2021/04/04 更新

写真a

オオサキ ユウキ
大崎 雄樹
OHSAKI Yuki
所属
大学院医学系研究科 総合医学専攻 機能形態学 准教授
職名
准教授

学位 1

  1. 生命科学博士 ( 2004年9月   鳥取大学 ) 

研究キーワード 1

  1. 脂質代謝 脂肪滴 小胞輸送 肝細胞

研究分野 1

  1. ライフサイエンス / 解剖学  / 解剖学一般(含組織学・発生学)

現在の研究課題とSDGs 2

  1. 細胞内脂質滴局在分子の機能解明

  2. 核内脂肪滴の形成機序と生理機能の解明

経歴 6

  1. 名古屋大学大学院医学系研究科   機能形態学講座分子細胞学   准教授

    2017年6月 - 現在

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    国名:日本国

  2. 名古屋大学大学院医学系研究科   機能形態学講座分子細胞学   講師

    2014年7月 - 2017年5月

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    国名:日本国

  3. 名古屋大学大学院医学系研究科   機能形態学講座分子細胞学   助教授

    2012年4月 - 2014年6月

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    国名:日本国

  4. ヘルシンキ大学   医学部解剖学   博士研究員

    2010年4月 - 2012年3月

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    国名:フィンランド共和国

  5. 名古屋大学大学院医学系研究科   機能形態学講座分子細胞学   助教

    2007年4月 - 2010年3月

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    国名:日本国

  6. 名古屋大学大学院医学系研究科    機能形態学講座分子細胞学   博士研究員

    2004年10月 - 2007年3月

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    国名:日本国

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学歴 3

  1. 鳥取大学   医学系研究科   生命科学系専攻

    2001年4月 - 2004年9月

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    国名: 日本国

  2. 鳥取大学   医学系研究科   生命科学系専攻

    1999年4月 - 2001年3月

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    国名: 日本国

  3. 鳥取大学   医学部   生命科学科

    1995年4月 - 1999年3月

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    国名: 日本国

所属学協会 4

  1. 日本解剖学会   正会員 代議員

  2. 日本組織細胞化学会   正会員 評議員

  3. 日本生化学会   正会員

  4. 日本細胞生物学会   正会員

委員歴 1

  1. 日本学術振興会   特別研究員等審査会専門委員、卓越研究員候補者選考委員会書面委員及び国際事業委員会書面審査員・書面評議員  

    2018年7月 - 2019年6月   

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    団体区分:政府

受賞 3

  1. 平成25年度日本組織細胞化学会若手研究者学術奨励賞 

    2014年9月   日本組織細胞化学会  

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    受賞国:日本国

  2. 平成22年度日本解剖学会奨励賞

    2010年   日本解剖学会  

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    受賞国:日本国

  3. 平成20年度風戸研究奨励賞

    2008年   風戸研究奨励会  

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    受賞国:日本国

 

論文 42

  1. Nuclear lipid droplets form in the inner nuclear membrane in a seipin-independent manner 査読有り 国際誌

    Soltysik Kamil, Ohsaki Yuki, Tatematsu Tsuyako, Cheng Jinglei, Maeda Asami, Morita Shin-ya, Fujimoto Toyoshi

    JOURNAL OF CELL BIOLOGY   220 巻 ( 1 )   2021年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1083/jcb.202005026

    Web of Science

    PubMed

  2. 液液相分離が駆動する細胞内オルガネラ 招待有り 査読有り 国際共著

    下林俊典、大﨑 雄樹

    生物物理   60 巻 ( 5 ) 頁: 267 - 271   2020年9月

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    担当区分:最終著者   記述言語:日本語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  3. Universal phase behaviors of intracellular lipid droplets 査読有り 国際共著 国際誌

    Shimobayashi Shunsuke F., Ohsaki Yuki

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   116 巻 ( 51 ) 頁: 25440 - 25445   2019年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1073/pnas.1916248116

    Web of Science

    PubMed

  4. Nuclear lipid droplets derive from a lipoprotein precursor and regulate phosphatidylcholine synthesis

    Soltysik Kamil, Ohsaki Yuki, Tatematsu Tsuyako, Cheng Jinglei, Fujimoto Toyoshi

    NATURE COMMUNICATIONS   10 巻 ( 1 ) 頁: 473   2019年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41467-019-08411-x

    Web of Science

    PubMed

  5. PML isoform II plays a critical role in nuclear lipid droplet formation 査読有り

    Yuki Ohsaki, Takeshi Kawai, Yukichika Yoshikawa, Jinglei Cheng, Eija Jokitalo, Toyoshi Fujimoto

    Journal of Cell Biology   212 巻 ( 1 ) 頁: 29-38   2016年1月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1083/jcb.201507122

  6. Inhibition of NPC1L1 by ezetimibe activates autophagy in human hepatocyte and reduces mutant alpha1-antitrypsin Z deposition. 査読有り

    Takeshi Yamamura, Yuki Ohsaki, Michitaka Suzuki, Yuki Shinohara, Tsuyako Tatematsu, Jinglei Cheng, Masato Okada, Naoki Ohmiya, Yoshiki Hirooka, Hidemi Goto, Toyoshi Fujimoto

    Hepatology   59 巻 ( 4 ) 頁: 1591-1599   2014年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/hep.26930.

  7. Long-term autophagy is sustained by activation of CCT beta 3 on lipid droplets 査読有り 国際誌

    Ogasawara Yuta, Cheng Jinglei, Tatematsu Tsuyako, Uchida Misaki, Murase Omi, Yoshikawa Shogo, Ohsaki Yuki, Fujimoto Toyoshi

    NATURE COMMUNICATIONS   11 巻 ( 1 )   2020年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1038/s41467-020-18153-w

    Web of Science

  8. Linkage between lipid droplet formation and nuclear deformation in HeLa human cervical cancer cells 査読有り

    Takir Gizem Gulevin, Ohsaki Yuki, Morotomi-Yano Keiko, Yano Ken-ichi, Saitoh Hisato

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   504 巻 ( 2 ) 頁: 485-490   2018年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.200

    Web of Science

    PubMed

  9. Syntaxin 17 promotes lipid droplet formation by regulating the distribution of acyl-CoA synthetase 3 査読有り

    Kimura Hana, Arasaki Kohei, Ohsaki Yuki, Fujimoto Toyoshi, Ohtomo Takayuki, Yamada Junji, Tagaya Mitsuo

    JOURNAL OF LIPID RESEARCH   59 巻 ( 5 ) 頁: 805-819   2018年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1194/jlr.M081679

    Web of Science

    PubMed

  10. The Lipid Droplet and the Endoplasmic Reticulum 招待有り

    Ohsaki Yuki, Soltysik Kamil, Fujimoto Toyoshi

    ORGANELLE CONTACT SITES: FROM MOLECULAR MECHANISM TO DISEASE   997 巻   頁: 111 - 120   2017年

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  11. A New Electron Microscopic Method to Observe the Distribution of Phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate 査読有り

    Aktar Sharmin, Takatori Sho, Tsuji Takuma, Orii Minami, Ohsaki Yuki, Cheng Jinglei, Fujimoto Toyoshi

    ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA   50 巻 ( 5 ) 頁: 141-147   2017年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1267/ahc.17025

    Web of Science

    PubMed

  12. Open Questions in Lipid Droplet Biology. 招待有り 査読有り

    Yuki Ohsaki, Michitaka Suzuki, Toyoshi Fujimoto

    Chemistry & Biology   21 巻 ( 1 ) 頁: 86-96   2014年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語  

    DOI: pii: S1074-5521(13)00343-8. 10.1016/j.chembiol.2013.08.009.

  13. Inhibition of ADP-ribosylation suppresses aberrant accumulation of lipidated apolipoprotein B in the endoplasmic reticulum. 査読有り

    Yuki Ohsaki, Jingeli Cheng, Kazushi Yamairi, Xiaoyue Pan, M. Mahmood Hussain, Toyoshi Fujimoto

    FEBS Letters   587 巻 ( 22 ) 頁: 3696-3702   2013年11月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.febslet.2013.09.036.

  14. Imaging lipid droplets by electron microscopy. 査読有り

    Toyoshi Fujimoto, Yuki Ohsaki, Michitaka Suzuki, Jinglei Cheng

    Methods Cell Biol   116 巻   頁: 227-251   2013年

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1016/B978-0-12-408051-5.00012-7.

  15. Derlin-1 and UBXD8 are engaged in dislocation and degradation of lipidated ApoB-100 at lipid droplets. 査読有り

    Suzuki M, Otsuka T, Ohsaki Y, Cheng J, Taniguchi T, Hashimoto H, Taniguchi H, Fujimoto T.

    Mol Biol Cell.     頁: In press   2012年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  16. ORP10, a cholesterol binding protein associated with microtubules, regulates apolipoprotein B-100 secretion. 査読有り

    Nissilä E, Ohsaki Y, Weber-Boyvat M, Perttilä J, Ikonen E, Olkkonen VM

    Biochimica et Biophysica Acta   1821 巻   頁: 1472-1484   2012年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  17. Cytoplasmic oxysterol-binding proteins: sterol sensors or transporters? 査読有り

    Vihervaara T, Jansen M, Uronen RL, Ohsaki Y, Ikonen E, Olkkonen VM.

    Chem Phys Lipids.   164 巻 ( 6 ) 頁: 443-450   2011年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  18. Role of ORPs in sterol transport from plasma membrane to ER and lipid droplets in mammalian cells. 査読有り

    Jansen M, Ohsaki Y, Rita Rega L, Bittman R, Olkkonen VM, Ikonen E.

    Traffic.   12 巻 ( 2 ) 頁: 218-231   2011年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  19. Lipid droplet biogenesis: when the endoplasmic reticulum starts to fatten up. 査読有り

    Salo VT, Ohsaki Y, Ikonen E.

    Curr Opin Lipidol.   22 巻 ( 6 ) 頁: 505-506   2011年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  20. Lipid droplets: size matters. 査読有り

    Suzuki M, Shinohara Y, Ohsaki Y, Fujimoto T.

    J Electron Microsc (Tokyo).   60 巻 ( 1 ) 頁: 101-116   2011年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  21. Lysosomal accumulation of mTOR is enhanced by rapamycin. 査読有り

    Ohsaki Y, Suzuki M, Shinohara Y, Fujimoto T.

    Histochem Cell Biol   134 巻 ( 6 ) 頁: 537-544   2010年12月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  22. Infectivity of hepatitis C virus is influenced by association with apolipoprotein E isoforms. 査読有り

    Hishiki T, Shimizu Y, Tobita R, Sugiyama K, Ogawa K, Funami K, Ohsaki Y, Fujimoto T, Takaku H, Wakita T, Baumert TF, Miyanari Y, Shimotohno K.

    J Virol.   84 巻 ( 22 ) 頁: 12048-12057   2010年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  23. Lipoprotein lipase and hepatic triglyceride lipase reduce the infectivity of hepatitis C virus (HCV) through their catalytic activities on HCV-associated lipoproteins. 査読有り

    Shimizu Y, Hishiki T, Sugiyama K, Ogawa K, Funami K, Kato A, Ohsaki Y, Fujimoto T, Takaku H, Shimotohno K.

    Virology.   407 巻 ( 1 ) 頁: 152-159   2010年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  24. A pitfall in using BODIPY dyes to label lipid droplets for fluorescence microscopy. 査読有り

    Ohsaki Y, Shinohara Y, Suzuki M, Fujimoto T.

    Histochem Cell Biol.   133 巻 ( 4 ) 頁: 477-480   2010年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

  25. Quantitative electron microscopy shows uniform incorporation of triglycerides into existing lipid droplets. 査読有り

    Cheng, J. Fujita, A. Ohsaki, Y. Suzuki, M. Shinohara, Y. Fujimoto, T.

    Histochem Cell Biol   132 巻 ( 3 ) 頁: 281-291   2009年9月

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    記述言語:英語  

    The lipid droplet (LD) is an organelle with a lipid ester core and a surface phospholipid monolayer. The mechanism of LD biogenesis is not well understood. The present study aimed to elucidate the LD growth process, for which we developed a new electron microscopic method that quantifies the proportion of existing and newly synthesized triglycerides in individual LDs. Our method takes advantage of the reactivity of unsaturated fatty acids and osmium tetroxide, which imparts LDs an electron density that reflects fatty acid composition. With this method, existing triglyceride-rich LDs in 3Y1 fibroblasts were observed to incorporate newly synthesized triglycerides at a highly uniform rate. This uniformity and its persistence even after microtubules were depolymerized suggest that triglycerides in fibroblasts are synthesized in the local vicinity of individual LDs and then incorporated. In contrast, LDs in 3T3-L1 adipocytes showed heterogeneity in the rate at which lipid esters were incorporated, indicating different mechanisms of LD growth in fibroblasts and adipocytes.

  26. *Biogenesis of cytoplasmic lipid droplets: From the lipid ester globule in the membrane to the visible structure 査読有り

    Ohsaki, Y. Cheng, J. Suzuki, M. Shinohara, Y. Fujita, A. Fujimoto, T.

    Biochim Biophys Acta   1791 巻 ( 6 ) 頁: 399-407   2009年6月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語  

    The cytoplasmic lipid droplet (CLD) and very low-density lipoprotein are generated from the lipid ester synthesized in the endoplasmic reticulum. The lipid ester deposited between the two membrane leaflets is supposed to bulge toward the cytoplasm to make a nascent CLD, but its size must be below the resolution limit of conventional techniques and the detectable CLD should only form after acquisition of additional lipid esters. The CLD is different from vesicular organelles in that the internal content is highly hydrophobic and the shape is invariably spherical. Due to its unique characteristics, quantitative discordance between the surface and the volume may occur in the growth and/or involution processes of the CLD. The possibility that these processes may give rise to the structural and functional diversities of the CLD is discussed.

  27. 脂質を観察する方法

    藤田秋一,大崎雄樹,藤本豊士.

    日本組織細胞化学会編 組織細胞化学2009     頁: 35-43   2009年

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    記述言語:日本語  

  28. Lipid droplet-associated proteins protect renal tubular cells from fatty acid-induced apoptosis 査読有り

    Urahama, Y., Ohsaki, Y., Fujita, Y., Maruyama, S., Yuzawa, Y., Matsuo, S., Fujimoto, T.

    The American Journal of Pathology   173 巻 ( 5 ) 頁: 1286-1294   2008年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Proteinuria is a major cause of tubulointerstitial kidney damage, and free fatty acids bound to albumin are thought to play an important role in its pathogenesis. However, the mechanism whereby proteinuria causes tubulointerstitial damage to the kidney is unclear. Using primary human renal proximal tubular cells, we observed that albumin replete with fatty acids (rBSA) and defatted albumin (dBSA) complexed with linoleic acid (LA) induced significantly more apoptosis than did defatted albumin alone. Oxidative stress was partially involved in apoptotic induction by LA/dBSA but not by rBSA. Administration of fatty acid-bound BSA increased the number of lipid droplets (LDs) and the LD-associated proteins, adipocyte differentiation-related protein and TIP47. LDs are organelles that store esterified fatty acids, and the LD-associated proteins are presumed to facilitate LD formation. Knockdown of adipocyte differentiation-related protein or TIP47 by RNA interference enhanced induction of apoptosis by both rBSA and LA/dBSA. Apoptotic induction was observed similarly when either rBSA or LA/dBSA was applied to only the apical surfaces of polarized LLC-PK1 cells. The present results suggest that LDs and LD-associated proteins have protective effects against apoptosis induced by fatty acid-bound albumin by sequestering free fatty acids. Therapeutic manipulation of these LD-associated proteins could aid in the amelioration of nephritic diseases.

  29. Lipid droplets: a classic organelle with new outfits 査読有り

    Fujimoto, T. Ohsaki, Y. Cheng, J. Suzuki, M. Shinohara, Y.

    Histochem Cell Biol   130 巻 ( 2 ) 頁: 263-279   2008年8月

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    記述言語:英語  

    Lipid droplets are depots of neutral lipids that exist virtually in any kind of cell. Recent studies have revealed that the lipid droplet is not a mere lipid blob, but a major contributor not only to lipid homeostasis but also to diverse cellular functions. Because of the unique structure as well as the functional importance in relation to obesity, steatosis, and other prevailing diseases, the lipid droplet is now reborn as a brand new organelle, attracting interests from researchers of many disciplines.

  30. *Lipid droplets are arrested in the ER membrane by tight binding of lipidated apolipoprotein B-100 査読有り

    Ohsaki, Y. Cheng, J. Suzuki, M. Fujita, A. Fujimoto, T.

    J Cell Sci   121 巻 ( 14 ) 頁: 2415-22   2008年6月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Apolipoprotein B-100 (ApoB) is a major component of very-low-density lipoproteins, and is deposited in a region around lipid droplets (LDs) called the ;ApoB-crescent'. The ApoB-crescent is thought to be related to ApoB degradation because it drastically increases when proteasome or autophagy is inhibited. In the present study, we found that ApoB-crescents were significantly reduced when ApoB lipidation was suppressed by either the inhibition or knockdown of the microsomal triglyceride-transfer protein. By contrast, ApoB-crescents increased under conditions that are presumed to cause lipidated ApoB abnormalities in secretory compartments. By electron microscopic analyses, we identified the ApoB-crescent as a thin cholesterol-rich ER cistern fused to an LD, and - topologically - this structure is equivalent to a lipid-ester globule between the two leaflets of the ER membrane. ApoB localized in the thin cisternal lumen, and its binding to LDs was resistant to alkaline treatment. Overexpression of ADRP or TIP47 suppressed the increase in the number of ApoB-crescents, whereas knockdown of these proteins had the opposite effect. From these results, we inferred that the ApoB-crescent is formed by an LD that is arrested in the ER membrane by tight binding of lipidated ApoB to its luminal surface. We suggest that ApoB processing and LD formation are closely linked.

  31. Platelet-derived growth factor signals play critical roles in differentiation of longitudinal smooth muscle cells in mouse embryonic gut. 査読有り

    Kurahashi, M., Niwa, Y., Cheng, J., Ohsaki, Y., Fujita, A., Goto, H., Fujimoto, Y., Torihashi, S.

    Neurogastroenterol Motil.   20 巻 ( 5 ) 頁: 521-531   2008年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    In the development of mouse gut, longitudinal smooth muscle cells (LMC) and interstitial cells of Cajal (ICC) originate from common precursor cells expressing c-Kit. Recently, some gastrointestinal stromal tumours, which develop from smooth muscle layers of the gut and have gain-of-function mutations of c-kit, have been reported to have gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor (PDGF) receptor alpha gene. These data raise the possibility that PDGF signalling might be involved in the development of LMC. Therefore, we examined the expression pattern of the PDGF signal family of embryonic gut by immunohistochemistry and in situ hybridization, and investigated the role of PDGF signals in the development of smooth muscle layers in mouse gut using a new organ culture system. During embryonic development, the circular muscle layer expressed PDGF-A, enteric neurons expressed PDGF-B and common precursor cells of LMC and ICC expressed both PDGF receptor alpha and beta. The selective PDGF receptor inhibitor AG1295 suppressed the differentiation of LMC in gut explants. We conclude that PDGF signals play critical roles in the differentiation of LMC in mouse embryonic gut.

  32. 脂肪滴形成のメカニズム 招待有り

    藤本 豊士, 大崎 雄樹, 鈴木 倫毅.

    膜 MEMBRANE   33 巻 ( 1 ) 頁: 17-23   2008年1月

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    記述言語:日本語  

  33. All-trans-retinol generated by rhodopsin photobleaching induces rapid recruitment of TIP47 to lipid droplets in the retinal pigment epithelium. 査読有り

    Tsuiki E, Fujita A, Ohsaki Y, Cheng J, Irie T, Yoshikawa K, Senoo H, Mishima K, Kitaoka T, and Fujimoto T.

    Investigative Ophthalmology & Visual Science   48 巻 ( 6 ) 頁: 2858-2867   2007年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    PURPOSE: To investigate the effect of light stimulation on lipid droplets (LDs) and LD proteins in the retinal pigment epithelium (RPE). METHODS: Dark-adapted mouse eyes were exposed to intense flashes of light, and ARPE-19 cells were treated with all-trans-retinol. The two specimens were labeled with BODIPY493/503 for LDs and with antibodies for three LD proteins: adipocyte differentiation-related protein (ADRP), TIP47, and Rab18. The labeling intensity in fluorescence microscopy was quantified by image analysis. Localization of mutated TIP47 was also examined. Immunoelectron microscopy was performed for ADRP in mouse RPE. Expression of TIP47 in ARPE-19 cells was knocked down by RNA interference (RNAi), and its effect on retinyl ester storage was measured by HPLC. RESULTS: Both flashes of light on mouse eyes and all-trans-retinol on ARPE-19 cells caused rapid translocation of TIP47 from the cytosol to LDs, whereas ADRP distributed constitutively in LDs. The density of LDs did not show visible changes by any treatment. The localization of TIP47 to LDs was abolished when either the amino-terminal or the carboxyl-terminal half of the molecule was deleted, but was enhanced by a short deletion in the carboxyl terminus. Manipulation of TIP47 expression by RNAi or cDNA transfection did not affect the retinyl ester amounts in ARPE-19 cells significantly. CONCLUSIONS: All-trans-retinol generated by photobleaching in the retina induces rapid translocation of TIP47 to LDs in the RPE.

  34. Endosomal accumulation of Toll-like receptor 4 causes constitutive secretion of cytokines and activation of signal transducers and activators of transcription in Niemann-Pick disease type C (NPC) fibroblasts: a potential basis for glial cell activation in the NPC brain. 査読有り

    Suzuki M, Sugimoto Y, Ohsaki Y, Ueno M, Kato S, Kitamura Y, Hosokawa H, Davies JP, Ioannou YA, Vanier MT, Ohno K, Ninomiya H.

    Journal of Neuroscience   27 巻 ( 8 ) 頁: 1879-1891   2007年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Niemann-Pick disease type C (NPC) is an inherited lipid storage disorder caused by mutations in NPC1 or NPC2 genes. Loss of function of either protein results in the endosomal accumulation of cholesterol and other lipids, progressive neurodegeneration, and robust glial cell activation. Here, we report that cultured human NPC fibroblasts secrete interferon-beta, interleukin-6 (IL-6), and IL-8, and contain increased levels of signal transducers and activators of transcription (STATs). These cells also contained increased levels of Toll-like receptor 4 (TLR4) that accumulated in cholesterol-enriched endosomes/lysosomes, and small interfering RNA knockdown of this receptor reduced cytokine secretion. In the NPC1-/- mouse brain, glial cells expressed TLR4 and IL-6, whereas both glial and neuronal cells expressed STATs. Genetic deletion of TLR4 in NPC1-/- mice reduced IL-6 secretion by cultured fibroblasts but failed to alter STAT levels or glial cell activation in the brain. In contrast, genetic deletion of IL-6 normalized STAT levels and suppressed glial cell activation. These findings indicate that constitutive cytokine secretion leads to activation of STATs in NPC fibroblasts and that this secretion is partly caused by an endosomal accumulation of TLR4. These results also suggest that similar signaling events may underlie glial cell activation in the NPC1-/- mouse brain.

  35. Cheng J, Ohsaki Y, Tauchi-Sato K, Fujita A, Fujimoto T. 査読有り

    Cheng J, Ohsaki Y, Tauchi-Sato K, Fujita A, Fujimoto T.

    Biochem. Biophys. Res. Commun.   351 巻 ( 1 ) 頁: 246-252   2006年12月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Autophagy is a mechanism to digest cells' own components, and its importance in many physiological and pathological processes is being recognized. But the molecular mechanism that regulates autophagy is not understood in detail. In the present study, we found that cholesterol depletion induces macroautophagy. The cellular cholesterol in human fibroblasts was depleted either acutely using 5mM methyl-beta-cyclodextrin or 10-20microg/ml nystatin for 1h, or metabolically by 20microM mevastatin and 200microM mevalonolactone along with 10% lipoprotein-deficient serum for 2-3 days. By any of these protocols, marked increase of LC3-II was detected by immunoblotting and by immunofluorescence microscopy, and the increase was more extensive than that caused by amino acid starvation, i.e., incubation in Hanks' solution for several hours. The induction of autophagic vacuoles by cholesterol depletion was also observed in other cell types, and the LC3-positive membranes were often seen as long tubules, >50microm in length. The increase of LC3-II by methyl-beta-cyclodextrin was suppressed by phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and was accompanied by dephosphorylation of mammalian target of rapamycin. By electron microscopy, autophagic vacuoles induced by cholesterol depletion were indistinguishable from those seen after amino acid starvation. These results demonstrate that a decrease in cholesterol activates autophagy by a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism.

  36. Proteasomal and autophagic pathways converge on lipid droplets. 招待有り 査読有り

    Fujimoto T, Ohsaki Y.

    Autophagy   2 巻 ( 4 ) 頁: 299-301   2006年12月

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    記述言語:英語  

    Apolipoprotein B (apoB) is the primary protein of very low-density lipoproteins (VLDL). We found that apoB accumulated on the surface of cytoplasmic lipid droplets (LDs) of hepatocytes when the proteasomal or autophagic processes were suppressed. ApoB associated with LDs was poly-ubiquitinated and surrounded by autophagic vacuoles. Moreover, proteasomal subunits were concentrated around LDs. Our data suggest that apoB that is destined to be degraded remains adhered to LDs until it is broken down by the proteasomal and autophagic pathways. We speculate that the LD surface serves as a platform to prevent hydrophobic apoB from forming aggregates, and that LDs may play a similar role for other aggregation-prone hydrophobic proteins.

  37. Cytoplasmic lipid droplets: rediscovery of an old structure as a unique platform. 査読有り

    Fujimoto T, Ohsaki Y.

    Ann. N. Y. Acad. Sci.   1086 巻   頁: 114-115   2006年11月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語  

    Cytoplasmic lipid droplets (LDs) exist in virtually any kind of cell. They have a core of lipid esters covered by the surface phospholipid monolayer. A number of proteins related to various cell functions are present in LDs and/or LD-rich subcellular fractions, suggesting that LDs are an independent organelle that is engaged in various cellular activities. Furthermore, a recent study suggested that LDs are a platform where the proteasomal and autophagic pathways converge. The molecular composition and architecture of LDs are discussed here, with special reference to the technical difficulties encountered when analyzing this unique organelle.

  38. *Recruitment of TIP47 to lipid droplets is controlled by the putative hydrophobic cleft. 査読有り

    Ohsaki Y, Maeda T, Maeda M, Tauchi-Sato K, Fujimoto T.

    Biochem. Biophys. Res. Commun.   347 巻 ( 1 ) 頁: 279-287   2006年8月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Adipose differentiation-related protein (ADRP) and TIP47 show sequence similarity, particularly in their N-terminal PAT-1 domain. Under standard culture conditions, ADRP existed in most lipid droplets (LDs), whereas TIP47 was observed only in some LDs and recruited to LDs on treatment with fatty acids. By analyzing deletion mutants, we found that the C-terminal half of TIP47, or more specifically the putative hydrophobic cleft [S.J. Hickenbottom, A.R. Kimmel, C. Londos, J.H. Hurley, Structure of a lipid droplet protein; the PAT family member TIP47, Structure (Camb) 12 (2004) 1199-1207.], was involved in LD targeting and responsiveness to fatty acids. The result contrasted with that observed for ADRP and implied a distinct LD-targeting mechanism for TIP47. Consistent with this, overexpression of Rab18 decreased ADRP, but not TIP47, from LDs, and TIP47 did not displace pre-existing ADRP from LDs. But ADRP may be a factor to control the TIP47 behavior, because TIP47 in LDs increased upon down-regulation of ADRP. The results suggested that the putative hydrophobic cleft is critical for the unique characteristics of TIP47.

  39. *Cholesterol depletion facilitates ubiquitylation of NPC1 and its association with SKD1/Vps4. 査読有り

    Ohsaki Y, Sugimoto Y, Suzuki M, Hosokawa H, Yoshimori T, Davies JP, Ioannou YA, Vanier MT, Ohno K, Ninomiya H.

    Journal of Cell Science   119 巻 ( 13 ) 頁: 2643-2653   2006年7月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Niemann-Pick disease type C (NPC) is an inherited lipid storage disorder caused by mutations in NPC1 or NPC2. NPC1 is a polytopic glycoprotein that contains a sterol-sensing domain, whereas NPC2 is a soluble protein that contains an MD-2-like lipid-recognition domain. In the current study, we addressed the hypothesis that ubiquitylation of NPC1 might be regulated by cholesterol. We found that depletion of cellular cholesterol facilitated ubiquitylation of NPC1 expressed in COS cells. A loss-of-function mutant, NPC1(P691S), which contains an amino acid substitution in the sterol-sensing domain, failed to respond to cholesterol depletion. Another mutant, NPC1(deltaLLNF), which lacks the endosomal-targeting motif, also failed to respond. SKD1(E235Q), a dominant-negative mutant of SKD1/Vps4 that inhibits disassembly of the endosomal sorting complex required for transport (ESCRT), caused an accumulation of ubiquitylated NPC1. SKD1(E235Q) associated with NPC1 on the endosomal membrane, whereas wild-type SKD1 associated with NPC1 only when cells were depleted of cholesterol. Similarly, in control human skin fibroblasts, cholesterol depletion facilitated ubiquitylation of endogenous NPC1. In patient cells that lack NPC2 function, NPC1 was ubiquitylated regardless of cellular cholesterol levels, suggesting that NPC2 is required to prevent NPC1 ubiquitylation under cholesterol-rich conditions. These results suggest that ubiquitylation of NPC1 and its association with the ESCRT complex are controlled by endosomal cholesterol levels utilizing a mechanism that involves NPC2.

  40. *Cytoplasmic lipid droplets are sites of convergence of proteasomal and autophagic degradation of apolipoprotein B. 査読有り

    Ohsaki Y, Cheng J, Fujita A, Tokumoto T, Fujimoto T.

    Molecular Biology of the Cell   17 巻 ( 6 ) 頁: 2674-2683   2006年6月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Lipid esters stored in cytoplasmic lipid droplets (CLDs) of hepatocytes are used to synthesize very low-density lipoproteins (VLDLs), into which apolipoprotein B (ApoB) is integrated cotranslationally. In the present study, by using Huh7 cells, derived from human hepatoma and competent for VLDL secretion, we found that ApoB is highly concentrated around CLDs to make "ApoB-crescents." ApoB-crescents were seen in <10% of Huh7 cells under normal conditions, but the ratio increased to nearly 50% after 12 h of proteasomal inhibition by N-acetyl-L-leucinyl-L-leucinyl-L-norleucinal. Electron microscopy showed ApoB to be localized to a cluster of electron-lucent particles 50-100 nm in diameter adhering to CLDs. ApoB, proteasome subunits, and ubiquitinated proteins were detected in the CLD fraction, and this ApoB was ubiquitinated. Interestingly, proteasome inhibition also caused increases in autophagic vacuoles and ApoB in lysosomes. ApoB-crescents began to decrease after 12-24 h of proteasomal inhibition, but the decrease was blocked by an autophagy inhibitor, 3-methyladenine. Inhibition of autophagy alone caused an increase in ApoB-crescents. These observations indicate that both proteasomal and autophagy/lysosomal degradation of ApoB occur around CLDs and that the CLD surface functions as a unique platform for convergence of the two pathways.

  41. Fixation and permeabilization protocol is critical for the immunolabeling of lipid droplet proteins. 査読有り

    Ohsaki Y, Maeda T, Fujimoto T.

    Histochemistry and Cell Biology   124 巻 ( 5 ) 頁: 445-452   2005年11月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The number of proteins known to be associated with lipid droplets (LDs) is increasing. However, the reported distribution of a given protein in the LDs was, in some cases, found not reproduced by other groups. We report here that the choice of the fixation and permeabilization method is important in order to observe LD proteins using immunofluorescence microscopy. Formaldehyde fixation followed by treatment with Triton X-100, one of the most frequently used protocols for the immunolabeling of cultured cells, was not appropriate to label adipocyte differentiation-related protein (ADRP), TIP47, or Rab18 in LDs. Formaldehyde fixation followed by treatment with digitonin or saponin, allowed the visualization of all these proteins in LDs. When cells were fixed with glutaraldehyde, permeabilization by Triton X-100 could also be used for ADRP. These observations suggest that LD proteins are likely to be solubilized by some detergents, and strong cross-linkage to the surrounding protein matrix or mild permeabilization is necessary for their retention on the LD surface.

  42. カベオラ,ラフトと血管 招待有り

    藤本豊士,藤田豊,大崎雄樹

    血管医学   5 巻   頁: 455-461   2004年10月

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    記述言語:日本語  

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書籍等出版物 3

  1. 核内脂肪滴の形成機序と機能の解明 (The Lipid Vol.30)

    大﨑 雄樹, 藤本豊士( 担当: 分担執筆 ,  範囲: 特集 生体制御にかかわる多彩なリポクオリティ〜基礎から臨床まで〜 一部担当)

    メディカルレビュー社  2019年10月 

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    担当ページ:346-351   記述言語:日本語 著書種別:学術書

  2. 脂肪滴の制御と疾患の関わり(医学のあゆみ Vol.269)

    大﨑 雄樹( 担当: 分担執筆 ,  範囲: 特集号 脂質クオリティ研究の基礎と臨床 章の一部担当)

    医歯薬出版株式会社  2019年6月 

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    担当ページ:1122-1128   記述言語:日本語 著書種別:学術書

  3. 細胞質および核質での脂肪滴の形成(生体の化学 Vol.69)

    大﨑 雄樹( 担当: 分担執筆 ,  範囲: 特集号 生体膜のバイオロジー 章の一部担当)

    医学書院  2018年6月 

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    担当ページ:208-212   記述言語:日本語 著書種別:学術書

講演・口頭発表等 12

  1. Lipid doprlets dynamics in the nucleus

    Yuki Ohsaki、Kamil Soltysik 、Jingeli Cheng、Toyoshi Fujimoto

    2021年3月29日 

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    開催年月日: 2021年3月28日 - 2021年3月30日

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:日本国  

  2. 脂肪滴の核内での動態と機能

    ◯大崎 雄樹、ソウティシク カミル、程 晶磊、藤本 豊士

    第93回日本生化学会大会  2020年9月  日本生化学会

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    開催年月日: 2020年9月14日 - 2020年9月16日

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

    開催地:パシフィコ横浜 オンライン開催   国名:日本国  

  3. 脂肪滴の核内における意義 招待有り

    ◯大﨑 雄樹,カミル ソウティシク,程晶 磊

    第125回日本解剖学会総会・全国学術集会  2020年3月  日本解剖学会

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    開催年月日: 2020年3月25日 - 2020年3月27日

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

    開催地:山口大学・誌上開催   国名:日本国  

  4. 脂肪滴の核内における動態

    ○大﨑雄樹、ソウティシクカミル、程晶磊

    第79回日本解剖学会中部支部学術集会  2019年10月20日  日本解剖学会中部支部

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    開催年月日: 2019年10月19日 - 2019年10月20日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    開催地:松本歯科大学   国名:日本国  

  5. 核内脂肪滴の動態を制御する分子の探索

    ◯大崎 雄樹、ソウティシク カミル、程 晶磊、藤本 豊士

    第92回日本生化学会大会  2019年9月20日  日本生化学会

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    開催年月日: 2019年9月18日 - 2019年9月20日

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

    開催地:パシフィコ横浜   国名:日本国  

  6. 核内脂肪滴形成に関与する新規分子の探索

    大崎 雄樹,Kamil Soltysik,高橋 和加菜,藤本豊士

    第124回日本解剖学会総会・全国学術集会 

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    開催年月日: 2019年3月27日 - 2019年3月29日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:日本国  

  7. 核内脂肪滴の成り立ちと意義 招待有り

    大崎 雄樹,ソウティシク カミル,程 晶磊,藤本 豊士

    第91回日本生化学会大会 

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    開催年月日: 2018年9月24日 - 2018年9月26日

    記述言語:英語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

    国名:日本国  

  8. 肝由来細胞における核内脂肪滴の形成と機能 招待有り

    大崎 雄樹,ソウティシク カミル,程 晶磊,藤本 豊士

    第123回日本解剖学会総会・全国学術集会 

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    開催年月日: 2018年3月28日 - 2018年3月30日

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

    開催地:日本医科大学 武蔵境キャンパス   国名:日本国  

  9. 核内脂肪滴のphosphatidylcholine合成への関与

    大崎 雄樹,ソウティシク カミル,程 晶磊,藤本 豊士

    ConBio2017 

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    開催年月日: 2017年12月6日 - 2017年12月9日

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    国名:日本国  

  10. 肝由来細胞における核内脂肪滴の動態

    大崎 雄樹,ソウティシク カミル,程 晶磊,藤本 豊士

    第77回日本解剖学会中部支部学術集会 

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    開催年月日: 2017年10月7日 - 2017年10月8日

    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    開催地:藤田保険衛生大学   国名:日本国  

  11. CCTαの核内脂肪滴局在とPerilipinタンパク質

    大崎 雄樹,ソウティシク カミル,程 晶磊,藤本 豊士

    第122回日本解剖学会総会・全国学術集会 

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    開催年月日: 2017年3月28日 - 2017年3月30日

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

    国名:日本国  

  12. 核内に存在する脂肪滴の意義

    大崎雄樹,程晶磊,川合毅,藤本豊士

    第121回日本解剖学会総会 

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    開催年月日: 2016年3月28日 - 2016年3月30日

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

    国名:日本国  

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共同研究・競争的資金等の研究課題 6

  1. 肝細胞脂肪滴の核内での新たな意義

    2015年03月 - 2016年03月

    第23回 小野医学研究奨励助成金 

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    資金種別:競争的資金

  2. 核内脂肪滴のウイルス代謝への関与

    2014年09月 - 2016年09月

    豊秋奨学会 平成26年度研究費助成 

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    資金種別:競争的資金

  3. 核内脂肪滴の生理的意義の解明

    2014年04月 - 2015年03月

    堀科学芸術振興財団第23回研究助成 

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    資金種別:競争的資金

  4. 脂肪滴局在蛋白質の分解機序の網羅的解析

    2009年09月 - 2015年05月

    武田科学振興財団2009年度研究奨励金 

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    資金種別:競争的資金

  5. 新規脂肪滴蛋白質の生理機能とその形態学的基盤

    2009年04月 - 2013年03月

    平成20年度風戸研究奨励賞 

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    資金種別:競争的資金

  6. 肝細胞脂質滴の機能及びApolipoprotein Bの分解経路の解明

    2008年02月 - 2009年12月

    財団法人日東学術振興財団 

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    資金種別:競争的資金

    脂肝癌由来培養細胞株で見られるApoB-crescent (Apolipoprotein B(ApoB)が脂質滴周囲に蓄積する構造)の形成機構及び形成に寄与する分子を同定し, ApoBの分解機序を探索する.

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科研費 6

  1. 核内脂肪滴と核膜陥入構造の機能的連関

    研究課題/研究課題番号:18K06829  2018年04月 - 2021年03月

    科学研究費補助金  基盤研究(C)

    大崎 雄樹

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    脂肪滴は中性脂質をリン脂質一重膜が覆う構造であり、小胞体膜から形成される細胞質オルガネラと考えられて来たが、我々は肝由来細胞の核内では脂肪滴が核膜陥入構造と近接し、タンパク質修飾や遺伝子発現制御に関与するPML小体と複合体を形成して存在することを以前に報告した。本研究では核内脂肪滴の形成機序と機能をより詳細に解明することを目的とする。2018年度までの研究成果として、肝癌由来細胞において核内脂肪滴は小胞体内腔で形成されたリポプロテイン前駆体に由来すること、ホスファチジルコリン (PC) 新規合成経路の律速酵素CCT alphaが核内脂肪滴に集積し活性化されることにより、小胞体ストレスが軽減されることなどを見出し、報告した。
    2019年度は、核膜陥入構造と核内脂肪滴の形成に関与し得る分子をさらに検索した結果、すでに小胞体および核膜の形態変化に関与すると知られていた候補分子Tを同定した。また、すでに細胞質での脂肪滴融合に関与すると知られていたCidebが、形成後の核内脂肪滴の融合にも関与し得ることを同定した。同分子の発現抑制により核内脂肪滴の融合が遅延し、数が増加すること、さらにCCTalpha陽性の核内脂肪滴を保持する細胞の増加およびPC合成亢進が起こることを見出した。一方、核内脂肪滴-PML複合体上には活性化型に修飾を受けた転写因子の一部が集積することを見出した。これらの結果は海外学術誌への論文発表に向けて準備中である。他方、脂肪滴がコレステロールエステル (CE) 優位になると、CEが液晶化し、脂肪滴表層の構造にも影響し得ることを試験管内、細胞内実験、生物物理学的解析から見出し、脂肪滴のコア脂質組成が、核内を含めた脂肪滴表層分子を制御し得る重要な因子であることを報告した。
    本研究計画における以下の到達目標について、進捗状況を述べる。
    (A) 核内脂肪滴の核膜陥入構造に依存した形成機構の解明:核膜、小胞体膜の変形、小胞構造形成に関与すると報告のある複数の分子について、肝由来細胞において発現量操作を行ったところ、核膜陥入構造および核内脂肪滴形成に有意に影響を及ぼす候補分子Tが同定された。候補分子Tの発現量抑制による効果はPML-IIの二重発現抑制により打ち消されたことから、候補分子T はPML-IIの下流で、核膜陥入と核内脂肪滴形成を制御することが示唆された。一方、脂肪滴の融合に関与する分子Cide familyのうち、Cidebは核内脂肪滴に局在し、発現抑制により脂肪滴融合が遅延することをFRAP assayにより確認した。
    (B) 核内脂肪滴のPC合成活性とERストレス応答への影響:Cideb発現抑制による核内脂肪滴増加に相関して、核内脂肪滴周囲へのCCT alphaの集積とPC合成活性亢進が認められたことから、従来判明していたperilipin-3の発現抑制による仕組みに限らず、核内脂肪滴周囲へのCCT alphaの集積が、同酵素活性化と細胞のPC合成活性を正に制御していることが改めて判明した。一方、脂肪滴を構成するCEの比率がトリアシルグリセロール (TAG)に対して一定以上高くなるとコア脂質が液晶化すること、脂肪滴の中性脂質組成変化が表層の構造にも影響し得ることを報告した。
    (C) 核内脂肪滴の遺伝子発現調節への関与の検証:核内脂肪滴-PML複合体に局在することが判明している転写調節因子候補Pが、同複合体上でリン酸化され活性化されることが示唆された。一方、核内脂肪滴局在分子の網羅的解析は、精度の高いプローブ作成に難航しており進捗が遅れている。第二案として核画分からの脂肪滴精製/分子検索を進める。
    本研究計画における以下の到達目標について、今後の進捗方策を述べる。
    (A) リポプロテイン合成能を持たない非肝由来細胞でも、核内脂肪滴は少量ながら形成されることが判明しており、非肝由来細胞では肝由来細胞とは異なる核内脂肪滴形成機序の存在が強く示唆される。肝由来細胞において核膜陥入構造および核内脂肪滴形成に関与する分子候補を非肝由来細胞において発現量操作し、影響を比較することで、新規の核内脂肪滴形成機序を探索する。
    (B) Perilipin-3、Cideb発現抑制を介した核内脂肪滴周囲でのCCT alphaの活性化とPC合成活性亢進作用が、非肝由来細胞においても普遍的に見られるのかどうか調べる。また核内脂肪滴を介したPC合成亢進の、小胞体ストレス、リポプロテイン分泌(肝由来細胞のみ)、細胞生存などへの影響を短期・長期的に評価する。また、中性脂質の組成比を変化させた際の脂肪滴表層の脂質代謝に関与する分子局在の違いを、形態学的、生化学的に探索する。
    (C) 核内脂肪滴の遺伝子発現調節への関与の検証:核内脂肪滴局在分子の網羅的解析を、核画分からの脂肪滴精製法により進める。また現在までに核内脂肪滴局在が判明している転写調節因子については、脂肪滴局在のためにPMLとのSUMO化を介した結合が必要か否か、他の結合介在分子の可能性検索、結合ドメインのアミノ酸配列同定などを行う。さらにFISH法、レポータージーンアッセイ、定量PCRなどにより、予想標的遺伝子の核内脂肪滴多寡による発現量変動を解析し、転写因子が脂肪滴周囲で機能しているかを調べる

  2. 脂肪滴表層の機能に関する研究

    研究課題/研究課題番号:18H04023  2018年04月 - 2021年03月

    科学研究費補助金  基盤研究(A)

    藤本 豊士

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    1)核内脂肪滴について:前年度までの研究により、肝細胞では、リポタンパク質前駆体がつくる小胞体内腔の脂肪滴が内核膜の破綻部を通り抜けて核内脂肪滴となること、またそのようにして形成された核内脂肪滴にホスファチジルコリン合成の律速酵素であるCTP:phosphocholine cytidylyltransferase (CCT)が結合して活性化されることを明らかにした。今年度はリポタンパク質形成能を持たない細胞について検討し、内核膜に分布するトリグリセリド合成酵素によって核内脂肪滴が形成されること、また内核膜での核内脂肪滴形成には細胞質脂肪滴の形成に重要な機能を担うセイピンが関与しないことを見出した。非肝細胞での核内脂肪滴はホスファチジルコリン合成に与える影響は小さく、肝細胞の核内脂肪滴とは形成機序だけでなく、機能的意義も異なることが示唆された。
    2)オートファジーで形成される脂肪滴について:飢餓によってオートファジーが誘導された細胞で新たに形成される細胞にはCCTが集中し、ホスファチジルコリン合成を活性化することを見出した。隔離膜・オートファゴソームはこのような脂肪滴の直近で形成され、またCCTをノックダウンするとオートファジー活性を長時間にわたって維持することができなくなった。これらの結果は飢餓時に形成される脂肪滴がCCTをリクルートしてホスファチジルコリン合成を活性化することによって隔離膜・オートファゴソームの形成を促し、オートファジーの継続に重要な役割を担うことを示唆した。
    1)核内脂肪滴の形成について、肝細胞とそれ以外の細胞では核内脂肪滴形成の機序が異なることが明らかになり、また機能的意義の違いを示唆する結果を得ることができた。
    2)オートファジーで形成される脂肪滴の機能的意義を明らかにすることができた。
    1)核内脂肪滴について:今回の研究で明らかになった分子機序を手掛かりとして、非肝細胞の核内脂肪滴の形成を操作し、その機能的意義の解明を進める。
    2)オートファジーで形成される脂肪滴について:脂肪酸負荷で形成される脂肪滴との違いを網羅的に解析し、詳細な機能的意義の解明を行う。

  3. 核内における脂肪滴の生理的意義

    研究課題/研究課題番号:15K08152  2015年04月 - 2018年03月

    科学研究費補助金  基盤研究(C)

    大崎 雄樹

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:4940000円 ( 直接経費:3800000円 、 間接経費:1140000円 )

    中性脂質のコアをリン脂質一重膜が覆うオルガネラである脂肪滴は通常細胞質で形成されるが、肝由来細胞などでは核内にも多く形成される。本計画では核内脂肪滴の形成機序と機能の解明を目指した。
    形態学的解析の結果、核内脂肪滴は小胞体内腔で形成されるリポプロテイン前駆体が核膜陥入構造を経由して核質に遊離したものであることが示唆された。
    一方核内脂肪滴はホスファチジルコリン(PC)新規合成経路の律速酵素CCTalphaが集積して活性化する場である可能性が示唆された。CCTalphaの核内脂肪滴局在を増加させることによりPC合成と小胞体ストレスに対する細胞保護効果を増強できることが示唆された。

  4. 膜脂質分布・動態に関する細胞生物学的研究

    研究課題/研究課題番号:15H02500  2015年04月 - 2018年03月

    科学研究費補助金  基盤研究(A)

    藤本 豊士

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    担当区分:研究分担者  資金種別:競争的資金

    ホスファチジルイノシトール3,5-二燐酸、ホスファチジルイノシトール3,4-二燐酸、ホスファチジルセリンについて、急速凍結・凍結割断レプリカ標識法で特異的かつ高効率に標識する方法を確立し、それぞれの脂質の詳細な細胞内分布の観察に成功した。肝細胞などの核内に見られる脂肪滴の形成にPML-IIの発現が必要であることを示し、核内脂肪滴がPML小体や核内に見られる核膜の延長構造と近接して分布することを明らかにした。静止期や窒素飢餓時の出芽酵母で見られる脂肪滴のミクロオートファジーがラフト様膜ドメインで起こり、ニーマンピック病C型タンパク質がドメイン形成に必要なステロール輸送に関与することを示した。

  5. 脂肪滴と細胞内蛋白質分解メカニズムの機能的相関

    研究課題/研究課題番号:21790179  2009年04月 - 2010年03月

    科学研究費補助金  若手研究(B)

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    担当区分:研究代表者 

  6. 脂質滴ーER複合体の蛋白質分解系への関与の立証

    研究課題/研究課題番号:19770166  2007年04月 - 2009年03月

    科学研究費補助金  若手研究(B)

    大崎 雄樹

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    担当区分:研究代表者 

    肝癌由来培養細胞株ではApolipoprotein B(ApoB)が脂質滴周囲に蓄積する(ApoB-crescent). プロテアソーム阻害下で同構造の形成は増加し, 同構造内のApoBはユビキチン化されており, 脂質滴とApoB分解機構との関連が疑われた. 形態学的解析からApoB-crescentとはApoB, ERシャペロンを含む特殊なER由来膜が脂質滴に密着した複合体であると判明してきた. 本研究では(1)超微細構造解析, 局在分子決定等により脂質滴-ER複合体の構造的連関を更に明らかにし, (2)脂質滴蛋白質, ERシャペロン, ER形態制御因子等の発現操作を通じて同複合体とApoBのプロテアソーム分解系との機能的連関を明らかにする.

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担当経験のある科目 (本学) 22

  1. 生物学基礎II

    2020

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    細胞生物学講義

  2. 人体形態学

    2020

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    細胞生物学講義

  3. 神経解剖学

    2020

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    神経解剖学講義実習

  4. 肉眼解剖学

    2020

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    骨解剖 頭頸部解剖実習

  5. 組織学

    2020

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    脈管 造血リンパ器官講義実習

  6. 生物学基礎II

    2019

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    細胞生物学講義

  7. 人体形態学

    2019

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    細胞生物学講義

  8. 肉眼解剖学

    2019

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    骨解剖 頭頸部解剖実習

  9. 神経解剖学

    2019

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    神経解剖学講義実習

  10. 人体形態学

    2017

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    細胞生物学講義

  11. 肉眼解剖学

    2017

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    骨解剖 頭頸部解剖実習

  12. 神経解剖学

    2017

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    神経解剖学講義実習

  13. リハビリテーション療法学特論

    2016

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    リハビリテーション療法学特論

  14. 人体形態学

    2016

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    細胞生物学講義

  15. 基礎セミナーB

    2020

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    医学部1年生に対する全学教養科目基礎セミナーBにおいて、学生が論文著者に質問するという反転授業スタイルに、解答者兼講師として参加した。

  16. 基礎セミナーA

    2020

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    医学部1年生の全学教養科目基礎セミナーAにおいて、脂質代謝に関する論文抄読会授業、および教室での実際の実習スタイルによる授業を行なった。

  17. 骨学実習

    2018

  18. 肉眼解剖学実習

    2018

  19. 人体形態学

    2018

  20. 組織学実習

    2018

  21. 神経解剖学

    2016

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    小脳 神経解剖学実習

  22. 肉眼解剖学実習

    2016

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    頭頸部解剖実習

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メディア報道 2

  1. 核内脂肪滴が形成されるメカニズムは細胞質内脂肪滴と異なることを発見-順大ほか インターネットメディア

    株式会社Qlife  QLifePro  2020年12月16日

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    執筆者:本人以外 

    順天堂大学 藤本豊士特任教授、名古屋大学、滋賀医科大学らのチームは、核内脂肪滴の新たな形成メカニズムにはセイピンというタンパク質が重要であることを、Journal of Cell Biology誌に発表した。

  2. 細胞の核内脂肪滴の形成メカニズムを明らかに インターネットメディア

    順天堂大学  大学広報  2020年12月15日

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    執筆者:本人以外 

    順天堂大学 藤本豊士特任教授、東京大学 Kamil Soltysik研究員、名古屋大学 大崎雄樹准教授らのグループは、新たな核内での脂肪滴形成機構を明らかにし、国際誌に報告した。Soltysik K, Ohsaki Y, Tatematsu T, Cheng J, Maeda A, Morita SY, Fujimoto T. Nuclear lipid droplets form in the inner nuclear membrane in a seipin-independent manner. J Cell Biol 2021;220:e202005026. doi: 10.1083/jcb.202005026.