2024/10/02 更新

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イグチ ヨウヘイ
井口 洋平
IGUCHI Yohei
所属
医学部附属病院 脳神経内科 講師
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
講師
外部リンク

学位 1

  1. 博士(医学) ( 2010年3月   名古屋大学 ) 

研究キーワード 5

  1. Neuroscience

  2. Neurodegeneration

  3. Chemistry

  4. Biology

  5. Amyotrophic Lateral Sclerosis

研究分野 1

  1. ライフサイエンス / 神経内科学

経歴 8

  1. 名古屋大学医学部附属病院   脳神経内科   講師

    2023年6月 - 現在

  2. 名古屋大学医学部附属病院   脳神経内科   助教

    2018年4月 - 2023年5月

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    国名:日本国

  3. 名古屋大学医学部附属病院   神経内科   医員

    2016年8月 - 2018年3月

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    国名:日本国

  4. カナダ・ラバル大学   ポスドク研究員

    2013年6月 - 2016年6月

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    国名:日本国

  5. 名古屋大学大学院医学系研究科   神経内科   客員研究員

    2010年4月 - 2013年6月

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    国名:日本国

  6. 名古屋大学大学院医学系研究科   神経内科   大学院生(博士課程)

    2006年4月 - 2010年3月

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    国名:日本国

  7. 名古屋第一赤十字病院   神経内科   医員

    2003年4月 - 2006年3月

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    国名:日本国

  8. 名古屋第一赤十字病院   初期研修医

    2001年4月 - 2003年3月

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    国名:日本国

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学歴 1

  1. 名古屋大学   医学系研究科

    2006年4月 - 2010年3月

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    国名: 日本国

所属学協会 6

  1. 日本内科学会

  2. 日本神経科学会

  3. 日本神経学会

  4. 日本神経科学学会

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  5. 日本神経学会

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  6. 日本内科学会

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論文 32

  1. Dual-modified antisense oligonucleotides targeting oncogenic protocadherin to treat gastric cancer

    Kanda, M; Kasahara, Y; Shimizu, D; Shinozuka, T; Sasahara, M; Nakamura, S; Iguchi, Y; Katsuno, M; Kodera, Y; Obika, S

    BRITISH JOURNAL OF CANCER     2024年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:British Journal of Cancer  

    Background: The objective of this study was to develop an innovative treatment strategy utilizing antisense oligonucleotides (ASOs) that target the gene encoding protocadherin alpha 11 (PCDHA11) and to elucidate the role of PCDHA11 in gastric cancer cells. Methods: We designed and screened 54 amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified ASOs, selecting them based on PCDHA11-knockdown efficacy, in vitro and in vivo activity, and off-target effects. We assessed the impact of AmNA-modified anti-PCDHA11 ASOs on cellular functions and signaling pathways, and investigated the effects of Pcdha11 deficiency in mice. Results: AmNA-modified anti-PCDHA11 ASOs significantly reduced the proliferation of gastric cancer cells and other solid tumors, whereas overexpression of PCDHA11 enhanced cell proliferation. The selected ASOs inhibited cellular functions related to the metastatic potential of gastric cancer cells, including migration, invasiveness, spheroid formation, and cancer stemness. Our findings revealed that AmNA-modified anti-PCDHA11 ASOs disrupted the AKT/mTOR, Wnt/β-catenin, and JAK/STAT signaling pathways. In mouse models of peritoneal metastasis (gastric and pancreatic cancer), systemic metastasis, and established subcutaneous tumors, administration of AmNA-modified anti-PCDHA11 ASOs inhibited tumor growth. ASO treatment induced reversible, dose- and sequence-dependent liver damage. Pcdha11-deficient mice demonstrated normal reproductive, organ, and motor functions. Conclusions: AmNA-modified anti-PCDHA11 ASOs offer a promising therapeutic strategy for the treatment of gastric cancer and other solid malignancies.

    DOI: 10.1038/s41416-024-02859-5

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  2. Reliability and consistency of the Japanese version of the Primary Lateral Sclerosis Functional Rating Scale

    Yanagihashi, M; Hirayama, T; Shibukawa, M; Nagasawa, J; Fujita, K; Izumi, Y; Morita, M; Bokuda, K; Takahashi, K; Kanai, K; Atsuta, N; Iguchi, Y; Katsuno, M; Murakami, Y; Mitsumoto, H; Kano, O

    BMC NEUROLOGY   24 巻 ( 1 ) 頁: 282   2024年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:BMC Neurology  

    Background: Primary lateral sclerosis (PLS) is an extremely rare condition; therefore, to date no clinical studies have been conducted. The Primary Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (PLSFRS) was developed in the United States of America. The PLSFRS is a crucial assessment scale for international collaborative research and future clinical trials for PLS. It is useful for evaluating medical conditions through face-to-face assessments and telephone interviews such as when a face-to-face assessment is not possible due to disasters or the burden of hospital visits. This study assessed the reliability and consistency of in-person and telephone interviews using the Japanese version of the PLSFRS. Methods: We enrolled 19 Japanese patients who met the specific criteria for inclusion at the six collaborating institutions. The PLSFRS assessments were performed by two evaluators at defined time points and analyzed for intra-rater and inter-rater reliability and consistency between the in-person and telephone interviews. Results: The Japanese version of the PLSFRS was developed by a specialized company and translator, and modified to consider the Japanese lifestyle through a consensus among motor neuron specialists. The quadratic-weighted kappa coefficients for the intra-rater and the inter-rater agreement were substantial (intra-rater: 0.691-1.000, inter-rater: 0.634-1.000). Moreover, the intraclass correlation coefficient for the PLSFRS total score was 0.997 (95% confidence interval, 0.992–0.999). Conclusions: This study provides results regarding the Japanese version of the PLSFRS intra-rater and inter-rater reliability and consistency between in-person and telephone interviews.

    DOI: 10.1186/s12883-024-03729-6

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  3. Reliability study for the Japanese version of the Columbia Muscle Cramp Scale in amyotrophic lateral sclerosis

    Sawada, M; Hirayama, T; Yanagihashi, M; Fukushima, K; Izumi, Y; Naoi, T; Morita, M; Warita, H; Aoki, M; Iguchi, Y; Katsuno, M; Ogawa, N; Urusitani, M; Ishihara, T; Onodera, O; Murakami, Y; Mitsumoto, H; Kano, O

    NEUROLOGY AND CLINICAL NEUROSCIENCE     2024年6月

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    出版者・発行元:Neurology and Clinical Neuroscience  

    Background: The Columbia Muscle Cramp Scale (CMCS) is a useful tool for evaluating muscle cramps commonly observed in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The CMCS comprises five subdomains: triggering factors, frequency, location, severity, and the degree to which cramps affect overall daily living. Aim: This study aimed to evaluate the reliability of the CMCS, which was translated into Japanese. Methods: Thirty patients with ALS (17 men and 13 women) from seven facilities were evaluated twice by two different evaluators (doctors, nurses, physical therapists, occupational therapists, and speech-language-hearing therapists). The degree of inter- and intra-rater agreement was evaluated using kappa statistics. Weighted kappa statistics and 95% confidence intervals accounted for multiple-order responses. Results: The average age was 60.4 (standard deviation: 10.4, range: 39–77) years. The kappa statistics for the inter-rater reliability of the CMCS items showed moderate to very good agreement, ranging from 0.56 (cramp triggering) to 0.91 (daily activity) at visit 1 and 0.51 (severity) to 0.96 (daily activity) at visit 2. The kappa statistics for the intra-rater reliability of the CMCS items also showed moderate to good agreement, ranging from 0.45 (frequency) to 0.79 (cramp triggering). Conclusion: The Japanese version of the CMCS demonstrated intra- and inter-rater reliability agreement and is expected to be useful for evaluating muscle cramps in patients with ALS.

    DOI: 10.1111/ncn3.12838

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  4. 心筋障害が先行し体幹筋優位の筋萎縮を認めた抗ミトコンドリアM2抗体陽性ミオパチーの2例

    森田 萌丹, 平野 聡子, 村上 あゆ香, 野田 成哉, 山田 晋一郎, 井口 洋平, 勝野 雅央

    臨床神経学   64 巻 ( 3 ) 頁: 202 - 202   2024年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  5. Autoantibodies Against Dihydrolipoamide S-Acetyltransferase in Immune-Mediated Neuropathies 国際誌

    Fukami, Y; Iijima, M; Koike, H; Yagi, S; Furukawa, S; Mouri, N; Ouchida, J; Murakami, A; Iida, M; Yokoi, S; Hashizume, A; Iguchi, Y; Imagama, S; Katsuno, M

    NEUROLOGY-NEUROIMMUNOLOGY & NEUROINFLAMMATION   11 巻 ( 2 ) 頁: e200199   2024年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation  

    BACKGROUND AND OBJECTIVES: This study aimed to identify disease-related autoantibodies in the serum of patients with immune-mediated neuropathies including chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) and to investigate the clinical characteristics of patients with these antibodies. METHODS: Proteins extracted from mouse brain tissue were used to react with sera from patients with CIDP by western blotting (WB) to determine the presence of common bands. Positive bands were then identified by mass spectrometry and confirmed for reactivity with patient sera using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and WB. Reactivity was further confirmed by cell-based and tissue-based indirect immunofluorescence assays. The clinical characteristics of patients with candidate autoantibody-positive CIDP were analyzed, and their association with other neurologic diseases was also investigated. RESULTS: Screening of 78 CIDP patient sera by WB revealed a positive band around 60-70 kDa identified as dihydrolipoamide S-acetyltransferase (DLAT) by immunoprecipitation and mass spectrometry. Serum immunoglobulin G (IgG) and IgM antibodies' reactivity to recombinant DLAT was confirmed using ELISA and WB. A relatively high reactivity was observed in 29 of 160 (18%) patients with CIDP, followed by patients with sensory neuropathy (6/58, 10%) and patients with MS (2/47, 4%), but not in patients with Guillain-Barré syndrome (0/27), patients with hereditary neuropathy (0/40), and healthy controls (0/26). Both the cell-based and tissue-based assays confirmed reactivity in 26 of 33 patients with CIDP. Comparing the clinical characteristics of patients with CIDP with anti-DLAT antibodies (n = 29) with those of negative cases (n = 131), a higher percentage of patients had comorbid sensory ataxia (69% vs 37%), cranial nerve disorders (24% vs 9%), and malignancy (20% vs 5%). A high DLAT expression was observed in human autopsy dorsal root ganglia, confirming the reactivity of patient serum with mouse dorsal root ganglion cells. DISCUSSION: Reactivity to DLAT was confirmed in patient sera, mainly in patients with CIDP. DLAT is highly expressed in the dorsal root ganglion cells, and anti-DLAT antibody may serve as a biomarker for sensory-dominant neuropathies.

    DOI: 10.1212/NXI.0000000000200199

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  6. IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation 国際誌

    Iguchi, Y; Takahashi, Y; Li, JY; Araki, K; Amakusa, Y; Kawakami, Y; Kobayashi, K; Yokoi, S; Katsuno, M

    JOURNAL OF CELL BIOLOGY   223 巻 ( 2 )   2024年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Cell Biology  

    Cytoplasmic aggregation of TDP-43 in neurons is a pathological feature common to amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD). We demonstrate that the IκB kinase (IKK) complex promotes the degradation of cytoplasmic TDP-43 through proteasomes. While IKKβ is a major factor in TDP-43 degradation, IKKα acts as a cofactor, and NEMO functions as a scaffold for the recruitment of TDP-43 to the IKK complex. Furthermore, we identified IKKβ-induced phosphorylation sites of TDP-43 and found that phosphorylation at Thr8 and Ser92 is important for the reduction of TDP-43 by IKK. TDP-43 phosphorylation at Ser92 was detected in a pattern different from that of C-terminal phosphorylation in the pathological inclusion of ALS. IKKβ was also found to significantly reduce the expression level and toxicity of the disease-causing TDP-43 mutation. Finally, the favorable effect of IKKβ on TDP-43 aggregation was confirmed in the hippocampus of mice. IKK and the N-terminal phosphorylation of TDP-43 are potential therapeutic targets for ALS and FTLD.

    DOI: 10.1083/jcb.202302048

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  7. Mitochondria- associated membrane collapse impairs TBK1-mediated proteostatic stress response in ALS 国際誌

    Watanabe, S; Murata, Y; Oka, Y; Oiwa, K; Horiuchi, M; Iguchi, Y; Komine, O; Sobue, A; Katsuno, M; Ogi, T; Yamanaka, K

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   120 巻 ( 47 ) 頁: e2315347120   2023年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  

    The organelle contact site of the endoplasmic reticulum and mitochondria, known as the mitochondria-associated membrane (MAM), is a multifunctional microdomain in cellular homeostasis. We previously reported that MAM disruption is a common pathological feature in amyotrophic lateral sclerosis (ALS); however, the precise role of MAM in ALS was uncovered. Here, we show that the MAM is essential for TANK-binding kinase 1 (TBK1) activation under proteostatic stress conditions. A MAM-specific E3 ubiquitin ligase, autocrine motility factor receptor, ubiquitinated nascent proteins to activate TBK1 at the MAM, which results in ribosomal protein degradation. MAM or TBK1 deficiency under proteostatic stress conditions resulted in increased cellular vulnerability in vitro and motor impairment in vivo. Thus, MAM disruption exacerbates proteostatic stress via TBK1 inactivation in ALS. Our study has revealed a proteostatic mechanism mediated by the MAM-TBK1 axis, highlighting the physiological importance of the organelle contact sites.

    DOI: 10.1073/pnas.2315347120

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  8. Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis

    Oiwa, K; Watanabe, S; Onodera, K; Iguchi, Y; Kinoshita, Y; Komine, O; Sobue, A; Okada, Y; Katsuno, M; Yamanaka, K

    SCIENCE ADVANCES   9 巻 ( 31 ) 頁: eadf6895   2023年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Science Advances  

    The cytoplasmic aggregation of TAR DNA binding protein-43 (TDP-43), also known as TDP-43 pathology, is the pathological hallmark of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). However, the mechanism underlying TDP-43 cytoplasmic mislocalization and subsequent aggregation remains unclear. Here, we show that TDP-43 dimerization/multimerization is impaired in the postmortem brains and spinal cords of patients with sporadic ALS and that N-terminal dimerization–deficient TDP-43 consists of pathological inclusion bodies in ALS motor neurons. Expression of N-terminal dimerization–deficient mutant TDP-43 in Neuro2a cells and induced pluripotent stem cell–derived motor neurons recapitulates TDP-43 pathology, such as Nxf1-dependent cytoplasmic mislocalization and aggregate formation, which induces seeding effects. Furthermore, TDP-DiLuc, a bimolecular luminescence complementation reporter assay, could detect decreased N-terminal dimerization of TDP-43 before TDP-43 pathological changes caused by the transcription inhibition linked to aberrant RNA metabolism in ALS. These findings identified TDP-43 monomerization as a critical determinant inducing TDP-43 pathology in ALS.

    DOI: 10.1126/sciadv.adf6895

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  9. Neutrophil extracellular traps: from antimicrobial innate immunity to the development of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. 国際誌

    Koike H, Iguchi Y, Sahashi K, Katsuno M

    EBioMedicine   90 巻   頁: 104526 - 104526   2023年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:eBioMedicine  

    DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104526

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  10. Impaired disassembly of the axon initial segment restricts mitochondrial entry into damaged axons

    Kiryu-Seo, S; Matsushita, R; Tashiro, Y; Yoshimura, T; Iguchi, Y; Katsuno, M; Takahashi, R; Kiyama, H

    EMBO JOURNAL   41 巻 ( 20 ) 頁: e110486   2022年10月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:EMBO Journal  

    The proteasome is essential for cellular responses to various physiological stressors. However, how proteasome function impacts the stress resilience of regenerative damaged motor neurons remains unclear. Here, we develop a unique mouse model using a regulatory element of the activating transcription factor (Atf3) gene to label mitochondria in a damage-induced manner while simultaneously genetically disrupting the proteasome. Using this model, we observed that in injury-induced proteasome-deficient mouse motor neurons, the increase of mitochondrial influx from soma into axons is inhibited because neurons fail to disassemble ankyrin G, an organizer of the axon initial segment (AIS), in a proteasome-dependent manner. Further, these motor neurons exhibit amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-like degeneration despite having regenerative potential. Selectively vulnerable motor neurons in SOD1G93A ALS mice, which induce ATF3 in response to pathological damage, also fail to disrupt the AIS, limiting the number of axonal mitochondria at a pre-symptomatic stage. Thus, damage-induced proteasome-sensitive AIS disassembly could be a critical post-translational response for damaged motor neurons to temporarily transit to an immature state and meet energy demands for axon regeneration or preservation.

    DOI: 10.15252/embj.2021110486

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  11. Actin-binding protein filamin-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology 国際誌

    Tsujikawa, K; Hamanaka, K; Riku, Y; Hattori, Y; Hara, N; Iguchi, Y; Ishigaki, S; Hashizume, A; Miyatake, S; Mitsuhashi, S; Miyazaki, Y; Kataoka, M; Li, JY; Yasui, K; Kuru, S; Koike, H; Kobayashi, K; Sahara, N; Ozaki, N; Yoshida, M; Kakita, A; Saito, Y; Iwasaki, Y; Miyashita, A; Iwatsubo, T; Ikeuchi, T; Miyata, T; Sobue, G; Matsumoto, N; Sahashi, K; Katsuno, M

    SCIENCE ADVANCES   8 巻 ( 21 ) 頁: eabm5029   2022年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Science Advances  

    While amyloid-β lies upstream of tau pathology in Alzheimer’s disease, key drivers for other tauopathies, including progressive supranuclear palsy (PSP), are largely unknown. Various tau mutations are known to facilitate tau aggregation, but how the nonmutated tau, which most cases with PSP share, increases its propensity to aggregate in neurons and glial cells has remained elusive. Here, we identified genetic variations and protein abundance of filamin-A in the PSP brains without tau mutations. We provided in vivo biochemical evidence that increased filamin-A levels enhance the phosphorylation and insolubility of tau through interacting actin filaments. In addition, reduction of filamin-A corrected aberrant tau levels in the culture cells from PSP cases. Moreover, transgenic mice carrying human filamin-A recapitulated tau pathology in the neurons. Our data highlight that filamin-A promotes tau aggregation, providing a potential mechanism by which filamin-A contributes to PSP pathology.

    DOI: 10.1126/sciadv.abm5029

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  12. Blockade of CHRNB2 signaling with a therapeutic monoclonal antibody attenuates the aggressiveness of gastric cancer cells

    Kanda, M; Shimizu, D; Nakamura, S; Sawaki, K; Umeda, S; Miwa, T; Tanaka, H; Inokawa, Y; Hattori, N; Hayashi, M; Tanaka, C; Nakayama, G; Iguchi, Y; Katsuno, M; Kodera, Y

    ONCOGENE   40 巻 ( 36 ) 頁: 5495 - 5504   2021年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Oncogene  

    Here, we evaluated the therapeutic potential of antibodies (Abs) targeting cholinergic receptor nicotinic beta 2 subunit (CHRNB2) in gastric cancer. To investigate the effects of these Abs on malignant phenotypes in vitro and in mouse xenograft models, we generated gene knockouts through genome editing, performed RNA interference-mediated knockdown of gene expression, and ectopically expressed CHRNB2 in gastric cancer cells. The effects of anti-CHRNB2 Abs on the proliferation of cancer cells were evaluated both in vitro and in vivo. We determined the effects of Chrnb2 deficiency on mice and the clinical significance of CHRNB2 expression in gastric cancer clinical specimens. Knockdown of CHRNB2 attenuated gastric cancer cell proliferation, whereas forced overexpression of CHRNB2 increased cell proliferation. Knockout of CHRNB2 significantly influenced cell survival and functions associated with metastasis. The effects of polyclonal Abs targeting the C- and N-termini of CHRNB2 guided the development of anti-CHRNB2 monoclonal Abs that inhibited the growth of gastric cancer cells in vitro and in vivo. Pathway analysis revealed that CHRNB2 interfered with signaling through the PI3K-AKT and JAK-STAT pathways. Chrnb2-deficient mice exhibited normal reproduction, organ functions, and motor functions. CHRNB2 regulates multiple oncological phenotypes associated with metastasis, and blockade of CHRNB2 expression using specific Abs shows promise for controlling metastasis in gastric cancer.

    DOI: 10.1038/s41388-021-01945-9

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  13. Significance of Oligomeric and Fibrillar Species in Amyloidosis: Insights into Pathophysiology and Treatment 国際誌

    Koike, H; Iguchi, Y; Sahashi, K; Katsuno, M

    MOLECULES   26 巻 ( 16 )   2021年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Molecules  

    Amyloidosis is a term referring to a group of various protein-misfolding diseases wherein normally soluble proteins form aggregates as insoluble amyloid fibrils. How, or whether, amyloid fibrils contribute to tissue damage in amyloidosis has been the topic of debate. In vitro studies have demonstrated the appearance of small globular oligomeric species during the incubation of amyloid beta peptide (Aβ). Nerve biopsy specimens from patients with systemic amyloidosis have suggested that globular structures similar to Aβ oligomers were generated from amorphous electron-dense materials and later developed into mature amyloid fibrils. Schwann cells adjacent to amyloid fibrils become atrophic and degenerative, suggesting that the direct tissue damage induced by amyloid fibrils plays an important role in systemic amyloidosis. In contrast, there is increasing evidence that oligomers, rather than amyloid fibrils, are responsible for cell death in neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer’s disease. Disease-modifying therapies based on the pathophysiology of amyloidosis have now become available. Aducanumab, a human monoclonal antibody against the aggregated form of Aβ, was recently approved for Alzheimer’s disease, and other monoclonal antibodies, including gantenerumab, solanezumab, and lecanemab, could also be up for approval. As many other agents for amyloidosis will be developed in the future, studies to develop sensitive clinical scales for identifying improvement and markers that can act as surrogates for clinical scales should be conducted.

    DOI: 10.3390/molecules26165091

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  14. The wide-ranging clinical and genetic features in Japanese families with valosin-containing protein proteinopathy

    Ando Takashi, Nakamura Ryoichi, Kuru Satoshi, Yokoi Daichi, Atsuta Naoki, Koike Haruki, Suzuki Masashi, Hara Kazuhiro, Iguchi Yohei, Harada Yumiko, Yoshida Yusuke, Hattori Makoto, Murakami Ayuka, Noda Seiya, Kimura Seigo, Sone Jun, Nakamura Tomohiko, Goto Yoji, Mano Kazuo, Okada Hisashi, Okuda Satoshi, Nishino Ichizo, Ogi Tomoo, Sobue Gen, Katsuno Masahisa

    NEUROBIOLOGY OF AGING   100 巻   頁: 120.e1 - 120.e6   2021年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Neurobiology of Aging  

    Mutations in the valosin-containing protein (VCP) gene are known to cause various neurodegenerative disorders. Here, we report 8 Japanese patients [6 men, 2 women; median age at onset: 49.5 (range, 35–58) years] from 5 unrelated families with VCP missense mutations. Although 7 of 8 patients were diagnosed with either inclusion body myopathy or amyotrophic lateral sclerosis, 1 patient showed demyelinating polyneuropathy, which was confirmed by longitudinal nerve conduction studies. Sural nerve biopsy of the patient revealed intranuclear ubiquitin staining in Schwann cells. Three known pathogenic VCP mutations (p.Arg191Gln, p.Arg155Cys, and p.Ile126Phe) were detected. A novel mutation, c.293 A>T (p.Asp98Val), was also identified in a patient with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. This mutation was predicted to be “deleterious” or “disease causing” using in silico mutation analyses. In conclusion, demyelinating polyneuropathy may be a novel phenotype caused by VCP mutations. The p.Asp98Val mutation was found to be a novel pathogenic mutation of VCP proteinopathy. We believe our cases represent a wide clinical spectrum of VCP mutations.

    DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.10.028

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  15. Pathway from TDP-43-Related Pathology to Neuronal Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Lobar Degeneration

    Riku Yuichi, Seilhean Danielle, Duyckaerts Charles, Boluda Susana, Iguchi Yohei, Ishigaki Shinsuke, Iwasaki Yasushi, Yoshida Mari, Sobue Gen, Katsuno Masahisa

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES   22 巻 ( 8 )   2021年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:International Journal of Molecular Sciences  

    Transactivation response DNA binding protein 43 kDa (TDP-43) is known to be a pathologic protein in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD). TDP-43 is normally a nuclear protein, but affected neurons of ALS or FTLD patients exhibit mislocalization of nuclear TDP-43 and cytoplasmic inclusions. Basic studies have suggested gain-of-neurotoxicity of aggregated TDP-43 or loss-of-function of intrinsic, nuclear TDP-43. It has also been hypothesized that the aggregated TDP-43 functions as a propagation seed of TDP-43 pathology. However, a mechanistic discrepancy between the TDP-43 pathology and neuronal dysfunctions remains. This article aims to review the observations of TDP-43 pathology in autopsied ALS and FTLD patients and address pathways of neuronal dysfunction related to the neuropathological findings, focusing on impaired clearance of TDP-43 and synaptic alterations in TDP-43-related ALS and FTLD. The former may be relevant to intraneuronal aggregation of TDP-43 and exocytosis of propagation seeds, whereas the latter may be related to neuronal dysfunction induced by TDP-43 pathology. Successful strategies of disease-modifying therapy might arise from further investigation of these subcellular alterations.

    DOI: 10.3390/ijms22083843

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  16. Aggresome formation and liquid-liquid phase separation independently induce cytoplasmic aggregation of TAR DNA-binding protein 43 国際誌

    Watanabe, S; Inami, H; Oiwa, K; Murata, Y; Sakai, S; Komine, O; Sobue, A; Iguchi, Y; Katsuno, M; Yamanaka, K

    CELL DEATH & DISEASE   11 巻 ( 10 ) 頁: 909 - 909   2020年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cell Death and Disease  

    Cytoplasmic inclusion of TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) is a pathological hallmark of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and a subtype of frontotemporal lobar degeneration (FTLD). Recent studies have suggested that the formation of cytoplasmic TDP-43 aggregates is dependent on a liquid–liquid phase separation (LLPS) mechanism. However, it is unclear whether TDP-43 pathology is induced through a single intracellular mechanism such as LLPS. To identify intracellular mechanisms responsible for TDP-43 aggregation, we established a TDP-43 aggregation screening system using a cultured neuronal cell line stably expressing EGFP-fused TDP-43 and a mammalian expression library of the inherited ALS/FTLD causative genes, and performed a screening. We found that microtubule-related proteins (MRPs) and RNA-binding proteins (RBPs) co-aggregated with TDP-43. MRPs and RBPs sequestered TDP-43 into the cytoplasmic aggregates through distinct mechanisms, such as microtubules and LLPS, respectively. The MRPs-induced TDP-43 aggregates were co-localized with aggresomal markers and dependent on histone deacetylase 6 (HDAC6), suggesting that aggresome formation induced the co-aggregation. However, the MRPs-induced aggregates were not affected by 1,6-hexanediol, an LLPS inhibitor. On the other hand, the RBPs-induced TDP-43 aggregates were sensitive to 1,6-hexanediol, but not dependent on microtubules or HDAC6. In sporadic ALS patients, approximately half of skein-like TDP-43 inclusions were co-localized with HDAC6, but round and granular type inclusion were not. Moreover, HDAC6-positive and HDAC6-negative inclusions were found in the same ALS patient, suggesting that the two distinct pathways are both involved in TDP-43 pathology. Our findings suggest that at least two distinct pathways (i.e., aggresome formation and LLPS) are involved in inducing the TDP-43 pathologies.

    DOI: 10.1038/s41419-020-03116-2

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  17. Exploring the factors underlying remyelination arrest by studying the post-transcriptional regulatory mechanisms of cystatin F gene

    Li Jiayi, Durose Wilaiwan Wisessmith, Ito Junko, Kakita Akiyoshi, Iguchi Yohei, Katsuno Masahisa, Kunisawa Kazuo, Shimizu Takeshi, Ikenaka Kazuhiro

    JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY     2020年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Journal of Neurochemistry  

    Remyelination plays an important role in determining the fate of demyelinating disorders. However, it is arrested during chronic disease states. Cystatin F, a papain-like lysosomal cysteine proteinase inhibitor, is a crucial regulator of demyelination and remyelination. Using hemizygous proteolipid protein transgenic 4e (PLP4e/-) mice, an animal model of chronic demyelination, we found that cystatin F mRNA expression was induced at 2.5 months of age and up-regulated in the early phase of demyelination, but significantly decreased in the chronic phase. We next investigated cystatin F regulatory factors as potential mechanisms of remyelination arrest in chronic demyelinating disorders. We used the CysF-STOP-tetO::Iba-mtTA mouse model, in which cystatin F gene expression is driven by the tetracycline operator. Interestingly, we found that forced cystatin F mRNA over-expression was eventually decreased. Our findings show that cystatin F expression is modulated post-transcriptionally. We next identified embryonic lethal, abnormal vision, drosophila like RNA-binding protein 1 (ELAVL-1), and miR29a as cystatin F mRNA stabilizing and destabilizing factors, respectively. These roles were confirmed in vitro in NIH3T3 cells. Using postmortem plaque samples from human multiple sclerosis patients, we also confirmed that ELAVL-1 expression was highly correlated with the previously reported expression pattern of cystatin F. These data indicate the important roles of ELAVL-1 and miR29a in regulating cystatin F expression. Furthermore, they provide new insights into potential therapeutic targets for demyelinating disorders. (Figure presented.).

    DOI: 10.1111/jnc.15190

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  18. Therapeutic monoclonal antibody targeting of neuronal pentraxin receptor to control metastasis in gastric cancer

    Kanda Mitsuro, Shimizu Dai, Sawaki Koichi, Nakamura Shunsuke, Umeda Shinichi, Miwa Takashi, Tanaka Haruyoshi, Tanaka Chie, Hayashi Masamichi, Iguchi Yohei, Yamada Suguru, Katsuno Masahisa, Kodera Yasuhiro

    MOLECULAR CANCER   19 巻 ( 1 ) 頁: 131   2020年8月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Molecular Cancer  

    Background: Controlling metastasis is essential for improving the prognosis of patients with gastric cancer (GC). Here, we aimed to identify a molecule required for GC metastasis and to investigate its potential utility as a target for the development of therapeutic antibodies (Abs). Methods: Transcriptome and bioinformatics analyses of human GC cell lines identified the neuronal pentraxin receptor (NPTXR) as a candidate molecule. NPTXR function was probed by modulating its expression in GC cells and assessing the effects on intracellular signaling and malignant behaviors in vitro and in mouse xenograft models. We also generated anti-NPTXR Abs and Nptxr -/- mice, and assessed the clinical significance of NPTXR expression in GC specimens. Results: NPTXR mRNA expression in clinical specimens was associated with disease progression and was significantly higher in tissues from GC patients with distant metastasis compared with those without. NPTXR regulated expression of genes involved in metastatic behaviors as well as activation of the PI3K-AKT-mTOR, FAK-JNK, and YAP signaling pathways. NPTXR silencing promoted caspase-mediated apoptosis and attenuated GC cell proliferation, cell cycle progression, migration, invasion, adhesion, stem cell-like properties, and resistance to 5-fluorouracil in vitro, and also inhibited the tumorigenicity of GC cells in vivo. Anti-NPTXR Abs inhibited GC peritoneal metastasis in mice. Nptxr -/- mice showed no abnormalities in reproduction, development, metabolism, or motor function. Conclusions: NPTXR plays an essential role in controlling the malignant behavior of GC cells in vitro and in vivo. NPTXR-targeting Abs may thus have utility as novel diagnostic tools and/or treatment modalities for GC.

    DOI: 10.1186/s12943-020-01251-0

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  19. <i>NUS1</i> mutation in a family with epilepsy, cerebellar ataxia, and tremor

    Araki, K; Nakamura, R; Ito, D; Kato, K; Iguchi, Y; Sahashi, K; Toyama, M; Hamada, K; Okamoto, N; Wada, Y; Nakamura, T; Ogi, T; Katsuno, M

    EPILEPSY RESEARCH   164 巻   頁: 106371   2020年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:Epilepsy Research  

    We report on familial 5 epilepsy patients with autosomal dominant inheritance of a novel heterozygous NUS1 frameshift mutation. All patients had cerebellar ataxia and tremor. Three patients were diagnosed with childhood absence epilepsy, 1 patient with generalized epilepsy, and 1 patient with parkinsonism without epilepsy. Our cases and previously reported cases with deletions of chromosome 6q22 that include NUS1 share these common symptoms. In a cellular experiment, NUS1 mutation led to a substantial reduction of the protein level of NUS1. NUS1 mutation could contribute to epilepsy pathogenesis and also constitute a distinct syndromic entity with cerebellar ataxia and tremor.

    DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2020.106371

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  20. Characteristic Features of FUS Inclusions in Spinal Motor Neurons of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis 査読有り 国際誌

    Ikenaka Kensuke, Ishigaki Shinsuke, Iguchi Yohei, Kawai Kaori, Fujioka Yusuke, Yokoi Satoshi, Abdelhamid Rehab F., Nagano Seiichi, Mochizuki Hideki, Katsuno Masahisa, Sobue Gen

    JOURNAL OF NEUROPATHOLOGY AND EXPERIMENTAL NEUROLOGY   79 巻 ( 4 ) 頁: 370 - 377   2020年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Journal of Neuropathology and Experimental Neurology  

    Alterations of RNA metabolism caused by mutations in RNA-binding protein genes, such as transactivating DNA-binding protein-43 (TDP-43) and fused in sarcoma (FUS), have been implicated in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Unlike the accumulation of TDP43, which is accepted as a pathological hall mark of sporadic ALS (sALS), FUS pathology in sALS is still under debate. Although immunoreactive inclusions of FUS have been detected in sALS patients previously, the technical limitation of signal detection, including the necessity of specific antigen retrieval, restricts our understanding of FUS-associated ALS pathology. In this study, we applied a novel detection method using a conventional antigen retrieval technique with Sudan Black B treatment to identify FUS-positive inclusions in sALS patients. We classified pathological motor neurons into 5 different categories according to the different aggregation characteristics of FUS and TDP-43. Although the granular type was more dominant for inclusions with TDP-43, the skein-like type was more often observed in FUS-positive inclusions, suggesting that these 2 proteins undergo independent aggregation processes. Moreover, neurons harboring FUS-positive inclusions demonstrated substantially reduced expression levels of dynactin-1, a retrograde motor protein, indicating that perturbation of nucleocytoplasmic transport is associated with the formation of cytoplasmic inclusions of FUS in sALS.

    DOI: 10.1093/jnen/nlaa003

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  21. 高IgG4血症を伴った腕神経叢炎の一例

    數田 知之, 井口 洋平, 熱田 直樹, 中村 友彦, 小池 春樹, 勝野 雅央

    臨床神経学   60 巻 ( 4 ) 頁: 299 - 299   2020年4月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  22. Elevated serum creatine kinase in the early stage of sporadic amyotrophic lateral sclerosis 査読有り 国際誌

    Ito, D; Hashizume, A; Hijikata, Y; Yamada, S; Iguchi, Y; Iida, M; Kishimoto, Y; Moriyoshi, H; Hirakawa, A; Katsuno, M

    JOURNAL OF NEUROLOGY   266 巻 ( 12 ) 頁: 2952 - 2961   2019年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Neurology  

    Objective: To assess the changes of muscle-related biomarkers at the early stage of amyotrophic lateral sclerosis, and to confirm these findings in an experimental animal model. Methods: Thirty-nine subjects with sporadic amyotrophic lateral sclerosis and 20 healthy controls were enrolled and longitudinally evaluated. We evaluated serum creatine kinase and creatinine levels and appendicular lean soft-tissue mass using dual X-ray absorptiometry. The levels of biomarkers at early ALS stages were estimated using linear mixed models with unstructured correlation and random intercepts. We also analyzed the longitudinal changes of serum creatine kinase and creatinine, together with the mRNA levels of acetylcholine receptor subunit γ (Chrng) and muscle-associated receptor tyrosine kinase, markers of denervation, in the gastrocnemius muscle of superoxide dismutase 1 (SOD1)G93A transgenic mice, an animal model of amyotrophic lateral sclerosis. Results: The estimated levels of creatine kinase were higher in subjects with amyotrophic lateral sclerosis at the early stage than in healthy controls, although the estimated appendicular lean soft-tissue mass and creatinine levels were equivalent between both groups, suggesting that the elevation of creatine kinase precedes both muscular atrophy and subjective motor symptoms in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. In SOD1G93A mice, the serum levels of creatine kinase were elevated at 9 weeks of age (peri-onset) when Chrng started to be up-regulated, and were then down-regulated at 15 weeks of age, consistent with the clinical data from patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Interpretation: Creatine kinase elevation precedes muscular atrophy and reflects muscle denervation at the early stage.

    DOI: 10.1007/s00415-019-09507-6

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  23. Elevation of serum creatine kinase before the disease onset of amyotrophic lateral sclerosis(和訳中)

    Ito Daisuke, Hashizume Atsushi, Hijikata Yasuhiro, Yamada Shinichiro, Kishimoto Yoshiyuki, Moriyoshi Hideyuki, Iguchi Yohei, Iida Madonna, Katsuno Masahisa

    臨床神経学   59 巻 ( Suppl. ) 頁: S430 - S430   2019年11月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  24. ステロイド療法が著効した高IgG4血症を伴う腕神経叢炎の1例

    數田 知之, 井口 洋平, 熱田 直樹, 中村 友彦, 小池 春樹, 勝野 雅央

    神経治療学   36 巻 ( 6 ) 頁: S275 - S275   2019年10月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経治療学会  

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  25. TDP-43 regulates early-phase insulin secretion via CaV1.2-mediated exocytosis in islets 査読有り 国際誌

    Araki Kunihiko, Araki Amane, Honda Daiyu, Izumoto Takako, Hashizume Atsushi, Hijikata Vasuhiro, Yamada Shinichiro, Iguchi Yohei, Hara Akitoshi, Ikumi Kazuhiro, Kawai Kaori, Ishigaki Shinsuke, Nakamichi Yoko, Tsunekawa Shin, Seino Yusuke, Yamamoto Akiko, Takayama Yasunori, Hidaka Shihomi, Tominaga Makoto, Ohara-Imaizumi Mica, Suzuki Atsushi, Ishiguro Hiroshi, Enomoto Atsushi, Yoshida Mari, Arima Hiroshi, Muramatsu Shin-ichi, Sobue Gen, Katsuno Masahisa

    JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION   129 巻 ( 9 ) 頁: 3578 - 3593   2019年9月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:Journal of Clinical Investigation  

    TAR DNA-binding protein 43 kDa (TDP-43), encoded by TARDBP, is an RNA-binding protein, the nuclear depletion of which is the histopathological hallmark of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a fatal neurodegenerative disorder affecting both upper and lower motor neurons. Besides motor symptoms, patients with ALS often develop nonneuronal signs including glucose intolerance, but the underlying pathomechanism is still controversial, i.e., whether it is impaired insulin secretion and/or insulin resistance. Here, we showed that ALS subjects reduced early-phase insulin secretion and that the nuclear localization of TDP-43 was lost in the islets of autopsied ALS pancreas. Loss of TDP-43 inhibited exocytosis by downregulating CaV1.2 calcium channels, thereby reducing early-phase insulin secretion in a cultured β cell line (MIN6) and β cell-specific Tardbp-knockout mice. Overexpression of CaV1.2 restored early-phase insulin secretion in Tardbp-knocked-down MIN6 cells. Our findings suggest that TDP-43 regulates cellular exocytosis mediated by L-type voltage-dependent calcium channels and, thus, plays an important role in the early phase of insulin secretion by pancreatic islets. Thus, nuclear loss of TDP-43 is implicated in not only the selective loss of motor neurons, but also in glucose intolerance due to impaired insulin secretion at an early stage of ALS.

    DOI: 10.1172/JCI124481

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  26. 小児欠神てんかんの家族症例におけるNUS1突然変異(NUS1 mutation in a family cases with childhood absence epilepsy)

    Araki Kunihiko, 中村 亮一, 伊藤 大輔, 加藤 耕治, 井口 洋平, 佐橋 健太郎, 遠山 美穂, 濱田 健介, 中村 友彦, 荻 朋男, 勝野 雅央

    てんかん研究   37 巻 ( 2 ) 頁: 550 - 550   2019年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本てんかん学会  

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  27. 自律神経症状で発症し7年後に多系統萎縮症と診断した1例

    守吉 秀行, 井口 洋平, 熱田 直樹, 中村 友彦, 勝野 雅央

    臨床神経学   59 巻 ( 5 ) 頁: 319 - 319   2019年5月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  28. 筋萎縮性側索硬化症発症時の血清クレアチンキナーゼ上昇(Elevation of serum creatine kinase at the onset of Amyotrophic Lateral Sclerosis)

    Ito Daisuke, Hashizume Atsushi, Hijikata Yasuhiro, Yamada Shinichiro, Inagaki Tomonori, Iguchi Yohei, Iida Madoka, Katsuno Masahisa

    臨床神経学   58 巻 ( Suppl. ) 頁: S383 - S383   2018年12月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  29. Preclinical progression of neurodegenerative diseases

    Katsuno Masahisa, Sahashi Kentaro, Iguchi Yohei, Hashizume Atsushi

    NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE   80 巻 ( 3 ) 頁: 289 - 298   2018年8月

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    記述言語:日本語  

    DOI: 10.18999/nagjms.80.3.289

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  30. Understanding of the role of proteinaceous inclusions in spinal and bulbar muscular atrophy

    Sahashi K., Kondo N., Iida M., Nakatsuji H., Tohnai G., Iguchi Y., Sobue G., Katsuno M.

    JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES   381 巻   頁: 709 - 709   2017年10月

  31. The role of TDP-43 secretion in association with exosomes

    Iguchi Y., Eid L., Parent M., Riku Y., Kawai K., Yoshida M., Katsuno M., Sobue G., Julien J. P.

    JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES   381 巻   頁: 208 - 209   2017年10月

  32. Altered Tau Isoform Ratio Caused by Loss of FUS and SFPQ Function Leads to FTLD-like Phenotypes 査読有り

    Ishigaki, S; Fujioka, Y; Okada, Y; Riku, Y; Udagawa, T; Honda, D; Yokoi, S; Endo, K; Ikenaka, K; Takagi, S; Iguchi, Y; Sahara, N; Takashima, A; Okano, H; Yoshida, M; Warita, H; Aoki, M; Watanabe, H; Okado, H; Katsuno, M; Sobue, G

    CELL REPORTS   18 巻 ( 5 ) 頁: 1118 - 1131   2017年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cell Reports  

    Fused in sarcoma (FUS) and splicing factor, proline- and glutamine-rich (SFPQ) are RNA binding proteins that regulate RNA metabolism. We found that alternative splicing of the Mapt gene at exon 10, which generates 4-repeat tau (4R-T) and 3-repeat tau (3R-T), is regulated by interactions between FUS and SFPQ in the nuclei of neurons. Hippocampus-specific FUS- or SFPQ-knockdown mice exhibit frontotemporal lobar degeneration (FTLD)-like behaviors, reduced adult neurogenesis, accumulation of phosphorylated tau, and hippocampal atrophy with neuronal loss through an increased 4R-T/3R-T ratio. Normalization of this increased ratio by 4R-T-specific silencing results in recovery of the normal phenotype. These findings suggest a biological link among FUS/SFPQ, tau isoform alteration, and phenotypic expression, which may function in the early pathomechanism of FTLD.

    DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013

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書籍等出版物 1

  1. 筋萎縮性側索硬化症の病態解明の現況・展望

    井口 洋平, 勝野 雅央( 範囲: 39巻9号, 69-74)

    メディカルレビュー社  2021年7月 

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MISC 1

  1. アクチン結合蛋白フィラミンAはタウ凝集を促進し,進行性核上性麻痺の病理に関連する

    辻河高陽, 濱中耕平, 陸雄一, 陸雄一, 服部祐季, 井口洋平, 小林憲太, 池内健, 宮田卓樹, 松本直通, 佐橋健太郎, 勝野雅央  

    日本神経化学会大会抄録集(Web)65th 巻   2022年

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講演・口頭発表等 2

  1. Emerging roles of exosomes in TDP-43 proteinopathy 招待有り 国際会議

    井口 洋平

    The 60th Annual Meeting of JSN  2017年 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

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  2. TDP-43代謝におけるエクソソームの役割 国際会議

    井口 洋平

    第59回日本神経学会学術大会  2018年 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

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科研費 13

  1. ALSに関連する運動ニューロン周囲オリゴデンドロサイトの機能と役割の解明

    研究課題/研究課題番号:24K22096  2024年6月 - 2026年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    井口 洋平, 佐橋 健太郎, 飯田 円, 横井 聡, 勝野 雅央

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

    筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動神経の細胞死を主要病態とする疾患であるが、周囲のグリア細胞を含めた空間病態と関連していることが知られている。研究代表者らはALS剖検脊髄の病理学的解析の中で、ALS運動ニューロンの周囲にはオリゴデンドロサイトが増加していることに着目した。運動ニューロン周囲のオリゴデンドロサイトが保護的にニューロン過剰な興奮を調節している可能性がある。本研究ではALS剖検脊髄の空間トランスクリプトーム解析により、変性運動ニューロン周囲の特にオリゴデンドロサイトに関連した空間病態を解明しALS病態抑止療法開発への展開を目指す。

  2. 孤発性ALS病態を反映した動物モデル作成とTDP-43凝集抑制療法の開発

    研究課題/研究課題番号:24K02365  2024年4月 - 2027年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    井口 洋平, 横井 聡, 佐橋 健太郎, 勝野 雅央

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:18590000円 ( 直接経費:14300000円 、 間接経費:4290000円 )

    筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は9割以上が孤発性で原因不明の致死性神経難病である。ALS病態を再現した動物モデルは存在せず病態抑止療法開発も十分に進んでいない。本研究計画ではALS患者由来のTDP-43変異の最適な組み合わせを検証し、ALS病態を十分に反映したTDP-43ノックインマウス作製へと展開する。新規ALSモデルマウスの病態解析からALSの発症、進行病態の解明を目指す。さらにそのマウスに対して、研究代表者らが開発を進めているTDP-43凝集体を選択的に減少させる治療介入を行う。本研究によりALS病態・治療法開発研究を飛躍的に発展させていく。

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  3. 運動ニューロン疾患におけるニューロン・オリゴデンドロサイト病態の時間連続性の解明

    研究課題/研究課題番号:23H00420  2023年4月 - 2026年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    勝野 雅央, 佐橋 健太郎, 飯田 円, 蛭薙 智紀, 井口 洋平

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    担当区分:研究分担者 

    筋萎縮性側索硬化症や球脊髄性筋萎縮症を始めとする運動ニューロン疾患では、発症前からニューロンやグリアの変化が生じていることが明らかとなっている。本研究では、イメージング・多層オミックスを含むマルチモーダル解析やシングルセルRNAseqの経時的解析により、運動ニューロン疾患の超早期におけるニューロン・オリゴデンドロサイト病態を解明し、進行期に至る病態シークエンスの時間的連続性を明らかにする。また、正常グリア前駆細胞導入や胎児脳ストレス負荷により、超早期の病態への介入が成人期の運動ニューロン変性にどのように制御するのかを明らかにし、マウスモデルと患者由来細胞・組織を用いて検証する。

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  4. 遠位型遺伝性運動ニューロパチー7型の病態解明と病態抑止療法の開発

    研究課題/研究課題番号:22K19506  2022年6月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    井口 洋平, 勝野 雅央, 佐橋 健太郎, 横井 聡

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

    研究代表者らは若年発症で四肢遠位筋優位に進行性の筋力低下と四肢腱反射亢進を認めるALS家系の遺伝子解析から、SLC5A7のC末端の新規欠失変異 (F502fs10) を同定した 。SLC5A7は神経筋接合部のシナプス前終末でコリンの再取り込みを担う分子であるが、SLC5A7のC末端の欠失変異が筋無力症ではなく遠位型運動ニューロパチーを生じる病態機序は解明されていない。本研究課題ではdHMN-Ⅶの病態を解明し病態抑止療法を開発することを目的とする。また、本疾患はALSと病態を共有する一面があり本研究によりALSの新規病態の解明と治療法開発に繋がる可能性がある。
    遠位型遺伝性運動ニューロパチー(dHMN) は四肢遠位優位の下位運動ニューロン障害による筋萎縮を進行性に認め、明らかな上位運動ニューロン徴候や感覚障害を認めない遺伝性疾患で、dHMN-Ⅶは声帯麻痺を伴う常染色体優性 (AD) の遠位型運動ニューロパチーとして分類されている。研究代表者らは若年発症で四肢遠位筋優位に進行性の筋力低下と四肢腱反射亢進を認めるALS家系の遺伝子解析からSLC5A7のC末端の新規欠失変異 (F502fs10; 以下SLC5A7fs) を同定した。2022年度はin vitroの解析でSLC5A7fsは細胞内輸送障害を認め細胞質に凝集・蓄積する傾向がみられた 。また、蓄積したSLC5A7fsはユビキチン化されエンドソームとの局在が見られないことも確認した。また、CRISPR/Cas9によるゲノム編集によってSlc5a7fsノックイン(Slc5a7KI)マウスの作製を行なった。ダイレクトシークエンスにより目的の変異を確認しオフターゲット変異のないことを確認したSlc5A7KIマウス3系統を樹立することができた。現状ではSlc5A7KIヘテロマウスは12週齢まで表現系を確認し運動機能に異常は来していない。さらにSLC5A7fsが細胞内輸送障害を来す病態としてSLC5A7fsにおいて欠失している領域に結合するモータータンパク質の候補を同定した。また、病理学的解析においてSlc5a7fs変異体の局在を同定するためにSlc5a7fs変異特異的な配列に対する抗体を作成しELISA法にてSlc5a7fs変異体を特異的に認識する抗体であることを確認した。
    Slc5a7ノックインマウスの作製に成功している。in vitroの実験でSLC5A7の明確な細胞内輸送障害を確認した。輸送障害原因となるモータータンパク質候補を同定した。また、Slc5a7fsを特異的に認識する抗体を作製した。コロナ禍における物品納品の遅延や人員確保の困難等があったが当初の予定通り計画を進めることができた。
    Slc5a7KIマウスの表現系解析を進める。またSlc5a7KIマウスの初代培養運動ニューロンの解析を行う。さらにSLC5A7の細胞内輸送メカニズムを解明しfs変異の細胞内輸送障害の原因を特定を目指す。

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  5. 神経異常タンパク質の凝集抑制治療の開発

    研究課題/研究課題番号:22H02982  2022年4月 - 2025年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    佐橋 健太郎, 勝野 雅央, 井口 洋平, 横井 聡, 蛭薙 智紀

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  6. RNA結合蛋白質FUSの機能異常に伴う筋萎縮側索硬化症のシナプス病態解明研究

    研究課題/研究課題番号:22K07515  2022年4月 - 2025年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    横井 聡, 井口 洋平, 佐橋 健太郎, 勝野 雅央

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    担当区分:研究分担者 

    筋萎縮性側索硬化症(ALS)は根本的治療法が未だに存在しない神経難病である。若年性ALSで頻度の高い病原性RNA結合蛋白質であるFUSがどのようにALSを引き起こすかは未解明である。本研究ではFUSがシナプス異常を経てどのように神経細胞死を引き起こし、ALSが発症するかを明らかにする。FUS変異患者サンプルと、ゲノム編集による遺伝子変異を正常化したサンプルからiPS細胞を樹立し、運動ニューロンに分化させ、FUS変異が引き起こすシナプス異常を同定する。さらに細胞死が生じる実験系を確立し、細胞死が生じる前からシナプス異常を是正することでALSの発症を抑制することができるか、治療薬探索を行う。
    本研究は、申請者が発見したシナプス形成に関わるFUS-SynGAP mRNA安定化機構を起点に、確立したiPS細胞由来運動ニューロンやASOの実験系を用い、前回までの研究で明らかにならなかったFUSのSynGAPを含めたシナプス機能に関わるRNAの代謝異常機構を明らかにする。また、研究成果を直接患者に応用でき、かつ正確な対照群の設定のために、ゲノム編集で正常化した複数の患者サンプルとの対比により、FUS変異患者全体に共通した病態を解明する。今年度はFUS変異を有する患者リンパ球に対して、CRISPR/Cas9を用いて遺伝子編集を行った。その結果、効率的に正常化する方法を同定し、効率を簡便に把握できるalleic discriminationの方法も確立した。このシステムを用いると、ヘテロ変異から野生型への遺伝子編集はおおよそ50%程度の確率で実施することができた、また、遺伝子編集時に蛍光色素のついたガイドRNAを用いることで、編集に必要なガイドRNAが導入できている細胞を簡便に同定することができ、蛍光強度が強い細胞がより編集効率が高くなることも発見した。この細胞をフローサイトメトリーにより蛍光強度の強い細胞を1細胞ずつ取り出し、培養することで正常化編集した単クローン株の取得に成功した。この株を用い、iPS細胞樹立を行い、患者株、正常編集株を得ることができた。このiPS細胞を用いて運動神経に分化させ機能解析を行う状態まで作成することができた。
    今年度の予定であった、FUS変異株の正常編集化、およびiPS細胞の樹立を完遂したため。
    次年度は今年度作成したiPS細胞由来運動神経を用いて、ALSの病態を引き起こす詳細なRNA制御機構を見出し、治療薬開発につながる標的を探索する。

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  7. 神経異常タンパク質の凝集抑制治療の開発

    研究課題/研究課題番号:23K24243  2022年4月 - 2025年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    佐橋 健太郎, 勝野 雅央, 井口 洋平, 横井 聡, 蛭薙 智紀

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    担当区分:研究分担者 

    PolyQ病に対し、異常伸長リピート標的核酸治療法はPolyQ病共通に適用可能な優位性を有する。本手法はオフターゲット作用回避の上で重要である。本研究では核酸化学修飾、LNPの新規技術を用い、siRNA薬理効果、細胞内取込みの向上のもと、凝集病理に対する創薬基盤技術の開発を目指す。またシヌクレイノパチー横断的に応用可能な、αSyn発現・機能制御目的にASOを用いた、エクソンスキッピング治療法開発を目的とする。本手法はアイソフォーム総発現量を維持し、αSyn生理機能喪失の回避が想定される。ASOによる病態抑制に加え、病態可逆効果を検討し、スプライシング制御によるαSyn凝集抑制法を実証する。

  8. 広域Caイメージングとトランスオミックスによるレビー小体病シナプス病態の解明

    研究課題/研究課題番号:21K19443  2021年7月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    勝野 雅央, 井口 洋平, 横井 聡

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    担当区分:研究分担者 

    レビー小体病におけるα-シヌクレインの凝集に依存しない後頭葉ニューロンの変性病態を解明するため、AAVベクターで変異αシヌクレインを導入したマウスモデルに広視野蛍光顕微鏡を用いた長時間広域Caイメージングを行い、一次視覚野・高次視覚野における神経回路活動の変化を明らかにする。またマウス脳組織をサンプリングし、RNAseq、miRNAアレイ、メタボロミクスを行い、トランスオミックスによりシナプス障害をもたらす分子機構を解明する。得られたデータを、レビー小体病患者・ハイリスク者コホートで行っている血中神経由来エクソソーム中miRNA解析とも比較検討し、ヒトの超早期病階の解明につなげる。
    シヌクレイノパチーモデルマウスを作製し、視覚認知障害の病態メカニズム解析を行った。右嗅球へα-シヌクレインを投与後3か月経過時において投与群でshallow sideでの滞在時間が延長した。一方で黒質へα-シヌクレインを投与したマウスにおいては投与後1か月および3か月経過時ともに行動解析で異常は生じなかった。シヌクレインが発現している外側嗅内野で、対側に比較してc-fos陽性細胞の比率が増加し、神経活動が変化している可能性が示唆された。また視覚野ではshallow layer、deep layerともに投与側でc-fos陽性細胞の比率が増加し、神経活動が変化している可能性が示唆された。
    嗅内野や嗅周野は嗅覚・聴覚・視覚・体性感覚などが高次感覚連合野で処理される際の経路にあり、海馬との結合も強くエピソード記憶の形成にも重要な部位である。また視覚野は視覚情報を真っ先に処理する部位でもある。今回の研究結果から、シヌクレインが嗅内野・嗅周野まで広がることで視覚野や嗅内野の神経活動に変化が生じ、視覚情報処理そのものに問題が生じる、あるいは視覚情報の伝達に問題が生じることで高次感覚野での視覚情報認知に障害を起こしたのではないかと考えられる。

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  9. 孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明

    研究課題/研究課題番号:20H03589  2020年4月 - 2023年3月

    井口 洋平

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17680000円 ( 直接経費:13600000円 、 間接経費:4080000円 )

    孤発性筋萎縮性側索硬化症において凝集型TDP-43がニューロン間をプリオンのように伝播することが想定されるが、実際に生体内でこのTDP-43のプリオン様伝播を証明した事例はない。研究代表者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播を強く示唆する結果を得ている。本研究では凝集型TDP-43の生体内伝播を”確実に”証明し、次にその伝播を修飾する因子を検討しsALSの病態抑止療法への展開を目指す。

  10. 超早期ライフステージに着目した神経変性疾患の時空間特異性の解明

    研究課題/研究課題番号:20H00527  2020年4月 - 2023年3月

    勝野 雅央

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    担当区分:研究分担者 

    神経変性疾患に共通する病態的特徴は、特定のニューロンが選択的に変性すること(空間的特異性)および中高年以降に遅発性に発症・進行すること(時間的特異性)である。本研究では、運動ニューロン疾患を研究対象とし、マウスモデルや患者由来iPSCを用い、マルチオミクスやDREADD、脳Caイメージングなどを駆使して超早期ライフステージにおけるニューロン変性分子病態とその年齢依存性変化を解明することで、神経変性における分子病態の真の起点を明らかにする。さらに、ニューロン分化と変性の関連を解析することで、選択的ニューロン死の本質的原因を究明する。

  11. 発達期遺伝子制御の異常に基づいた運動ニューロン変性機序の解明

    研究課題/研究課題番号:19H03545  2019年4月 - 2022年3月

    佐橋 健太郎

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    担当区分:研究分担者 

    脊髄性筋萎縮症(SMA)はSMN蛋白欠乏により運動ニューロン死をきたす乳児死亡最多の遺伝子疾患である。SMNは発達期需要度が高く、RNAの代謝や輸送を担うため、SMAでは発達期RNA病態が示唆されるが神経変性機構は解明されていない。ノンコーディングRNA(ncRNA)は神経発生や分化に関わり、そのRNA発現調節が注目されている。そこでSMA病態に関し、ncRNAを介するRNAネットワーク異常を起因とする、胎生遺伝子の制御異常による発症機構の検討が重要であると考え、本研究ではマウス胎仔、ヒトiPS細胞を用いてその機序を明らかにし、バイオマーカーと治療法開発につなげていく。

  12. 運動ニューロン疾患における神経コミュニケーション異常の分子病態解明と治療法開発

    研究課題/研究課題番号:17H04195  2017年4月 - 2020年3月

    勝野 雅央

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    担当区分:研究分担者 

    運動ニューロン疾患は筋力低下や筋萎縮などの症状が進行する神経変性疾患であり、成人では筋萎縮性側索硬化症(ALS)と球脊髄性筋萎縮症(SBMA)とがそのほとんどを占める。本研究では、ALSの病因分子であるTDP-43が膵beta細胞においてインスリン分泌を調整する作用を有することを明らかにした。SBMAについては、原因蛋白質である変異アンドロゲン受容体がDNAメチル化酵素の発現を増加させることおよびSrcのリン酸化を亢進することを明らかにした。
    本研究は、ニューロンが細胞外分泌などを介して行っている他の細胞との情報・分子伝達の異常が運動ニューロン疾患における神経・筋システム変性の基盤であるとの仮説に基づき、従来にはない画期的な視点で運動ニューロン疾患の病態の本質を明らかにした。この成果は運動ニューロン疾患の進行メカニズムの解明と、それに基づく予後予測や治療法の開発に直結するだけでなく、認知症を含む他の多くの神経変性疾患や筋疾患などの病態メカニズム研究に応用が可能である。

  13. 神経特異的polysome解析によるALS/FTLD病態解明と分子標的療法の開発

    研究課題/研究課題番号:17K09753  2017年4月 - 2020年3月

    井口 洋平

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4550000円 ( 直接経費:3500000円 、 間接経費:1050000円 )

    ALSとFTLDは神経細胞が選択的に変性する原因不明の神経変性疾患である。TDP-43やTBK1はALS/FTLDの神経細胞において、その機能喪失が神経細胞死に関連していると考えられている分子であるがその変性メカニズムはよくわかっていない。研究代表者らは新たに神経細胞特異的synapsinプロモーター下にGFPという特別に標識したリボソーム蛋白“GFP-RPL10a(GRP)”とCreを共発現するSyn-GRP-Creマウスを作成し、このマウスを用いてTDP-43やTBK1の機能喪失が生体内神経細胞の変性をおこす病態を神経細胞特異的な網羅的遺伝子解析により解析した。
    ALSとFTLDは上位・下位運動ニューロンや前頭側頭葉皮質のニューロンが選択的に変性する原因不明の神経変性疾患である。これらの疾患における神経変性病態を解明するにはニューロン特異的な解析が必須であるが、モデル動物において変性過程にあるニューロンの単離は非常に困難である。この問題を解決するために、Syn-Ribotag-Creマウスを作成した。このマウスと各floxマウスを交配することで特定の遺伝子をノックアウトしたニューロン特異的な遺伝子発現解析が可能となった。今後多くの神経変性疾患の病態解明に利用することができるため研究を発展させていきたい。

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