2023/09/10 更新

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キムラ ヤスアキ
木村 康明
KIMURA Yasuaki
所属
大学院理学研究科 理学専攻 化学 准教授
大学院担当
大学院理学研究科
学部担当
理学部 化学科
職名
准教授

学位 1

  1. 博士(薬学) ( 2013年3月   東京大学 ) 

研究キーワード 5

  1. 創薬化学

  2. ケミカルバイオロジー

  3. RNA

  4. 核酸化学

  5. 核酸医薬

研究分野 3

  1. ライフサイエンス / 薬系化学、創薬科学

  2. ナノテク・材料 / 生体化学

  3. ナノテク・材料 / ケミカルバイオロジー

経歴 8

  1. 名古屋大学   大学院理学研究科   専任講師

    2020年7月 - 2022年5月

  2. 名古屋大学   大学院理学研究科   准教授

    2022年6月 - 現在

  3. 名古屋大学   高等研究院   講師(兼任)

    2020年7月 - 2022年5月

  4. 名古屋大学   高等研究院   助教

    2017年6月 - 2020年6月

  5. 名古屋大学大学院   理学研究科   助教

    2015年7月 - 2020年6月

  6. 東京大学大学院   薬学系研究科   特任助教

    2015年4月 - 2015年6月

  7. ERATO金井触媒分子生命プロジェクト特任研究員   東京大大学院薬学系研究科

    2013年4月 - 2015年6月

  8. 日本学術振興会特別研究員(DC1)

    2010年4月 - 2013年3月

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学歴 1

  1. 東京大学大学院   薬学系研究科   分子薬学専攻

    2008年4月 - 2013年3月

所属学協会 4

  1. 日本核酸医薬学会

  2. 日本核酸化学会

  3. 日本化学会

  4. 日本ケミカルバイオロジー学会

受賞 2

  1. 日本核酸化学会 大塚賞

    2018年11月  

    木村康明

  2. 大津会議アワードフェロー

    2011年10月   公益財団法人MSD生命科学財団  

    木村康明

 

論文 46

  1. Topological capture of mRNA for silencing gene expression.

    Lyu F, Tomita T, Abe N, Hiraoka H, Hashiya F, Nakashima Y, Kajihara S, Tomoike F, Shu Z, Onizuka K, Kimura Y, Abe H

    Chemical communications (Cambridge, England)     2023年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1039/d2cc06189a

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  2. The Effect of gamma Phosphate Modified Deoxynucleotide Substrates on PCR Activity and Fidelity

    Hashiya Fumitaka, Murase Hirotaka, Chandela Akash, Hiraoka Haruka, Inagaki Masahito, Nakashima Yuko, Abe Naoko, Nakamura Mayu, Terai Goro, Kimura Yasuaki, Ando Kaori, Oka Natsuhisa, Asai Kiyoshi, Abe Hiroshi

    CHEMBIOCHEM   24 巻 ( 14 ) 頁: e202200572   2023年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ChemBioChem  

    Controlling PCR fidelity is an important issue for molecular biology and high-fidelity PCR is essential for gene cloning. In general, fidelity control is achieved by protein engineering of polymerases. In contrast, only a few studies have reported controlling fidelity using chemically modified nucleotide substrates. In this report, we synthesized nucleotide substrates possessing a modification on Pγ and evaluated the effect of this modification on PCR fidelity. One of the substrates, nucleotide tetraphosphate, caused a modest decrease in Taq DNA polymerase activity and the effect on PCR fidelity was dependent on the type of mutation. The use of deoxyadenosine tetraphosphate enhanced the A : T→G : C mutation dramatically, which is common when using Taq polymerase. Conversely, deoxyguanosine tetraphosphate (dG4P) suppressed this mutation but increased the G : C→A : T mutation during PCR. Using an excess amount of dG4P suppressed both mutations successfully and total fidelity was improved.

    DOI: 10.1002/cbic.202200572

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  3. Cap analogs with a hydrophobic photocleavable tag enable facile purification of fully capped mRNA with various cap structures

    Inagaki Masahito, Abe Naoko, Li Zhenmin, Nakashima Yuko, Acharyya Susit, Ogawa Kazuya, Kawaguchi Daisuke, Hiraoka Haruka, Banno Ayaka, Meng Zheyu, Tada Mizuki, Ishida Tatsuma, Lyu Pingxue, Kokubo Kengo, Murase Hirotaka, Hashiya Fumitaka, Kimura Yasuaki, Uchida Satoshi, Abe Hiroshi

    NATURE COMMUNICATIONS   14 巻 ( 1 ) 頁: 2657   2023年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nature Communications  

    Starting with the clinical application of two vaccines in 2020, mRNA therapeutics are currently being investigated for a variety of applications. Removing immunogenic uncapped mRNA from transcribed mRNA is critical in mRNA research and clinical applications. Commonly used capping methods provide maximum capping efficiency of around 80–90% for widely used Cap-0- and Cap-1-type mRNAs. However, uncapped and capped mRNA possesses almost identical physicochemical properties, posing challenges to their physical separation. In this work, we develop hydrophobic photocaged tag-modified cap analogs, which separate capped mRNA from uncapped mRNA by reversed-phase high-performance liquid chromatography. Subsequent photo-irradiation recovers footprint-free native capped mRNA. This approach provides 100% capping efficiency even in Cap-2-type mRNA with versatility applicable to 650 nt and 4,247 nt mRNA. We find that the Cap-2-type mRNA shows up to 3- to 4-fold higher translation activity in cultured cells and animals than the Cap-1-type mRNA prepared by the standard capping method.

    DOI: 10.1038/s41467-023-38244-8

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  4. mRNAの完全化学合成を可能とする化学的キャップ化法の開発

    阿部 洋, 小川 和哉, 阿部 奈保子, 木村 康明

    MEDCHEM NEWS   33 巻 ( 2 ) 頁: 75 - 78   2023年5月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:公益社団法人 日本薬学会  

    近年、新型コロナウイルス感染症においてmRNAワクチンが大きな成功を収めた。しかし、mRNAワクチンは、mRNAの生体内不安定性等による活性の低下が課題としてあげられる。そこで、安定性向上が見込まれる化学修飾をmRNAに導入することが効果的であるが、それを実現するための汎用的合成法は存在しない。本研究ではmRNAへの化学修飾の導入の障壁となる酵素法を回避したmRNAの完全化学合成法を開発した。本手法では、mRNAに対して位置特異的な化学修飾の導入が可能であり、適切な化学修飾パターンにより翻訳活性と安定性の最大化が可能となる。本稿では、完全化学合成法の開発経緯、完全化学合成法による化学修飾mRNAの構造活性相関および本手法で合成したmRNAがんワクチンの治療効果について解説する。

    DOI: 10.14894/medchem.33.2_75

    CiNii Research

  5. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF NMDI14 DERIVATIVES AS ANTI-MESOTHELIOMA AGENTS 国際誌

    Hong Nhung Nguyen, Suzuki Koya, Kimura Yasuaki, Hirokawa Takatsugu, Murakami-Tonami Yuko, Abe Hiroshi

    HETEROCYCLES   100 巻 ( 2 ) 頁: 253 - 266   2020年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Heterocycles  

    Mesothelioma is a severe tumor formed in pleura and peritoneum, for which no useful molecular-targeting therapy is available. We synthesized several derivatives of NMDI14, which is a reported inhibitor for non-sense mediated mRNA decay, and evaluated the activity of the NMDI14 derivatives as potential anti-mesothelioma agents. Some of the synthesized compounds showed promising activity in terms of cytotoxicity toward mesothelioma model cells and promotion of GAS5 expression selectively in mesothelioma cells. These results indicate that the NMDI14 derivatives may be useful for further developing clinically effective anti-mesothelioma drugs.

    DOI: 10.3987/COM-19-14191

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  6. Intracellular Delivery of Antisense DNA and siRNA with Amino Groups Masked with Disulfide Units 国際誌

    Shu Zhaoma, Ota Azumi, Takayama Yukiya, Katsurada Yuri, Kusamori Kosuke, Abe Naoko, Nakamoto Kosuke, Tomoike Fumiaki, Tada Seiichi, Ito Yoshihiro, Nishikawa Makiya, Kimura Yasuaki, Abe Hiroshi

    CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN   68 巻 ( 2 ) 頁: 129 - 132   2020年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  7. Intracellular Delivery of Antisense DNA and siRNA with Amino Groups Masked with Disulfide Units. 国際誌

    Shu Z, Ota A, Takayama Y, Katsurada Y, Kusamori K, Abe N, Nakamoto K, Tomoike F, Tada S, Ito Y, Nishikawa M, Kimura Y, Abe H

    Chemical & pharmaceutical bulletin   68 巻 ( 2 ) 頁: 129 - 132   2020年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Chemical & pharmaceutical bulletin  

    Efficient methods for delivery of antisense DNA or small interfering RNA (siRNA) are highly needed. Cationic materials, which are conventionally used for anionic oligonucleotide delivery, have several drawbacks, including aggregate formation, cytotoxicity and a low endosome escape efficiency. In this report a bio-reactive mask (i.e., disulfide unit) for cationic amino groups was introduced, and the mask was designed such that it was removed at the target cell surface. Insolubility and severe cellular toxicity caused by exposed cationic groups are avoided when using the mask. Moreover, the disulfide unit used to mask the cationic group enabled direct delivery of oligonucleotides to the cell cytosol. The molecular design reported is a promising approach for therapeutic applications.

    DOI: 10.1248/cpb.c19-00811

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    CiNii Research

  8. Disulfide-Unit Conjugation Enables Ultrafast Cytosolic Internalization of Antisense DNA and siRNA. 国際誌

    Shu Z, Tanaka I, Ota A, Fushihara D, Abe N, Kawaguchi S, Nakamoto K, Tomoike F, Tada S, Ito Y, Kimura Y, Abe H

    Angewandte Chemie (International ed. in English)   58 巻 ( 20 ) 頁: 6611 - 6615   2019年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Angewandte Chemie - International Edition  

    Development of intracellular delivery methods for antisense DNA and siRNA is important. Previously reported methods using liposomes or receptor-ligands take several hours or more to deliver oligonucleotides to the cytoplasm due to their retention in endosomes. Oligonucleotides modified with low molecular weight disulfide units at a terminus reach the cytoplasm 10 minutes after administration to cultured cells. This rapid cytoplasmic internalization of disulfide-modified oligonucleotides suggests the existence of an uptake pathway other than endocytosis. Mechanistic analysis revealed that the modified oligonucleotides are efficiently internalized into the cytoplasm through disulfide exchange reactions with the thiol groups on the cellular surface. This approach solves several critical problems with the currently available methods for enhancing cellular uptake of oligonucleotides and may be an effective approach in the medicinal application of antisense DNA and siRNA.

    DOI: 10.1002/anie.201900993

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  9. Synthesis of nucleoside oligophosphates by electrophilic activation of phosphorothioate 査読有り

    Hasegawa Shogo, Inagaki Masahito, Kato Shunichi, Li Zhenmin, Kimura Yasuaki, Abe Hiroshi

    ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY   21 巻 ( 19 ) 頁: 3997 - 4001   2023年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Organic and Biomolecular Chemistry  

    We herein report a new synthetic method for nucleoside oligophosphates based on electrophilic activation of 5′-phosphorothioate nucleotides. The treatment of phosphorothioate with 2,4-dinitrochlorobenzene (DNCB) efficiently afforded the key activated species, electrophilic thioester nucleotides (EPT-Ns), which were coupled with various phosphate reagents to afford the target nucleoside oligophosphates, including an mRNA cap analog.

    DOI: 10.1039/d2ob02260e

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  10. A 2 & PRIME;-modified uridine analog, 2'-O-(methylthiomethoxy)methyl uridine, for siRNA applications

    Lyu Fangjie, An Seongjin, Kobayashi Yoshiaki, Nomura Kohei, Baba Rintaro, Abe Naoko, Hiraoka Haruka, Hashiya Fumitaka, Shu Zhaoma, Ui-Tei Kumiko, Kimura Yasuaki, Abe Hiroshi

    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS   74 巻   頁: 128939 - 128939   2022年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters  

    The medicinal applications of siRNAs have been intensively examined but are still hindered by their low molecular stability under biological conditions and off-target effects, etc. The introduction of chemical modifications to the nucleoside is a promising strategy for solving these limitations. Herein, we describe the development of a new uridine analog, U*, that has a (methylthiomethoxy)methoxy group at the 2′ position. The phosphoramidite reagent corresponding to U* was easily synthesized and the RNA oligonucleotides containing U* were stably prepared using a standard protocol for oligonucleotide synthesis. The introduction of U* into the siRNA resulted in positive or negative effects on the targeted gene silencing in a position-dependent manner, and the positive effects were attributed to the improved stability under biological conditions. The thermodynamic analysis of the U*-modified RNAs revealed a slight destabilization of the dsRNA, based depending on which U was strategically utilized to restrain the off-target effects of the siRNA. This study describes a rare example of nucleoside analogs with a large substitution at the 2′-position in the context of an siRNA application and is informative for the development of other analogs to further improve the molecular properties of siRNAs for medicinal applications.

    DOI: 10.1016/j.bmcl.2022.128939

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  11. Cap analogs with a hydrophobic photocleavable tag enable facile purification of fully capped mRNA with various cap structures.

    Masahito Inagaki, Naoko Abe, Zhenmin Li, Yuko Nakashima, Susit Acharyya, Kazuya Ogawa, Daisuke Kawaguchi, Haruka Hiraoka, Ayaka Banno, Zheyu Meng, Mizuki Tada, Tatsuma Ishida, Pingxue Lyu, Kengo Kokubo, Hirotaka Murase, Fumitaka Hashiya, Yasuaki Kimura, Satoshi Uchida, Hiroshi Abe

        2022年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:American Chemical Society (ACS)  

    Removing immunogenic uncapped mRNA from in vitro transcribed mRNA is critical in mRNA research and clinical applications. Commonly used capping methods provide a maximum capping efficiency of around 80-90% for widely used Cap-0- and Cap-1-type mRNAs. However, uncapped and capped mRNA possesses almost identical physicochemical properties, posing challenges to their physical separation. Herein, we developed hydrophobic photocaged tag-modified cap analogs, which separated capped mRNA from uncapped mRNA by reversed-phase HPLC. Subsequent photo-irradiation recovers footprint-free native capped mRNA. This approach provided 100% capping efficiency even in Cap-2-type mRNA with versatility applicable to 650 nt and 4,247 nt mRNA. The Cap-2-type mRNA showed up to 3 to 4-fold higher translational activity in cultured cells and animals than mRNA prepared by the standard capping method. Notably, the purification process simultaneously removed immunogenic double-stranded mRNA, another major contaminant of in vitro transcribed mRNA, drastically reducing mRNA immunogenicity in cultured cells.

    DOI: 10.26434/chemrxiv-2022-vfjt6

  12. Development of Fluorophosphoramidate as a Biocompatibly Transformable Functional Group and its Application as a Phosphate Prodrug for Nucleoside Analogs 国際誌

    Yoshida Yuki, Zheng Ti, Tanabe Wataru, Tomoike Fumiaki, Hashiya Fumitaka, Suzuki Tetsuro, Hirota Shuto, Saiki Yuriko, Horii Akira, Hirayama Akiyoshi, Soga Tomoyosi, Kimura Yasuaki, Abe Hiroshi

    CHEMMEDCHEM   17 巻 ( 17 ) 頁: e202200188   2022年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ChemMedChem  

    Synthetic phosphate-derived functional groups are important for controlling the function of bioactive molecules in vivo. Herein we describe the development of a new type of biocompatible phosphate analog, a fluorophosphoramidate (FPA) functional group that has characteristic P−F and P−N bonds. We found that FPA with a primary amino group was relatively unstable in aqueous solution and was converted to a monophosphate, while FPA with a secondary amino group was stable. Furthermore, by improving the molecular design of FPA, we developed a reaction in which a secondary amino group is converted to a primary amino group in the intracellular environment and clarified that the FPA group functions as a phosphate prodrug of nucleoside. Various FPA-gemcitabine derivatives were synthesized and their toxicity to cancer cells were evaluated. One of the FPA-gemcitabine derivatives showed superior toxicity compared with gemcitabine and its ProTide prodrug, which methodology is widely used in various nucleoside analogs, including anti-cancer and anti-virus drugs.

    DOI: 10.1002/cmdc.202200188

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  13. Complete Chemical Synthesis of Minimal Messenger RNA by Efficient Chemical Capping Reaction 国際誌

    Abe Naoko, Imaeda Akihiro, Inagaki Masahito, Li Zhenmin, Kawaguchi Daisuke, Onda Kaoru, Nakashima Yuko, Uchida Satoshi, Hashiya Fumitaka, Kimura Yasuaki, Abe Hiroshi

    ACS CHEMICAL BIOLOGY   17 巻 ( 6 ) 頁: 1308 - 1314   2022年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ACS Chemical Biology  

    Site-specific chemical modification of mRNA can improve its translational efficiency and stability. For this purpose, it is desirable to develop a complete chemical synthesis method for chemically modified mRNA. The key is a chemical reaction that introduces a cap structure into the chemically synthesized RNA. In this study, we developed a fast and quantitative chemical capping reaction between 5′-phosphorylated RNA and N7-methylated GDP imidazolide in the presence of 1-methylimidazole in the organic solvent dimethyl sulfoxide. It enabled quantitative preparation of capping RNA within 3 h. We prepared chemically modified 107-nucleotide mRNAs, including N6-methyladenosine, insertion of non-nucleotide linkers, and 2′-O-methylated nucleotides at the 5′ end and evaluated their effects on translational activity in cultured HeLa cells. The results showed that mRNAs with non-nucleotide linkers in the untranslated regions were sufficiently tolerant to translation and that mRNAs with the Cap_2 structure had higher translational activity than those with the Cap_0 structure.

    DOI: 10.1021/acschembio.1c00996

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  14. Antisense Oligonucleotide Modified with Disulfide Units Induces Efficient Exon Skipping in mdx Myotubes through Enhanced Membrane Permeability and Nucleus Internalization 国際誌

    Hiraoka Haruka, Shu Zhaoma, Tri Le Bao, Masuda Keiko, Nakamoto Kosuke, Fangjie Lyu, Abe Naoko, Hashiya Fumitaka, Kimura Yasuaki, Shimizu Yoshihiro, Veedu Rakesh N., Abe Hiroshi

    CHEMBIOCHEM   22 巻 ( 24 ) 頁: 3437 - 3442   2021年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ChemBioChem  

    We have found that antisense oligonucleotides and siRNA molecules modified with repeat structures of disulfide units can be directly introduced into the cytoplasm and exhibit a suppressive effect on gene expression. In this study, we analyzed the mechanism of cellular uptake of these membrane-permeable oligonucleotides (MPONs). Time-course analysis by confocal microscopy showed that the uptake of MPONs from the plasma membrane to the cytoplasm reached 50 % of the total uptake in about 5 min. In addition, analysis of the plasma membrane proteins to which MPONs bind, identified several proteins, including voltage-dependent anion channel. Next, we analyzed the behavior of MPONs in the cell and found them to be abundant in the nucleus as early as 24 h after addition with the amount increasing further after 48 and 72 h. The amount of MPONs was 2.5-fold higher than that of unmodified oligonucleotides in the nucleus after 72 h. We also designed antisense oligonucleotides and evaluated the effect of MPONs on mRNA exon skipping using DMD model cells; MPONs caused exon skipping with 69 % efficiency after 72 h, which was three times higher than the rate of the control. In summary, the high capacity for intracytoplasmic and nuclear translocation of MPONs is expected to be useful for therapeutic strategies targeting exon skipping.

    DOI: 10.1002/cbic.202100413

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  15. Completely Chemically Synthesized Long DNA Can be Transcribed in Human Cells

    Yamaoka Kazuki, Oikawa Ryota, Abe Naoko, Nakamoto Kosuke, Tomoike Fumiaki, Hashiya Fumitaka, Kimura Yasuaki, Abe Hiroshi

    CHEMBIOCHEM   22 巻 ( 23 ) 頁: 3273 - 3276   2021年12月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ChemBioChem  

    Chemical ligation reaction of DNA is useful for the construction of long functional DNA using oligonucleotide fragments that are prepared by solid phase chemical synthesis. However, the unnatural linkage structure formed by the ligation reaction generally impairs the biological function of the resulting ligated DNA. We achieved the complete chemical synthesis of 78 and 258 bp synthetic DNAs via multiple chemical ligation reactions with phosphorothioate and haloacyl-modified DNA fragments. The latter synthetic DNA, coding shRNA for luciferase genes with a designed truncated SV promoter sequence, successfully induced the expected gene silencing effect in HeLa cells.

    DOI: 10.1002/cbic.202100312

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  16. Structure, Synthesis and Inhibition Mechanism of Nucleoside Analogues as HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) 査読有り 国際誌

    Yoshida Yuki, Honma Masakazu, Kimura Yasuaki, Abe Hiroshi

    CHEMMEDCHEM   16 巻 ( 5 ) 頁: 743 - 766   2021年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ChemMedChem  

    Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is caused by infection with the human immunodeficiency virus (HIV). Although treatments against HIV infection are available, AIDS remains a serious disease that causes many deaths annually. Although a variety of anti-HIV drugs have been synthesized and marketed to treat HIV-infected patients, nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), which mimic nucleosides, are used extensively and remain a subject of interest to medicinal chemists. However, HIV has acquired drug resistance against NRTIs, and thus the struggle to find novel therapies continues. In this review, we trace the trajectory of NRTIs, focusing on the synthesis, mechanisms of action and applications of NRTIs that have been developed.

    DOI: 10.1002/cmdc.202000695

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    その他リンク: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/cmdc.202000695

  17. 化学修飾核酸の合成と核酸医薬への応用

    野村 浩平, 村瀬 裕貴, 中本 航介, 木村 康明, 阿部 奈保子, 安 成鎮, 小林 芳明, 程 久美子, 阿部 洋

    日本薬学会年会要旨集   141年会 巻   頁: 27V05 - pm02S   2021年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

  18. Phosphorothioate Modification of mRNA Accelerates the Rate of Translation Initiation to Provide More Efficient Protein Synthesis 査読有り 国際誌

    Kawaguchi Daisuke, Kodama Ayumi, Abe Naoko, Takebuchi Kei, Hashiya Fumitaka, Tomoike Fumiaki, Nakamoto Kosuke, Kimura Yasuaki, Shimizu Yoshihiro, Abe Hiroshi

    ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION   59 巻 ( 40 ) 頁: 17403 - 17407   2020年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Angewandte Chemie - International Edition  

    Messenger RNAs (mRNAs) with phosphorothioate modification (PS-mRNA) to the phosphate site of A, G, C, and U with all 16 possible combinations were prepared, and the translation reaction was evaluated using an E. coli cell-free translation system. Protein synthesis from PS-mRNA increased in 12 of 15 patterns when compared with that of unmodified mRNA. The protein yield increased 22-fold when the phosphorothioate modification at A/C sites was introduced into the region from the 5′-end to the initiation codon. Single-turnover analysis of PS-mRNA translation showed that phosphorothioate modification increases the number of translating ribosomes, thus suggesting that the rate of translation initiation (rate of ribosome complex formation) is positively affected by the modification. The method provides a new strategy for improving translation by using non-natural mRNA.

    DOI: 10.1002/anie.202007111

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    その他リンク: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/anie.202007111

  19. Free-Energy Calculation of Ribonucleic Inosines and Its Application to Nearest-Neighbor Parameters 査読有り 国際誌

    Sakuraba Shun, Iwakiri Junichi, Hamada Michiaki, Kameda Tomoshi, Tsuji Genichiro, Kimura Yasuaki, Abe Hiroshi, Asai Kiyoshi

    JOURNAL OF CHEMICAL THEORY AND COMPUTATION   16 巻 ( 9 ) 頁: 5923 - 5935   2020年9月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Journal of Chemical Theory and Computation  

    Can current simulations quantitatively predict the stability of ribonucleic acids (RNAs)? In this research, we apply a free-energy perturbation simulation of RNAs containing inosine, a modified ribonucleic base, to the derivation of RNA nearest-neighbor parameters. A parameter set derived solely from 30 simulations was used to predict the free-energy difference of the RNA duplex with a mean unbiased error of 0.70 kcal/mol, which is a level of accuracy comparable to that obtained with parameters derived from 25 experiments. We further show that the error can be lowered to 0.60 kcal/mol by combining the simulation-derived free-energy differences with experimentally measured differences. This protocol can be used as a versatile method for deriving nearest-neighbor parameters of RNAs with various modified bases.

    DOI: 10.1021/acs.jctc.0c00270

    Web of Science

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  20. Chemically synthesized circular RNAs with phosphoramidate linkages enable rolling circle translation 査読有り 国際誌

    Nakamoto Kosuke, Abe Naoko, Tsuji Genichiro, Kimura Yasuaki, Tomoike Fumiaki, Shimizu Yoshihiro, Abe Hiroshi

    CHEMICAL COMMUNICATIONS   56 巻 ( 46 ) 頁: 6217 - 6220   2020年6月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Chemical Communications  

    Circular RNA without a stop codon enables rolling circle translation. To produce circular RNAs, we carried out one-pot chemical synthesis of circular RNA from RNA fragments with the use of an EDC/HOBt-based chemical ligation reaction. The synthesized circular RNAs acted as translation templates, despite the presence of unnatural phosphoramidate linkages.

    DOI: 10.1039/d0cc02140g

    Web of Science

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  21. Translational control by secondary-structure formation in mRNA in a eukaryotic system 査読有り 国際誌

    Kawaguchi Daisuke, Shimizu Saaya, Abe Naoko, Hashiya Fumitaka, Tomoike Fumiaki, Kimura Yasuaki, Abe Hiroshi

    NUCLEOSIDES NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS   39 巻 ( 1-3 ) 頁: 195 - 203   2020年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids  

    Eukaryotic mRNA has a cap structure at the 5′ end and a poly(A) tail at the 3′ end. The cap and poly(A) tail form a complex with multiple translation factors, and mRNA forms a circularized structure called a closed-loop model. This circularized structure reportedly not only stabilizes mRNA but also promotes ribosome recycling during translation, which improves translation efficiency. We designed an artificial mRNA that forms a circularized structure without a cap structure and poly(A) tail and found that its translational efficiency was improved compared with that of a sequence without the circularized structure in a eukaryotic translation system.

    DOI: 10.1080/15257770.2019.1671593

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  22. A robust model for quantitative prediction of the silencing efficacy of wild-type and A-to-I edited miRNAs 査読有り 国際誌

    Tian Shen, Terai Goro, Kobayashi Yoshiaki, Kimura Yasuaki, Abe Hiroshi, Asai Kiyoshi, Ui-Tei Kumiko

    RNA BIOLOGY   17 巻 ( 2 ) 頁: 264 - 280   2020年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:RNA Biology  

    MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNAs that play essential roles in the regulation of gene function by a mechanism known as RNA silencing. In a previous study, we revealed that miRNA-mediated silencing efficacy is correlated with the combinatorial thermodynamic properties of the miRNA seed–target mRNA duplex and the 5´-terminus of the miRNA duplex, which can be predicted using ‘miScore’. In this study, a robust refined-miScore was developed by integrating the thermodynamic properties of various miRNA secondary structures and the latest thermodynamic parameters of wobble base-pairing, including newly established parameters for I:C base pairing. Through repeated random sampling and machine learning, refined-miScore models calculated with either melting temperature (Tm) or free energy change (ΔG) values were successfully built and validated in both wild-type and adenosine-to-inosine edited miRNAs. In addition to the previously reported contribution of the seed–target duplex and 5´-terminus region, the refined-miScore suggests that the central and 3´-terminus regions of the miRNA duplex also play a role in the thermodynamic regulation of miRNA-mediated silencing efficacy.

    DOI: 10.1080/15476286.2019.1678364

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  23. Intracellular build-up RNAi with single-strand circular RNAs as siRNA precursors 査読有り 国際誌

    Kimura Yasuaki, Shu Zhaoma, Ito Mika, Abe Naoko, Nakamoto Kosuke, Tomoike Fumiaki, Shuto Satoshi, Ito Yoshihiro, Abe Hiroshi

    CHEMICAL COMMUNICATIONS   56 巻 ( 3 ) 頁: 466 - 469   2020年1月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Royal Society of Chemistry ({RSC})  

    We herein report a new approach for RNA interference, so-called "build-up RNAi" approach, where single-strand circular RNAs with a photocleavable unit or disulfide moiety were used as siRNA precursors. The advantages of using these circular RNA formats for RNAi were presented in aspects of immunogenicity and cellular uptake.

    DOI: 10.1039/c9cc04872c

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  24. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF NMDI14 DERIVATIVES AS ANTI-MESOTHELIOMA AGENTS 査読有り 国際誌

    Hong Nhung Nguyen, Suzuki Koya, Kimura Yasuaki, Hirokawa Takatsugu, Murakami-Tonami Yuko, Abe Hiroshi

    Heterocycles   100 巻 ( 2 ) 頁: 253 - 266   2020年1月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  25. N-6-methyl adenosine in siRNA evades immune response without reducing RNAi activity 査読有り 国際誌

    Imaeda Akihiro, Tomoike Fumiaki, Hayakawa Mayu, Nakamoto Kosuke, Kimura Yasuaki, Abe Naoko, Abe Hiroshi

    NUCLEOSIDES NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS   38 巻 ( 12 ) 頁: 972 - 979   2019年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Taylor & Francis  

    PMID: 31298608

    DOI: 10.1080/15257770.2019.1641205

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  26. Intracellular delivery of Antisense DNA and siRNA with amino groups masked with disulfide units 査読有り 国際誌

    Zhaoma Shu, Azumi Ota, Yukiya Takayama, Yuri Katsurada, Kosuke Kusamori, Naoko Abe, Kosuke Nakamoto, Fumiaki Tomoike, Seiichi Tada, Yoshihiro Ito, Makiya Nishikawa, Yasuaki Kimura, Hiroshi Abe

    Chemical and Pharmaceutical Bulletins   68 巻 ( 2 ) 頁: 129 - 132   2019年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  27. Disulfide‐Unit Conjugation Enables Ultrafast Cytosolic Internalization of Antisense DNA and siRNA 査読有り 国際誌

    Zhaoma Shu, Iku Tanaka, Azumi Ota, Daichi Fushihara, Naoko Abe, Saki Kawaguchi, Kosuke Nakamoto, Fumiaki Tomoike, Seiichi Tada, Yoshihiro Ito, Yasuaki Kimura, Hiroshi Abe

    Angewandte Chemie   131 巻 ( 20 ) 頁: 6683   2019年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Wiley  

    DOI: 10.1002/ange.201900993

  28. A Covalent Inhibitor for Glutathione S-Transferase Pi (GSTP(1-1)) in Human Cells 査読有り 国際誌

    Shishido Yuko, Tomoike Fumiaki, Kuwata Keiko, Fujikawa Haruka, Sekido Yoshitaka, Murakami-Tonami Yuko, Kameda Tomoshi, Abe Naoko, Kimura Yasuaki, Shuto Satoshi, Abe Hiroshi

    CHEMBIOCHEM   20 巻 ( 7 ) 頁: 900 - 905   2019年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:ChemBioChem  

    Glutathione S-transferase π (GSTP 1-1 ) is overexpressed in many types of cancer and is involved in drug resistance. Therefore, GSTP 1-1 is an important target in cancer therapy, and many GST inhibitors have been reported. We had previously developed an irreversible inhibitor, GS-ESF, as an effective GST inhibitor; however, its cellular permeability was too low for it to be used in inhibiting intracellular GST. We have now developed new irreversible inhibitors by introducing sulfonyl fluoride (SF) into chloronitrobenzene (CNB). The mechanism of action was revealed to be that CNBSF first reacts with glutathione (GSH) through an aromatic substitution in the cell, then the sulfonyl group on the GSH conjugate with CNBSF reacts with Tyr108 of GST to form a sulfonyl ester bond. Our new inhibitor irreversible inhibited GSTP 1-1 both in vitro and in cellulo with a long duration of action.

    DOI: 10.1002/cbic.201800671

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    その他リンク: http://orcid.org/0000-0002-3609-602X

  29. 膜透過性を有するGST共有結合性阻害剤の開発

    友池 史明, 宍戸 裕子, 藤川 遥加, 木村 康明, 桑田 啓子, 村上 優子, 福井 健二, 関戸 好孝, 矢野 貴人, 亀田 倫史, 周東 智, 阿部 洋

    日本薬学会年会要旨集   139年会 巻 ( 2 ) 頁: 80 - 80   2019年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

  30. ウイルスタンパク質の活性をトリガーとした新規不可逆阻害剤の開発 査読有り

    福井 竜介, 新美 結士, 片倉 秀雄, 鈴木 哲郎, 村上 努, 児玉 栄一, 木村 康明, 阿部 洋

    日本薬学会年会要旨集   139年会 巻 ( 2 ) 頁: 103 - 103   2019年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

  31. Nearest-neighbor parameter for inosine-cytosine pairs through a combined experimental and computational approach 査読有り 国際誌

    Shun Sakuraba, Junichi Iwakiri, Michiaki Hamada, Tomoshi Kameda, Genichiro Tsuji, Yasuaki Kimura, Hiroshi Abe, Kiyoshi Asai

        2018年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cold Spring Harbor Laboratory  

    DOI: 10.1101/454124

  32. Chemical ligation reaction for oligonucleotides based on electrophilic phosphorothioester

    Kimura Yasuaki, Maruyama Hideto, Oikawa Ryota, Hayakawa Mayu, Abe Naoko, Tsuji Genichiro, Matsuda Akira, Shuto Satoshi, Ito Yoshihiro, Abe Hiroshi

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   255 巻   頁: .   2018年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  33. Nano structure design for RNA interference

    Shu Zhaoma, Abe Naoko, Tomoike Fumiaki, Kimura Yasuaki, Ito Yoshihiro, Abe Hiroshi

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   255 巻   頁: .   2018年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  34. Development of glutathione S-transferase (GST) covalent inhibitor

    Shishido Yuko, Tomoike Fumiaki, Kimura Yasuaki, Kuwata Keiko, Yano Takato, Fukui Kenji, Fujikawa Haruka, Sekido Yoshitaka, Murakami-Tonami Yuko, Kameda Tomoshi, Shuto Satoshi, Abe Hiroshi

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   255 巻   頁: .   2018年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  35. Chemical ligation reaction for oligonucleotides based on electrophilic phosphorothioester 査読有り 国際誌

    Kimura Yasuaki, Maruyama Hideto, Oikawa Ryota, Hayakawa Mayu, Abe Naoko, Tsuji Genichiro, Matsuda Akira, Shuto Satoshi, Ito Yoshihiro, Abe Hiroshi

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY   255 巻   2018年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  36. Chemical Ligation Reactions of Oligonucleotides for Biological and Medicinal Applications

    Abe Hiroshi, Kimura Yasuaki

    CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN   66 巻 ( 2 ) 頁: 117-122   2018年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Web of Science

  37. Chemical Ligation Reactions of Oligonucleotides for Biological and Medicinal Applications. 査読有り 国際誌

    Abe H, Kimura Y

    Chemical & pharmaceutical bulletin   66 巻 ( 2 ) 頁: 117 - 122   2018年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Chemical and Pharmaceutical Bulletin  

    Chemical ligation of oligonucleotides (ONs) is the key reaction for various ON-based technologies. We have tried to solve the problems of RNA interference (RNAi) technology by applying ON chemical ligation to RNAi. We designed a new RNAi system, called intracellular buildup RNAi (IBR-RNAi), where the RNA fragments are built up into active small-interference RNA (siRNA) in cells through a chemical ligation reaction. Using the phosphorothioate and iodoacetyl groups as reactive functional groups for the ligation, we achieved RNAi effects without inducing immune responses. Additionally, we developed a new chemical ligation for IBR-RNAi, which affords a more native-like structure in the ligated product. The new ligation method should be useful not only for IBR-RNAi but also for the chemical synthesis of biofunctional ONs.

    DOI: 10.1248/cpb.c17-00615

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    CiNii Research

  38. グルタチオン-S-トランスフェラーゼを標的とした共有結合性阻害剤の開発

    宍戸 裕子, 藤川 遥加, 友池 史明, 木村 康明, 桑田 啓子, 村上 優子, 福井 健二, 関戸 好孝, 矢野 貴人, 周東 智, 阿部 洋

    生命科学系学会合同年次大会   2017年度 巻   頁: [3P - 0205]   2017年12月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:生命科学系学会合同年次大会運営事務局  

  39. A covalent G-site inhibitor for glutathione S-transferase Pi (GSTP(1-1)) 査読有り 国際誌

    Shishido Yuko, Tomoike Fumiaki, Kimura Yasuaki, Kuwata Keiko, Yano Takato, Fukui Kenji, Fujikawa Haruka, Sekido Yoshitaka, Murakami-Tonami Yuko, Kameda Tomoshi, Shuto Satoshi, Abe Hiroshi

    CHEMICAL COMMUNICATIONS   53 巻 ( 81 ) 頁: 11138 - 11141   2017年10月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Chemical Communications  

    We herein report the first covalent G-site-binding inhibitor for GST, GS-ESF (1), which irreversibly inhibited the GSTP1-1 function. LC-MS/MS and X-ray structure analyses of the covalently linked GST-inhibitor complex suggested that 1 reacted with Tyr108 of GSTP1-1. The mechanism of covalent bond formation was discussed based on MD simulation results.

    DOI: 10.1039/c7cc05829b

    Web of Science

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  40. Chemical ligation of oligonucleotides using an electrophilic phosphorothioester 査読有り 国際誌

    Maruyama Hideto, Oikawa Ryota, Hayakawa Mayu, Takamori Shono, Kimura Yasuaki, Abe Naoko, Tsuji Genichiro, Matsuda Akira, Shuto Satoshi, Ito Yoshihiro, Abe Hiroshi

    NUCLEIC ACIDS RESEARCH   45 巻 ( 12 ) 頁: 7042 - 7048   2017年7月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Nucleic Acids Research  

    We developed a new approach for chemical ligation of oligonucleotides using the electrophilic phosphorothioester (EPT) group. A nucleophilic phosphorothioate group on oligonucleotides was converted into the EPT group by treatment with Sanger's reagent (1-fluoro-2,4-dinitrobenzene). EPT oligonucleotides can be isolated, stored frozen, and used for the ligation reaction. The reaction of the EPT oligonucleotide and an amino-modified oligonucleotide took place without any extra reagents at pH 7.0-8.0 at room temperature, and resulted in a ligation product with a phosphoramidate bond with a 39-85% yield. Thismethod has potential uses in biotechnology and chemical biology.

    DOI: 10.1093/nar/gkx459

    Web of Science

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  41. Supramolecular Ligands for Histone Tails by Employing a Multivalent Display of Trisulfonated Calix[4]arenes. 査読有り

    Kimura Y, Saito N, Hanada K, Liu J, Okabe T, Kawashima SA, Yamatsugu K, Kanai M

    Chembiochem : a European journal of chemical biology   16 巻 ( 18 ) 頁: 2599 - 2604   2015年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/cbic.201500448

    Web of Science

    PubMed

  42. Catalytic anomeric aminoalkynylation of unprotected aldoses. 査読有り

    Kimura Y, Ito S, Shimizu Y, Kanai M

    Organic letters   15 巻 ( 16 ) 頁: 4130 - 4133   2013年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1021/ol401810b

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  43. Inhibition of MAO-A and stimulation of behavioural activities in mice by the inactive prodrug form of the anti-influenza agent oseltamivir. 査読有り

    Hiasa M, Isoda Y, Kishimoto Y, Saitoh K, Kimura Y, Kanai M, Shibasaki M, Hatakeyama D, Kirino Y, Kuzuhara T

    British journal of pharmacology   169 巻 ( 1 ) 頁: 115 - 129   2013年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/bph.12102

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  44. Design and Synthesis of Resin-Conjugated Tamiflu Analogs for Affinity Chromatography 査読有り

    Yasuaki Kimura, Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai, Noriko Echigo, Takashi Kuzuhara, Masakatsu Shibasaki

    BULLETIN OF THE KOREAN CHEMICAL SOCIETY   31 巻 ( 3 ) 頁: 588 - 594   2010年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:KOREAN CHEMICAL SOC  

    Two types of resin-conjugated Tamiflu analogs were synthesized by modifying our original synthetic route of oseltamivir phosphate (Tamiflu). The prepared resins bound to influenza virus neuraminidase, the main target of Tamiflu. The resins will be useful for isolating and identifying presumed endogenous vertebrate proteins that interact with Tamiflu, which might relate to the rarely observed abnormal behavior exhibited by some influenza patients treated with Tamiflu.

    DOI: 10.5012/bkcs.2010.31.03.588

    Web of Science

  45. Design and synthesis of immobilized Tamiflu analog on resin for affinity chromatography 査読有り

    Yasuaki Kimura, Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai, Noriko Echigo, Takashi Kuzuhara, Masakatsu Shibasaki

    TETRAHEDRON LETTERS   50 巻 ( 26 ) 頁: 3205 - 3208   2009年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD  

    A resin linked with the Tamiflu core was synthesized by modifying our original synthetic route Of oseltamivir phosphate (Tamiflu). The prepared resin bound to the influenza virus enzyme neuraminidase, the main target of Tamiflu. The immobilized Tamiflu analog will be useful for isolating and identifying presumed endogenous vertebrate proteins that interact with Tamiflu, which might relate to the abnormal behavior exhibited by some influenza patients treated with Tamiflu. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.

    DOI: 10.1016/j.tetlet.2009.01.142

    Web of Science

  46. A synthesis of Tamiflu by using a barium-catalyzed asymmetric Diels-Alder-type reaction. 査読有り

    Yamatsugu K, Yin L, Kamijo S, Kimura Y, Kanai M, Shibasaki M

    Angewandte Chemie (International ed. in English)   48 巻 ( 6 ) 頁: 1070 - 1076   2009年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/anie.200804777

    Web of Science

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MISC 9

  1. 新規2′修飾核酸によるsiRNAの標的特異性の向上

    馬場麟太郎, 野村浩平, 阿部奈保子, 安成鎮, 小林芳明, 程久美子, 橋谷文貴, 木村康明, 阿部洋, 阿部洋, 阿部洋  

    中部化学関係学協会支部連合秋季大会講演予稿集52nd (CD-ROM) 巻   2021年

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  2. ウイルスタンパク質の活性をトリガーとした新規不可逆阻害剤の開発

    福井竜介, 新美結士, 片倉秀雄, 鈴木哲郎, 村上努, 児玉栄一, 木村康明, 阿部洋  

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)139th 巻 ( 2 ) 頁: ROMBUNNO.23K‐pm11 - 103   2019年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

    J-GLOBAL

  3. ウイルスポリメラーゼの不可逆阻害を目指した新規2′‐&βセレノ核酸アナログの創製

    村上努, 木村康明, 新美結士, 藤野真之, 片倉秀雄, 鈴木哲朗, 児玉栄一, 阿部洋  

    日本エイズ学会誌20 巻 ( 4 ) 頁: 468 - 468   2018年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本エイズ学会  

    J-GLOBAL

  4. ウイルスポリメラーゼの不可逆阻害を目指した新規2'-&βセレノ核酸アナログの創製

    村上 努, 木村 康明, 新美 結士, 藤野 真之, 片倉 秀雄, 鈴木 哲朗, 児玉 栄一, 阿部 洋  

    日本エイズ学会誌20 巻 ( 4 ) 頁: 468 - 468   2018年11月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(一社)日本エイズ学会  

  5. Development of glutathione S-transferase (GST) covalent inhibitor 国際誌

    Shishido Yuko, Tomoike Fumiaki, Kimura Yasuaki, Kuwata Keiko, Yano Takato, Fukui Kenji, Fujikawa Haruka, Sekido Yoshitaka, Murakami-Tonami Yuko, Kameda Tomoshi, Shuto Satoshi, Abe Hiroshi  

    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY255 巻   頁: .   2018年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(全国大会,その他学術会議)  

  6. RETFプローブを用いた生体内の核酸検出

    友池史明, 山岡和樹, 伊藤真央, 木村康明, 井上貴文, 阿部洋  

    日本化学会春季年会講演予稿集(CD-ROM)98th 巻   2018年

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  7. グルタチオン-S-トランスフェラーゼを標的とした共有結合性阻害剤の開発 国際誌

    宍戸 裕子, 藤川 遥加, 友池 史明, 木村 康明, 桑田 啓子, 村上 優子, 福井 健二, 関戸 好孝, 矢野 貴人, 周東 智, 阿部 洋  

    生命科学系学会合同年次大会2017年度 巻   頁: [3P - 0205]   2017年12月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(全国大会,その他学術会議)   出版者・発行元:生命科学系学会合同年次大会運営事務局  

  8. 共有結合型グルタチオンS-転移酵素阻害剤の創薬研究 国際誌

    宍戸 裕子, 藤川 遥加, 木村 康明, 友池 史明, 桑田 啓子, 矢野 貴人, 福井 健二, 関戸 好孝, 村上 優子, 周東 智, 阿部 洋  

    日本薬学会年会要旨集137年会 巻 ( 2 ) 頁: 68 - 68   2017年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:研究発表ペーパー・要旨(全国大会,その他学術会議)   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

    J-GLOBAL

  9. オセルタミビルによるモノアミン酸化酵素(MAO)阻害活性の検討

    磯田裕美子, 日浅未来, 岸本泰司, 齊藤健太, 木村康明, 金井求, 柴崎正勝, 桐野豊, 畠山大, 葛原隆  

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)133rd 巻 ( 3 ) 頁: ROMBUNNO.29T-PM11S - 155   2013年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(公社)日本薬学会  

    J-GLOBAL

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科研費 10

  1. 動的元素効果デザインによる未踏分子機能の探究

    研究課題/研究課題番号:22K21346  2022年12月 - 2029年3月

    科学研究費助成事業  国際共同研究加速基金(国際先導研究)

    山口 茂弘, 大井 貴史, 斎藤 進, 八木 亜樹子, 松田 亮太郎, 荘司 長三, 木村 康明, 柳井 毅

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    担当区分:研究分担者 

    本研究では,有用物質の高効率合成を実現する触媒の開発,材料科学・生命科学研究の革新的進歩をもたらす機能性マテリアルの創製,さらには生体分子システムの機能制御を掲げ,未踏分子機能の実現に挑む.特に,元素効果のダイナミックな変化と分子性機能との相関を深く理解し,その変化を統合的にデザインし得る「動的元素効果デザイン」をもとに,触媒,マテリアル,バイオ機能に関わる分子機能の学際的追求に挑む.

  2. ジスルフィドを利用したオリゴ核酸デリバリー法の深化と技術拡張

    研究課題/研究課題番号:22H02219  2022年4月 - 2026年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    木村 康明

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:17160000円 ( 直接経費:13200000円 、 間接経費:3960000円 )

    アンチセンス法やRNA干渉法に基づく核酸医薬の開発が進んでいるが、そのデリバリー法には課題が残っている。例えば代表的なデリバリー法であるlipid nano-particle法では、オリゴ核酸の細胞質内への送達効率が低く、またキャリア分子に由来する免疫原性や分子組成の不均一性などの種々の課題がある。本研究では、申請者らがこれらの課題解決を目指し開発を進めてきたジスルフィド構造を基盤としたオリゴ核酸の新規デリバリー法について、取り込み過程の分子機構の理解、分子構造の最適化による機能向上、そして適用可能な核酸医薬モダリティの拡張を目指す。

  3. 共有結合医薬の副作用回避を可能とする分子設計戦略

    研究課題/研究課題番号:20K21249  2020年7月 - 2022年3月

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    木村 康明, 村上 努

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:6500000円 ( 直接経費:5000000円 、 間接経費:1500000円 )

    本研究では、阻害対象の酵素によって活性化され反応性を獲得する新規の共有結合医薬の開発に取り組む。このメカニズムに基づくことで、標的外の酵素との共有結合形成を防げるため、高い標的選択性が期待できる。核酸モノマーの糖部位に求核的な官能基を導入した核酸アナログを開発し、それによるポリメラーゼの不可逆阻害を実現するとともに、そのメカニズムの実証を行い本分子設計戦略の有効性を実証する。
    新規の作用機序を有する逆転写酵素阻害剤のメカニズム解析と構造活性相関研究を行った。メカニズム解析では本阻害剤に特有の酵素反応に伴う活性種放出とそれに基づく阻害効果を検証した。また構造活性相関研究では、更なる高活性化に向けた分子設計指針を見出すとともに、新規化学構造をベースとした有効性に優れたリン酸プロドラッグの創出に成功した。
    新規作用機序を有する核酸アナログ系ポリメラーゼ阻害剤の開発において、阻害機構の解明で得られた反応性の知見、および反応性活性種の構造と阻害活性の相関情報は、類似メカニズムを有する活性型共有結合性阻害剤の開発に有用な知見を与えるものである。また新規構造に基づくリン酸プロドラッグの創出についても、核酸アナログに留まらず幅広い応用展開の可能性を有し、リン酸基含有の医薬開発に有用な手法を提示したと考えられる。

  4. 標的酵素で活性化される共有結合医薬の開発

    研究課題/研究課題番号:18K14356  2018年4月 - 2020年3月

    若手研究

    木村 康明

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:4160000円 ( 直接経費:3200000円 、 間接経費:960000円 )

    共有結合医薬は、標的酵素と共有結合を形成してその機能を阻害する医薬分子で、高い阻害活性を有する。この特性から、近年様々な酵素を標的とした共有結合阻害薬が開発されている。しかし、共有結合医薬は標的以外のタンパク質と共有結合を形成する場合が多く、それに由来する副作用が、共有結合医薬開発における大きな課題となっている。
    本研究では、そうした副作用の問題を回避する戦略として、標的酵素で活性化される共有結合医薬を設定し、核酸アナログをその具現例として抗ウイルス薬の開発を行った。開発した核酸アナログは、HIVに対して良好な薬理活性を示した
    昨今のコロナウイルス感染症拡大でも明らかになった通り、新規の作用機序と強力な薬理活性を有する抗ウイルス薬の開発は、社会的にも重要な課題である。本研究では一般的に強力な活性を有する共有結合医薬の範疇で、新規の作用機序を有する抗ウイルス薬の開発を行った。医薬開発戦略の特徴は、医薬分子が標的とする酵素に作用した際に初めて、共有結合医薬としての反応性を獲得する点にある。開発した核酸アナログはエイズウイルス(HIV)に対して良好な薬理活性を示した。今後さらなる分子最適化を通じ、さまざま抗ウイルス薬開発に適用可能な方法論としての確立を目指す。

  5. 標的酵素で活性化される共有結合医薬の開発

    2018年4月 - 2020年3月

    日本学術振興会  科学研究費補助金 若手研究 

    木村康明

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  6. 核酸鋳型化学反応の遷移状態制御に基づく触媒回転数の向上

    研究課題/研究課題番号:16KT0052  2016年7月 - 2019年3月

    阿部 洋

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

    核酸鋳型反応に基づく発蛍光反応は、RNA検出プローブの最も基本的な作用原理の一つである。この方法では、反応性官能基を持つ核酸プローブと、保護基で蛍光を抑えた蛍光前駆体を持つ核酸プローブが、標的RNA上で会合し、保護基除去反応が進行することで蛍光を発する。この発蛍光反応は、標的RNA存在下で特異的に起こるため、RNA検出プローブの作用原理となる。本研究では高感度な細胞内RNA検出を目指し、①核酸鋳型反応の高速化、②リポフェクションを用いない核酸プローブの細胞内投与法の開発に取り組んだ。①では反応の求核剤を適切に選択することで、②では核酸のリン酸部をチオ化することで、有望な結果が得られた。
    RNA検出法は、病気の診断、ウイルスの検出、細胞現象の解明など、様々な分野で重要な技術である。RNA検出では、いかに微量な標的RNAを検出できるか、すなわち検出感度の高感度化が重要な課題である。核酸検出プローブの作用原理である核酸鋳型反応の高速化により、高感度化が可能になるが、本研究ではその反応の高速化の指針を見出すことに成功した。また、核酸プローブの細胞投与において、既存の手法では望みでない蛍光シグナルを発してしまう問題があるが、本研究で開発した新たな投与法により、その問題を回避することが可能になった。両成果は、細胞内で微量なRNAの検出を可能にする技術の開発において重要な結果である。

  7. mRNAの化学合成を可能にするRNAライゲーション反応の開発

    2016年4月 - 2018年3月

    科学研究費補助金  若手研究(B)

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    担当区分:研究代表者 

  8. mRNAの化学合成を可能にするRNAライゲーション反応の開発

    研究課題/研究課題番号:16K21091  2016年4月 - 2018年3月

    木村 康明

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:3900000円 ( 直接経費:3000000円 、 間接経費:900000円 )

    本研究ではmRNAなどに代表される長鎖オリゴ核酸の合成を可能にする核酸のケミカルライゲーション(化学的連結)反応の開発を行った。核酸医薬に用いるオリゴ核酸合成には高い分子均一性や非天然構造に対する許容性が求められるため化学合成が最適であるが、現状の固相合成法では合成可能な長さに上限がある。そのため固相合成したオリゴ核酸のフラグメント同士を化学反応で連結する手法が必要である。本研究では天然核酸に類似した連結構造を持つライゲーション体を与える核酸のケミカルライゲーション法の開発を行った。

  9. mRNAの化学合成を可能にするRNAライゲーション反応の開発

    2016年4月 - 2018年3月

    日本学術振興会  科学研究費補助金 若手研究(B) 

    木村康明

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

  10. 環境調和型触媒的不斉炭素-炭素結合形成反応の開発と重要医薬品合成への応用

    2010年4月 - 2013年3月

    日本学術振興会  特別研究員奨励費 (DC1) 

    木村康明

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

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産業財産権 3

  1. 核酸モノマー

    阿部 洋, 阿部 奈保子, 木村 康明, 野村 浩平, 程 久美子, 小林 芳明, 安 成鎮

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    出願人:国立大学法人東海国立大学機構

    出願番号:特願2020-159793  出願日:2020年9月

    公開番号:特開2022-053148  公開日:2022年4月

    J-GLOBAL

  2. マイクロRNAプロセシング活性の検出方法及びその応用

    辻村 啓太, 尾崎 紀夫, 阿部 洋, 木村 康明

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    出願人:国立大学法人東海国立大学機構

    出願番号:特願2020-547024  出願日:2020年1月

    公表番号:WO2020-183941  公表日:2020年9月

    特許番号/登録番号:特許第6869587号  登録日:2021年4月 

    J-GLOBAL

  3. β修飾リン酸化合物前駆体、β修飾リン酸化合物、反応阻害剤及びこれを含む医薬並びに反応阻害方法

    阿部 洋, 木村 康明

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    出願人:国立研究開発法人科学技術振興機構

    出願番号:JP2019009213  出願日:2019年3月

    公表番号:WO2019-172394  公表日:2019年9月

    J-GLOBAL