所属
大学院医学系研究科 循環器先端医療研究学寄附講座 特任准教授
職名
特任准教授
ツジ ユキオミ
辻 幸臣
TSUJI, Yukiomi
学位 1
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博士（医学） （ 2001年3月 名古屋大学 ）
研究キーワード 1
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心臓電気生理学
研究分野 1
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ライフサイエンス / 循環器内科学
経歴 3
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名古屋大学 大学院医学系研究科 寄附講座准教授
2022年4月 - 現在
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長崎大学 大学院医歯薬総合研究科（医学系） 講師
2013年4月 - 2022年3月
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名古屋大学 環境医学研究所 助教
2006年3月 - 2012年3月
学歴 2
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名古屋大学 大学院医学系研究科
- 2001年3月
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金沢大学 医学部 医学科
- 1992年3月
国名： 日本国
受賞 3
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日本学術振興会科学研究費助成事業平成28年度審査表彰
2016年9月
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名古屋大学環境医学研究所若手優秀論文賞
2012年11月
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第12回医科学応用研究財団助成による日本心電学会論文賞
2012年10月
論文 45
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Mechanisms of torsades de pointes: an update. 招待有り 査読有り 国際誌
Tsuji Y, Yamazaki M, Shimojo M, Yanagisawa S, Inden Y, Murohara T
Frontiers in cardiovascular medicine 11 巻 頁： 1363848 2024年
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A novel practical algorithm using machine learning to differentiate outflow tract ventricular arrhythmia origins. 査読有り
Shimojo M, Inden Y, Yanagisawa S, Suzuki N, Tsurumi N, Watanabe R, Nakagomi T, Okajima T, Suga K, Tsuji Y, Murohara T
Journal of cardiovascular electrophysiology 34 巻 ( 3 ) 頁： 627 - 637 2023年3月
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Chronic total occlusion of infarct-related artery: A bystander or a risk factor of electrical storm?
Tsuji Y, Dobrev D
International journal of cardiology 359 巻 頁： 36 - 37 2022年7月
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Recent insights into mechanisms and cinical approaches to electrical storm
Elsokkari Ihab, Tsuji Yukiomi, Sapp John L., Nattel Stanley
CANADIAN JOURNAL OF CARDIOLOGY 38 巻 ( 4 ) 頁： 439 - 453 2022年4月
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Rotors anchored by refractory islands drive torsades de pointes in an experimental model of electrical storm.
Yamazaki M, Tomii N, Tsuneyama K, Takanari H, Niwa R, Honjo H, Kodama I, Arafune T, Makita N, Sakuma I, Dobrev D, Nattel S, Tsuji Y
Heart rhythm 19 巻 ( 2 ) 頁： 318 - 329 2022年2月
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Implantable cardioverter-defibrillator therapy in primary versus secondary prevention: Reliable prediction of appropriate therapies and mortality is still an unmet need
Tsuji Yukiomi, Dobrev Dobromir
IJC HEART & VASCULATURE 32 巻 頁： 100740 2021年2月
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Molecular mechanisms of binge drinking-induced atrial fibrillation
Tsuji Yukiomi
CIRCULATION JOURNAL 84 巻 ( 11 ) 頁： 1909 - 1911 2020年11月
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Electrical storm: mechanistic and therapeutic considerations to avoid death in the survivors
Tsuji Yukiomi, Dobrev Dobromir
JOURNAL OF THORACIC DISEASE 10 巻 ( Suppl 33 ) 頁： S4053 - S4056 2018年11月
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Prognostic impact of electrical storm in patients with implantable cardioverter defibrillators: Mechanistic and therapeutic considerations to reduce the risk of death
Tsuji Yukiomi, Dobrev Dobromir
INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY 255 巻 頁： 101 - 102 2018年3月
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Inherited bradyarrhythmia: A diverse genetic background.
Ishikawa T, Tsuji Y, Makita N
Journal of arrhythmia 32 巻 ( 5 ) 頁： 352 - 358 2016年10月
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Calmodulin/CaMKII inhibition improves intercellular communication and impulse propagation in the heart and is antiarrhythmic under conditions when fibrosis is absent
Takanari Hiroki, Bourgonje Vincent J. A., Fontes Magda S. C., Raaijmakers Antonia J. A., Driessen Helen, Jansen John A., van der Nagel Roel, Kok Bart, van Stuijvenberg Leonie, Boulaksil Mohamed, Takemoto Yoshio, Yamazaki Masatoshi, Tsuji Yukiomi, Honjo Haruo, Kamiya Kaichiro, Kodama Itsuo, Anderson Mark E., van der Heyden Marcel A. G., van Rijen Harold V. M., van Veen Toon A. B., Vos Marc A.
CARDIOVASCULAR RESEARCH 111 巻 ( 4 ) 頁： 410 - 421 2016年9月
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Alogliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, regulates the atrial arrhythmogenic substrate in rabbits
Yamamoto Toshihiko, Shimano Masayuki, Inden Yasuya, Takefuji Mikito, Yanagisawa Satoshi, Yoshida Naoki, Tsuji Yukiomi, Hirai Makoto, Murohara Toyoaki
HEART RHYTHM 12 巻 ( 6 ) 頁： 1362 - 1369 2015年6月
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Novel Mutation in the alpha-Myosin Heavy Chain Gene Is Associated With Sick Sinus Syndrome
Ishikawa Taisuke, Jou Chuanchau J., Nogami Akihiko, Kowase Shinya, Arrington Cammon B., Barnett Spencer M., Harrell Daniel T., Arimura Takuro, Tsuji Yukiomi, Kimura Akinori, Makita Naomasa
Circulation-Arrhythmia and Electrophysiology 8 巻 ( 2 ) 頁： 400 - U200 2015年4月
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Novel Calmodulin Mutations Associated With Congenital Arrhythmia Susceptibility
Makita Naomasa, Yagihara Nobue, Crotti Lia, Johnson Christopher N., Beckmann Britt-Maria, Roh Michelle S., Shigemizu Daichi, Lichtner Peter, Ishikawa Taisuke, Aiba Takeshi, Homfray Tessa, Behr Elijah R., Klug Didier, Denjoy Isabelle, Mastantuono Elisa, Theisen Daniel, Tsunoda Tatsuhiko, Satake Wataru, Toda Tatsushi, Nakagawa Hidewaki, Tsuji Yukiomi, Tsuchiya Takeshi, Yamamoto Hirokazu, Miyamoto Yoshihiro, Endo Naoto, Kimura Akinori, Ozaki Kouichi, Motomura Hideki, Suda Kenji, Tanaka Toshihiro, Schwartz Peter J., Meitinger Thomas, Kaeaeb Stefan, Guicheney Pascale, Shimizu Wataru, Bhuiyan Zahurul A., Watanabe Hiroshi, Chazin Walter J., George Alfred L. Jr.
CIRCULATION-CARDIOVASCULAR GENETICS 7 巻 ( 4 ) 頁： 466 - U209 2014年8月
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Sodium Channelopathy Underlying Familial Sick Sinus Syndrome With Early Onset and Predominantly Male Characteristics
Abe Keisuke, Machida Taku, Sumitomo Naokata, Yamamoto Hirokazu, Ohkubo Kimie, Watanabe Ichiro, Makiyama Takeru, Fukae Satoki, Kohno Masaki, Harrell Daniel T., Ishikawa Taisuke, Tsuji Yukiomi, Nogami Akihiko, Watabe Taichi, Oginosawa Yasushi, Abe Haruhiko, Maemura Koji, Motomura Hideki, Makita Naomasa
CIRCULATION-ARRHYTHMIA AND ELECTROPHYSIOLOGY 7 巻 ( 3 ) 頁： 511 - 517 2014年6月
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Cystatin C as a Predictor of Mortality and Cardiovascular Morbidity After Cardiac Resynchronization Therapy
Yamamoto Toshihiko, Shimano Masayuki, Inden Yasuya, Miyata Shinjiro, Inoue Yoko, Yoshida Naoki, Tsuji Yukiomi, Hirai Makoto, Murohara Toyoaki
CIRCULATION JOURNAL 77 巻 ( 11 ) 頁： 2751 - 2756 2013年11月
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Electrical storm: recent pathophysiological insights and therapeutic consequences
Tsuji Yukiomi, Heijman Jordi, Nattel Stanley, Dobrev Dobromir
BASIC RESEARCH IN CARDIOLOGY 108 巻 ( 2 ) 頁： 336 2013年3月
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Safety and efficacy of vernakalant for acute cardioversion of atrial fibrillation: an update.
Tsuji Y, Dobrev D
Vascular health and risk management 9 巻 頁： 165 - 75 2013年
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Ca2+-related signaling and protein phosphorylation abnormalities play central roles in a new experimental model of electrical storm
Tsuji Yukiomi, Hojo Mayumi, Voigt Niels, El-Armouche Ali, Inden Yasuya, Murohara Toyoaki, Dobrev Dobromir, Nattel Stanley, Kodama Itsuo, Kamiya Kaichiro
CIRCULATION 123 巻 ( 20 ) 頁： 2192 - U67 2011年5月
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Eicosapentaenoic acid prevents atrial fibrillation associated with heart failure in a rabbit model
Kitamura Kazuhisa, Shibata Rei, Tsuji Yukiomi, Shimano Masayuki, Inden Yasuya, Murohara Toyoaki
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY 300 巻 ( 5 ) 頁： H1814 - H1821 2011年5月
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Novel transitional zone index allows more accurate differentiation between idiopathic right ventricular outflow tract and aortic sinus cusp ventricular arrhythmias
Yoshida Naoki, Inden Yasuya, Uchikawa Tomohiro, Kamiya Hiromi, Kitamura Kazuhisa, Shimano Masayuki, Tsuji Yukiomi, Hirai Makoto, Murohara Toyoaki
HEART RHYTHM 8 巻 ( 3 ) 頁： 349 - 356 2011年3月
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Rate-dependent shortening of action potential duration increases ventricular vulnerability in failing rabbit heart
Harada Masahide, Tsuji Yukiomi, Ishiguro Yuko S., Takanari Hiroki, Okuno Yusuke, Inden Yasuya, Honjo Haruo, Lee Jong-Kook, Murohara Toyoaki, Sakuma Ichiro, Kamiya Kaichiro, Kodama Itsuo
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY 300 巻 ( 2 ) 頁： H565 - H573 2011年2月
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Electrical storm and calcium signaling: a review
Tsuji Yukiomi
JOURNAL OF ELECTROCARDIOLOGY 44 巻 ( 6 ) 頁： 725 - 729 2011年
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Maximum Derivative of Left Ventricular Pressure Predicts Cardiac Mortality After Cardiac Resynchronization Therapy
Suzuki Hirohiko, Shimano Masayuki, Yoshida Yukihiko, Inden Yasuya, Muramatsu Takashi, Tsuji Yukiomi, Tsuboi Naoya, Hirayama Haruo, Shibata Rei, Murohara Toyoaki
CLINICAL CARDIOLOGY 33 巻 ( 12 ) 頁： E18 - E23 2010年12月
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Combined assessment of left ventricular dyssynchrony and contractility by speckled tracking strain imaging: A novel index for predicting responders to cardiac resynchronization therapy
Inden Yasuya, Ito Rieko, Yoshida Naoki, Kamiya Hiromi, Kitamura Kazuhisa, Kitamura Tomoya, Shimano Masayuki, Uchikawa Tomohiro, Tsuji Yukiomi, Shibata Rei, Hirai Makoto, Murohara Toyoaki
HEART RHYTHM 7 巻 ( 5 ) 頁： 655 - 661 2010年5月
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Small animal models for arrhythmia studies
Lee Jong-Kook, Tsuji Yukiomi
CARDIAC ELECTROPHYSIOLOGY METHODS AND MODELS 頁： 261 - 279 2010年
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Reactive oxidative metabolites are associated with atrial conduction disturbance in patients with atrial fibrillation
Shimano Masayuki, Shibata Rei, Inden Yasuya, Yoshida Naoki, Uchikawa Tomohiro, Tsuji Yukiomi, Murohara Toyoaki
HEART RHYTHM 6 巻 ( 7 ) 頁： 935 - 940 2009年7月
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The Calcium/Calmodulin/Kinase System and Arrhythmogenic Afterdepolarizations in Bradycardia-Related Acquired Long-QT Syndrome
Qi XiaoYan, Yeh Yung-Hsin, Chartier Denis, Xiao Ling, Tsuji Yukiomi, Brundel Bianca J. J. M., Kodama Itsuo, Nattel Stanley
CIRCULATION-ARRHYTHMIA AND ELECTROPHYSIOLOGY 2 巻 ( 3 ) 頁： 295 - 304 2009年6月
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Circulating homocysteine levels in patients with radiofrequency catheter ablation for atrial fibrillation
Shimano Masayuki, Inden Yasuya, Tsuji Yukiomi, Kamiya Hiromi, Uchikawa Tomohiro, Shibata Rei, Murohara Toyoaki
EUROPACE 10 巻 ( 8 ) 頁： 961 - 966 2008年8月
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Antiarrhythmic properties of a rapid delayed-rectifier current activator in rabbit models of acquired long QT syndrome
Diness Thomas G., Yeh Yung-Hsin, Qi Xiao Yan, Chartier Denis, Tsuji Yukiomi, Hansen Rie S., Olesen Soren-Peter, Grunnet Morten, Nattel Stanley
CARDIOVASCULAR RESEARCH 79 巻 ( 1 ) 頁： 61 - 69 2008年7月
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Circulating adiponectin levels in patients with atrial fibrillation
Shimano Masayuki, Shibata Rei, Tsuji Yukiomi, Kamiya Hiromi, Uchikawa Tomohiro, Harata Shuji, Muto Masahiro, Ouchi Noriyuki, Inden Yasuya, Murohara Toyoaki
CIRCULATION JOURNAL 72 巻 ( 7 ) 頁： 1120 - 1124 2008年7月
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Circulating adiponectin levels in patients with atrial fibrillation.
Shimano M, Shibata R, Tsuji Y, Kamiya H, Uchikawa T, Harata S, Muto M, Ouchi N, Inden Y, Murohara T
Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 72 巻 ( 7 ) 頁： 1120 - 4 2008年7月
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Untitled - Response
Shimano Masayuki, Tsuji Yukiomi, Inden Yasuya, Kitamura Kazuhisa, Uchikawa Tomohiro, Harata Shuji, Nattel Stanley, Murohara Toyoaki
HEART RHYTHM 5 巻 ( 4 ) 頁： 636 - 637 2008年4月
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Pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator, attenuates atrial fibrosis and atrial fibrillation promotion in rabbits with congestive heart failure
Shimano Masayuki, Tsuji Yukiomi, Inden Yasuya, Kitamura Kazuhisa, Uchikawa Tomohiro, Harata Shuji, Nattel Stanley, Murohara Toyoaki
HEART RHYTHM 5 巻 ( 3 ) 頁： 451 - 459 2008年3月
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Aldosterone modulates I-f current through gene expression in cultured neonatal rat ventricular myocytes
Muto Takao, Ueda Norihiro, Opthof Tobias, Ohkusa Tomoko, Nagata Kohzo, Suzuki Shinsuke, Tsuji Yukiomi, Horiba Mitsuru, Lee Jong-Kook, Honjo Haruo, Kamiya Kaichiro, Kodama Itsuo, Yasui Kenji
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY 293 巻 ( 5 ) 頁： H2710 - H2718 2007年11月
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Acute and chronic effects of cardiac resynchronization in patients developing heart failure with long-term pacemaker therapy for acquired complete atrioventricular block
Shimano Masayuki, Tsuji Yukiomi, Yoshida Yukihiko, Inden Yasuya, Tsuboi Naoya, Itoh Teruo, Suzuki Hirohiko, Muramatsu Takashi, Okada Taro, Harata Shuji, Yamada Takumi, Hirayama Haruo, Nattel Stanley, Murohara Toyoaki
EUROPACE 9 巻 ( 10 ) 頁： 869 - 874 2007年10月
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Does RV lead positioning provide additional benefit to cardiac resynchronization therapy in patients with advanced heart failure?
Shimano Masayuki, Inden Yasuya, Yoshida Yukihiko, Tsuji Yukiomi, Tsuboi Naoya, Okada Taro, Yamada Takum, Murakami Yoshimasa, Takada Yasunobu, Hirayama Haruo, Murohara Toyoak
PACE-PACING AND CLINICAL ELECTROPHYSIOLOGY 29 巻 ( 10 ) 頁： 1069 - 1074 2006年10月
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Does RV lead positioning provide additional benefit to cardiac resynchronization therapy in patients with advanced heart failure?
Shimano M, Inden Y, Yoshida Y, Tsuji Y, Tsuboi N, Okada T, Yamada T, Murakami Y, Takada Y, Hirayama H, Murohara T
Pacing and clinical electrophysiology : PACE 29 巻 ( 10 ) 頁： 1069 - 74 2006年10月
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Potassium channel subunit remodeling in rabbits exposed to long-term bradycardia or tachycardia - Discrete arrhythmogenic consequences related to differential delayed-rectifier changes
Tsuji Y, Zicha S, Qi XY, Kodama I, Nattel S
CIRCULATION 113 巻 ( 3 ) 頁： 345 - 355 2006年1月
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P19 embryonal carcinoma cells: a suitable model system for cardiac electrophysiological differentiation at the molecular and functional level
van der Heyden MAG, van Kempen MJA, Tsuji Y, Rook MB, Jongsma HJ, Opthof T
CARDIOVASCULAR RESEARCH 58 巻 ( 2 ) 頁： 410 - 422 2003年5月
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Ionic mechanisms of acquired QT prolongation and torsades de pointes in rabbits with chronic complete atrioventricular block
Tsuji Y, Opthof T, Yasui K, Inden Y, Takemura H, Niwa N, Lu ZB, Lee JK, Honjo H, Kamiya K, Kodama I
CIRCULATION 106 巻 ( 15 ) 頁： 2012 - 2018 2002年10月
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Pacing-induced heart failure causes a reduction of delayed rectifier potassium currents along with decreases in calcium and transient outward currents in rabbit ventricle
Tsuji Y, Opthof T, Kamiya K, Yasui K, Liu WR, Lu ZB, Kodama I
CARDIOVASCULAR RESEARCH 48 巻 ( 2 ) 頁： 300 - 309 2000年11月
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Antiarrhythmic efficacy of dipyridamole in treatment of reperfusion arrhythmias - Evidence for cAMP-mediated triggered activity as a mechanism responsible for reperfusion arrhythmias
Yoshida Y, Hirai M, Yamada T, Tsuji Y, Kondo T, Inden Y, Akahoshi M, Murakami Y, Tsuda M, Tsuboi N, Hirayama H, Okamoto M, Ito T, Saito H, Toyama J
CIRCULATION 101 巻 ( 6 ) 頁： 624 - 630 2000年2月
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Heterogeneous distribution of the two components of delayed rectifier K+ current: a potential mechanism of the proarrhythmic effects of methanesulfonanilide class III agents
Cheng JH, Kamiya K, Liu WR, Tsuji Y, Toyama J, Kodama I
CARDIOVASCULAR RESEARCH 43 巻 ( 1 ) 頁： 135 - 147 1999年7月
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Coagulation Profile After Catheter Ablation for Ventricular Tachycardia in Antiplatelet and Anticoagulant Regimens. 査読有り
Yanagisawa S, Inden Y, Iwawaki T, Tachi M, Hiramatsu K, Yamauchi R, Shimojo M, Tsuji Y, Shibata R, Murohara T
JACC. Clinical electrophysiology 10 巻 ( 5 ) 頁： 976 - 978 2024年5月
科研費 14
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非可逆的電気穿孔法の出力設定最適化と心室性不整脈治療への応用に関する検討
研究課題/研究課題番号：22K08177 2022年4月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
因田 恭也, 辻 幸臣
担当区分：研究分担者
カテーテルアブレーションにおける高周波に代わるエネルギー源として電界パルスを用いた非可逆的電気穿孔法が考案された。本法はその通電設定により心筋に特異的な障害を加えることが可能で、本法による心房細動治療の実験的検討が行われ、さらに臨床応用が始まろうとしている。しかし、これまでの報告では、電界パルスの幅、回数、頻度、電界などの条件は十分に検討されておらず、また心室性不整脈に対する治療効果は不明である。本研究の目的は、電界パルスを用いた非可逆的電気穿孔法の設定条件を心筋及び周囲組織の組織学的な検討を踏まえ検討し、さらに心室頻拍心室細動などの難治性不整脈に対する治療効果を実験的に検討することである。
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無痛性除細動を可能にする導電性繊維電極心臓サポートネット開発
研究課題/研究課題番号：21K08859 2021年4月 - 2024年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
秋田 利明, 久田 俊明, 成田 裕司, 辻 幸臣, 岡田 純一
担当区分：研究分担者
致死性不整脈に対して使用される植込み型除細動装置は極めて高エネルギー（800V, 35J）の直流通電（DC）を必要とし、心筋傷害による心機能低下や意識下通電時の肉体的・精神的苦痛による心的外傷後ストレス障害が発生し臨床上に大きな問題である。我々はVFに対して心室に密着するネット状の導電性繊維電極を心基部心尖部間に配置しDCショックを行うと無痛性レベル（<0.7J）で除細動が可能であることを正常心機能の動物実験で示してきた。本研究では、慢性心不全モデルにおいても導電性繊維電極を組み込んだ心臓ネットにより低エネルギー通電でVFの停止が可能かの検証とさらなる低エネルギー除細動に向けた技術開発を行う。
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神経型ナトリウムチャネルを標的とする新しい抗不整脈薬開発のための基盤研究
研究課題/研究課題番号：20K08450 2020年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
辻 幸臣, 山崎 正俊, 常山 幸一
担当区分：研究代表者
配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）
致死性不整脈による心臓突然死は年々増加しており、近未来には、さらに深刻な社会問題となることが予想されている。しかし、有用な治療・予防薬はなく、その発生機序や分子基盤についても未解決な点が数多く残されている。本研究では、治療標的として神経型Naチャネル蛋白Nav1.8を取り上げ、薬理学的・遺伝学的Nav1.8阻害による効果を、重篤な不整脈疾患「反復する心室細動（電気的ストーム）」を再現した実験モデル動物で検討するとともに、Nav1.8発現が心筋で増加するメカニズムを追究し、その病態生理学的役割を明らかにする。心臓突然死の原因究明や新薬開発につながる基礎的知見の獲得を目指す。
Naチャネル電流の持続成分である遅延Na電流は、様々な心臓疾患に伴って増大する催不整脈電流で、その抑制によって有益な治療効果がもたらされると期待されている。本研究では、神経型NaチャネルNav1.8の心筋細胞での出現に着目し、Nav1.8阻害による遅延Na電流遮断効果、抗不整脈効果、その発現増加のメカニズムを、電気的ストーム家兎モデルを用いて検討する。このモデル動物は、完全房室ブロックの作成と除細動器の埋め込みを組み合わせることで作成され、QT時間延長、Torsades de Pointes（TdP）の反復発生、頻回の心室細動エピソードを特徴とする。本年度、その左室心室筋組織のNav1.8チャネル蛋白の発現が亢進していること、生体レベルでの検討にて、特異的Nav1.8チャネル遮断薬A-803467を静注すると、エピネフリン負荷誘発TdPは、QTcが短縮することで抑制されること、この抗不整脈効果は、A-803467の前投薬によっても得られることを観察した。さらに、DNAマイクロアレイ解析を行い、心室筋組織の全遺伝子発現のプロファイリングに関する予備的な結果を得た。電気的ストーム家兎と健常家兎との比較にて、2倍以上の発現変化を示した遺伝子数は、右室心筋で155, 心室中隔心筋で124, 左室心筋で69であった。PDK4, SEPINE1, S100A8, acyl-CoA desaturase の4遺伝子が10倍以上の発現変化を示した。PDK4とSEPINE1は心室中隔心筋で、S100A8は右室心筋で強発現していた。一方で、acyl-CoA desaturase発現は、右室・左室心筋で著減していた。
実験計画の実施が遅延している主な理由として、電気的ストーム家兎モデルの作成・準備に少なくとも3か月という長い期間を要すること等が挙げられる。また、モデル動物の作成、経過観察、実験を長崎大学で行っているが、マンパワーが不足しており、研究課題の進捗は遅延せざるを得ない状況にある。
研究課題の遂行を効率的にするための人的補助が得られる見込みは小さい。代表者・分担者ともにエフォートを上げ、モデル動物の作成数を増やすことで、達成度の遅れを取り戻すよう取り組んでいく。 -
3次元スクロールフィラメント・キネティクス解明が導く新たな心室細動治療法の確立
研究課題/研究課題番号：18H02802 2018年4月 - 2021年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
山崎 正俊, 富井 直輝, 佐久間 一郎, 辻 幸臣, 本荘 晴朗
担当区分：研究分担者
VFを維持する3次元スクロール描画することでVF発生・維持の機序を解明することを目標に据え、新たな心筋焼灼手法を臨床応用するための技術基盤を構築する。VFが繰り返し発生し植え込み型除細動器が頻回作動するVFストーム家兎モデルを確立し、我々が考案した”位相分散解析”をVF中に実施したところ、心室中隔に投錨する安定した3次元スクロールを持続的に捉えることに成功した。
VT/VFを駆動する3次元スクロールの理論的研究は盛んであるが、生体心でフィラメントの可視化に成功しているのは申請者のみである。理論・計算科学的研究から、スクロールの中心に位置するフィラメントは興奮性の低下した心筋において弯曲・延長・分裂することが報告されている。興奮性が異なる2種類のVFモデルを使用することで、生体心のフィラメント・キネティクスを解明し、新たな切り口からアプローチする革新的治療法開発に役立つ新知見を提供することが可能である。3次元スクロールを電極データのみから予測するプログラムの完成は、本質的な治療法の存在しなかったVF患者に対する個別化治療の確立につながる可能性がある。 -
心室細動の駆動源ローターの特性とその安定化に寄与する電気生理学的機序の解明
研究課題/研究課題番号：17K09511 2017年4月 - 2020年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
辻 幸臣, 山崎 正俊, 本荘 晴朗
担当区分：研究代表者
配分額：4550000円 （ 直接経費：3500000円 、 間接経費：1050000円 ）
心室頻拍・細動（VT/VF）などの致死性不整脈の電気生理学的機序を解明するために、重篤な不整脈疾患「反復する心室細動（電気的ストーム）」を再現したモデル動物を用いた実験研究を行った。VTとVFの興奮伝播を可視化することに成功し、基質特有なさまよい運動特性を示す渦巻き型旋回興奮波（ローター）がVTを、心室中隔に安定化・投錨化する高い旋回興奮頻度のローターがVFを形成することが観察された。VTでは神経型NaチャネルNaV1.8の発現亢進、VFでは心筋代謝酵素X（未発表）の発現亢進が、ローター成立に寄与することを見出し、これらが新たな治療標的となることが示唆される。
致死性不整脈による心臓突然死は年々増加しており、近未来には、さらに深刻な社会問題となることが予想されている。しかし、有用な治療・予防薬はなく、その発生機序や分子基盤についても未解決な点が数多く残されている。本研究では、重篤な心臓不整脈疾患「反復する心室頻拍・細動（電気的ストーム）」を再現したモデル動物を用いて、電気的ストームを光学マッピングで可視化するとともに、心筋組織の特性変化を解析した。致死性不整脈は渦巻き型旋回興奮波によって形成されること、その成立に神経型NaチャネルNaV1.8、心筋代謝酵素X（未発表）が関与することが判明した。新しい治療薬の開発につながる知見が得られた。 -
病態心におけるギャップ結合リモデリングと致死性不整脈発生基質の解明
研究課題/研究課題番号：15K09078 2015年4月 - 2018年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
本荘 晴朗, 辻 幸臣, 山崎 正俊
担当区分：研究分担者
遺伝子改変による心臓突然死マウスや心室細動ストームウサギモデルを用いて、病態心におけるギャップ結合リモデリングと不整脈発生基質について解析した。病態心では心室筋の介在板領域におけるconnexin43発現が低下し、興奮伝導速度の低下や活動電位再分極の不均一性増強に基づくリエントリー不整脈の形成・持続が促進されることが判明した。ギャップ結合リモデリングにはrenin-angiotensin系やcalmodulin/CAMKII活性化が関与することも明らかになった。
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心室細動ストームの成立機序：カルモジュリンキナーゼの役割と治療標的としての可能性
研究課題/研究課題番号：26461074 2014年4月 - 2017年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
辻 幸臣, 蒔田 直昌, ドブレブ ドブロミア, ナッテル スタンレー, 本荘 晴朗, 山崎 正俊
担当区分：研究代表者
配分額：4940000円 （ 直接経費：3800000円 、 間接経費：1140000円 ）
重篤な心臓不整脈疾患「反復する心室頻拍・細動（電気的ストーム）」を再現したモデル動物を用いて、電気的ストームを光学マッピングで可視化するとともに、心筋組織の特性変化を解析した。このモデル動物は、心臓突然死をきたすQT延長症候群に類似した特徴をもつ。本研究により、トルサード・ド・ポアンツ型心室頻拍が病態特有な興奮伝播様式を示すこと、心室細動が渦巻き型興奮旋回波（マザーローター）によって維持されること、この病態に細胞内リン酸化酵素カルモジュリンキナーゼ（CaMKII）による電位依存性Naチャネルの機能異常が重要な役割を果たしていることが判明した。心室細動の成立に関わる重要な知見が得られた。
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全エクソンシークエンスによるブルガダ症候群の新規原因遺伝子の探索と分子病態の解明
研究課題/研究課題番号：24390199 2012年4月 - 2016年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
蒔田 直昌, 前村 浩二, 吉浦 孝一郎, 辻 幸臣, 石川 泰輔, 石川 泰輔
担当区分：研究分担者
1.Brugada症候群(BrS) 12例の全エクソン解析をおこない、末梢神経NaチャネルSCN10A とT型CaチャネルCACNA1Hを同定した。さらにBrS 96例のスクリーニングを行ったところ、SCN10Aに6個、CACNA1Hに5個の稀なvariationを同定した。
2.BrSの国際共同GWASに参加し、SCN5A・SCN10A・HEY2という新たな感受性遺伝子を解明し、日本人でもこれを確認した。この研究をもとに、日本人の有症候BrSを集積してGWASを行い、致死性不整脈の危険因子や日本人に特異的な遺伝子的要因の探索研究を開始した。 -
研究課題/研究課題番号：22136007 2010年4月 - 2015年3月
科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)
蒔田 直昌, 前村 浩二, 辻 幸臣, 石川 泰輔, 高塚 賢二
担当区分：研究分担者
家族性洞不全症候群(SSS)に、心房型ミオシン重鎖MYH6が関与していることが明らかとなった。本研究の目的は、新規MYH6変異(delE933)の機能解析を行うことである。免疫沈降実験から、delE933はミオシン結合タンパクCとの結合異常を介してサルコメア構造の機能連関を乱すこと、myh6ノックダウンゼブラフィッシュは徐脈をきたすこと、これを野生型MYH6は補償できるが変異MYH6にはその効果がなかった。また、delE933を安定発現させたHL-1では活動電位伝導速度が低下した。以上から、洞結節のexit blockによってSSSを発症する新しい機序が考えられた。
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研究課題/研究課題番号：22590777 2010年4月 - 2013年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
辻 幸臣
担当区分：研究代表者
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
心室頻拍・細動(VT/VF)といった致死的不整脈が繰り返し発生し、植込型除細動器(ICD)が頻回・連続作動する状態を電気的ストーム(Electrical Storm: 以下ES)と呼ぶ。ESは緊急の処置を要する重篤な状態であるばかりでなく、心機能低下や新たな不整脈惹起の原因となり生命予後にも重大な影響を及ぼしている。しかし、その病態・機序は明らかでない。我々は、ESを再現した実験モデル動物の作成に成功し、その病態を心筋細胞内カルシウム動態異常の観点から解析した。ESの発生により、リン酸化酵素カルモジュリンキナーゼ(CaMKII)活性が著しく亢進しカルシウム制御蛋白のリン酸化異常を引き起こす結果、心収縮・拡張障害やさらなる不整脈の発生が促進されることをつきとめた。
電位依存性Na+チャネル電流(INa)は心筋の興奮伝播速度を決定する重要な脱分極電流である。チャネルは開口後迅速に不活性化されその電流値はゼロに近づくが、持続する成分、遅延Na+電流(INa-L)が存在する。INa-Lは催不整脈電流で、その増加により活動電位持続時間が延長し早期後脱分極が惹起されやすくなる。Na+チャネル遺伝子変異によって引き起こされる先天性QT延長症候群3型だけでなく,心肥大や心不全といった後天的な病態心でもINa-Lが増加することが知られている。近年、CaMKIIによってNa+チャネルが過リン酸化されるとINa-Lが増加することが報告された。これらの所見より、CaMKII活性が亢進するESの病態にもINa-Lが深く関与し、INa-Lを標的とした治療戦略が有益な効果をもたらすかもしれないと考えられる。この仮説を検証するためINa-L遮断薬の抗不整脈効果を検討した。INa-L遮断薬がこの動物モデルのVT/VFを抑制すること、単離心室筋細胞で出現した早期・後期後脱分極を抑制することを観察した。以上の実験結果より、INa-L遮断が新たな治療戦略と成り得ることが示唆され、ESの病態に果たすINa-Lの役割を明らかにしていく必要がある。 -
ギャップ接合リモデリングに伴う致死性不整脈の発生機序解明と治療戦略の確立
研究課題/研究課題番号：20590860 2008年 - 2010年
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
本荘 晴朗, 神谷 香一郎, 辻 幸臣, 児玉 逸雄
担当区分：連携研究者
ギャップ接合を介する心筋細胞間電気結合の低下が、心室細動・頻拍など致死性不整脈の発生・維持を促す機序を、ウサギ摘出灌流心の活動電位光学マッピングにより解析した。ギャップ接合機能の薬理学的阻害は心室スパイラルリエントリーの安定した旋回を促した。一方、ギャップ接合機能の促進は、旋回中心付近の強く湾曲した興奮波の伝播を抑制することにより旋回動態を不安定化し、リエントリーの持続を妨げた。心筋ギャップ接合機能促進は、病態心における致死性不整脈治療に有用である可能性が示唆された。
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研究課題/研究課題番号：19659203 2007年 - 2008年
科学研究費助成事業 萌芽研究
神谷 香一郎, 辻 幸臣
担当区分：研究分担者
本研究の目的は、最新の心不全治療法である心臓再同期療法(CRT:Cardiac Resynchrozation Therapy)の普及に伴い顕在化してきた医療経済上の問題を克服する為、それに替わる細胞移植によるCRTの実用化をめざすことである。再生医学の進歩は循環器学の領域でもめざましく、骨格筋芽細胞および骨髄単核球細胞移植による重症虚血性心筋症患者に対する細胞移植、心筋再生による臨床治療が既に国内でもスタートしている。本研究では、この実用段階にある細胞移植療法を応用し、機械によるCRTに替わり、医療経済、QOL改善の点から優れた次世代CRTの開発を目的としている。
本年度は、不整脈発生モデルを用いて、骨格筋芽細胞を移植して非興奮部位を作成し、不整脈発生に及ぼす影響を観察した。その結果、不整脈発生は、心筋表面に直接移植用骨格筋芽細胞を注入しても、明らかな変化がないことを観察した。同様に、共同研究で移植用細胞群を組織内で集積させ、ペースメーカー機能を発揮させる試みを行った。磁性粒子をヒト骨格筋芽細胞にラベルし、新生児ラット心筋細胞と共培養した。磁石により骨格筋芽細胞をパターン化すると、非興奮部位の存在により、不整脈が容易に停止することを確認した。これらの成果は、平成21年3月の第73回日本循環器学会で発表された。移植用細胞をパターン化することが、細胞移植による不整脈停止機能あるいはペースメーカー機能を発揮する重要な要素と考え、今後の検討課題であると考えた。 -
反復する心室頻拍・細動(ストーム)の機序と除細動器頻回作動が引き起こす問題点
研究課題/研究課題番号：18890081 2006年 - 2007年
科学研究費助成事業 若手研究(スタートアップ)
辻 幸臣
担当区分：研究代表者
配分額：2700000円 （ 直接経費：2700000円 ）
反復する心室頻拍・細動(Electrical Storm:ES)を呈する新しい動物モデルを確立した.独自に所有する慢性完全房室ブロック(CAVB)家兎モデルに植込み型除細動器(ICD)を植え込み,臨床症例と類似なESのエピソードを再現することが可能であった.ICD植込み手術を行い感染症などの合併症を有しなかったCAVB家兎(n=15)では,QTc間隔が延長し(0,21日目,185±10,226±11ms,P<0.05),非持続性心室頻拍が頻発した.その後,11羽(73%)がES(24時間以内に3回以上の心室細動エピソード)に進展した.ESは補充調律開始後35±9日目に出現し,82±8日の観察期間中14±4日間に認められた.QTc時間は,ES時に著名に延長した(271±12vs.219±10ms,P<0.05).ICD作動回数は,1羽あたり平均86±29回で総計1163回に及んだ.浸透圧ポンプを用い,カルモジュリン拮抗薬W-7を1週間持続投与したところ,用量依存性に心室頻拍・細動エピソードが減少し,ESが抑制された.CAVB家兎心室筋ではコントロールに比しカルモジュリンキナーゼIIの発現が増加した.ESを呈した家兎では,VFエピソードはあったがESに進展しなかった家兎に比し,その増加がより顕著であった.これらの実験結果から,カルモジュリン・カルモジュリンキナーゼ系細胞内シグナルがこの動物モデルのES発生に重要な役割を果たしていることが示唆された.Ca^<2+>ハンドリングの発現・機能変化,及び,カルモジュリンキナーゼ発現の程度によるCa^<2+>ハンドリングの変化の相違についての検討を現在継続している.本課題は,ESに関する初めての実験研究であり,これらの電気生理学的・分子生物学的変化の特徴から,重篤な不整脈についての理解を深めることができるとともにESの治療・管理に役立つと考えられる.
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PPARγアゴニストおよびMMP阻害剤による心筋線維化抑制作用と不整脈抑制作用
研究課題/研究課題番号：18590766 2006年 - 2007年
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
因田 恭也, 室原 豊明, 辻 幸臣, 前田 健吾, 近藤 隆久
担当区分：研究分担者
心房細動の発生・維持には心房筋の線維化が深く関わっている。この線維化を抑制することにより心房細動を予防しうる。糖尿病治療薬でインシュリン抵抗性改善作用のあるPPARγアゴニスト(ピオグリタゾン)には抗炎症作用や抗酸化作用がある。しかしながらこの薬物の心房筋に対する作用は不明である。本研究の目的は、PPARγアゴニストが心房筋の線維化抑制作用を介して、心房細動を抑制しうるか否かを明らかにすることである。心室の4週間高頻度ペーシングにより心不全ウサギが作製され、著明な心房心室拡大と心房筋の線維化が認められた。このウサギに心房高頻度刺激を行うことにより容易に心房細動が誘発された。ペーシング開始とともにピオグリタゾンを4週間内服させると、心不全の進行は同様に認められたものの、心房細動の誘発性は低下し、心房筋の線維化も抑制されていた。またアンギオテンシンIIレセプター拮抗薬(カンデサルタン)をペーシング開始とともに内服させた場合にも、4週間後に心房細動誘発性・心房筋線維化の抑制が認められた。高頻度ペーシングにより両心房の不応期は延長し、伝導速度は低下していたが、ピオグリタゾンやカンデサルタンにより不応期は延長したままであったが、伝導速度は増加した。さらに心房組織TGF-β1、TNF-α、MAPキナーゼの発現は、ピオグリタゾンやカンデサルタンにより低下していた。このことより、PPARγアゴニストがアンギオテンシンII依存性経路を抑制することにより、抗炎症作用、抗酸化作用を発揮し、心房筋線維化を抑制するものと予想された。この研究により、心房細動の新しい治療薬として、PPARγアゴニストであるピオグリタゾンが、臨床的にも有用である可能性が示唆され、今後難治性不整脈である心房細動治療に新たな選択枝がもたらされたと考えられた。