2022/04/04 更新

写真a

オカ ヤスヨシ
岡 泰由
OKA Yasuyoshi
所属
環境医学研究所 生体適応・防御研究部門 講師
大学院担当
大学院医学系研究科
職名
講師

学位 1

  1. 博士 (学術) ( 2011年9月   長崎大学 ) 

研究キーワード 6

  1. ゲノムの安定化維持機構

  2. DNA損傷応答

  3. DNA修復

  4. 環境変異原

  5. 疾患モデル動物

  6. 遺伝性疾患

研究分野 6

  1. ライフサイエンス / ゲノム生物学

  2. ライフサイエンス / 分子生物学

  3. 環境・農学 / 化学物質影響

  4. 環境・農学 / 放射線影響

  5. ライフサイエンス / 病態医化学

  6. ライフサイエンス / 遺伝学

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所属学協会 3

  1. 日本プロテオーム学会

  2. 日本分子生物学会

  3. 日本環境変異原学会

 

論文 26

  1. A novel missense variant in CUL3 shows altered binding ability to BTB-adaptor proteins leading to diverse phenotypes of CUL3-related disorders. 査読有り 国際誌

    Kato K, Miya F, Oka Y, Mizuno S, Saitoh S

    Journal of human genetics   66 巻 ( 5 ) 頁: 491 - 498   2021年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s10038-020-00868-9

    Web of Science

    PubMed

  2. Digenic mutations in ALDH2 and ADH5 impair formaldehyde clearance and cause a multisystem disorder, AMeD syndrome 査読有り 国際誌

    Oka Yasuyoshi, Hamada Motoharu, Nakazawa Yuka, Muramatsu Hideki, Okuno Yusuke, Higasa Koichiro, Shimada Mayuko, Takeshima Honoka, Hanada Katsuhiro, Hirano Taichi, Kawakita Toshiro, Sakaguchi Hirotoshi, Ichimura Takuya, Ozono Shuichi, Yuge Kotaro, Watanabe Yoriko, Kotani Yuko, Yamane Mutsumi, Kasugai Yumiko, Tanaka Miyako, Suganami Takayoshi, Nakada Shinichiro, Mitsutake Norisato, Hara Yuichiro, Kato Kohji, Mizuno Seiji, Miyake Noriko, Kawai Yosuke, Tokunaga Katsushi, Nagasaki Masao, Kito Seiji, Isoyama Keiichi, Onodera Masafumi, Kaneko Hideo, Matsumoto Naomichi, Matsuda Fumihiko, Matsuo Keitaro, Takahashi Yoshiyuki, Mashimo Tomoji, Kojima Seiji, Ogi Tomoo

    SCIENCE ADVANCES   6 巻 ( 51 )   2020年12月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1126/sciadv.abd7197

    Web of Science

    PubMed

  3. Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex 査読有り 国際誌

    Kato Kohji, Oka Yasuyoshi, Muramatsu Hideki, Vasilev Filipp F., Otomo Takanobu, Oishi Hisashi, Kawano Yoshihiko, Kidokoro Hiroyuki, Nakazawa Yuka, Ogi Tomoo, Takahashi Yoshiyuki, Saitoh Shinji

    JOURNAL OF MEDICAL GENETICS   57 巻 ( 4 ) 頁: 245 - 253   2020年4月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106213

    Web of Science

    PubMed

  4. Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair 査読有り 国際誌

    Nakazawa Yuka, Hara Yuichiro, Oka Yasuyoshi, Komine Okiru, van den Heuvel Diana, Guo Chaowan, Daigaku Yasukazu, Isono Mayu, He Yuxi, Shimada Mayuko, Kato Kana, Jia Nan, Hashimoto Satoru, Kotani Yuko, Miyoshi Yuka, Tanaka Miyako, Sobue Akira, Mitsutake Norisato, Suganami Takayoshi, Masuda Akio, Ohno Kinji, Nakada Shinichiro, Mashimo Tomoji, Yamanaka Koji, Luijsterburg Martijn S., Ogi Tomoo

    CELL   180 巻 ( 6 ) 頁: 1228 - +   2020年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.010

    Web of Science

    PubMed

  5. TRAIP is a PCNA-binding ubiquitin ligase that protects genome stability after replication stress 査読有り 国際誌

    Hoffmann Saskia, Smedegaard Stine, Nakamura Kyosuke, Mortuza Gulnahar B., Raschle Markus, Ibanez de Opakua Alain, Oka Yasuyoshi, Feng Yunpeng, Blanco Francisco J., Mann Matthias, Montoya Guillermo, Groth Anja, Bekker-Jensen Simon, Mailand Niels

    JOURNAL OF CELL BIOLOGY   212 巻 ( 1 ) 頁: 63 - 75   2016年1月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1083/jcb.201506071

    Web of Science

    PubMed

  6. Ubiquitin-like protein UBL5 promotes the functional integrity of the Fanconi anemia pathway 査読有り 国際誌

    Oka Yasuyoshi, Bekker-Jensen Simon, Mailand Niels

    EMBO JOURNAL   34 巻 ( 10 ) 頁: 1385 - 1398   2015年5月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.15252/embj.201490376

    Web of Science

    PubMed

  7. Proteomics reveals dynamic assembly of repair complexes during bypass of DNA cross-links 査読有り 国際誌

    Raeschle Markus, Smeenk Godelieve, Hansen Rebecca K., Temu Tikira, Oka Yasuyoshi, Hein Marco Y., Nagaraj Nagarjuna, Long David T., Walter Johannes C., Hofmann Kay, Storchova Zuzana, Cox Juergen, Bekker-Jensen Simon, Mailand Niels, Mann Matthias

    SCIENCE   348 巻 ( 6234 ) 頁: 1253671 - 1253671   2015年5月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1126/science.1253671

    Web of Science

    PubMed

  8. Ubiquitin-SUMO Circuitry Controls Activated Fanconi Anemia ID Complex Dosage in Response to DNA Damage 査読有り 国際誌

    Gibbs-Seymour Ian, Oka Yasuyoshi, Rajendra Eeson, Weinert Brian T., Passmore Lori A., Patel Ketan J., Olsen Jesper V., Choudhary Chunaram, Bekker-Jensen Simon, Mailand Niels

    MOLECULAR CELL   57 巻 ( 1 ) 頁: 150 - 164   2015年1月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.molcel.2014.12.001

    Web of Science

    PubMed

  9. TRIP12 and UBR5 Suppress Spreading of Chromatin Ubiquitylation at Damaged Chromosomes (vol 150, pg 697, 2012) 査読有り

    Gudjonsson Thorkell, Altmeyer Matthias, Savic Velibor, Toledo Luis, Dinant Christoffel, Grofte Merete, Bartkova Jirina, Poulsen Maria, Oka Yasuyoshi, Bekker-Jensen Simon, Mailand Niels, Neumann Beate, Heriche Jean-Karim, Shearer Robert, Saunders Darren, Bartek Jiri, Lukas Jiri, Lukas Claudia

    CELL   159 巻 ( 6 ) 頁: 1476 - 1477   2014年12月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.cell.2014.11.027

    Web of Science

  10. UBL5 is essential for pre-mRNA splicing and sister chromatid cohesion in human cells (vol 15, pg 956, 2014) 査読有り

    Oka Yasuyoshi, Varmark Hanne, Vitting-Seerup Kristoffer, Beli Petra, Waage Johannes, Hakobyan Anna, Mistrik Martin, Choudhary Chunaram, Rohde Mikkel, Bekker-Jensen Simon, Mailand Niels

    EMBO REPORTS   15 巻 ( 12 ) 頁: 1330 - 1330   2014年12月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  11. UBL5 is essential for pre-mRNA splicing and sister chromatid cohesion in human cells (vol 15, pg 956, 2014) 査読有り

    Oka Yasuyoshi, Varmark Hanne, Vitting-Seerup Kristoffer, Beli Petra, Waage Johannes, Hakobyan Anna, Mistrik Martin, Choudhary Chunaram, Rohde Mikkel, Bekker-Jensen Simon, Mailand Niels

    EMBO REPORTS   15 巻 ( 12 ) 頁: 1330 - 1330   2014年12月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  12. UBL5 is essential for pre-mRNA splicing and sister chromatid cohesion in human cells 査読有り 国際誌

    Oka Yasuyoshi, Varmark Hanne, Vitting-Seerup Kristoffer, Beli Petra, Waage Johannes, Hakobyan Anna, Mistrik Martin, Choudhary Chunaram, Rohde Mikkel, Bekker-Jensen Simon, Mailand Niels

    EMBO REPORTS   15 巻 ( 9 ) 頁: 956 - 964   2014年9月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.15252/embr.201438679

    Web of Science

    PubMed

  13. TRIP12 and UBR5 Suppress Spreading of Chromatin Ubiquitylation at Damaged Chromosomes 査読有り 国際誌

    Gudjonsson Thorkell, Altmeyer Matthias, Savic Velibor, Toledo Luis, Dinant Christoffel, Grofte Merete, Bartkova Jirina, Poulsen Maria, Oka Yasuyoshi, Bekker-Jensen Simon, Mailand Niels, Neumann Beate, Heriche Jean-Karim, Shearer Robert, Saunders Darren, Bartek Jiri, Lukas Jiri, Lukas Claudia

    CELL   150 巻 ( 4 ) 頁: 697 - 709   2012年8月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.cell.2012.06.039

    Web of Science

    PubMed

  14. Live-Cell Imaging Visualizes Frequent Mitotic Skipping During Senescence-Like Growth Arrest in Mammary Carcinoma Cells Exposed to Ionizing Radiation 査読有り 国際誌

    Suzuki Masatoshi, Yamauchi Motohiro, Oka Yasuyoshi, Suzuki Keiji, Yamashita Shunichi

    INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS   83 巻 ( 2 ) 頁: E241 - E250   2012年6月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.ijrobp.2011.12.003

    Web of Science

    PubMed

  15. Mode of ATM-dependent suppression of chromosome translocation 査読有り 国際誌

    Yamauchi Motohiro, Suzuki Keiji, Oka Yasuyoshi, Suzuki Masatoshi, Kondo Hisayoshi, Yamashita Shunichi

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   416 巻 ( 1-2 ) 頁: 111 - 118   2011年12月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.11.006

    Web of Science

    PubMed

  16. Persistence and Dynamics of DNA Damage Signal Amplification Determined by Microcolony Formation and Live-cell Imaging 査読有り 国際誌

    Oka Yasuyoshi, Yamauchi Motohiro, Suzuki Masatoshi, Yamashita Shunichi, Suzuki Keiji

    JOURNAL OF RADIATION RESEARCH   52 巻 ( 6 ) 頁: 766 - 774   2011年11月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1269/jrr.10164

    Web of Science

    PubMed

  17. Recruitment of the cohesin loading factor NIPBL to DNA double-strand breaks depends on MDC1, RNF168 and HP1 gamma in human cells 査読有り 国際誌

    Oka Yasuyoshi, Suzuki Keiji, Yamauchi Motohiro, Mitsutake Norisato, Yamashita Shunichi

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   411 巻 ( 4 ) 頁: 762 - 767   2011年8月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.07.021

    Web of Science

    PubMed

  18. Creating localized DNA double-strand breaks with microirradiation 査読有り 国際誌

    Suzuki Keiji, Yamauchi Motohiro, Oka Yasuyoshi, Suzuki Masatoshi, Yamashita Shunichi

    NATURE PROTOCOLS   6 巻 ( 2 ) 頁: 134 - 139   2011年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/nprot.2010.183

    Web of Science

    PubMed

  19. A novel and simple micro-irradiation technique for creating localized DNA double-strand breaks 査読有り 国際誌

    Suzuki Keiji, Yamauchi Motohiro, Oka Yasuyoshi, Suzuki Masatoshi, Yamashita Shunichi

    NUCLEIC ACIDS RESEARCH   38 巻 ( 12 ) 頁: e129   2010年7月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/nar/gkq226

    Web of Science

    PubMed

  20. Requirement of ATM-dependent pathway for the repair of a subset of DNA double strand breaks created by restriction endonucleases. 査読有り 国際誌

    Suzuki K, Takahashi M, Oka Y, Yamauchi M, Suzuki M, Yamashita S

    Genome integrity   1 巻 ( 1 ) 頁: 4 - 4   2010年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1186/2041-9414-1-4

    Scopus

    PubMed

  21. Paracrine Interactions Between Normal, but Not Cancer, Epithelial and Normal Mesenchymal Cells Attenuate Radiation-Induced DNA Damage 査読有り

    Saenko Vladimir A., Nakazawa Yuka, Rogounovitch Tatiana I., Suzuki Keiji, Mitsutake Norisato, Matsuse Michiko, Oka Yasuyoshi, Yamashita Shunichi

    RADIATION HEALTH RISK SCIENCES     頁: 294 - +   2009年

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  22. Higher-Order Chromatin Structure and Nontargeted Effects 査読有り

    Suzuki Keiji, Yamauchi Motohiro, Oka Yasuyoshi, Yamashita Shunichi

    RADIATION HEALTH RISK SCIENCES     頁: 123 - 126   2009年

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  23. Higher-Order Chromatin Structure and Nontargeted Effects 査読有り

    Keiji Suzuki, Motohiro Yamauchi, Yasuyoshi Oka, Shunichi Yamashita

    RADIATION HEALTH RISK SCIENCES     頁: 123 - 126   2009年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(国際会議プロシーディングス)   出版者・発行元:SPRINGER  

    Ionizing radiation causes deleterious effects in cells that have directly absorbed its energy as well as in those which are not exposed to radiation directly. The latter are often referred to as radiation-induced nontargeted effects. Radiation-induced genomic instability is one of those effects, and it is manifested as the expression of various delayed effects, such as delayed cell death, delayed chromosomal instability, and delayed mutagenesis. Because this instability accumulates genetic changes in the genome, it has been hypothesized to be a driving force to accelerate multistep carcinogenesis. Exposure to ionizing radiation causes double-strand breaks in DNA, which result in deletion of the genome through illegitimate rejoining of the broken ends. Recently, we found that large deletions could be transmitted in the progeny of cells Surviving ionizing radiation. As large deletions disrupt higher-order chromatin structure and chromatin codes, they possibly comprise potentially unstable chromatin regions, whose disintegration causes delayed manifestation of radiation-induced genomic instability. Our present study defines the molecular nature of DNA damage memory, which is associated with nontargeted effects.

    Web of Science

  24. Paracrine Interactions Between Normal, but Not Cancer, Epithelial and Normal Mesenchymal Cells Attenuate Radiation-Induced DNA Damage 査読有り

    Vladimir A. Saenko, Yuka Nakazawa, Tatiana I. Rogounovitch, Keiji Suzuki, Norisato Mitsutake, Michiko Matsuse, Yasuyoshi Oka, Shunichi Yamashita

    RADIATION HEALTH RISK SCIENCES     頁: 294 - +   2009年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(国際会議プロシーディングス)   出版者・発行元:SPRINGER  

    Developmentally, every tissue accommodates different types of cells, for example, epitheliocytes and stromal cells of mesenchymal origin in parenchymal organs. To gain insights into the particulars of radiation response, it is essential to evaluate possible cross talk between different cellular components of a tissue. This work addressed the reciprocal influence of normal human epithelial/mesenchymal cells interactions on the extent of radiation-induced DNA damage in comparison with epithelial cancer/normal mesenchymal cells. Individual or mixed epithelial/mesenchymal cell cultures, including primary human thyrocytes (PT), normal diploid fibroblasts, normal mammary epithelial or endothelial cells, and several human thyroid and breast cancer cell lines, or cell cultures after conditioned medium transfer, were tested for the number of gamma-H2AX foci as a measure of double-strand DNA breaks following exposure to gamma rays. In the mixed PT/fibroblast cultures, the number of gamma-H2AX foci was significantly lower in both types of cells as compared to individual cultures. Reciprocal conditioned medium transfer to individual counterpart cells before irradiation also resulted in the reduction in the number of gamma-H2AX foci in both PT and fibroblasts. The reciprocal DNA-protective effect was likewise observed in the endothelial cell/fibroblast but not in the epithelial cell/endotheliocyte systems. In contrast to medium conditioned on PT cells, conditioned medium collected from cancer cell lines did not establish a DNA-protected state in normal fibroblasts and vice versa. The results imply the existence of a soluble factor-mediated network of reciprocal interactions between normal epithelial and some types of mesenchymal cells that act in a paracrine manner to protect DNA from genotoxic stress.

    Web of Science

  25. Growth of persistent foci of DNA damage checkpoint factors is essential for amplification of G1 checkpoint signaling 査読有り 国際誌

    Yamauchi Motohiro, Oka Yasuyoshi, Yamamoto Masashi, Niimura Koichi, Uchida Motoyuki, Kodama Seiji, Watanabe Masami, Sekine Ichiro, Yamashita Shunichi, Suzuki Keiji

    DNA REPAIR   7 巻 ( 3 ) 頁: 405 - 417   2008年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.dnarep.2007.11.011

    Web of Science

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  26. Qualitative and quantitative analysis of phosphorylated ATM foci induced by low-dose ionizing radiation. 査読有り 国際誌

    Suzuki K, Okada H, Yamauchi M, Oka Y, Kodama S, Watanabe M

    Radiation research   165 巻 ( 5 ) 頁: 499 - 504   2006年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1667/RR3542.1

    Web of Science

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科研費 5

  1. DNA損傷部位特異的に集積する転写共役修復因子群を同定・評価する新規技術の開発

    研究課題/研究課題番号:19H04266  2019年4月 - 2022年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    橋本 悟, 寺林 健, 岡 泰由, 荻 朋男

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    担当区分:研究分担者 

    RNA合成酵素が転写伸長中にDNA損傷と衝突した際に生じていると考えられている、バックトラッキング(DNA損傷部位から転写と逆方向にRNA合成酵素がスライドする現象)の観察が可能となる新しい実験系を開発する。この実験系を用いて、転写と共役したDNA修復異常を来す各種疾患群の病態メカニズム解明を目指す。
    DNA損傷を修復する最初のステップは、DNA損傷の認識から始まる。この損傷認識機構の一つとして、転写中のRNAポリメラーゼが重要な役割を担っていることが知られているが、その詳細なメカニズムは不明である。その原因として、細胞内においてDNA損傷とRNAポリメラーゼが衝突したゲノム上における部位特異的な現象を評価する実験系が無いためである。本研究ではDNA損傷に衝突したRNAポリメラーゼを評価する新しい実験系を開発し、RNAポリメラーゼによる損傷認識機構の解明を目的とし、DNA損傷認識機構の破綻に伴って生じるDNA修復異常疾患群の病態解明を目指す。
    前年度までに、光架橋オリゴを用いてゲノム上における時間・空間的に任意のDNA損傷を導入する実験系を開発している。この実験系を用い、導入したDNA架橋部位付近でのRNAポリメラーゼによるRNA合成を、RNA免疫沈降法にて検出することに成功した。しかしながら、開発した実験方法では検出感度が低いことが問題点として浮き上がった。
    また開発した実験系では、DNA架橋を導入する際に紫外線の照射が必要となっている。このため、架橋の導入に必要な紫外線量では細胞死の誘導が生じないことをを確認した。しかしながら、紫外線を使用しているため、DNAの酸化損傷が誘導されている可能性も否定できない。このため、可視光によるDNA損傷導入技術の開発を開始した。
    他にも、種々のDNA修復欠損病態モデルマウスの皮膚より角化細胞の樹立を行った。
    感度は低いが、DNA損傷導入部位でのRNAポリメラーゼの停止を検出する事が可能になったため。
    今後は、問題となっている実験評価系の感度を改善する。さらに光技術を用い、DNA架橋以外のDNA損傷を、ゲノム上の時間・空間特異的に作成する技術を開発する。また、マウスの皮膚角化細胞を用い、様々な条件下での遺伝子発現プロファイリングの比較を行い、病態の違い、特に発癌リスクの違いを検証する。

  2. DNA損傷応答蛋白質の網羅的インタラクトーム解析

    研究課題/研究課題番号:18K11639  2018年4月 - 2021年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    黒谷 賢一, 岡 泰由, 荻 朋男, 嶋田 繭子, 唐田 清伸

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    担当区分:研究分担者 

    DNA損傷応答 (DDR)はゲノムの安定化に極めて重要な反応である。DDR蛋白質の細胞内での機能を理解するためには、蛋白質-蛋白質間の相互作用ネットワークを詳細に知る必要がある。本研究では、精密質量分析装置を利用した、ヒト細胞におけるDDR蛋白質のインタラクトーム解析を実施する。本研究成果の一つとして、DNA損傷後に、RNAポリメラーゼIIの最大サブユニットであるPOLR2A/RPB1と相互作用する因子を複数個同定した。
    DNA損傷応答 (DDR)はゲノムの安定化維持機構に極めて重要な役割を持っている。事実、DDR機構の破綻は、成長発達障害、高発がん性、神経変性、早期老化などの様々な疾患の発症に関係していることが知られている。本研究で実施した、DNA損傷誘導後の精密質量分析装置を利用したインタラクトーム解析は、未解明のDDR分子機序の一端を解明したという点において、学術的に優れた成果であったと言える。

  3. プロテオーム解析によるDNA損傷応答システムの破綻により生じる疾患発症因子の同定

    研究課題/研究課題番号:18H03372  2018年4月 - 2021年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    岡 泰由, 荻 朋男

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17550000円 ( 直接経費:13500000円 、 間接経費:4050000円 )

    DNA損傷応答 (DNA damage response, DDR)システムの破綻によって、ヒトでは様々な病態を示す遺伝性疾患を発症することが知られているが、依然として、疾患発症原因が不明なものが多く残されている。昨今の大規模ゲノム解析研究から、健常人のゲノムにも数多くの遺伝子変異が存在することが明らかにされてきた。エクソーム解析を行ったとしても、疾患原因遺伝子変異の絞り込みが困難なため、確定診断に至るのは20-30%程度といわれている。本研究の目的は、ゲノム解析結果とプロテオーム解析データを統合することで、ゲノム解析のみでは候補遺伝子を絞り込むことができなかった、DDRシステムの破綻によって発症した遺伝性疾患の発症因子を特定し、DDRシステムと多様な病態を示す遺伝性疾患との関連性を明らかにすることである。
    エクソーム解析のみでは候補遺伝子変異の絞り込みには至らなかった、DDRシステムの破綻によって発症することが知られているゼッケル症候群疑いと診断された患者由来の不死化血球系細胞について、プロテオーム解析を実施した。その結果、核酸代謝関連酵素の蛋白質発現が健常人由来細胞と比較して顕著に低下していること、当該蛋白質が細胞内で相互作用している因子の発現量が低下していることが明らかとなった。エクソーム解析では、当該遺伝子の病的変異の同定には至らなかったため、全ゲノム解析ならびにRNA-seq解析を実施した。その結果、当該遺伝子イントロン深部に疾患発症に関連することが予想される変異を同定し、その領域を含んだ異常スプライシング産物が患者細胞特異的に合成されていることを見出した。
    これまでに、エクソーム解析のみでは候補遺伝子変異の絞り込みには至らなかった、DDRシステムの破綻によって発症したことが疑われる症例について、プロテオーム解析により疾患発症の原因となり得る候補因子を絞り込み、疾患発症関連因子の蛋白質発現低下に加えて、細胞内で疾患発症関連因子と複合体を形成することで安定化している蛋白質についても発現量の低下を検出することができている。さらに、全ゲノム解析とRNA-seq解析により、当該遺伝子のイントロン深部に病的変異を見出し、異常スプライシング産物が患者細胞において合成されていることを明らかとしたため。
    プロテオーム解析により絞り込みに成功した症例については、患者細胞において、核酸代謝酵素機能低下の有無を、分子生物学的実験手法を用いて明らかにする。エクソーム解析のみでは候補遺伝子変異の絞り込みには至らなかった、DDRシステムの破綻によって発症したことが疑われる症例について、引き続きプロテオーム解析を実施する。DDRシステムの破綻によって発症したことが疑われる症例の追加収集を行う。

  4. DNA二本鎖切断修復機構に関与する機能未知の小頭症新規責任因子の分子機能解析

    研究課題/研究課題番号:17H01877  2017年4月 - 2020年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    中沢 由華, 岡 泰由, 荻 朋男

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    担当区分:研究分担者 

    我々は、DNA修復機構の障害により発症する遺伝性疾患のうち、共通する病態の1つである小頭症に着目して既存症例の解析を行った結果、いくつかの疾患原因遺伝子変異の同定に至った。疾患モデルマウスを作製して解析を行っても、期待された表現型を示さないことが多いため、DNA損傷負荷をかけるために2重変異マウスを作製して解析を進めた。この結果、小頭症や神経変性を発症するメカニズムとして、DNA損傷により転写が阻害される事が原因であるとの新たな知見を得た。RNAポリメラーゼはDNA損傷箇所で停止するとユビキチン化修飾を受けるが、これが障害されることで、コケイン症候群やその関連疾患を発症すると考えられた。
    DNA 損傷応答・DNA 修復機構の先天的な異常により、ゲノムが不安定化することで発症する様々な遺伝性疾患が知られている。これらの疾患では小頭症を示す症例が多く、鑑別診断が重要である。今回、収集した症例のゲノム解析などから、いくつかのDNA修復機構に新規の疾患原因変異を同定した。モデルマウスの解析から、コケイン症候群などで観察される小頭症と神経変性を説明可能な転写と共役したDNA修復機構の分子メカニズムの詳細が明らかにされた。

  5. DNA二本鎖間の架橋修復を指標とした新規の小頭症原因遺伝子変異の探索

    研究課題/研究課題番号:16K21084  2016年4月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  若手研究(B)

    岡 泰由

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:3900000円 ( 直接経費:3000000円 、 間接経費:900000円 )

    本研究の目的は、ゲノムの安定化維持機構の破綻により発症する遺伝性疾患患者から、新規の疾患発症関連遺伝子を同定することである。ゲノム安定化維持機構の破綻によって発症した遺伝性疾患患者の主徴の一つとして小頭症が知られている。そこで、先天性小頭症患者の次世代ゲノム解析を実施した結果、DNA二本鎖間架橋の原因となり得るアルデヒドの代謝関連酵素に変異を見出した。
    ゲノム安定化維持機構に異常を持った劣性遺伝性疾患の臨床像として小頭症を呈する患者群に着目し、ICL修復との関連性から新規の原因遺伝子変異を探すというアプローチは前例がなく、斬新である。本研究では、ゲノムの不安定化により発症した新規の劣性遺伝性疾患の発症原因となる候補遺伝子変異を同定しており、小頭症発症の詳細な分子メカニズムの解明に繋がることが期待される。

産業財産権 1

  1. 造血不全、発育遅滞、高発がん性、精神機能障害のモデル動物

    荻朋男/岡泰由

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    出願番号:特願2020-166756号  出願日:2020年10月

    出願国:国内  

 

担当経験のある科目 (本学) 4

  1. 自然環境と人間

    2021

  2. 基盤医科学実習ベーシックトレーニング

    2021

  3. 自然環境と人間

    2020

  4. 基盤医科学実習ベーシックトレーニング

    2020

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    ヒト細胞を用いたDNA修復蛋白質の局在化の検討