2024/10/02 更新

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イグチ ヨウヘイ
井口 洋平
IGUCHI Yohei
所属
医学部附属病院 脳神経内科 講師
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
講師
外部リンク

学位 1

  1. 博士(医学) ( 2010年3月   名古屋大学 ) 

研究キーワード 5

  1. Neuroscience

  2. Neurodegeneration

  3. Chemistry

  4. Biology

  5. Amyotrophic Lateral Sclerosis

研究分野 1

  1. ライフサイエンス / 神経内科学

経歴 8

  1. 名古屋大学医学部附属病院   脳神経内科   講師

    2023年6月 - 現在

  2. 名古屋大学医学部附属病院   脳神経内科   助教

    2018年4月 - 2023年5月

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    国名:日本国

  3. 名古屋大学医学部附属病院   神経内科   医員

    2016年8月 - 2018年3月

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    国名:日本国

  4. カナダ・ラバル大学   ポスドク研究員

    2013年6月 - 2016年6月

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    国名:日本国

  5. 名古屋大学大学院医学系研究科   神経内科   客員研究員

    2010年4月 - 2013年6月

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    国名:日本国

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学歴 1

  1. 名古屋大学   医学系研究科

    2006年4月 - 2010年3月

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    国名: 日本国

所属学協会 6

  1. 日本内科学会

  2. 日本神経科学会

  3. 日本神経学会

  4. 日本神経学会

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  5. 日本内科学会

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論文 32

  1. Dual-modified antisense oligonucleotides targeting oncogenic protocadherin to treat gastric cancer

    Kanda, M; Kasahara, Y; Shimizu, D; Shinozuka, T; Sasahara, M; Nakamura, S; Iguchi, Y; Katsuno, M; Kodera, Y; Obika, S

    BRITISH JOURNAL OF CANCER     2024年9月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:British Journal of Cancer  

    Background: The objective of this study was to develop an innovative treatment strategy utilizing antisense oligonucleotides (ASOs) that target the gene encoding protocadherin alpha 11 (PCDHA11) and to elucidate the role of PCDHA11 in gastric cancer cells. Methods: We designed and screened 54 amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified ASOs, selecting them based on PCDHA11-knockdown efficacy, in vitro and in vivo activity, and off-target effects. We assessed the impact of AmNA-modified anti-PCDHA11 ASOs on cellular functions and signaling pathways, and investigated the effects of Pcdha11 deficiency in mice. Results: AmNA-modified anti-PCDHA11 ASOs significantly reduced the proliferation of gastric cancer cells and other solid tumors, whereas overexpression of PCDHA11 enhanced cell proliferation. The selected ASOs inhibited cellular functions related to the metastatic potential of gastric cancer cells, including migration, invasiveness, spheroid formation, and cancer stemness. Our findings revealed that AmNA-modified anti-PCDHA11 ASOs disrupted the AKT/mTOR, Wnt/β-catenin, and JAK/STAT signaling pathways. In mouse models of peritoneal metastasis (gastric and pancreatic cancer), systemic metastasis, and established subcutaneous tumors, administration of AmNA-modified anti-PCDHA11 ASOs inhibited tumor growth. ASO treatment induced reversible, dose- and sequence-dependent liver damage. Pcdha11-deficient mice demonstrated normal reproductive, organ, and motor functions. Conclusions: AmNA-modified anti-PCDHA11 ASOs offer a promising therapeutic strategy for the treatment of gastric cancer and other solid malignancies.

    DOI: 10.1038/s41416-024-02859-5

    Web of Science

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    PubMed

  2. Reliability and consistency of the Japanese version of the Primary Lateral Sclerosis Functional Rating Scale

    Yanagihashi, M; Hirayama, T; Shibukawa, M; Nagasawa, J; Fujita, K; Izumi, Y; Morita, M; Bokuda, K; Takahashi, K; Kanai, K; Atsuta, N; Iguchi, Y; Katsuno, M; Murakami, Y; Mitsumoto, H; Kano, O

    BMC NEUROLOGY   24 巻 ( 1 ) 頁: 282   2024年8月

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    記述言語:英語   出版者・発行元:BMC Neurology  

    Background: Primary lateral sclerosis (PLS) is an extremely rare condition; therefore, to date no clinical studies have been conducted. The Primary Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (PLSFRS) was developed in the United States of America. The PLSFRS is a crucial assessment scale for international collaborative research and future clinical trials for PLS. It is useful for evaluating medical conditions through face-to-face assessments and telephone interviews such as when a face-to-face assessment is not possible due to disasters or the burden of hospital visits. This study assessed the reliability and consistency of in-person and telephone interviews using the Japanese version of the PLSFRS. Methods: We enrolled 19 Japanese patients who met the specific criteria for inclusion at the six collaborating institutions. The PLSFRS assessments were performed by two evaluators at defined time points and analyzed for intra-rater and inter-rater reliability and consistency between the in-person and telephone interviews. Results: The Japanese version of the PLSFRS was developed by a specialized company and translator, and modified to consider the Japanese lifestyle through a consensus among motor neuron specialists. The quadratic-weighted kappa coefficients for the intra-rater and the inter-rater agreement were substantial (intra-rater: 0.691-1.000, inter-rater: 0.634-1.000). Moreover, the intraclass correlation coefficient for the PLSFRS total score was 0.997 (95% confidence interval, 0.992–0.999). Conclusions: This study provides results regarding the Japanese version of the PLSFRS intra-rater and inter-rater reliability and consistency between in-person and telephone interviews.

    DOI: 10.1186/s12883-024-03729-6

    Web of Science

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    PubMed

  3. Reliability study for the Japanese version of the Columbia Muscle Cramp Scale in amyotrophic lateral sclerosis

    Sawada, M; Hirayama, T; Yanagihashi, M; Fukushima, K; Izumi, Y; Naoi, T; Morita, M; Warita, H; Aoki, M; Iguchi, Y; Katsuno, M; Ogawa, N; Urusitani, M; Ishihara, T; Onodera, O; Murakami, Y; Mitsumoto, H; Kano, O

    NEUROLOGY AND CLINICAL NEUROSCIENCE     2024年6月

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    出版者・発行元:Neurology and Clinical Neuroscience  

    Background: The Columbia Muscle Cramp Scale (CMCS) is a useful tool for evaluating muscle cramps commonly observed in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The CMCS comprises five subdomains: triggering factors, frequency, location, severity, and the degree to which cramps affect overall daily living. Aim: This study aimed to evaluate the reliability of the CMCS, which was translated into Japanese. Methods: Thirty patients with ALS (17 men and 13 women) from seven facilities were evaluated twice by two different evaluators (doctors, nurses, physical therapists, occupational therapists, and speech-language-hearing therapists). The degree of inter- and intra-rater agreement was evaluated using kappa statistics. Weighted kappa statistics and 95% confidence intervals accounted for multiple-order responses. Results: The average age was 60.4 (standard deviation: 10.4, range: 39–77) years. The kappa statistics for the inter-rater reliability of the CMCS items showed moderate to very good agreement, ranging from 0.56 (cramp triggering) to 0.91 (daily activity) at visit 1 and 0.51 (severity) to 0.96 (daily activity) at visit 2. The kappa statistics for the intra-rater reliability of the CMCS items also showed moderate to good agreement, ranging from 0.45 (frequency) to 0.79 (cramp triggering). Conclusion: The Japanese version of the CMCS demonstrated intra- and inter-rater reliability agreement and is expected to be useful for evaluating muscle cramps in patients with ALS.

    DOI: 10.1111/ncn3.12838

    Web of Science

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  4. 心筋障害が先行し体幹筋優位の筋萎縮を認めた抗ミトコンドリアM2抗体陽性ミオパチーの2例

    森田 萌丹, 平野 聡子, 村上 あゆ香, 野田 成哉, 山田 晋一郎, 井口 洋平, 勝野 雅央

    臨床神経学   64 巻 ( 3 ) 頁: 202 - 202   2024年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本神経学会  

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  5. Autoantibodies Against Dihydrolipoamide S-Acetyltransferase in Immune-Mediated Neuropathies 国際誌

    Fukami, Y; Iijima, M; Koike, H; Yagi, S; Furukawa, S; Mouri, N; Ouchida, J; Murakami, A; Iida, M; Yokoi, S; Hashizume, A; Iguchi, Y; Imagama, S; Katsuno, M

    NEUROLOGY-NEUROIMMUNOLOGY & NEUROINFLAMMATION   11 巻 ( 2 ) 頁: e200199   2024年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation  

    BACKGROUND AND OBJECTIVES: This study aimed to identify disease-related autoantibodies in the serum of patients with immune-mediated neuropathies including chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) and to investigate the clinical characteristics of patients with these antibodies. METHODS: Proteins extracted from mouse brain tissue were used to react with sera from patients with CIDP by western blotting (WB) to determine the presence of common bands. Positive bands were then identified by mass spectrometry and confirmed for reactivity with patient sera using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and WB. Reactivity was further confirmed by cell-based and tissue-based indirect immunofluorescence assays. The clinical characteristics of patients with candidate autoantibody-positive CIDP were analyzed, and their association with other neurologic diseases was also investigated. RESULTS: Screening of 78 CIDP patient sera by WB revealed a positive band around 60-70 kDa identified as dihydrolipoamide S-acetyltransferase (DLAT) by immunoprecipitation and mass spectrometry. Serum immunoglobulin G (IgG) and IgM antibodies' reactivity to recombinant DLAT was confirmed using ELISA and WB. A relatively high reactivity was observed in 29 of 160 (18%) patients with CIDP, followed by patients with sensory neuropathy (6/58, 10%) and patients with MS (2/47, 4%), but not in patients with Guillain-Barré syndrome (0/27), patients with hereditary neuropathy (0/40), and healthy controls (0/26). Both the cell-based and tissue-based assays confirmed reactivity in 26 of 33 patients with CIDP. Comparing the clinical characteristics of patients with CIDP with anti-DLAT antibodies (n = 29) with those of negative cases (n = 131), a higher percentage of patients had comorbid sensory ataxia (69% vs 37%), cranial nerve disorders (24% vs 9%), and malignancy (20% vs 5%). A high DLAT expression was observed in human autopsy dorsal root ganglia, confirming the reactivity of patient serum with mouse dorsal root ganglion cells. DISCUSSION: Reactivity to DLAT was confirmed in patient sera, mainly in patients with CIDP. DLAT is highly expressed in the dorsal root ganglion cells, and anti-DLAT antibody may serve as a biomarker for sensory-dominant neuropathies.

    DOI: 10.1212/NXI.0000000000200199

    Web of Science

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書籍等出版物 1

  1. 筋萎縮性側索硬化症の病態解明の現況・展望

    井口 洋平, 勝野 雅央( 範囲: 39巻9号, 69-74)

    メディカルレビュー社  2021年7月 

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MISC 1

  1. アクチン結合蛋白フィラミンAはタウ凝集を促進し,進行性核上性麻痺の病理に関連する

    辻河高陽, 濱中耕平, 陸雄一, 陸雄一, 服部祐季, 井口洋平, 小林憲太, 池内健, 宮田卓樹, 松本直通, 佐橋健太郎, 勝野雅央  

    日本神経化学会大会抄録集(Web)65th 巻   2022年

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講演・口頭発表等 2

  1. Emerging roles of exosomes in TDP-43 proteinopathy 招待有り 国際会議

    井口 洋平

    The 60th Annual Meeting of JSN  2017年 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

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  2. TDP-43代謝におけるエクソソームの役割 国際会議

    井口 洋平

    第59回日本神経学会学術大会  2018年 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

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科研費 13

  1. ALSに関連する運動ニューロン周囲オリゴデンドロサイトの機能と役割の解明

    研究課題/研究課題番号:24K22096  2024年6月 - 2026年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    井口 洋平, 佐橋 健太郎, 飯田 円, 横井 聡, 勝野 雅央

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

    筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動神経の細胞死を主要病態とする疾患であるが、周囲のグリア細胞を含めた空間病態と関連していることが知られている。研究代表者らはALS剖検脊髄の病理学的解析の中で、ALS運動ニューロンの周囲にはオリゴデンドロサイトが増加していることに着目した。運動ニューロン周囲のオリゴデンドロサイトが保護的にニューロン過剰な興奮を調節している可能性がある。本研究ではALS剖検脊髄の空間トランスクリプトーム解析により、変性運動ニューロン周囲の特にオリゴデンドロサイトに関連した空間病態を解明しALS病態抑止療法開発への展開を目指す。

  2. 孤発性ALS病態を反映した動物モデル作成とTDP-43凝集抑制療法の開発

    研究課題/研究課題番号:24K02365  2024年4月 - 2027年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    井口 洋平, 横井 聡, 佐橋 健太郎, 勝野 雅央

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:18590000円 ( 直接経費:14300000円 、 間接経費:4290000円 )

    筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は9割以上が孤発性で原因不明の致死性神経難病である。ALS病態を再現した動物モデルは存在せず病態抑止療法開発も十分に進んでいない。本研究計画ではALS患者由来のTDP-43変異の最適な組み合わせを検証し、ALS病態を十分に反映したTDP-43ノックインマウス作製へと展開する。新規ALSモデルマウスの病態解析からALSの発症、進行病態の解明を目指す。さらにそのマウスに対して、研究代表者らが開発を進めているTDP-43凝集体を選択的に減少させる治療介入を行う。本研究によりALS病態・治療法開発研究を飛躍的に発展させていく。

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  3. 運動ニューロン疾患におけるニューロン・オリゴデンドロサイト病態の時間連続性の解明

    研究課題/研究課題番号:23H00420  2023年4月 - 2026年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(A)

    勝野 雅央, 佐橋 健太郎, 飯田 円, 蛭薙 智紀, 井口 洋平

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    担当区分:研究分担者 

    筋萎縮性側索硬化症や球脊髄性筋萎縮症を始めとする運動ニューロン疾患では、発症前からニューロンやグリアの変化が生じていることが明らかとなっている。本研究では、イメージング・多層オミックスを含むマルチモーダル解析やシングルセルRNAseqの経時的解析により、運動ニューロン疾患の超早期におけるニューロン・オリゴデンドロサイト病態を解明し、進行期に至る病態シークエンスの時間的連続性を明らかにする。また、正常グリア前駆細胞導入や胎児脳ストレス負荷により、超早期の病態への介入が成人期の運動ニューロン変性にどのように制御するのかを明らかにし、マウスモデルと患者由来細胞・組織を用いて検証する。

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  4. 遠位型遺伝性運動ニューロパチー7型の病態解明と病態抑止療法の開発

    研究課題/研究課題番号:22K19506  2022年6月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    井口 洋平, 勝野 雅央, 佐橋 健太郎, 横井 聡

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

    研究代表者らは若年発症で四肢遠位筋優位に進行性の筋力低下と四肢腱反射亢進を認めるALS家系の遺伝子解析から、SLC5A7のC末端の新規欠失変異 (F502fs10) を同定した 。SLC5A7は神経筋接合部のシナプス前終末でコリンの再取り込みを担う分子であるが、SLC5A7のC末端の欠失変異が筋無力症ではなく遠位型運動ニューロパチーを生じる病態機序は解明されていない。本研究課題ではdHMN-Ⅶの病態を解明し病態抑止療法を開発することを目的とする。また、本疾患はALSと病態を共有する一面があり本研究によりALSの新規病態の解明と治療法開発に繋がる可能性がある。
    遠位型遺伝性運動ニューロパチー(dHMN) は四肢遠位優位の下位運動ニューロン障害による筋萎縮を進行性に認め、明らかな上位運動ニューロン徴候や感覚障害を認めない遺伝性疾患で、dHMN-Ⅶは声帯麻痺を伴う常染色体優性 (AD) の遠位型運動ニューロパチーとして分類されている。研究代表者らは若年発症で四肢遠位筋優位に進行性の筋力低下と四肢腱反射亢進を認めるALS家系の遺伝子解析からSLC5A7のC末端の新規欠失変異 (F502fs10; 以下SLC5A7fs) を同定した。2022年度はin vitroの解析でSLC5A7fsは細胞内輸送障害を認め細胞質に凝集・蓄積する傾向がみられた 。また、蓄積したSLC5A7fsはユビキチン化されエンドソームとの局在が見られないことも確認した。また、CRISPR/Cas9によるゲノム編集によってSlc5a7fsノックイン(Slc5a7KI)マウスの作製を行なった。ダイレクトシークエンスにより目的の変異を確認しオフターゲット変異のないことを確認したSlc5A7KIマウス3系統を樹立することができた。現状ではSlc5A7KIヘテロマウスは12週齢まで表現系を確認し運動機能に異常は来していない。さらにSLC5A7fsが細胞内輸送障害を来す病態としてSLC5A7fsにおいて欠失している領域に結合するモータータンパク質の候補を同定した。また、病理学的解析においてSlc5a7fs変異体の局在を同定するためにSlc5a7fs変異特異的な配列に対する抗体を作成しELISA法にてSlc5a7fs変異体を特異的に認識する抗体であることを確認した。
    Slc5a7ノックインマウスの作製に成功している。in vitroの実験でSLC5A7の明確な細胞内輸送障害を確認した。輸送障害原因となるモータータンパク質候補を同定した。また、Slc5a7fsを特異的に認識する抗体を作製した。コロナ禍における物品納品の遅延や人員確保の困難等があったが当初の予定通り計画を進めることができた。
    Slc5a7KIマウスの表現系解析を進める。またSlc5a7KIマウスの初代培養運動ニューロンの解析を行う。さらにSLC5A7の細胞内輸送メカニズムを解明しfs変異の細胞内輸送障害の原因を特定を目指す。

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  5. 神経異常タンパク質の凝集抑制治療の開発

    研究課題/研究課題番号:22H02982  2022年4月 - 2025年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    佐橋 健太郎, 勝野 雅央, 井口 洋平, 横井 聡, 蛭薙 智紀

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