目的のために、総括班は、様々な分野の実験系と理論系の融合推進、異分野からの若手研究者の参入支援など、領域推進の司令塔としての機能を担う。

  4. 遺伝的細胞ダイバーシティーが駆動する”細胞非自律的”がん制御の遺伝的基盤

    研究課題/研究課題番号:20H05032  2020年04月 - 2022年03月

    新学術領域研究(研究領域提案型)

    大澤 志津江

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:6240000円 ( 直接経費:4800000円 、 間接経費:1440000円 )

    がんの発生やその進展は、異なる遺伝的背景を持つ細胞同士の競合現象「細胞競合」により、正にも負にも制御されることが近年分かってきたが、その分子実体はいまだ不明である。本研究ではショウジョウバエをモデルとし、細胞競合を介したがん促進現象(1)がん細胞が周辺細胞を駆逐しながらその領地を拡大していく“スーパーコンペティション”および(2)敗者から勝者へのスイッチングの分子機構を、遺伝学的手法やRNAseqを初めとした多角的アプローチにより解析する。さらに、両現象をつなぐ分子基盤を明らかにすることで、遺伝的細胞ダイバーシティーが駆動する細胞間相互作用の動作原理とそのがん制御機構の理解を目指す。

  5. 細胞ターンオーバーを介した表現型制約とその分子基盤の解明

    研究課題/研究課題番号:20H04866  2020年04月 - 2022年03月

    新学術領域研究(研究領域提案型)

    大澤 志津江

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:10270000円 ( 直接経費:7900000円 、 間接経費:2370000円 )

    我々は最近、幼虫期のショウジョウバエが種々の内的・外的撹乱により発生遅延を起こした際に、その遅延を補正する細胞集団挙動「細胞ターンオーバー」が翅原基で誘発されることを見いだした。興味深いことに、この細胞ターンオーバーを遺伝学的に抑制すると、種々の表現型が成虫翅に出現する。このことは、細胞ターンオーバー機構が表現型を制約する役割を担う可能性を示唆している。本研究では、表現型制約を行うこの未知の細胞集団挙動の分子基盤とその役割を明らかにする。それにより、「個体の成長遅延に呼応した細胞集団挙動の局所的変化」という、表現型制約を担う新たな発生ロバストネス原理の解明を目指す。

  6. 細胞集団挙動を介した発生時間軸制御の遺伝的基盤

    研究課題/研究課題番号:19K22423  2019年06月 - 2021年03月

    挑戦的研究(萌芽)

    大澤 志津江

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

    多細胞生物の個体発生は、時間軸に沿った精密かつ計画的な形作りのプロセスである。種々の内的・外的撹乱により、個体発生の時間軸に歪みが生じた際、その歪みを補正する頑健な仕組みが存在すると考えられるが、その実体は不明である。当研究室は最近、幼虫期のショウジョウバエが内的・外的撹乱によって成長遅延を起こした際に、その遅延(時間軸の歪み)を補正する細胞集団挙動「細胞ターンオーバー(細胞死と細胞増殖による細胞の入れ替え)」が翅原基で誘発されることを見いだした。本研究では、RNA-seqや遺伝学的スクリーニングを起点とした遺伝学的解析を行い、この未知の細胞集団挙動の分子基盤とその役割を明らかにする。
    多細胞生物ではその発生過程において、種々の外的・内的撹乱を受けながらも、最終的には機能的な組織を形成しようとする頑健(ロバスト)な現象である。しかしながら、そのようなロバストな組織形成を実現する仕組みはほとんど分かっていない。我々は最近、幼虫期のショウジョウバエが内的・外的撹乱によって成長遅延を起こした際に、その遅延を補正する細胞集団挙動「細胞ターンオーバー(細胞死と細胞増殖による細胞の入れ替え)」が翅原基で誘発されることを見いだした(投稿中)。本年度は、個体の時間軸の変化によって細胞ターンオーバーが翅原基に誘発される機構を明らかにするため、個体の発生遅延を感知して細胞ターンオーバーを翅原基に誘導する遺伝子群を同定するRNA-seq解析を開始した。具体的には、(i) 野生型コントロール、(ii) 幼虫期に顕著な発生遅延を示すMinute変異体、および (iii) 複眼原基に腫瘍(進化的に保存されたapico-basal極性遺伝子scribbleに突然変異を導入した腫瘍)を誘導して発生遅延を引き起こした野生型 幼虫の翅原基の細胞に対してRNAseq解析を行った(近藤武史博士(京都大学大学院生命科学研究科)、井垣達吏博士(京都大学大学院生命科学研究科)との共同研究)(図1)。今後はRNAseqで得られたデータの解析を行うことで、発生遅延に呼応して発現変動する遺伝子群の同定し、引き続き、in vivo RNAiスクリーニングを2次スクリーニングを行うことで、細胞ターンオーバーに関わる遺伝子群を同定する。同定された遺伝子群の機能を遺伝学的実験および分子生物学的実験により明らかにすることで、細胞集団挙動を介した発生時間軸制御の分子基盤の解明を目指す。
    本年度は、個体の発生遅延を感知して細胞ターンオーバーを翅原基に誘導する遺伝子群を同定するために、(i) 野生型コントロール、(ii) 幼虫期に顕著な発生遅延を示すMinute変異体、および (iii) 複眼原基に腫瘍(進化的に保存されたapico-basal極性遺伝子scribbleに突然変異を導入した腫瘍)を誘導して発生遅延を引き起こした野生型 幼虫の翅原基の細胞集団をFACSにより分取してRNAを抽出、次世代シークセンサーNextseq500(イルミナ)を用いてRNAseq解析を行った。RNAseq解析を行う系を構築することは、個体の発生遅延を感知する分子機構を明らかにしていく上で重要な過程であり、その達成に成功できたという点で研究推進が順調に行われていると考えられる。
    引き続き、RNAseqで得られたデータの解析を進め、さらに、(iv) 変態ホルモンEcdysoneを与える、あるいは、(v) インスリン様ペプチドdilp8の発現を抑制し、発生遅延を抑制したMinute変異体についても同様にRNAseq解析を行い、発生遅延に呼応して変動する遺伝子群を同定する。同定された遺伝子群に関して、細胞ターンオーバーに関わるものをin vivo RNAiスクリーニングにより同定し、個体の発生遅延を感知する分子基盤を明らかにする。

  7. 細胞認識を起点としたSurveillanceシステムの遺伝的基盤

    研究課題/研究課題番号:17H03673  2017年04月 - 2020年03月

    大澤 志津江

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:17420000円 ( 直接経費:13400000円 、 間接経費:4020000円 )

    多細胞生物において、異常な細胞を認識して組織から排除するsurveillanceシステムが、組織の恒常性維持に重要な役割を果たすと考えられている。本研究では、ショウジョウバエ上皮をモデルとした遺伝学的解析を行い、神経細胞の軸索ガイダンスに関わるリガンドー受容体システムSlit-Robo2システムが、創傷治癒の過程において、死にゆく細胞を組織から速やかに排除する上で重要な役割を果たすこと、および、それにより死にゆく細胞から分泌される細胞増殖因子の量を適正に制御して組織修復に貢献していることが明らかとなった。
    本研究において、創傷治癒の過程において、排除すべき死にゆく細胞を速やかに排除するシステムが機能すること、および、それにより死にゆく細胞から分泌される細胞増殖因子の量を適切に制御し、正確な創傷治癒を実現することが分かった。興味深いことに、創傷治癒とがん発生・進展は類似した機構により引き起こされている可能性が近年示唆されている。本研究成果は、細胞間相互作用を介した組織の恒常性維持機構の解明に貢献するとともに、がん発生・進展の分子機構の解明にも寄与することが期待される。

  8. 3D形態ロジックの国際共同研究を加速するバーチャル研究所

    研究課題/研究課題番号:15K21726  2015年11月 - 2021年03月

    新学術領域研究(研究領域提案型)

    近藤 滋

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

    国際研究集会
    2019年10月21-22日の日程で、バルセロナのEMBLシステムバイオロジー研究所において、当新学術班とEUの研究所の先端研究者を集めでシンポジウムを開催する予定であった。しかし、開催の週になり、バルセロナで大規模なゼネストが決行され、空港が群衆に占拠されるという事態となり、航空機も多くが欠航になった。先方の研究所から、キャンセルの申し入れがあり、残念ながらそのシンポジウムは深いサイトなった。しかし、その3か月前に、領域代表の近藤が、EMBLを打ち合わせのために訪問しており、日本サイドの研究内容の報告と今後の協力関係についての話し合いを十分に行っている。コロナウイルスの影響が無くなったタイミングで、もう一度、開催する予定である。
    国際研究協力
    各計画班員の国際共同研究状況は、近藤=コスタリカ大、秋山=MBS(米)、オックスフォード大(英)、松野=ベイラー大(米)、メカノバイオロジー研(シンガポール)、マンチェスター大(米)、武田=ハイデルベルグ大(独)、井上=パーデュー大(米)、ルイジアナ州大(米)、大澤=USIC-UAM(米)、香港大(中)、と引き続き順調に続いている。
    近藤とコスタリカ大の共同研究は、これまで、サンプル供給が主であり、コスタリカ大サイドは、論文の著者リストに入っていなかったが、2018年から、研究内容に関しても協力体制が整いつつある。2020年1月には、コスタリカ大学との最初の共著論文を出版することができた。2019秋のコスタリカ遠征では、現地において、昆虫の形態形成に関する研究集会を開催し、情報交換を行うとともに、今後の研究協力について打ち合わせをした。コスタリカ大との共同研究は、本領域研究に必須であり、領域終了後も、引き続き行われる。
    バルセロナでの会議は、ゼネストのためにキャンセルとなってしまったが、そのために行った準備は継続して使用可の状態にあり、コロナ問題が解決したのちに、再決行するということで、EMBLサイドと確約している。また、準備の段階での人的な交流が活発に行われていたため、シンポの遅れ自体は、大きな負の要因とはなっていない。全体的に、国際協力研究は、特に、特別な会を開催することに依存しなくても、自然に継続できる体制になっている。
    本領域の最大の課題である昆虫の外骨格形態形成研究に関しては、サンプル提供の必要があり、コスタリカ大との協力体制を安定に維持することが必要であったが、それは、この国際協力支援費のおかげで、達成することができた。サンプルを国外に持ち出すことは、コスタリカを含む多くの国が厳しく禁止しており、この数年、それは特に難しくなっている。しかし、この5年間の協力体制という実績があるおかげで、2019年も、現地ジャングルにおける最終活動と、サンプルの日本への輸送の許可が下りた。これは、コスタリカ大生物学部のハンソン教授の尽力により可能となったものであり、心より感謝したい。
    上記の通り、バルセロナでの研究集会が中止になったため、現地での開催費用が宙に浮いてしまっている。中止決定直後は、半年後に決行ということでEMBLと話が進んでいたが、コロナのために、いつ開けるかわからない状態にある。ただ、今年度(2021年度)の末頃には、ある程度解除されることを見込んで、開催の準備を進めたい。
    各班員に関しても、海外との協力は、それぞれの班員の研究に無くてはならないものとなっているため、今後も、問題なく継続するだろう。新学術の支援は終わるが、当新学術班は、少なくとも計画班員に関しては、班員間の協力体制が密接であり、バラバラになることはあり得ない。そのため、海外との協力体制も、個人間ではなく集団と集団の関係になっているため、維持することが容易である。今後、班が終了しても、何らかの資金を探して、継続的に国際研究集会を開く計画をしている。
    コスタリカ大学との研究協力は、是非これからも拡大していきたいという現地との合意ができている。せっかくの協力体制なので、今後、昆虫学会、動物学会などで参加者を募り、ツノゼミ以外の研究対象にも広げていきたい。

  9. 生物の3D形態を構築するロジック

    研究課題/研究課題番号:15H05856  2015年06月 - 2020年03月

    新学術領域研究(研究領域提案型)

    近藤 滋

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

    昨年度までの主な共用設備としては、レーザー顕微鏡、ライトシート顕微鏡、2台の3Dプリンター、3Dの計算ソフト、さらに29年度にX線マイクロCT装置(ブルカ製・スカイスキャン1172)を購入し、共用の機器として運用を開始した。この装置は一括購入すると2600万円するため、29年度から3年間で支払いを分割している。(本年度は2年目)設置場所は、大阪大学生命機能研究科の近藤研究室である。大阪大学の近藤研究室、松野研究室の研究に不可欠なものとなっており、平成30年度には、CTのデータを中心とした論文が3報発表された。運用は、近藤研究室内にオペレータを配置し、全班員の要求に答えられるようにシステムになっている。
    その他の総括班費の使途は、通常年度と同じく、全体を統括する事務員の給与、班会議、2回行う合宿費とそれに伴う旅費などである。
    班会議は、計画班員が2名所属する北海道内の会議施設で5月に行った。約150名の参加者があり、活発な議論が行われた。また、前年にUC Irvine で共同会議を行った際の、先方の責任者2名を加えることで、国際的な会になり、非常に好評であった。
    夏冬の合宿に関しては、引き続き、人数を絞り、淡路島で約40名を集めて行った。一人当たりの発表時間を2時間以上取れたことで、十分な議論がなされたと考える。
    班員間の共同研究の状況は非常に活発であり、総括班の活動は順調に推移しており、研究を後押ししている。計画班員のうち准教授2名(大澤、井上)が平成31年4月付で、それぞれ名古屋大学、京都大学の教授に就任しており、助教1名(秋山)も平成31年5月付で明治大学の准教授に昇進している。
    班員間の共同研究の状況は非常に活発であり、総括班の活動は順調に推移していると考えている。唯一、班のHPの機能充実が、当初の計画と比較して遅れていることを、調査官より指摘されており、その点を今後改善したいと考えている。残りの時間が少なくなってきているが、本研究費で支援された機器等は基本的にすべての班員間で共用できる状態を、今後も維持したいと考えているため、この作業は必須である。問題は、カスタムのシステムを構築する際の費用が1000万円単位でかかるうえに、その機能が果たして満足のいくものであるかどうかに確信が持てないことである。最近、非常に簡便にHPをつくれるサービスが出てきており、それをうまく活用することで、必要なものを安価で構築したいと考えている。
    最終年度は、大きな機器の購入はせず、総括班の活動はこれまでに構築したシステムの運用を中心に行っていく。CTスキャン購入費の支払いは平成31年度で終了するが、その後も大阪大学に置き、共用の設備として「旧」班員すべてが使える状況を維持する予定である。現時点で、班員間に非常にたくさんの共同研究が存在していることから、新学術による研究費が無くなった後でも研究組織としての存在を維持するメリットは大きい。HPはそのために不可欠のものであるため、業者に頼らずに、良いものを構築する必要があると考えている。ひとつの方策が、wixという非常に高機能なHPを簡便に作るサービスの利用であり、その使い勝手等を、大阪大学近藤研究室のHPをして、現在確認している状況である。半年使ってみた結果、特に、情報の更新が非常に楽であることから、班全体のHPシステムとして利用する方向で検討を進めている。

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担当経験のある科目 (本学) 1

  1. 生物学基礎IIa

    2020