Updated on 2025/03/28

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HISAMOTO, Naoki
 
Organization
Graduate School of Science Professor
Graduate School
Graduate School of Science
Undergraduate School
School of Science Department of Biological Science
Title
Professor
Contact information
メールアドレス

Degree 1

  1. Doctor of Science ( 1995.3   Nagoya University ) 

Research Interests 2

  1. axon regeneration

  2. Signal Transduction

Current Research Project and SDGs 2

  1. Regulation of axon regeneration using C. elegans

  2. 線虫C.エレガンスをモデルとしたシグナル伝達機構の解析

Education 2

  1. Nagoya University   Graduate School, Division of Natural Science

    - 1995

      More details

    Country: Japan

  2. Kyushu University   Faculty of Science

    - 1990

      More details

    Country: Japan

Professional Memberships 3

  1. The Molecular Biology Society of Japan

  2. Society of Neuroscience   member

  3. Japan Neuroscience Society

 

Papers 75

  1. A cytidine deaminase regulates axon regeneration by modulating the functions of the <i>Caenorhabditis elegans</i> HGF/plasminogen family protein SVH-1

    Shimizu, T; Nomachi, T; Matsumoto, K; Hisamoto, N

    PLOS GENETICS   Vol. 20 ( 7 ) page: e1011367   2024.7

     More details

  2. Rhotekin regulates axon regeneration through the talin-Vinculin-Vinexin axis in <i>Caenorhabditis elegans</i>

    Sakai, Y; Shimizu, T; Tsunekawa, M; Hisamoto, N; Matsumoto, K

    PLOS GENETICS   Vol. 19 ( 12 ) page: e1011089   2023.12

     More details

  3. LRRK1 functions as a scaffold for PTP1B-mediated EGFR sorting into ILVs at the ER-endosome contact site Reviewed

    Hanafusa, H; Fujita, K; Kamio, M; Iida, S; Tamura, Y; Hisamoto, N; Matsumoto, K

    JOURNAL OF CELL SCIENCE   Vol. 136 ( 6 )   2023.3

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1242/jcs.260566

    Web of Science

    PubMed

  4. Histidine dephosphorylation of the Gβ protein GPB-1 promotes axon regeneration in C. elegans Reviewed

    Yoshiki Sakai, Hiroshi Hanafusa, Naoki Hisamoto, Kunihiro Matsumoto

    EMBO Reports   Vol. 23 ( 12 ) page: e55076   2022.12

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.15252/embr.202255076

    Web of Science

    PubMed

  5. The ULK complex-LRRK1 axis regulates Parkin-mediated mitophagy via Rab7 Ser-72 phosphorylation Reviewed

    Fujita, K; Kedashiro, S; Yagi, T; Hisamoto, N; Matsumoto, K; Hanafusa, H

    JOURNAL OF CELL SCIENCE   Vol. 135 ( 23 )   2022.12

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1242/jcs.260395

    Web of Science

    PubMed

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Presentations 6

  1. C. elegans Tensin regulates axon regeneration via Met-like signalling. Invited

    Naoki Hisamoto

    Neuro2019  2019.7.25 

     More details

    Event date: 2019.7

    Language:Japanese   Presentation type:Oral presentation (general)  

    Country:Japan  

  2. The role of serotonin in C. elegans axon regeneration. Invited International conference

    久本直毅

    International Workshop on NeuroScience  2017.5.7  Neuroscience Center, Nagoya University

     More details

    Event date: 2017.5

    Language:English   Presentation type:Oral presentation (keynote)  

    Venue:Nagoya, Japan   Country:Japan  

  3. Regulation of axon regeneration via a JNK pathway in C. elegans

    Hisamoto N, Li C, Pastuhov SI, BastianiM, Matsumoto K.

     More details

    Event date: 2012.9

    Language:English   Presentation type:Oral presentation (general)  

    Country:Japan  

  4. MAPキナーゼホスファターゼによる神経軸索再生制御

    第84回日本生化学会大会 

     More details

    Event date: 2011.9

    Language:Japanese   Presentation type:Oral presentation (invited, special)  

    Venue:京都   Country:Japan  

  5. Relationship between kinesin and dynein in polarized sorting of neuronal proteins

    BMMB2008 

     More details

    Event date: 2008.12

    Language:English   Presentation type:Oral presentation (invited, special)  

    Country:Japan  

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Research Project for Joint Research, Competitive Funding, etc. 6

  1. 成体における損傷神経軸索の再生低下現象の解明

    2013.11

    平成25年度第23回自然科学系 学術研究助成 

      More details

    Grant type:Competitive

  2. 神経切断による軸索再生機構の発動メカニズムの解明

    2013.10

    平成25年度研究助成 

      More details

    Grant type:Competitive

  3. 神経軸索再生と変性のメカニズムの解明

    2012.12

    平成24年度研究助成金 

      More details

    Grant type:Competitive

  4. 線虫をモデルとした神経軸索再生機構の解明

    2012.5 - 2013.5

    ライフサイエンス研究奨励 

      More details

    Grant type:Competitive

    本研究では、線虫をモデル動物として軸索再生を制御する因子を同定・解析することにより、神経軸索再生において重要な機能を果たすシグナル伝達機構を解明することを目的とする。

  5. 線虫をモデル動物としたパーキンソン病原因遺伝子の解析

    2008.11 - 2009.11

    基礎科学研究助成 

      More details

    Grant type:Competitive

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KAKENHI (Grants-in-Aid for Scientific Research) 14

  1. 透明魚を用いた血液脳関門の維持・破綻メカニズムの解明

    Grant number:24K21966  2024.6 - 2026.3

    科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    久本 直毅, 伊藤 翼

      More details

    Authorship:Principal investigator 

    Grant amount:\6370000 ( Direct Cost: \4900000 、 Indirect Cost:\1470000 )

    血液脳関門(Blood Brain Barrier: BBB)は、血液から脳内、または脳内から血液への物質輸送を制限するバリアであり、脳機能の恒常性維持に必須な役目を担っている。アルツハイマー病やてんかん等の脳神経疾患では、症状に先立ってBBBの崩壊が起きることから、成体でのBBB機能の研究はこれらの疾患の理解に重要と考えられている。しかし、それを行うための良い実験系がこれまでなかった。本研究では新たなモデル動物として透明魚Danionella translucidaを用いることにより、成体でのBBBの破綻ダイナミクスを解析する系を確立する。さらにBBBに影響を与える化合物の探索も行う。

  2. 神経軸索再生におけるオートファジー制御因子の役割

    Grant number:22H04643  2022.4 - 2024.3

    科学研究費助成事業  新学術領域研究(研究領域提案型)

    久本 直毅

      More details

    Authorship:Principal investigator 

    Grant amount:\5850000 ( Direct Cost: \4500000 、 Indirect Cost:\1350000 )

    オートファジー制御因子であるULKは、切断された神経軸索の再生も促進することがわかっているが、そのメカニズムの詳細については不明の部分が多い。本研究では、ULKが既知のオートファジー経路と、ヒスチジン残基のリン酸化誘導を介した新規の経路も同時に活性化することで軸索再生を促進することを新たに見出したので、その詳細について解明する。
    今年度は、線虫の軸索再生制御におけるULKの役割について解析した。その結果、ULKがオートファジー経路とは別に、ヒスチジンホスファターゼPHPT1の線虫ホモログPHIP-1を介するシグナル伝達経路を介して軸索再生を促進していることを見出した。ULKは、PHIP-1の112番目のセリン残基をリン酸化することにより、これを活性化する。そこでPHIP-1により脱リン酸化される基質を探索したところ、Gタンパク質βサブユニットGPB-1の266番目のヒスチジンがPHIP-1により脱リン酸化されることが判明した。NDKキナーゼによりHis266がリン酸化されたGPB-1は、そのリン酸基をGタンパク質αサブユニットGOA-1に結合したGDPに付加してGTPに変換し、それにより活性化したGOA-1が軸索再生を抑制する。PHIP-1はGPB-1のHis266を脱リン酸化することで、GOA-1による再生抑制を抑制していた。以上の成果は、EMBO Report誌で論文として発表された。またこれとは別に、哺乳動物のParkin依存的マイトファジーにおけるプロテインキナーゼLRRK1の役割についても解析した。ULKはATG13と複合体を形成してLRRK1をミトコンドリア上にリクルートする。リクルートされたLRRK1はRab7のSer72をリン酸化することで、マイトファゴソーム形成を開始する。さらに、活性型LRRK1のミトコンドリアへの異所的ターゲティングは、ULK複合体の構成要素であるATG13欠損をバイパスして、Rab7のSer72のリン酸化を誘導するのに十分であった。以上の研究により、ULK複合体によるLRRK1の制御が、Parkin依存的マイトファジーの制御において重要な役割を果たしていることが明らかになった。本成果についても論文で発表された。
    ULKによる軸索再生制御において、オートファジー経路に加えてヒスチジンリン酸化経路の制御という新たな知見を得て、それを論文として発表した。さらに、マイトファジーにおいてULKがLRRK1のミトコンドリアへのリクルートを介してRab7のリン酸化を誘導することによりマイトファゴソーム形成が開始されることを見出し、論文として発表した。当初の計画以上に進んでいるといえる。
    今年度の成果を踏まえ、今後は線虫においてULKがどのような上流シグナルを受けてヒスチジンリン酸化経路とオートファジー経路のそれぞれを活性化しているのか、それぞれの上流シグナル経路の解明と、その使い分けを制御する機構について解明を試みる予定である。

  3. 線虫をモデルとした神経軸索再生制御機構

    Grant number:21H02578  2021.4 - 2024.3

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    久本 直毅

      More details

    Authorship:Principal investigator 

    Grant amount:\17160000 ( Direct Cost: \13200000 、 Indirect Cost:\3960000 )

    切断された神経を修復する普遍的機構の理解は、神経損傷治療の発展に必要不可欠であり、患者および社会に貢献する重要な課題であるが、そのメカニズムの詳細については不明の部分が多い。本研究では、その中でも比較的理解が進んでいる線虫C. elegansをモデルとして、神経軸索再生を制御するシグナル伝達経路の未解明部分について、これまで得てきた知見や発見を基に解析することで、その経路を統一的に解明する研究を行う。
    今年度は、昨年度に引き続き、線虫C. elegansの神経軸索再生を制御するascr#5シグナルについて解析を進めた。まず、化学合成したascr#5を外部から投与することにより、ascr#5合成酵素の欠損変異体における再生低下が抑圧できるかどうか検討したところ、実際に再生低下の表現型が抑圧された。しかし、ascr#5受容体の欠損変異体で見られる再生低下は抑圧できなかった。また、ascr#5合成酵素をD-type motor neuronと直交するtouch neuronで特異的に発現させて複数の軸索切断を行う実験から、ascr#5合成酵素は切断神経で特異的にascr#5を産生して、それを細胞外に放出することで、軸索再生を促進することが示された。次に、軸索再生におけるascr#5受容体の役割について解析したところ、ascr#5受容体は切断神経で機能しており、これが三量体Gタンパク質Gqを活性化することにより軸索再生を促進することが明らかになった。以上の結果より、ascr#5が切断神経でオートクラインシグナルとして機能することで、軸索再生を促進することが示唆された。さらに、ascr#5の合成酵素の上流で機能する新たな因子を探索したところ、SWI/SNF転写複合体の関与を新たに見出した。一方、Rhoシグナル系については、前年度までにtalinホモログTLN-1と複合体を形成するvinculinホモログDEB-1およびvinexinホモログSORB-1がどちらも再生に関与することを見出していたが、今回新たにSORB-1に結合する因子としてrhotekinの線虫ホモログRTKN-1を同定した。rtkn-1欠損変異体では、deb-1やsorb-1欠損変異体と同様に軸索再生の低下が見られたことから、RTKN-1はこれらの因子と複合体を形成することで軸索再生を促進すると考えられる。
    ascr#5による軸索再生制御機構の詳細を明らかにしただけでなく、この経路に関わると考えられる転写制御因子も新たに同定できていることから、研究の更なる発展が期待できる。さらに、Rhoシグナル系については、その構成因子であるTLN-1のインテグリン非依存的再生経路上で機能する因子としてRTKN-1を新たに同定しており、さらにこの欠損変異体で再生率が低下することも見出していることから、こちらも順調に進展していると言って良い。
    今回、TLN-1のインテグリン非依存的経路で機能する因子としてRTKN-1を新たに同定したことを踏まえ、今後、RTKN-1がどのように軸索再生を制御するのか、その詳細な分子機構について明らかにしてゆく。具体的には、RTKN-1と結合する他の因子を探索して、その軸索再生への関与を検討することで、RTKN-1の下流で軸索再生を制御する因子の同定を試みる。また、ascr#5経路については、SWI/SNF転写制御複合体が、どのようにascr#5シグナル上で機能するかについて検討する。

  4. Analysis of svh genes regulating axon regeneration

    Grant number:17H03544  2017.4 - 2020.3

    Grants-in-Aid for Scientific Research  Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    Hisamoto Naoki

      More details

    Authorship:Principal investigator 

    Grant amount:\17550000 ( Direct Cost: \13500000 、 Indirect Cost:\4050000 )

    Nerves have long projections called axons, and when they are physically severed, various neurological disorders occur. Many nerves have the ability to regenerate severed axons, but the molecular mechanisms that induce regeneration are only partially understood. In this study, we attempted to identify and analyze the novel factors that regulate axon regeneration using the model organism C. elegans. As a result, we identified many regulatory factors, including several svh genes, and clarified their functions and roles in axon regeneration.

  5. 残存軸索断片が発信する神経軸索再生制御シグナル

    Grant number:16F16113  2016.4 - 2018.3

    科学研究費助成事業  特別研究員奨励費

    久本 直毅, PASTUHOV STRAHIL

      More details

    Authorship:Principal investigator 

    Grant amount:\2300000 ( Direct Cost: \2300000 )

    昨年度までの線虫をモデルとした解析において、軸索切断後に近位側軸索の先端に形成される成長円錐が、切断の際に細胞体より分離された遠位側の残存軸索断片の切断部付近を忌避しながら伸長する現象が、アナンダミド合成酵素であるNAPE-PLDの線虫ホモログnape-1とnape-2に依存することを発見していた。本年度は、その忌避現象が軸索切断により生じる他のイベントにも依存しているのか、それともアナンダミド単独で十分かについて調べるために、アナンダミド合成の律速酵素であるNAPE-1を異所発現させることにより検証した。そこで切断軸索に体側部で直交するPLM神経においてNAPE-1を特異的に発現させたところ、切断軸索はNAPE-1を異所発現した場合にのみPLM神経の軸索を忌避して伸長することを見出した。またその現象が、アナンダミド受容体の候補として同定したNPR-19およびNPR-32の2つの遺伝子を欠損する変異体、そしてその受容体候補の下流で機能するGoの変異体ではそれぞれ起きないことも確認した。なお、その忌避は切断された軸索でのみ起こり、発生過程にある伸長中の軸索には影響しないことも判明した。以上のことから、アナンダミドが切断された再生軸索の伸長方向を特異的に制御することを明らかにした。おそらく、アナンダミドは神経の切断により切断部位において急速に合成・放出されると考えられる。放出されたアナンダミドは切断領域に留まって、再生してきた軸索が切断部位を横切らないように負の制御を行っていると考えられる。なお、本研究は最終的に論文として発表された。
    29年度が最終年度であるため、記入しない。
    29年度が最終年度であるため、記入しない。

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Teaching Experience (On-campus) 10

  1. 基礎生物学演習

    2012

  2. 基礎細胞学I

    2012

  3. 基礎細胞学II

    2012

  4. First Year Seminar A

    2012

  5. First Year Seminar A

    2011

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