所属
大学院医学系研究科 特任教授
職名
特任教授
ナオエ ヨシノリ
直江 吉則
NAOE Yoshinori
学位 1
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博士（薬学） （ 1999年9月 京都大学 ）
論文 19
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STING activator 2′3′-cGAMP enhanced HSV-1-based oncolytic viral therapy
Sibal, PA; Matsumura, S; Ichinose, T; Bustos-Villalobos, I; Morimoto, D; Eissa, IR; Abdelmoneim, M; Aboalela, MAM; Mukoyama, N; Tanaka, M; Naoe, Y; Kasuya, H
MOLECULAR ONCOLOGY 18 巻 ( 5 ) 頁： 1259 - 1277 2024年5月
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The Impact of Metformin on Tumor-Infiltrated Immune Cells: Preclinical and Clinical Studies
Abdelmoneim, M; Aboalela, MA; Naoe, Y; Matsumura, S; Eissa, IR; Bustos-Villalobos, I; Sibal, PA; Takido, Y; Kodera, Y; Kasuya, H
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 24 巻 ( 17 ) 2023年9月
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Aboalela, MA; Abdelmoneim, MA; Naoe, Y; Matsumura, S; Kasuya, H
CANCER SCIENCE 114 巻 頁： 994 - 994 2023年2月
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Novel new cell therapy of chimeric antigen receptors into dendritic cells
Naoe, Y; Abdelmoneim, MA; Aboalela, M; Eissa, IR; Matsumura, S; Kasuya, H
CANCER SCIENCE 114 巻 頁： 997 - 997 2023年2月
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Novel armed oncolytic HSV exhibits strong antitumor effects that lead to complete tumor regression
Abdelmoneim, MA; Naoe, Y; Eissa, IR; Aboalela, MA; Matsumura, S; Tanaka, M; Kasuya, H
CANCER SCIENCE 114 巻 頁： 1855 - 1855 2023年2月
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Aboalela, MA; Abdelmoneim, MA; Naoe, Y; Matsumura, S; Kasuya, H
CANCER SCIENCE 114 巻 頁： 1419 - 1419 2023年2月
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Abdelmoneim, M; Eissa, IR; Aboalela, MA; Naoe, Y; Matsumura, S; Sibal, PA; Bustos-Villalobos, I; Tanaka, M; Kodera, Y; Kasuya, H
SCIENTIFIC REPORTS 12 巻 ( 1 ) 2022年12月
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Mohamed, AA; Eissa, IR; Mukoyama, N; Abdelmoneim, M; Naoe, Y; Matsumura, S; Bustosvillalobos, I; Ichinose, T; Miyajima, N; Morimoto, D; Tanaka, M; Fujimoto, Y; Sone, M; Kodera, Y; Kasuya, H
CANCER SCIENCE 113 巻 頁： 526 - 526 2022年2月
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Miyajima, N; Eissa, IR; Abdelmoneim, M; Naoe, Y; Ichinose, T; Matsumura, S; Bustos-Villalobos, I; Mukoyama, N; Morimoto, D; Shibata, M; Takeuchi, D; Tsunoda, N; Kikumori, T; Tanaka, M; Kodera, Y; Kasuya, H
NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE 83 巻 ( 4 ) 頁： 683 - 696 2021年11月
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Eissa, IR; Mukoyama, N; Abdelmoneim, M; Naoe, Y; Matsumura, S; Bustos-Villalobos, I; Ichinose, T; Miyajima, N; Morimoto, D; Tanaka, M; Fujimoto, Y; Sone, M; Kodera, Y; Kasuya, H
INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER 149 巻 ( 1 ) 頁： 214 - 227 2021年7月
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Morimoto, D; Matsumura, S; Bustos-Villalobos, I; Sibal, PA; Ichinose, T; Naoe, Y; Eissa, IR; Abdelmoneim, M; Mukoyama, N; Miyajima, N; Tanaka, M; Kodera, Y; Kasuya, H
CELLS 10 巻 ( 6 ) 2021年6月
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S-1 Facilitates C-REV Induced Anti-Tumor Efficacy in Triple Negative Breast Cancer Model
Kasuya, H; Naoe, Y; Matsumura, S; Bustos, I; Eissa, I; Mohamed, A; Tanaka, M
MOLECULAR THERAPY 28 巻 ( 4 ) 頁： 163 - 163 2020年4月
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Wu, ZW; Ichinose, T; Naoe, Y; Matsumura, S; Villalobos, IB; Eissa, IR; Yamada, S; Miyajima, N; Morimoto, D; Mukoyama, N; Nishikawa, Y; Koide, Y; Kodera, Y; Tanaka, M; Kasuya, H
MOLECULAR THERAPY-ONCOLYTICS 13 巻 頁： 107 - 115 2019年6月
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Eissa, IR; Bustos-Villalobos, I; Ichinose, T; Matsumura, S; Naoe, Y; Miyajima, N; Morimoto, D; Mukoyama, N; Wu, ZW; Tanaka, M; Hasegawa, H; Sumigama, S; Aleksic, B; Kodera, Y; Kasuya, H
CANCERS 10 巻 ( 10 ) 2018年10月
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WAIF1 Is a Cell-Surface CTHRC1 Binding Protein Coupling Bone Resorption and Formation.
Matsuoka K, Kohara Y, Naoe Y, Watanabe A, Ito M, Ikeda K, Takeshita S
Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 33 巻 ( 8 ) 頁： 1500 - 1512 2018年8月
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Hirooka, Y; Kasuya, H; Ishikawa, T; Kawashima, H; Ohno, E; Villalobos, IB; Naoe, Y; Ichinose, T; Koyama, N; Tanaka, M; Kodera, Y; Goto, H
BMC CANCER 18 巻 ( 1 ) 頁： 596 2018年5月
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Priming of lineage-specifying genes by Bcl11b is required for lineage choice in post-selection thymocytes.
Kojo S, Tanaka H, Endo TA, Muroi S, Liu Y, Seo W, Tenno M, Kakugawa K, Naoe Y, Nair K, Moro K, Katsuragi Y, Kanai A, Inaba T, Egawa T, Venkatesh B, Minoda A, Kominami R, Taniuchi I
Nature communications 8 巻 ( 1 ) 頁： 702 2017年9月
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Genomic Signature of the Natural Oncolytic Herpes Simplex Virus HF10 and Its Therapeutic Role in Preclinical and Clinical Trials.
Eissa IR, Naoe Y, Bustos-Villalobos I, Ichinose T, Tanaka M, Zhiwen W, Mukoyama N, Morimoto T, Miyajima N, Hitoki H, Sumigama S, Aleksic B, Kodera Y, Kasuya H
Frontiers in oncology 7 巻 頁： 149 2017年
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Curative effect of HF10 on liver and peritoneal metastasis mediated by host antitumor immunity
Hotta Yoshihiro, Kasuya Hideki, Bustos Itzel, Naoe Yoshinori, Ichinose Toru, Tanaka Maki, Kodera Yasuhiro
ONCOLYTIC VIROTHERAPY 6 巻 頁： 31 - 38 2017年
科研費 4
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固形癌に対するCAR-T、ウイルス療法の併用による新規免疫療法の開発
研究課題/研究課題番号：21H02999 2021年4月 - 2024年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
粕谷 英樹, 直江 吉則, 松村 繁
担当区分：研究分担者
本研究は、腫瘍溶解性ウイルスとCAR-T細胞との併用でより強力な癌免疫療法を確立することを目的とし、T細胞の集族を向上させるケモカインRANTESとT細胞誘導標識抗原とを同時に発現する次世代型腫瘍溶解性ウイルスを開発することによって、CAR-T細胞を意図的に腫瘍に集簇させ、これに派生する以下の問いに解答を得ることで医療に貢献すると共に、幅広く研究者に有益な学術的情報を提供する。
本研究は細胞療法や免疫チェックポイント阻害薬が十分な効果を発揮できないアンメットメディカルニーズ難治固形癌の新たな治療法を開発することを目的に、癌抗原とケモカインを同時に搭載した次世代型腫瘍溶解性ウイルスと標識癌抗原を認識するCAR-Tを新たに創造することである。昨年度、野生型HSV1のg34.5遺伝子座にCMVプロモーターにより発現するヒトMesothelin(MSLN)を導入した腫瘍溶解性ウイルス作成した(HSV1-MSLN)。このウイルスは感染した腫瘍でMSLNが発現することを確認した。また、ヒトMSLNに対する一本鎖抗体にCD28膜貫通領域、さらに、CD3細胞内ドメインをタンデムに結合させたレトロウイルスベクターを作成、マウスT細胞に感染させ、ヒトMSLNに対するCAR-T細胞を作製した。このCAR-T細胞はMSLN発現細胞と共培養することにより活性化することを確認した。本年度は、HSV1-MSLNとCAR-T細胞の併用効果をin vivoにおいて評価した。HSV1-MSLNは担癌マウスに投与しても体重減少を起こさなかったことから、安全性は高かった。マウス皮下にマウス膵臓癌細胞Pan02を移植し、腫瘍の大きさが100mm3の大きさに達した時点でHSV1-MSLNを腫瘍内に投与した。その後CAR-T細胞を腫瘍内に投与し、腫瘍の増殖を経時的に測定した。その結果、HSV1-MSLN単独ならびにHSV1-MSLN/CAR-T細胞併用は腫瘍の増殖を著しく抑制した。しかし、HSV1-MSLN/CAR-T細胞併用はHSV1-MSLN単独よりも強い抗腫瘍効果を発揮したが、HSV1-MSLN単独でも強い抗腫瘍効果を発揮したため、優位な併用効果を確認することが出来なかった。
ヒトMSLN発現腫瘍溶解性ウイルスとヒトMSLN認識CAR-T細胞を併用することにより、in vivoにおいて強い抗腫瘍効果を確認することができた。
本年度は抗原発現腫瘍溶解性ウイルスとCAR-T細胞の併用効果をin vivoで確認できた。今後、併用治療がウイルス単独治療より優位な効果を発揮するかどうか、ウイルスの投与量、投与スケジュールを検討し併用効果を確認する予定である。また、より強い併用効果を発揮するためにウイルスにCAR-T細胞を腫瘍内に誘導するためのケモカインを搭載する。 -
腸内細菌叢の変化は腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍免疫作用にどのように影響を与えるか
研究課題/研究課題番号：19H03434 2019年4月 - 2022年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
直江 吉則
担当区分：研究代表者
配分額：17550000円 （ 直接経費：13500000円 、 間接経費：4050000円 ）
腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍特異的に感染し、腫瘍を崩壊する。さらに、破壊された腫瘍が癌抗原を放出することにより癌免疫応答を惹起する。一方、腸内菌叢は腸管局所のみならず、全身的な免疫にも大きな影響を与えていることが明らかになりつつある。これらのことから、腫瘍溶解性ウイルスの効果に腸内細菌叢が影響することは容易に考えられるが、詳細な報告は全くない。本研究では、腸内細菌叢の変化による免疫反応の変化が、腫瘍溶解性ウイルスが惹起する癌免疫応答反応にどのように影響を与え、抗腫瘍効果をいかに調節するかを明らかにすることを目的に行う。
腹腔内移植モデルおよび皮下移植モデルにおいて抗生剤処理マウスにC-REV投与することによって腸内菌叢の変化が認められた。４つの抗生物質Ampicillin (A)、Metronidazole (M)、Neomycin (N)、または、Vancomycin (V)の組み合わせの違いでC-REVの抗腫瘍効果が変化し、その効果は(効果大) AMNV = AMV > MNV > ANV = AMN (効果小)の順番であった。それら抗生物質カクテル処理によるマウスの菌叢の違いを調べ、抗生剤カクテル処理の有無で菌叢に大きな変化が認められた。
腸内細菌叢の変化により化学療法、免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果が変化することが報告されているが、腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍効果が変化するかは不明であった。今回の研究結果から抗生剤処理により腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍効果が変化することを見出し、その抗腫瘍効果の変化に腸内細菌叢が関与する結果を得た。 -
研究課題/研究課題番号：18H02691 2018年4月 - 2022年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
松村 繁, 粕谷 英樹, 直江 吉則, 一ノ瀬 亨
担当区分：研究分担者
腫瘍溶解性ウイルスは、免疫抑制的な癌微小環境を劇的に変化させる。膵癌に特徴的な癌組織の固さは、腫瘍細胞が引き込む癌関連線維芽細胞および間葉系幹細胞による。HSV1自然変異株である腫瘍溶解性ウイルスC-REV(HF10)によって間葉系幹細胞を標的とするかを試みた。腫瘍溶解性ウイルスは弱毒化株であるため、正常細胞に感染できるものの増殖はできない。正常細胞である間葉系幹細胞に対するC-REVの感受性を、癌細胞株と比較検討したところ、C-REVは間葉系幹細胞にも感染、増殖できた。マウス膵癌皮下腫瘍モデルにおいて、間葉系幹細胞を腫瘍内投与した腫瘍にC-REVを投与すると、間葉系幹細胞を減少させた。
本研究で派生的に検証し報告したSTING経路と腫瘍溶解性ウイルスの知見は、新規治療法の提案につながった。2’3’-cGAMPは天然のSTINGアゴニストであるが、様々なSTING アゴニストが世界中で開発競争を繰り広げている。腫瘍溶解性ウイルスとの併用療法は報告されておらず、今後臨床研究されていく可能性がある。 -
iPS細胞技術を用いた新規腫瘍浸潤T細胞のTCR塩基配列決定
研究課題/研究課題番号：17K19696 2017年6月 - 2019年3月
挑戦的研究(萌芽)
直江 吉則
担当区分：研究代表者
配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）
マウス腫瘍に浸潤している腫瘍特異的な細胞障害性T細胞を回収し、山中因子を導入することにより、抗CD3刺激無しで増殖する細胞集団を得ることが出来た。これら細胞はTCRからの刺激無しで増殖することからiPS細胞と判断した。また、得られた増殖細胞からDNAを抽出し、TCRbの遺伝子再構成を確認したところ、調べた全ての増殖細胞においてTCRb鎖遺伝子は再構成していた。以上のことから、抗CD3刺激無しで増殖する細胞はT細胞由来であることが示唆された。また、ヒト末梢細胞障害性T細胞を用いてiPS細胞の樹立を試みたが、樹立効率が低かったため、今後、培養条件の検討を行い、樹立効率向上を試みる。
本研究により、腫瘍に浸潤したT細胞にin vitroで山中因子を導入しiPS細胞の樹立に成功した。このことから、iPS細胞化したT細胞は無限増殖能を獲得することにより、個々のT細胞のクローニングが容易となり、腫瘍に浸潤した個々のT細胞のTCRを同定することが可能となった。この技術を利用することにより、新規がん抗原ならびにがん抗原を認識するTCRの探索研究が進むと考えられる。