所属
大学院医学系研究科 特任教授
職名
特任教授
ナオエ ヨシノリ
直江 吉則
NAOE Yoshinori
学位 1
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博士（薬学） （ 1999年9月 京都大学 ）
論文 9
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Oncolytic herpes simplex virus HF10 (canerpaturev) promotes accumulation of CD8(+)PD-1(-) tumor-infiltrating T cells in PD-L1-enriched tumor microenvironment
Eissa Ibrahim Ragab, Mukoyama Nobuaki, Abdelmoneim Mohamed, Naoe Yoshinori, Matsumura Shigeru, Bustos-Villalobos Itzel, Ichinose Toru, Miyajima Noriyuki, Morimoto Daishi, Tanaka Maki, Fujimoto Yasushi, Sone Michihiko, Kodera Yasuhiro, Kasuya Hideki
INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER 2021年3月
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S-1 Facilitates C-REV Induced Anti-Tumor Efficacy in Triple Negative Breast Cancer Model
Kasuya Hideki, Naoe Yoshinori, Matsumura Shigeru, Bustos Itzel, Eissa Ibrahim, Mohamed Ali, Tanaka Maki
MOLECULAR THERAPY 28 巻 ( 4 ) 頁： 163 - 163 2020年4月
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Combination of Cetuximab and Oncolytic Virus Canerpaturev Synergistically Inhibits Human Colorectal Cancer Growth
Wu Zhiwen, Ichinose Toru, Naoe Yoshinori, Matsumura Shigeru, Villalobos Itzel Bustos, Eissa Ibrahim Ragab, Yamada Suguru, Miyajima Noriyuki, Morimoto Daishi, Mukoyama Nobuaki, Nishikawa Yoko, Koide Yusuke, Kodera Yasuhiro, Tanaka Maki, Kasuya Hideki
MOLECULAR THERAPY-ONCOLYTICS 13 巻 頁： 107 - 115 2019年6月
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The Current Status and Future Prospects of Oncolytic Viruses in Clinical Trials against Melanoma, Glioma, Pancreatic, and Breast Cancers
Eissa Ibrahim Ragab, Bustos-Villalobos Itzel, Ichinose Toru, Matsumura Shigeru, Naoe Yoshinori, Miyajima Noriyuki, Morimoto Daishi, Mukoyama Nobuaki, Wu Zhiwen, Tanaka Maki, Hasegawa Hitoki, Sumigama Seiji, Aleksic Branko, Kodera Yasuhiro, Kasuya Hideki
CANCERS 10 巻 ( 10 ) 2018年10月
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WAIF1 Is a Cell-Surface CTHRC1 Binding Protein Coupling Bone Resorption and Formation.
Matsuoka K, Kohara Y, Naoe Y, Watanabe A, Ito M, Ikeda K, Takeshita S
Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 33 巻 ( 8 ) 頁： 1500 - 1512 2018年8月
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A Phase I clinical trial of EUS-guided intratumoral injection of the oncolytic virus, HF10 for unresectable locally advanced pancreatic cancer
Hirooka Yoshiki, Kasuya Hideki, Ishikawa Takuya, Kawashima Hiroki, Ohno Eizaburo, Villalobos Itzel B., Naoe Yoshinori, Ichinose Toru, Koyama Nobuto, Tanaka Maki, Kodera Yasuhiro, Goto Hidemi
BMC CANCER 18 巻 ( 1 ) 頁： 596 2018年5月
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Priming of lineage-specifying genes by Bcl11b is required for lineage choice in post-selection thymocytes.
Kojo S, Tanaka H, Endo TA, Muroi S, Liu Y, Seo W, Tenno M, Kakugawa K, Naoe Y, Nair K, Moro K, Katsuragi Y, Kanai A, Inaba T, Egawa T, Venkatesh B, Minoda A, Kominami R, Taniuchi I
Nature communications 8 巻 ( 1 ) 頁： 702 2017年9月
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Genomic Signature of the Natural Oncolytic Herpes Simplex Virus HF10 and Its Therapeutic Role in Preclinical and Clinical Trials.
Eissa IR, Naoe Y, Bustos-Villalobos I, Ichinose T, Tanaka M, Zhiwen W, Mukoyama N, Morimoto T, Miyajima N, Hitoki H, Sumigama S, Aleksic B, Kodera Y, Kasuya H
Frontiers in oncology 7 巻 頁： 149 2017年
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Curative effect of HF10 on liver and peritoneal metastasis mediated by host antitumor immunity
Hotta Yoshihiro, Kasuya Hideki, Bustos Itzel, Naoe Yoshinori, Ichinose Toru, Tanaka Maki, Kodera Yasuhiro
ONCOLYTIC VIROTHERAPY 6 巻 頁： 31 - 38 2017年
科研費 3
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腸内細菌叢の変化は腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍免疫作用にどのように影響を与えるか
研究課題/研究課題番号：19H03434 2019年4月 - 2022年3月
直江 吉則
担当区分：研究代表者
配分額：17550000円 （ 直接経費：13500000円 、 間接経費：4050000円 ）
腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍特異的に感染し、腫瘍を崩壊する。さらに、破壊された腫瘍が癌抗原を放出することにより癌免疫応答を惹起する。一方、腸内菌叢は腸管局所のみならず、全身的な免疫にも大きな影響を与えていることが明らかになりつつある。これらのことから、腫瘍溶解性ウイルスの効果に腸内細菌叢が影響することは容易に考えられるが、詳細な報告は全くない。本研究では、腸内細菌叢の変化による免疫反応の変化が、腫瘍溶解性ウイルスが惹起する癌免疫応答反応にどのように影響を与え、抗腫瘍効果をいかに調節するかを明らかにすることを目的に行う。
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癌を支える癌関連間葉系幹細胞の癌ワクチンへの標的化
研究課題/研究課題番号：18H02691 2018年4月 - 2022年3月
松村 繁
担当区分：研究分担者
ウイルス改変のためのターゲットベクターの作成を終え改変ウイルス作製過程へと進んでいる。改変ウイルス作製は２段階に分けられ、現在第一段階：ゲートウェイシステムを組み込んだウイルス作製を進めている。組み換え用に必要なコンストラクトの作成を並行して行っている。引き続きウイルス作製を遂行していく予定である。ただし、ウイルス作製にあたっては、vero細胞およびCrisprCas9システムを用いているが、ウイルスゲノム、ターゲットベクター、CrisprCas9-guideRNAベクターのコトランスフェクション効率に依存し、ウイルスゲノム組み換え効率が低い場合には、細胞やトランスフェクション試薬等の再条件検討が必要となる可能性を含む。
間葉系幹細胞の単離培養は、培養可能な血清検討を経て、ようやく確立することができた。間葉系幹細胞と乳癌細胞の共培養でのマウスへの接種では、間葉系幹細胞を共培養した際にマウスが短命であった。まだ実験条件の詳細な検討が必要な段階である。ようやく腫瘍形成をさせられるようになった段階であり、結果の解析および結論を得るには更なる実験が必要である。またこの時、肺転移は見られなかった。引き続き条件検討も行う。
間葉系幹細胞へのレンチウイルスを用いた遺伝子導入もレンチウイルス作製段階にある。iCaspaseの系に変えてジフテリア毒素とジフテリア毒素受容体(HBEGF)による選択的殺細胞の系確立を進めている。これにより、間葉系幹細胞を選択的に殺す系の確立を目指すとともに、腫瘍溶解性ウイルスとの比較を行っていく予定である。
癌細胞の癌幹細胞を蛍光ラベルするための系であるが、当初のプロモーターに疑義が生じたため、ALDHプロモーターを用いたコンストラクトへ計画を変更しそれもようやく80％を終えた。次年度にこのプロモーターで癌幹細胞がラベルできるのかを検証するため、細胞株樹立を行い、その性質をin vitroおよびin vivoにて検証する予定である。
いまだ準備段階である。ウイルス改変は、まだ作成段階にある。ようやく実験系の各条件が整ってきた感じである。着実に研究は進んでおり、次年度は準備を整え、結果を検証する実験をできるものと考えられる。残りの期間で、当初の目標地点へ到達できるよう研究を加速していくつもりである。
ここまで進めたものを、ひとつひとつ確かめながら着実に進めていく予定である。ウイルス改変とマウス実験、癌幹細胞と必要な各実験材料を確実に準備して目標とする実験を次年度行う予定である。 -
iPS細胞技術を用いた新規腫瘍浸潤T細胞のTCR塩基配列決定
研究課題/研究課題番号：17K19696 2017年6月 - 2019年3月
挑戦的研究(萌芽)
直江 吉則
担当区分：研究代表者
配分額：6500000円 （ 直接経費：5000000円 、 間接経費：1500000円 ）
マウス腫瘍に浸潤している腫瘍特異的な細胞障害性T細胞を回収し、山中因子を導入することにより、抗CD3刺激無しで増殖する細胞集団を得ることが出来た。これら細胞はTCRからの刺激無しで増殖することからiPS細胞と判断した。また、得られた増殖細胞からDNAを抽出し、TCRbの遺伝子再構成を確認したところ、調べた全ての増殖細胞においてTCRb鎖遺伝子は再構成していた。以上のことから、抗CD3刺激無しで増殖する細胞はT細胞由来であることが示唆された。また、ヒト末梢細胞障害性T細胞を用いてiPS細胞の樹立を試みたが、樹立効率が低かったため、今後、培養条件の検討を行い、樹立効率向上を試みる。
本研究により、腫瘍に浸潤したT細胞にin vitroで山中因子を導入しiPS細胞の樹立に成功した。このことから、iPS細胞化したT細胞は無限増殖能を獲得することにより、個々のT細胞のクローニングが容易となり、腫瘍に浸潤した個々のT細胞のTCRを同定することが可能となった。この技術を利用することにより、新規がん抗原ならびにがん抗原を認識するTCRの探索研究が進むと考えられる。