所属
大学院生命農学研究科 応用生命科学専攻 応用生命科学 講師
大学院担当
大学院生命農学研究科
学部担当
農学部 応用生命科学科
職名
講師
連絡先
タカハラ テルナオ
髙原 照直
TAKAHARA Terunao
学位 1
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博士（学術） （ 2003年3月 東京大学 ）
研究キーワード 4
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栄養
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細胞内シグナル伝達
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カルシウム
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mTOR
研究分野 1
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ライフサイエンス / 応用生物化学 / 分子細胞生物学
現在の研究課題とSDGs 1
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動物細胞における栄養シグナル応答の分子細胞生物学的研究
経歴 2
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日本学術振興会特別研究員PD
2008年4月 - 2011年3月
国名：日本国
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日本学術振興会特別研究員DC2
2002年4月 - 2004年3月
国名：日本国
学歴 2
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東京大学 総合文化研究科 広域科学専攻
1998年4月 - 2003年3月
国名： 日本国
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東京工業大学 生命理工学部 生体機構学科
1994年4月 - 1998年3月
国名： 日本国
所属学協会 4
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日本分子生物学会
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日本農芸化学会
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日本生化学会
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日本細胞生物学会
受賞 2
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Top Downloaded Papers of IJMS in 2023
2023年 President & Publisher MDPI New Insights into the Regulation of mTOR Signaling via Ca2+-Binding Proteins
Yuna Amemiya, Masatoshi Maki, Hideki Shibata, Terunao Takahara
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16th FAOBMB Poster Awards
2002年 Federation of Asian and Oceanian Biochemists and Molecular Biologists
論文 36
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Cytoprotective Role of Autophagy in CDIP1 Expression-Induced Apoptosis in MCF-7 Breast Cancer Cells
Inukai, R; Mori, K; Maki, M; Takahara, T; Shibata, H
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 25 巻 ( 12 ) 2024年6月
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New Insights into the Regulation of mTOR Signaling via Ca(2+)-Binding Proteins. 査読有り
Amemiya Y, Maki M, Shibata H, Takahara T
International journal of molecular sciences 24 巻 ( 4 ) 2023年2月
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Roles of phosphatidylserine and phospholipase C in the activation of TOR complex 2 signaling in Saccharomyces cerevisiae. 査読有り
Nomura W, Ng SP, Takahara T, Maeda T, Kawada T, Goto T, Inoue Y
Journal of cell science 135 巻 ( 17 ) 2022年9月
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Amino Acid-Mediated Intracellular Ca2+ Rise Modulates mTORC1 by Regulating the TSC2-Rheb Axis through Ca2+/Calmodulin 査読有り
Amemiya Yuna, Nakamura Nao, Ikeda Nao, Sugiyama Risa, Ishii Chiaki, Maki Masatoshi, Shibata Hideki, Takahara Terunao
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 22 巻 ( 13 ) 2021年7月
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The Novel ALG-2 Target Protein CDIP1 Promotes Cell Death by Interacting with ESCRT-I and VAPA/B 査読有り
Inukai Ryuta, Mori Kanako, Kuwata Keiko, Suzuki Chihiro, Maki Masatoshi, Takahara Terunao, Shibata Hideki
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 22 巻 ( 3 ) 2021年2月
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The Penta-EF-Hand ALG-2 Protein Interacts with the Cytosolic Domain of the SOCE Regulator SARAF and Interferes with Ubiquitination
Zhang Wei, Muramatsu Ayaka, Matsuo Rina, Teranishi Naoki, Kahara Yui, Takahara Terunao, Shibata Hideki, Maki Masatoshi
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 21 巻 ( 17 ) 2020年9月
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Amino acid-dependent control of mTORC1 signaling: a variety of regulatory modes 招待有り 査読有り
Takahara Terunao, Amemiya Yuna, Sugiyama Risa, Maki Masatoshi, Shibata Hideki
JOURNAL OF BIOMEDICAL SCIENCE 27 巻 ( 1 ) 頁： 87 2020年8月
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High Sensitive Quantitative Binding Assays Using a Nanoluciferase-Fused Probe for Analysis of ALG-2-Interacting Proteins
Zhang Wei, Matsuo Rina, Takahara Terunao, Shibata Hideki, Maki Masatoshi
CALCIUM-BINDING PROTEINS OF THE EF-HAND SUPERFAMILY 1929 巻 頁： 501 - 516 2019年
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Cellular Ca2+-Responding Nanoluciferase Reporter Gene System Directed by Tandemly Repeated Pseudo-palindromic NFAT-Response Elements
Zhang Wei, Takahara Terunao, Achiha Takuya, Shibata Hideki, Maki Masatoshi
CALCIUM-BINDING PROTEINS OF THE EF-HAND SUPERFAMILY 1929 巻 頁： 95 - 109 2019年
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Takahara, T; Arai, Y; Kono, Y; Shibata, H; Maki, M
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 497 巻 ( 2 ) 頁： 492 - 498 2018年3月
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Nanoluciferase Reporter Gene System Directed by Tandemly Repeated Pseudo-Palindromic NFAT-Response Elements Facilitates Analysis of Biological Endpoint Effects of Cellular Ca2+ Mobilization
Zhang Wei, Takahara Terunao, Achiha Takuya, Shibata Hideki, Maki Masatoshi
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 19 巻 ( 2 ) 2018年2月
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The calcium-binding protein ALG-2 regulates protein secretion and trafficking via interactions with MISSL and MAP1B proteins. 査読有り
Takahara T, Inoue K, Arai Y, Kuwata K, Shibata H, Maki M.
J. Biol. Chem. 292 巻 頁： 17057-17072 2017年10月
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The calcium-binding protein ALG-2 promotes endoplasmic reticulum exit site localization and polymerization of Trk-fused gene (TFG) protein. 査読有り
Kanadome T, Shibata H, Kuwata K, Takahara T, Maki M.
FEBS J. 284 巻 ( 1 ) 頁： 56-76 2017年1月
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The calcium-binding protein ALG-2 promotes endoplasmic reticulum exit site localization and polymerization of Trk-fused gene (TFG) protein
Kanadome Takashi, Shibata Hideki, Kuwata Keiko, Takahara Terunao, Maki Masatoshi
FEBS JOURNAL 284 巻 ( 1 ) 頁： 56-76 2017年1月
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Multifaceted Roles of ALG-2 in Ca(2+)-Regulated Membrane Trafficking. 査読有り
Masatoshi Maki, Terunao Takahara, Hideki Shibata
Int. J. Mol. Sci. 17 巻 ( 9 ) 頁： E1401 (1-23) 2016年8月
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Tubby-like protein superfamily member PLSCR3 functions as a negative regulator of adipogenesis in mouse 3T3-L1 preadipocytes by suppressing induction of late differentiation stage transcription factors. 査読有り
Akira Inokawa, Tatsuyoshi Inuzukam Terunao Takahara, Hideki Shibata, and Masatoshi Maki
Bioscience Reports 36 巻 頁： e00287 2016年
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Structural Analysis of the Complex between Penta-EF-Hand ALG-2 Protein and Sec31A Peptide Reveals a Novel Target Recognition Mechanism of ALG-2 査読有り
Takeshi Takahashi, Kyousuke Kojima, Wei Zhang, Kanae Sasaki, Masaru Ito, Hironori Suzuki, Masato Kawasaki, Soichi Wakatsuki, Terunao Takahara, Hideki Shibata, Masatoshi Maki
International Journal of Molecular Sciences 16 巻 頁： 3677-3699 2015年2月
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Involvement of calpain-7 in epidermal growth factor receptor degradation via the endosomal sorting pathway. 査読有り
Maemoto, Y., Ono, Y., Kiso, S., Shibata, H., Takahara, T., Sorimachi, H., and Maki, M.
FEBS Journal 281 巻 頁： 3642-3655 2014年
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ストレス刺激に応答したTOR複合体1(TORC1)の活性制御機構 招待有り 査読有り
高原照直, 前田達哉
生化学 85 巻 ( 3 ) 頁： 205-213 2013年
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Hyper-activation of the target of rapamycin (Tor) kinase 1 decreases intracellular glutathione content in Sacchromyces cerevisiae as revealed by LC-MS/MS analysis. 査読有り
Masahide Oku, Yayoi Ichiki, Akiko Shiraishi, Terunao Takahara, Tatsuya Maeda, Yasuyoshi Sakai
Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 77 巻 頁： 1608-1611 2013年
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Changes in cell morphology are coodinated with cell growth through the TORC1 pathway. 査読有り
Alexi I Goranov, Amneet Gulati, Noah Dephoure, Terunao Takahara, Tatsuya Maeda, Steven P Gygi, Scott Manalis, Angelika Amon
Current Biology 23 巻 頁： 1269-1279 2013年
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Nuclear ALG-2 protein interacts with Ca2+ Homeostasis Endoplasmic Reticulum Protein (CHERP) Ca2+-dependently and participates in regulation of alternative splicing of inositol trisphosphate receptor typeI (IP3R1) pre-mRNA. 査読有り
Kanae Sasaki-Osugi, Chiaki Imoto, Terunao Takahara, Hideki Shibata, Masatoshi Maki
Journal of Biological Chemistry 288 巻 頁： 33361-33375 2013年
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Evolutionary conserved regulation of TOR signaling. 招待有り 査読有り
Terunao Takahara, Tatsuya Maeda
Journal of Biochemistry 154 巻 頁： 1-10 2013年
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Transient sequestration of TORC1 into stress granules. 査読有り
Terunao Takahara, Tatsuya Maeda
Molecular Cell 47 巻 頁： 242-252 2012年
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Stress granule: the last refuge of TORC1? 招待有り 査読有り
Terunao Takahara, Tatsuya Maeda
11 巻 頁： 3707-3708 2012年
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Sphingolipids regulate the yeast high osmolarity-responsive HOG pathway. 査読有り
Mirai Tanigawa, Akio Kihara, Minoru Terashima, Terunao Takahara, Tatsuya Maeda
Molecular and Cellular Biology 32 巻 頁： 2861-2870 2012年
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TORC1 activity of fission yeast is rapamycin-sensitive. 査読有り
Terunao Takahara, Tatsuya Maeda
Genes to Cells 17 巻 頁： 698-708 2012年
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Endocytosis of the aspartic acid/glutamic acid transporter Dip5 is triggered by substrate-dependent recruitment of the Rsp5 ubiquitin ligase via the arrestin-like protein Aly2. 査読有り
Riko Hatakeyama, Masao Kamiya, Terunao Takahara, Tatsuya Maeda
Molecular and Cellular Biology 30 巻 頁： 5598-5607 2010年
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Evaluation of mTOR function by a gain-of-function approach. 招待有り 査読有り
Yoichiro Ohne, Terunao Takahara, Tatsuya Maeda
Cell Cycle 8 巻 頁： 573-579 2009年
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mTOR阻害薬 招待有り 査読有り
髙原照直、前田達哉
腎と透析 67 巻 ( 5 ) 頁： 697 - 613 2009年
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Isolation of hyperactive mutants of mammalian target of rapamycin. 査読有り
Yoichiro Ohne, Terunao Takahara, Riko Hatakeyama, Tomoko Matsuzaki, Makoto Noda, Noboru Mizushima, Tatsuya Maeda
Journal of Biological Chemistry 283 巻 頁： 31861-31870 2008年
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Nutrient-dependent multimerization of the mammalian target of rapamycin through the N-terminal HEAT repeat region. 査読有り
Terunao Takahara, Kenta Hara, Kazuyoshi Yonezawa, Hiroyuki Sorimachi, Tatsuya Maeda
Journal of Biological Chemistry 281 巻 頁： 28605-28614 2006年
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Delay in synthesis of the 3' splice site promotes trans-splicing of the preceding 5' splice site. 査読有り
Terunao Takahara, Bosiljka Tasic, Tom Maniatis, Hiroshi Akanuma, Shuichi Yanagisawa
Molecular Cell 18 巻 頁： 245-251 2005年
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細胞内トランス-スプライシング 招待有り 査読有り
高原照直, 柳澤修一
生化学 77 巻 ( 12 ) 頁： 1501-1505 2005年
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The trans-spliced variants of Sp1 mRNA in rat. 査読有り
Terunao Takahara, Daisuke Kasahara, Daisuke Mori, Shuichi Yanagisawa, Hiroshi Akanuma
Biochemical Biophysical Research Communications 298 巻 頁： 156-162 2002年
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Heterogeneous Sp1 mRNAs in human HepG2 cells include a product of homotypic trans-splicing. 査読有り
Terunao Takahara, Shinichi Kanazu, Shuichi Yanagisawa, Hiroshi Akanuma
Journal of Biological Chemistry 275 巻 頁： 38067-38072 2000年
書籍等出版物 1
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mTORシグナル シグナル伝達キーワード事典
高原照直, 前田達哉（ 担当： 共著）
羊土社 2012年
講演・口頭発表等 17
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脂肪酸合成酵素によるmTORC1活性への影響
髙原照直
第13回TOR研究会 2023年11月11日 TOR研究会
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近接依存性ビオチン標識法を用いたRheb近傍因子の同定と解析
高原照直
第12回TOR研究会 2022年10月30日 TOR研究会
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Ca2+シグナルを介したTSC2-Rheb-mTORC1経路の制御 招待有り
高原照直
第2回シロリムス新作用研究会 2021年10月23日 JASMIN研究会
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細胞成長制御を司る mTORC1 経路の新規制御因子の探索と同定
小林海咲
第190回日本農芸化学会中部支部例会 2021年9月18日
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アミノ酸応答シグナル経路におけるカルシウムを介した新規制御機構の解明
雨宮優奈
第190回日本農芸化学会中部支部例会 2021年9月18日
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動物細胞の成長制御を司るmTORC1経路のCa2+シグナルによる調節機構の解析
雨宮優奈
日本生化学会中部支部例会 2021年5月22日
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アミノ酸応答mTORC1シグナル経路のCa2+シグナルを介した制御機構 招待有り
髙原照直
第43回日本分子生物学会 2020年12月2日 日本分子生物学会
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カルシウムシグナルによるTSC2-Rheb経路を介したmTORC1制御 招待有り
髙原照直
第10回TOR研究会 2020年7月2日 TOR研究会
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アミノ酸応答性mTORC1活性化におけるカルシウムシグナルの意義 招待有り
髙原照直
第9回TOR研究会 2019年6月27日 TOR研究会
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アミノ酸によるmTORC1活性化の 新規メカニズムの解析
髙原照直
2019年度日本農芸化学会 2019年3月26日 日本農芸化学会
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細胞のアミノ酸感知機構の最前線 招待有り
髙原照直
東工大セミナー 2019年1月24日 東京工業大学
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アミノ酸依存的mTORC1活性化における細胞内カルシウムの役割の解析 招待有り
髙原照直
第8回TOR研究会 2018年6月29日 TOR研究会
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アミノ酸依存的mTORC1活性化における細胞内カルシウム濃度の役割 招待有り
髙原照直
第7回TOR研究会 2017年9月25日
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アミノ酸は細胞内カルシウム濃度上昇を介して mTORC1経路を活性化する
髙原照直
2017年度日本農芸化学会 2017年3月18日 日本農芸化学会
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Analysis of amino acids-induced mTORC1 activation through intracellular calcium rise 招待有り
Terunao Takahara
2016年12月1日
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細胞内カルシウム上昇を介したアミノ酸依存的mTORC1活性化機構 招待有り
髙原照直
第6回TOR研究会 2016年9月30日 TOR研究会
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TORC1 regulation mediated by stress granule formation upon heat stress
科研費 5
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研究課題/研究課題番号：22K05440 2022年4月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
高原 照直
担当区分：研究代表者
配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）
動物細胞の成長や恒常性維持には、タンパク質合成、脂質合成などを司るmTOR（mammalian/mechanistic Target Of Rapamycin）キナーゼが深く関わっている。近年、Ca2+シグナル異常により発症する病的心肥大がmTOR経路異常と関連することも報告されており、Ca2+シグナルとmTOR経路との相互作用ネットワークの重要性が示唆されるが、その具体的な分子メカニズムは不明である。本研究では、Ca2+シグナルによるmTOR経路制御の仕組みと意義を解明し、関連する疾患の予防法創出に向けた基盤的知見を得ることを目指す。
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リソソーム膜の損傷応答におけるEF-ハンド蛋白質ALG-2の生理機能解明
研究課題/研究課題番号：20K05837 2020年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
牧 正敏, 高原 照直
担当区分：研究分担者
リソソームは細胞内消化を担う細胞小器官である。細胞質Ca2+濃度は約100 nMに抑えられているが、リソソーム膜の裂孔（リソソーム損傷）に伴い、内腔からCa2+が漏洩し、カルシウム結合蛋白質ALG-2はそれを感知することで重要な役割を果たしていることが予想される。そこで本研究では、［課題1］ALG-2の損傷リソソームへの動員の生理的意義を解明する。また、［課題2］ALG-2依存的にリソソーム損傷部位に動員される分子を網羅的に同定する。
（I）ALG-2はホモ二量体あるいはそのパラログであるPeflinとヘテロ二量体を形成しカルシウムイオンセンサーとして機能している。そこで、PeflinのGFP融合蛋白質（GFP-Peflin）をHeLa細胞に発現させ、リソソーム損傷誘発剤L-Leucyl-L-Leucine methyl ester（LLOMe）を処理後、GFP-Peflinの局在を観察した。その結果、ALG-2と同様にGFP-PeflinがLLOMe処理細胞においてリソソームに動員されていた。次に、Peflinノックアウト細胞とALG-2とPeflinのダブルノックアウト細胞を作出し、LLOMe処理後の細胞応答を検討したところ、Peflinノックアウト細胞ではLLOMe処理後のオートファジーが低下していることを見出した。また、コントロール細胞、ALG-2ノックアウト細胞、ALG-2とPeflinのダブルノックアウト細胞と比較して、Peflinノックアウト細胞はLLOMe処理後に細胞死を起こす細胞が増加している傾向があった。
(II) 前年度にダイズ由来アスコルビン酸の変異酵素APEX2を用いた近接依存性標識法による解析により、LLOMe処理依存的にALG-2に近接する蛋白質として同定された3種の蛋白質について、LLOMe処理後の局在を解析した。その結果、2種は損傷リソソームに同定されたが、1種はLLOMe処理の前後で顕著な局在変化は見られなかった。損傷リソソームへの局在が観察された蛋白質1種について、領域欠損変異体を細胞に発現させ、損傷リソソームへの局在を担う領域を同定した。
ALG-2のパラログでありALG-2とヘテロ二量体を形成するPeflinが損傷リソソームに動員される現象を見出し、ALG-2、Peflinそれぞれのノックアウト細胞、およびダブルノックアウト細胞を作出し、それらの損傷リソソーム応答の解析をすすめられている。、また、LLOMe処理依存的にALG-2に近接する蛋白質の中から、損傷リソソームに動員される蛋白質を同定しており、それらの機能解析をすすめられる状況にある。以上のように、本年度の研究は計画に沿って順調に進展した。
ALG-2およびPeflinのノックアウト細胞とALG-2とPeflinのダブルノックアウト細胞において、リソソーム損傷後の細胞応答に違いが見られつつある。このことは、ALG-2ホモ二量体とALG-2とPeflinのヘテロ二量体の存在比がこれらのカルシウム結合蛋白質を介する応答に違いをもたらしていると考えられる。今後は、ノックアウト細胞にALG-2およびPeflinの野生型と変異体を発現させその表現型を解析するとともに、ALG-2とPeflinが制御する細胞応答についてカルシウム依存的に作用する標的蛋白質を特定し、分子メカニズムの解明をすすめる。また、ALG-2に近接して損傷リソソームで機能する蛋白質について、その発現抑制やノックダウンがリソソーム損傷を引き金とする細胞応答に与える影響を解析する予定である。 -
アミノ酸による細胞応答経路の解析
研究課題/研究課題番号：17K07752 2017年4月 - 2020年3月
高原 照直
担当区分：研究代表者
配分額：4810000円 （ 直接経費：3700000円 、 間接経費：1110000円 ）
本研究課題は、アミノ酸に応答経路として知られるmechanistic target of rapamycin complex1 (mTORC1)経路におけるカルシウムシグナルの役割について解析した。その結果、アミノ酸投与に付随して起こる細胞内カルシウム濃度の上昇が重要であることが判明した。さらに、このカルシウム濃度変動がどのようにしてmTORC1経路を調節しているかについて解析した。その結果、カルシウム濃度上昇はカルモジュリン (CaM)により感知され、CaMがmTORC1経路上流のTSC2に結合してmTORC1活性を調節するという新しい制御経路の存在が示唆された。
細胞はアミノ酸等の細胞内外の状況に応じて、適切な応答をすることが必要であり、細胞内ホメオスタシス維持の破綻は糖尿病などの代謝性疾患や発がんなどと密接に関わることが明らかになってきている。細胞内シグナル伝達因子であるmechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1）は、細胞内の異化・同化を制御する中心因子である。本研究では、カルシウムシグナルがmTORC1活性の調節に関わること、またその仕組みの一端を明らかにした。この知見からカルシウム量に応じてmTORC1活性が厳密に制御されることが重要であることが示唆された。 -
EF-ハンド蛋白質ALG-2のカルシウムストレス応答因子としての生理機能解明
研究課題/研究課題番号：17H03803 2017年4月 - 2020年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
牧 正敏, 柴田 秀樹, 高原 照直
担当区分：研究分担者
Ca2+結合蛋白質ALG-2の機能を明らかにするため、ALG-2のCa2+依存的相互作用因子を探索し新たに４つの因子を同定した。MISSLと微小管結合蛋白質MAP1Bは協調して小胞体からゴルジ体への積荷輸送調節に関与した。ALG-2は小胞体膜貫通蛋白質であるSARAFと結合し、SARAF蛋白質の分解制御に係るユビキチン修飾を抑制した。CDIP1は内膜系に分布し、Ca2+/ALG-2存在下でESCRT-Iと結合し細胞死を促進した。また、リソソーム膜損傷時におけるALG-2の集積について解析した。さらに、Ca2+作用効果をモニターする新しいCa2+応答性レポーター遺伝子測定系を確立した。
ALG-2（アポトーシス関連遺伝子２、別名PDCD6）は細胞死に関わり、がんの進行・予後の診断マーカーへの応用が期待されている。蛋白質―蛋白質間相互作用因子の探索を行い、新規相互作用因子を同定した。そして、分子細胞生物学的研究により、機能未知因子の生理機能解析を行い、生理学・細胞生物学領域における基礎的知見の蓄積に貢献した。また、新しい高感度Ca2+応答性レポーター遺伝子測定系の開発により食品成分や薬剤等の評価システムへの応用が期待される。 -
小胞体から出芽する輸送小胞の形成調節機構の解明と応用
研究課題/研究課題番号：15K07384 2015年4月 - 2018年3月
柴田 秀樹
担当区分：連携研究者
小胞体は高等動物細胞の分泌タンパク質輸送の出発点であり、輸送小胞COPIIによって分泌タンパク質が小胞体から搬出される。本研究では、COPIIの外被覆構成タンパク質Sec31Aにカルシウム依存的に結合するタンパク質ALG-2に着目し、ALG-2の新規結合タンパク質として、TFG、MISSLとMAP1Bを同定した。これらとALG-2の複合体にはSec31Aは含まれず、ALG-2はSec31Aとは独立した機能を有することが示唆された。また、アネキシンA11はSec31Aの小胞体膜への局在を安定化させるが、その筋委縮性硬化症の発症に関連する変異によりS100A6との結合が異常となることを見出した。
担当経験のある科目 (本学) 2
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情報リテラシー入門
2014
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応用生命科学実験実習2
2014
学術貢献活動 1
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International Journao of Molecular Sciences Guest Editor
役割：監修, 査読
MDPI 2021年3月 - 2021年12月