2023/10/01 更新

写真a

ミズタニ ヤスユキ
水谷 泰之
Mizutani Yasuyuki
所属
医学部附属病院 消化器内科 病院助教
職名
病院助教
外部リンク

学位 1

  1. 博士(医学) ( 2020年1月   名古屋大学 ) 

研究キーワード 4

  1. がん抑制性線維芽細胞

  2. Meflin

  3. 膵癌

  4. 癌関連線維芽細胞

研究分野 2

  1. ライフサイエンス / 消化器内科学

  2. ライフサイエンス / 腫瘍生物学

経歴 2

  1. 名古屋大学   医学部附属病院 消化器内科   病院助教

    2018年4月 - 現在

  2. 名古屋大学   医学部附属病院 消化器内科   病院助教

    2021年4月

受賞 2

  1. Rising Stars in gastroenterology and hepatology from Europe and Japan

    2019年10月   United European Gastroenterology Week 2019  

    Yasuyuki Mizutani

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    受賞区分:国際学会・会議・シンポジウム等の賞 

  2. 日本膵臓学会学会奨励賞

    2014年7月   日本膵臓学会  

    水谷泰之

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    受賞区分:学会誌・学術雑誌による顕彰  受賞国:日本国

 

論文 13

  1. Meflin-Positive Cancer-Associated Fibroblasts Inhibit Pancreatic Carcinogenesis. 国際共著 国際誌

    Mizutani Y, Kobayashi H, Iida T, Asai N, Masamune A, Hara A, Esaki N, Ushida K, Mii S, Shiraki Y, Ando K, Weng L, Ishihara S, Ponik SM, Conklin MW, Haga H, Nagasaka A, Miyata T, Matsuyama M, Kobayashi T, Fujii T, Yamada S, Yamaguchi J, Wang T, Woods SL, Worthley D, Shimamura T, Fujishiro M, Hirooka Y, Enomoto A, Takahashi M

    Cancer research   79 巻 ( 20 ) 頁: 5367 - 5381   2019年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Cancer Research  

    Cancer-associated fibroblasts (CAF) constitute a major component of the tumor microenvironment. Recent observations in genetically engineered mouse models and clinical studies have suggested that there may exist at least two functionally different populations of CAFs, that is, cancer-promoting CAFs (pCAF) and cancer-restraining CAFs (rCAF). Although various pCAF markers have been identified, the identity of rCAFs remains unknown because of the lack of rCAF-specific marker(s). In this study, we found that Meflin, a glycosylphosphatidylinositol-anchored protein that is a marker of mesenchymal stromal/stem cells and maintains their undifferentiated state, is expressed by pancreatic stellate cells that are a source of CAFs in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). In situ hybridization analysis of 71 human PDAC tissues revealed that the infiltration of Meflin-positive CAFs correlated with favorable patient outcome. Consistent herewith, Meflin deficiency led to significant tumor progression with poorly differentiated histology in a PDAC mouse model. Similarly, genetic ablation of Meflin-positive CAFs resulted in poor differentiation of tumors in a syngeneic transplantation model. Conversely, delivery of a Meflin-expressing lentivirus into the tumor stroma or overexpression of Meflin in CAFs suppressed the growth of xenograft tumors. Lineage tracing revealed that Meflin-positive cells gave rise to a-smooth muscle actin-positive CAFs that are positive or negative for Meflin, suggesting a mechanism for generating CAF heterogeneity. Meflin deficiency or low expression resulted in straightened stromal collagen fibers, which represent a signature for aggressive tumors, in mouse or human PDAC tissues, respectively. Together, the data suggest that Meflin is a marker of rCAFs that suppress PDAC progression.

    DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0454

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  2. Safety and efficacy of MIKE-1 in patients with advanced pancreatic cancer: a study protocol for an open-label phase I/II investigator-initiated clinical trial based on a drug repositioning approach that reprograms the tumour stroma. 査読有り

    Mizutani Y, Iida T, Ohno E, Ishikawa T, Kinoshita F, Kuwatsuka Y, Imai M, Shimizu S, Tsuruta T, Enomoto A, Kawashima H, Fujishiro M

    BMC cancer   22 巻 ( 1 ) 頁: 205   2022年2月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:BMC Cancer  

    Background: Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are an important component of the tumour microenvironment. Recent studies revealed CAFs are heterogeneous and CAF subset(s) that suppress cancer progression (cancer-restraining CAFs [rCAFs]) must exist in addition to well-characterised cancer-promoting CAFs (pCAFs). However, the identity and specific markers of rCAFs are not yet reported. We recently identified Meflin as a specific marker of rCAFs in pancreatic and colon cancers. Our studies revealed that rCAFs may represent proliferating resident fibroblasts. Interestingly, a lineage tracing experiment showed Meflin-positive rCAFs differentiate into α-smooth muscle actin-positive and Meflin-negative CAFs, which are generally hypothesised as pCAFs, during cancer progression. Using a pharmacological approach, we identified AM80, a synthetic unnatural retinoid, as a reagent that effectively converts Meflin-negative pCAFs to Meflin-positive rCAFs. We aimed to investigate the efficacy of a combination of AM80 and gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (nab-PTX) in patients with advanced pancreatic cancer. Methods: The phase I part is a 3 + 3 design, open-label, and dose-finding study. The dose-limiting toxicity (DLT) of these combination therapies would be evaluated for 4 weeks. After the DLT evaluation period, if no disease progression is noted based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 or if the patient has no intolerable toxicity, administration of AM80 with GEM and nab-PTX would be continued for up to 24 weeks. The phase II part is an open-label, single-arm study. The maximum tolerated dose (MTD) of AM80 with GEM and nab-PTX, determined in phase I, would be administered until intolerable toxicity or disease progression occurs, up to a maximum of 24 weeks, to confirm efficacy and safety. The primary endpoints are frequency of DLT and MTD of AM80 with GEM and nab-PTX in the phase I part and response rate based on the RECIST in the phase II part. Given the historical control data, we hope that the response rate will be over 23% in phase II. Discussion: Strategies to convert pCAFs into rCAFs have been developed in recent years. We hypothesised that AM80 would be a promising enhancer of chemosensitivity and drug distribution through CAF conversion in the stroma. Trial registration: Clinicaltrial.gov: NCT05064618, registered on 1 October 2021. jRCT: jRCT2041210056, registered on 27 August 2021.

    DOI: 10.1186/s12885-022-09272-2

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  3. Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics. 査読有り 国際共著

    Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A

    Oncogene   41 巻 ( 19 ) 頁: 2764 - 2777   2022年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Oncogene  

    Previous therapeutic attempts to deplete cancer-associated fibroblasts (CAFs) or inhibit their proliferation in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) were not successful in mice or patients. Thus, CAFs may be tumor suppressive or heterogeneous, with distinct cancer-restraining and -promoting CAFs (rCAFs and pCAFs, respectively). Here, we showed that induced expression of the glycosylphosphatidylinositol-anchored protein Meflin, a rCAF-specific marker, in CAFs by genetic and pharmacological approaches improved the chemosensitivity of mouse PDAC. A chemical library screen identified Am80, a synthetic, nonnatural retinoid, as a reagent that effectively induced Meflin expression in CAFs. Am80 administration improved the sensitivity of PDAC to chemotherapeutics, accompanied by increases in tumor vessel area and intratumoral drug delivery. Mechanistically, Meflin was involved in the suppression of tissue stiffening by interacting with lysyl oxidase to inhibit its collagen crosslinking activity. These data suggested that modulation of CAF heterogeneity may represent a strategy for PDAC treatment.

    DOI: 10.1038/s41388-022-02288-9

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  4. Specific characteristics of hemorrhagic Meckel's diverticulum at double-balloon endoscopy 査読有り 国際誌

    Mizutani Yasuyuki, Nakamura Masanao, Watanabe Osamu, Yamamura Takeshi, Funasaka Kohei, Ohno Eizaburo, Kawashima Hiroki, Miyahara Ryoji, Murino Alberto, Goto Hidemi, Hirooka Yoshiki

    ENDOSCOPY INTERNATIONAL OPEN   5 巻 ( 1 ) 頁: E35-E40   2017年1月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1055/s-0042-119810

    Web of Science

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  5. An unusual cause of obscure gastrointestinal bleeding. 査読有り 国際誌

    Mizutani Y, Nakamura M, Goto H

    Gastroenterology   148 巻 ( 5 ) 頁: 908-9   2015年5月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1053/j.gastro.2014.12.048

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  6. The Balance of Stromal BMP Signaling Mediated by GREM1 and ISLR Drives Colorectal Carcinogenesis. 国際共著 国際誌

    Gastroenterology   160 巻 ( 4 ) 頁: 1224 - 1239.e30   2021年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Gastroenterology  

    Background & Aims: Cancer-associated fibroblasts (CAFs), key constituents of the tumor microenvironment, either promote or restrain tumor growth. Attempts to therapeutically target CAFs have been hampered by our incomplete understanding of these functionally heterogeneous cells. Key growth factors in the intestinal epithelial niche, bone morphogenetic proteins (BMPs), also play a critical role in colorectal cancer (CRC) progression. However, the crucial proteins regulating stromal BMP balance and the potential application of BMP signaling to manage CRC remain largely unexplored. Methods: Using human CRC RNA expression data, we identified CAF-specific factors involved in BMP signaling, then verified and characterized their expression in the CRC stroma by in situ hybridization. CRC tumoroids and a mouse model of CRC hepatic metastasis were used to test approaches to modify BMP signaling and treat CRC. Results: We identified Grem1 and Islr as CAF-specific genes involved in BMP signaling. Functionally, GREM1 and ISLR acted to inhibit and promote BMP signaling, respectively. Grem1 and Islr marked distinct fibroblast subpopulations and were differentially regulated by transforming growth factor β and FOXL1, providing an underlying mechanism to explain fibroblast biological dichotomy. In patients with CRC, high GREM1 and ISLR expression levels were associated with poor and favorable survival, respectively. A GREM1-neutralizing antibody or fibroblast Islr overexpression reduced CRC tumoroid growth and promoted Lgr5+ intestinal stem cell differentiation. Finally, adeno-associated virus 8 (AAV8)–mediated delivery of Islr to hepatocytes increased BMP signaling and improved survival in our mouse model of hepatic metastasis. Conclusions: Stromal BMP signaling predicts and modifies CRC progression and survival, and it can be therapeutically targeted by novel AAV-directed gene delivery to the liver.

    DOI: 10.1053/j.gastro.2020.11.011

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  7. Pyogenic granuloma of the small bowel treated by double-balloon enteroscopy. 査読有り 国際誌

    Mizutani Y, Hirooka Y, Watanabe O, Nakamura M, Yamamura T, Ando T, Goto H

    Gastrointestinal endoscopy   81 巻 ( 4 ) 頁: 1023-4   2015年4月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.gie.2014.11.005

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  8. Identification of cancer restraining CAF

    Mizutani Yasuyuki, Enomoto Atsushi, Takahashi Masahide

    CANCER SCIENCE   109 巻   頁: 1396-1396   2018年12月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(研究会,シンポジウム資料等)  

    Web of Science

  9. [Malignant lymphoma of the pancreas].

    Mizutani Y, Hirooka Y, Kawashima H, Goto H, Ishikawa H

    Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine   73 Suppl 3 巻   頁: 381-5   2015年3月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

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  10. Meflin defines mesenchymal stem cells and/or their early progenitors with multilineage differentiation capacity.

    Hara A, Kato K, Ishihara T, Kobayashi H, Asai N, Mii S, Shiraki Y, Miyai Y, Ando R, Mizutani Y, Iida T, Takefuji M, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A

    Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms   26 巻 ( 7 ) 頁: 495 - 512   2021年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Genes to Cells  

    Mesenchymal stem cells (MSCs) are the likely precursors of multiple lines of mesenchymal cells. The existence of bona fide MSCs with self-renewal capacity and differentiation potential into all mesenchymal lineages, however, has been unclear because of the lack of MSC-specific marker(s) that are not expressed by the terminally differentiated progeny. Meflin, a glycosylphosphatidylinositol-anchored protein, is an MSC marker candidate that is specifically expressed in rare stromal cells in all tissues. Our previous report showed that Meflin expression becomes down-regulated in bone marrow-derived MSCs cultured on plastic, making it difficult to examine the self-renewal and differentiation of Meflin-positive cells at the single-cell level. Here, we traced the lineage of Meflin-positive cells in postnatal and adult mice, showing that those cells differentiated into white and brown adipocytes, osteocytes, chondrocytes and skeletal myocytes. Interestingly, cells derived from Meflin-positive cells formed clusters of differentiated cells, implying the in situ proliferation of Meflin-positive cells or their lineage-committed progenitors. These results, taken together with previous findings that Meflin expression in cultured MSCs was lost upon their multilineage differentiation, suggest that Meflin is a useful potential marker to localize MSCs and/or their immature progenitors in multiple tissues.

    DOI: 10.1111/gtc.12855

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  11. Roles of the Mesenchymal Stromal/Stem Cell Marker Meflin/Islr in Cancer Fibrosis.

    Takahashi M, Kobayashi H, Mizutani Y, Hara A, Iida T, Miyai Y, Asai N, Enomoto A

    Frontiers in cell and developmental biology   9 巻   頁: 749924   2021年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Frontiers in Cell and Developmental Biology  

    Fibroblasts synthesise the extracellular matrix (ECM) such as collagen and elastin, the excessive accumulation of which can lead to fibrosis and organ dysfunction under pathological conditions. Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are major constituents of the tumour microenvironment (TME) that accompany the desmoplastic reaction responsible for anti-cancer treatment resistance. Thus, it is important to dissect the roles of CAFs in the TME to develop new therapeutic strategies for refractory cancers. Recent progress in the studies of CAF biology suggests that the functions of CAFs are complicated and that they are composed of functionally distinct populations, including cancer-promoting CAFs (pCAFs) and cancer-restraining CAFs (rCAFs). We recently identified a new cell surface marker for rCAFs in pancreatic and colon cancers, designated as Meflin (mesenchymal stromal cell- and fibroblast-expressing Linx paralogue)/Islr (immunoglobulin super family containing leucine-rich repeat). Based on the distribution of Meflin/Islr-positive cells, we also considered it a specific candidate marker for mesenchymal stroma/stem cells. Meflin/Islr-positive CAFs have been shown to suppress cancer progression by being involved in regulating collagen structures and BMP signalling in the TME. This review describes the function of Meflin/Islr in cancer fibrosis as well as in cardiac and lung fibrosis and its potential in the development of new cancer therapeutics.

    DOI: 10.3389/fcell.2021.749924

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  12. Roles of the Mesenchymal Stromal/Stem Cell Marker Meflin in Cardiac Tissue Repair and the Development of Diastolic Dysfunction.

    Hara A, Kobayashi H, Asai N, Saito S, Higuchi T, Kato K, Okumura T, Bando YK, Takefuji M, Mizutani Y, Miyai Y, Saito S, Maruyama S, Maeda K, Ouchi N, Nagasaka A, Miyata T, Mii S, Kioka N, Worthley DL, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A

    Circulation research   125 巻 ( 4 ) 頁: 414 - 430   2019年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Circulation Research  

    Rationale: Myofibroblasts have roles in tissue repair following damage associated with ischemia, aging, and inflammation and also promote fibrosis and tissue stiffening, causing organ dysfunction. One source of myofibroblasts is mesenchymal stromal/stem cells that exist as resident fibroblasts in multiple tissues. We previously identified meflin (mesenchymal stromal cell-and fibroblast-expressing Linx paralogue), a glycosylphosphatidylinositol-Anchored membrane protein, as a specific marker of mesenchymal stromal/stem cells and a regulator of their undifferentiated state. The roles of meflin in the development of heart disease, however, have not been investigated. Objective: We examined the expression of meflin in the heart and its involvement in cardiac repair after ischemia, fibrosis, and the development of heart failure. Methods and Results: We found that meflin has an inhibitory role in myofibroblast differentiation of cultured mesenchymal stromal/stem cells. Meflin expression was downregulated by stimulation with TGF (transforming growth factor)-β, substrate stiffness, hypoxia, and aging. Histological analysis revealed that meflin-positive fibroblastic cells and their lineage cells proliferated in the hearts after acute myocardial infarction and pressure-overload heart failure mouse models. Analysis of meflin knockout mice revealed that meflin is essential for the increase in the number of cells that highly express type I collagen in the heart walls after myocardial infarction induction. When subjected to pressure overload by transverse aortic constriction, meflin knockout mice developed marked cardiac interstitial fibrosis with defective compensation mechanisms. Analysis with atomic force microscopy and hemodynamic catheterization revealed that meflin knockout mice developed stiff failing hearts with diastolic dysfunction. Mechanistically, we found that meflin interacts with bone morphogenetic protein 7, an antifibrotic cytokine that counteracts the action of TGF-β and augments its intracellular signaling. Conclusions: These data suggested that meflin is involved in cardiac tissue repair after injury and has an inhibitory role in myofibroblast differentiation of cardiac fibroblastic cells and the development of cardiac fibrosis.

    DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.314806

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  13. Identification of Meflin as a Potential Marker for Mesenchymal Stromal Cells.

    Maeda K, Enomoto A, Hara A, Asai N, Kobayashi T, Horinouchi A, Maruyama S, Ishikawa Y, Nishiyama T, Kiyoi H, Kato T, Ando K, Weng L, Mii S, Asai M, Mizutani Y, Watanabe O, Hirooka Y, Goto H, Takahashi M

    Scientific reports   6 巻   頁: 22288   2016年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Scientific Reports  

    Bone marrow-derived mesenchymal stromal cells (BM-MSCs) in culture are derived from BM stromal cells or skeletal stem cells. Whereas MSCs have been exploited in clinical medicine, the identification of MSC-specific markers has been limited. Here, we report that a cell surface and secreted protein, Meflin, is expressed in cultured MSCs, fibroblasts and pericytes, but not other types of cells including epithelial, endothelial and smooth muscle cells. In vivo, Meflin is expressed by immature osteoblasts and chondroblasts. In addition, Meflin is found on stromal cells distributed throughout the BM, and on pericytes and perivascular cells in multiple organs. Meflin maintains the undifferentiated state of cultured MSCs and is downregulated upon their differentiation, consistent with the observation that Meflin-deficient mice exhibit increased number of osteoblasts and accelerated bone development. In the bone and BM, Meflin is more highly expressed in primitive stromal cells that express platelet-derived growth factor receptor α and Sca-1 than the Sca-1-negative adipo-osteogenic progenitors, which create a niche for hematopoiesis. Those results are consistent with a decrease in the number of clonogenic colony-forming unit-fibroblasts within the BM of Meflin-deficient mice. These preliminary data suggest that Meflin is a potential marker for cultured MSCs and their source cells in vivo.

    DOI: 10.1038/srep22288

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書籍等出版物 3

  1. 【膵臓の発生・生理・解剖から膵炎・膵癌の病態解明に至る最新の知見】がん抑制性線維芽細胞の本態の理解とその治療応用について

    水谷 泰之(名古屋大学 大学院医学系研究科消化器内科学), 飯田 忠, 石川 卓哉, 大野 栄三郎, 川嶋 啓揮, 藤城 光弘, 榎本 篤( 担当: 共著)

    医学図書出版  2022年8月 

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    総ページ数:7   記述言語:日本語 著書種別:教科書・概説・概論

  2. 胆と膵:膵癌,膵炎の病態解明と新規治療開発にむけた研究の最前線

    水谷泰之( 担当: 分担執筆 ,  範囲: 癌抑制性癌関連線維芽細胞の同定とその臨床応用について)

    医学図書出版  2021年8月  ( ISBN:978-4-86517-432-8

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    記述言語:日本語 著書種別:学術書

  3. 膵癌・胆道癌 基礎と臨床の最新研究動向 2015年 03 月号

    水谷泰之( 担当: 分担執筆 ,  範囲: 膵悪性リンパ腫)

    日本臨牀社  2015年3月 

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    記述言語:日本語 著書種別:教科書・概説・概論

講演・口頭発表等 3

  1. SAFETY AND EFFICACY OF AM80 IN PATIENTS WITH ADVANCED PANCREATIC CANCER: A STUDY PROTOCOL FOR AN OPEN-LABEL PHASE I/II INVESTIGATOR-INITIATED CLINICAL TRIAL BASED ON A DRUG REPOSITIONING APPROACH THAT REPROGRAMS THE TUMOUR STROMA 国際会議

    YASUYUKI MIZUTANI

    2022年5月21日  Digestive Disease Week 2022

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    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

    開催地:San Diego Convention Center in San Diego   国名:アメリカ合衆国  

  2. IDENTIFICATION OF THE CANCER-SUPPRESSING CANCER-ASSOCIATED FIBROBLASTS 国際会議

    Mizutani Y, Enomoto A, Fujishiro M.

    DDW(AGA)

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(一般)  

    国名:アメリカ合衆国  

  3. Meflin-positive cancer-associated fibroblasts inhibit pancreatic carcinogenesis 招待有り 国際会議

    水谷泰之

    UEG  2019年10月23日 

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    記述言語:英語   会議種別:口頭発表(招待・特別)  

    開催地:スペイン・バルセロナ  

共同研究・競争的資金等の研究課題 2

  1. 膵がん間質初期化治療法の奏功予測バイオマーカーの開発

    研究課題番号:23ama221422h0001  2023年5月 - 2024年4月

    次世代がん医療加速化研究事業 

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:11000000円

  2. 膵がんのがん関連線維芽細胞多様性の理解に基づく間質標的治療法の開発

    研究課題番号:21cm0106704h0002  2020年8月 - 2021年8月

    AMED 次世代がん医療創生研究事業 

    水谷泰之

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    配分額:16000000円

科研費 2

  1. 炎症性腸疾患における線維芽細胞の多様性の生物学的意義の解明とその制御

    研究課題/研究課題番号:21K15995  2021年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  若手研究

    水谷 泰之

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4550000円 ( 直接経費:3500000円 、 間接経費:1050000円 )

    炎症性腸疾患において、不可逆的な腸管線維化に伴う狭窄や瘻孔形成などに直接作用する治療法は未だ実現には至っていない。申請者らは既に膵がんにおいてMeflin陽性線維芽細胞が、がん抑制及び線維化抑制に働いていることを明らかにした。その過程で膵がん間質の線維芽細胞をがん「促進性」から「抑制性」に形質転換させる薬剤を同定している。申請者は本研究で炎症性腸疾患において同薬剤による線維化制御が可能かを調べる。
    ビタミンAはレチノール結合タンパク質(RBP)に結合した形でトランスポーターによって細胞内に取り込まれていることが知られている。本研究では、Meflin陽性線維芽細胞特異的に条件付きビタミンA関連遺伝子欠失マウスを作出し、同細胞がビタミンAの取り込み能を失った場合に個体に与える影響を検証するものである。このために、本年度はビタミンA関連遺伝子のエクソン12の上下流にLoxP配列を組み込んだマウス(ビタミンA関連遺伝子 floxマウス)をゲノム編集の手法で作成した。iGONAD法(経卵管ゲノム編集)により受精卵に導入することで、ビタミンA関連遺伝子 floxマウスの作成を行う。次いで、既に申請者らが作成したMeflin-CreERT2マウスと上記のビタミンA関連遺伝子 floxマウスをかけ合わせることにより、Meflin陽性線維芽細胞特異的にビタミンA関連遺伝子の発現を欠失したマウスを作成し終わった。さらにMeflin-CreERT2 ビタミンA関連遺伝子f/fマウスとActin-Creマウスを掛け合わせてビタミンA関連遺伝子KOマウスを作成した。
    以上から研究に一番ボトルネックとなるマウスの作成は終了した。
    機能解析を進めるためにビタミンA関連遺伝子に特異的な抗体を作成している。またin situ hybridization用のprobeの改良による感度上昇により臨床でビタミンA関連遺伝子の発現をみることが可能であることを確認した。
    現在そのマウスを使い、フェノタイプの発現をみているところである。
    予定していたマウスの作成が1年で終了したため。
    作成したマウスを使用し、IBDや膵癌においてどのようなフェノタイプがでるかを確認する。

  2. 膵癌間質の多様性制御に基づく新規治療法の開発

    研究課題/研究課題番号:19K17429  2019年4月 - 2023年3月

    科学研究費助成事業  若手研究

    水谷 泰之

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    担当区分:研究代表者 

    配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )

    膵癌は抗癌剤抵抗性のため予後不良であり予後改善のボトルネックとなっている。近年の研究でCAFを促進性から抑制性にリプログラムさせることで抗がん剤抵抗性が改善されると示唆されている。しかしながら具体的な機序は明らかにされておらず未だコンセプトに留まっている。本研究は、Meflinを利用し「癌促進性CAF」から「癌抑制性CAF」にリプログラムすることで抗癌剤抵抗性を改善できるかどうかを明らかにし、間質をターゲットとした新規概念の治療方法の確立を目指す。
    近年の研究により、CAFには、がんの進行を促進する「がん促進性CAF」と、がんの進行を抑制する「がん抑制性CAF」の両者が存在することが知られていた。前者のがん促進性CAFについてはマーカーも知られており、多くの研究者が興味の対象としてきたが、後者のがん抑制性CAFの本態およびマーカー分子は知られていなかった。申請者らは一昨年、世界に先駆けてがん抑制性CAFのマーカーMeflinを同定し、またマウスモデルを用いた細胞系譜実験によって、Meflin陽性がん抑制性CAFが、がんの進行中にMeflin陰性がん促進性CAFに形質転換する(CAFのがん細胞側への寝返り現象)ことを明らかにした。
    次いで、がん促進性CAF(Meflin陰性)を抑制性CAF(Meflin陽性)に変換することの可能な化合物のスクリーニングを行ったところ、レチノイドの一種を同定した。同薬は我が国で開発された合成ビタミンA誘導体であり、我が国でのみ急性前骨髄性白血病に対して承認されている。
    膵がんマウスモデルにおいて着目したレチノイドはCAFにおけるMeflinの発現の増強を介して抗がん剤の効果を増強している可能性が示唆された。
    名古屋大学医学部附属病院にて未治療の切除不能膵がん(遠隔転移例及び局所進行切除不能例)の患者に対して、間質初期化薬として着目したレチノイドとゲムシタビンおよびナブパクリタキセルの併用療法の効果を検証する医師主導治験の第I相部分を開始した( jRCT臨床研究実施計画番号: jRCT2041210056、ClinicalTrials.gov Identifier:NCT05064618)。
    研究成果から見いだされた間質初期化薬を使用し、膵がん治療の革新を目指し医師主導治験を行っている。
    間質治療薬が線維芽細胞のリプログラミングを引き起こす機序をさらに解明する。

産業財産権 2

  1. レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者の選択方法およびレチノイドとがん治療薬との併用医薬

    飯田忠、榎本篤、水谷泰之、高橋雅英、藤城光弘、川嶋啓揮

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    出願人:国立大学法人東海国立大学機構

    出願番号:特願2020-110560  出願日:2021年6月

  2. 未分化間葉系幹細胞マーカー及びその用途

    榎本篤、高橋雅英、前田啓子、原昭壽、水谷泰之

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    出願人:国立大学法人東海国立大学機構

    出願番号:PCT/JP2016/071190  出願日:2015年8月

 

担当経験のある科目 (本学) 4

  1. 基盤医学特論・特徴あるプログラム:膵がん治療のボトルネックの克服を目指す医師主導治験について

    2023

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    膵がんは消化器系がんの中で最も難治であり、その原因は早期発見の難しさと抗がん剤抵抗性である。膵がんの組織学的な特徴は、腫瘍体積の約9割を間質(がん細胞以外の領域)が占め、そこに線維芽細胞(がん関連線維芽細胞 cancer-associated fibroblast:以下CAF)の高度な増生を伴うことである。CAFの増生による線維化と間質圧の上昇は腫瘍血管の虚脱を誘導し、抗がん剤の浸透を低下させる。この現象は間質による薬剤送達障害(stromal roadblock)と呼ばれており、膵がんにおいて抗がん剤、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬の効果が低い理由の一つとされている。また、CAFは多くの増殖因子・サイトカイン・ケモカインを分泌することでがん細胞の増殖や浸潤を促進する。以上の理由から、多くの製薬企業でCAFの活性化および増殖を阻害する治療法の開発がすすめられてきたが、未だ成功に至った例はない。加えて、CAFの増殖を抑制する薬剤の投与、あるいは遺伝子改変マウスを用いたCAFの遺伝的除去が、予想に反して膵がんを進行させてしまうことが示され、CAF全体の増殖の阻害は治療法として望ましくないと考えられるようになった。また、CAFには多様性があり、がんを促進するがん促進性CAF (cancer-promoting CAF:以下pCAF=いわゆる悪玉CAF)ばかりでなく、がん抑制性CAF(cancer-restraining CAF:以下rCAF=善玉CAF)も存在する可能性が2014年頃より提唱されるようになった(図1)。しかしながら、pCAFのマーカーは多くの報告がある一方で、rCAFのマーカーは知られておらず、その実態は長らく不明のままであった。
     我々は2019年に、rCAFの初の機能性マーカーとしてGPIアンカー型膜分子Meflinを世界に先駆けて同定し、Meflinの機能がTGF-βシグナルおよびコラーゲン架橋の抑制による線維化の抑制であることを報告した(Mizutani et al., Cancer Res 2019他)。また、がんの進行に伴って、Meflin陽性のrCAFが、Meflin陰性(〜弱陽性)のpCAFに変化することも明らかにした(がんの敵であった線維芽細胞ががんの味方に寝返る現象)。
     一方、rCAFのマーカーが得られたことによって、pCAFをrCAFに変換する新規治療法の開発が可能となった。まず、CAFにMeflinを強制発現すると、pCAFからrCAFへの変換が誘導された。次に、Meflinの発現を誘導する薬剤の探索を目的として化合物ライブラリーのスクリーニングを実施した。その結果、人工合成レチノイドの一種であるAm80(一般名タミバロテン)を同定した。膵がんマウスモデルにAm80を経口投与するとMeflin陽性rCAFの数が増加すること、その結果、間質圧が低下し、腫瘍血管径が増大することで抗がん剤の送達性が向上することを示した(Iida, Mizutani et al., Oncogene, 2022)。現在、本知見をもとに、申請者らは未治療の切除不能膵がん患者を対象として、標準治療法とAm80の併用療法の安全性と有効性を検証する医師主導治験(I/II相)を開始している(Mizutani et al., BMC cancer, 2022/米国臨床試験登録データベース登録番号NCT05064618)。

  2. 消化器救急疾患

    2020

  3. 消化器救急疾患

    2019

  4. 消化器救急疾患

    2018