Updated on 2024/10/02
博士（医学） （ 2008.3 名古屋大学 ）
学士（医学） （ 1999.3 名古屋大学 ）
antisense oligonucleotide
RNA
spinal muscular atrophy
Motor neuron disease
ポリグルタミン病
Life Science / Pharmaceutical chemistry and drug development sciences
Life Science / Genome biology
Life Science / Neurology
脊髄性筋萎縮症の病態解明研究
運動ニューロン疾患の発症及び進行機構の解明
核酸医薬開発
Nagoya University Graduate School of Medicine
2023.1
Nagoya University Lecturer
2020.11
Nagoya University Assistant professor of hospital
2017.10 - 2020.10
Nagoya University
2013.4 - 2016.9
Country：Japan
米国 Cold spring harbor 研究所 ポスドク
2008.9 - 2013.3
Country：Japan
独立行政法人国立病院機構鈴鹿病院 神経内科スタッフ
2007.11 - 2008.8
Country：Japan
名古屋第一赤十字病院 神経内科スタッフ
2001.4 - 2004.3
Country：Japan
名古屋第一赤十字病院 研修医
1999.4 - 2001.3
Country：Japan
Nagoya University Graduate School, Division of Medical Sciences
- 2008.3
Country： Japan
Nagoya University Faculty of Medicine
- 1999.3
Country： Japan
日本内科学会
日本神経学会
日本核酸医薬学会
日本神経治療学会
スモンに関する調査研究班
2023.4
内科外来運営委員会
2023.4
地域医療・患者相談センター運営協議会
2023.4
外来医長連絡会議
2023.4
名古屋大学医学部附属病院初期臨床研修 プログラム責任者
2021.4
医療技術部門等運営協議会協議員
2020.11
リハビリテーション部運営協議会協議員
2020.11
卒後臨床研修管理委員会委員
2019.7
米国Kennedy's Disease Association. KDA Research Grant
2019
日東学術振興財団研究助成
2018
持田記念医学薬学振興財団研究助成金
2018
堀科学芸術振興財団研究助成
2017
武田科学振興財団 医学系研究奨励
2017
ノバルティスファーマ ノバルティス研究助成
2017
豊秋奨学会研究費助成
2017
第33回日本神経治療学会総会 優秀演題賞
2015
米国Muscular Dystrophy Association. MDA development grant
2012
理化学研究所 発生・再生科学総合研究センター Travel Fellowship
2010
かなえ医薬振興財団 海外留学助成金
2009
病態代謝研究会 海外留学補助金
2008
Clinicopathological features of graft versus host disease-associated myositis.
Kazuta T, Murakami A, Noda S, Hirano S, Kito H, Tsujikawa K, Nakanishi H, Kimura S, Sahashi K, Koike H, Katsuno M
Annals of clinical and translational neurology Vol. 11 ( 2 ) page： 508 - 519 2024.2
Exercise attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy.
Hirunagi T, Nakatsuji H, Sahashi K, Yamamoto M, Iida M, Tohnai G, Kondo N, Yamada S, Murakami A, Noda S, Adachi H, Sobue G, Katsuno M
Journal of cachexia, sarcopenia and muscle Vol. 15 ( 1 ) page： 159 - 172 2024.2
A rapid and easy-to-use spinal muscular atrophy screening tool based on primers with high specificity and amplification efficiency for SMN1 combined with single-stranded tag hybridization assay.
Hirano M, Sahashi K, Ichikawa Y, Katsuno M, Natsume A
PloS one Vol. 19 ( 8 ) page： e0308179 2024
Dysregulation of Aldh1a2 underlies motor neuron degeneration in spinal muscular atrophy.
Kataoka M, Sahashi K, Tsujikawa K, Takeda JI, Hirunagi T, Iida M, Katsuno M
Neuroscience research Vol. 194 page： 58 - 65 2023.9
Neutrophil extracellular traps: from antimicrobial innate immunity to the development of chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
Koike H, Iguchi Y, Sahashi K, Katsuno M
EBioMedicine Vol. 90 page： 104526 2023.4
Sustained therapeutic benefits by transient reduction of TDP-43 using ENA-modified antisense oligonucleotides in ALS/FTD mice.
Takeuchi T, Maeta K, Ding X, Oe Y, Takeda A, Inoue M, Nagano S, Fujihara T, Matsuda S, Ishigaki S, Sahashi K, Minakawa EN, Mochizuki H, Neya M, Sobue G, Nagai Y
Molecular therapy. Nucleic acids Vol. 31 page： 353 - 366 2023.3
The Japan Registry for Adult Subjects of Spinal Muscular Atrophy (jREACT-SMA): Protocol for a Longitudinal Observational Study.
Sahashi K, Hashizume A, Kuwatsuka Y, Chinen M, Saotome-Nakamura A, Ando M, Katsuno M
JMIR research protocols Vol. 11 ( 12 ) page： e38878 2022.12
The SYNGAP1 3'UTR Variant in ALS Patients Causes Aberrant SYNGAP1 Splicing and Dendritic Spine Loss by Recruiting HNRNPK.
Yokoi S, Ito T, Sahashi K, Nakatochi M, Nakamura R, Tohnai G, Fujioka Y, Ishigaki S, Udagawa T, Izumi Y, Morita M, Kano O, Oda M, Sone T, Okano H, Atsuta N, Katsuno M, Okada Y, Sobue G
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience Vol. 42 ( 47 ) page： 8881 - 8896 2022.11
Mid1 is associated with androgen-dependent axonal vulnerability of motor neurons in spinal and bulbar muscular atrophy.
Ogura Y, Sahashi K, Hirunagi T, Iida M, Miyata T, Katsuno M
Cell death & disease Vol. 13 ( 7 ) page： 601 2022.7
Actin-binding protein filamin-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology.
Tsujikawa K, Hamanaka K, Riku Y, Hattori Y, Hara N, Iguchi Y, Ishigaki S, Hashizume A, Miyatake S, Mitsuhashi S, Miyazaki Y, Kataoka M, Jiayi L, Yasui K, Kuru S, Koike H, Kobayashi K, Sahara N, Ozaki N, Yoshida M, Kakita A, Saito Y, Iwasaki Y, Miyashita A, Iwatsubo T, Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (J-ADNI), Ikeuchi T, Japanese Longitudinal Biomarker Study in PSP and CBD (JALPAC) Consortium, Miyata T, Sobue G, Matsumoto N, Sahashi K, Katsuno M
Science advances Vol. 8 ( 21 ) page： eabm5029 2022.5
Nucleic Acid-Based Therapeutic Approach for Spinal and Bulbar Muscular Atrophy and Related Neurological Disorders
Hirunagi Tomoki, Sahashi Kentaro, Meilleur Katherine G., Katsuno Masahisa
GENES Vol. 13 ( 1 ) 2022.1
Evaluation of lower extremity gait analysis using Kinect V2(®) tracking system.
Usami T, Nishida K, Iguchi H, Okumura T, Sakai H, Ida R, Horiba M, Kashima S, Sahashi K, Asai H, Nagaya Y, Murakami H, Ueki Y, Kuroyanagi G
SICOT-J Vol. 8 page： 27 2022
Significance of Oligomeric and Fibrillar Species in Amyloidosis: Insights into Pathophysiology and Treatment
Koike Haruki, Iguchi Yohei, Sahashi Kentaro, Katsuno Masahisa
MOLECULES Vol. 26 ( 16 ) 2021.8
Selective suppression of polyglutamine-expanded protein by lipid nanoparticle-delivered siRNA targeting CAG expansions in the mouse CNS
Hirunagi Tomoki, Sahashi Kentaro, Tachikawa Kiyoshi, Leu Angel I., Nguyen Michelle, Mukthavaram Rajesh, Karmali Priya P., Chivukula Padmanabh, Tohnai Genki, Iida Madoka, Onodera Kazunari, Ohyama Manabu, Okada Yohei, Okano Hideyuki, Katsuno Masahisa
MOLECULAR THERAPY-NUCLEIC ACIDS Vol. 24 page： 1 - 10 2021.6
Selective suppression of polyglutamine-expanded protein by lipid nanoparticle-delivered siRNA targeting CAG expansions in the mouse CNS Reviewed
Hirunagi T, Sahashi K, Tachikawa K, Leu AI, Nguyen M, Mukthavaram R, Karmali PP, Chivukula P, Tohnai G, Iida M, Onodera K, Ohyama M, Okada Y, Okano H, Katsuno M.
Mol Ther Nucleic Acids. Vol. 24 page： 1 - 10 2021.2
NUS1 mutation in a family with epilepsy, cerebellar ataxia, and tremor
Araki Kunihiko, Nakamura Ryoichi, Ito Daisuke, Kato Kohji, Iguchi Yohei, Sahashi Kentaro, Toyama Miho, Hamada Kensuke, Okamoto Nobuhiko, Wada Yoshinao, Nakamura Tomohiko, Ogi Tomoo, Katsuno Masahisa
EPILEPSY RESEARCH Vol. 164 page： 106371 2020.8
Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy
Iida Madoka, Sahashi Kentaro, Kondo Naohide, Nakatsuji Hideaki, Tohnai Genki, Tsutsumi Yutaka, Noda Seiya, Murakami Ayuka, Onodera Kazunari, Okada Yohei, Nakatochi Masahiro, Okabe Yuka Tsukagoshi, Shimizu Shinobu, Mizuno Masaaki, Adachi Hiroaki, Okano Hideyuki, Sobue Gen, Katsuno Masahisa
NATURE COMMUNICATIONS Vol. 10 ( 1 ) page： 4262 2019.9
DNA methylation inhibitor attenuates polyglutamine-induced neurodegeneration by regulating Hes5
Kondo Naohide, Tohnai Genki, Sahashi Kentaro, Iida Madoka, Kataoka Mayumi, Nakatsuji Hideaki, Tsutsumi Yutaka, Hashizume Atsushi, Adachi Hiroaki, Koike Haruki, Shinjo Keiko, Kondo Yutaka, Sobue Gen, Katsuno Masahisa
EMBO MOLECULAR MEDICINE Vol. 11 ( 5 ) 2019.5
Pathogenesis of Polyglutamine Diseases
Sahashi K and Katsuno M.
eLS. 2018.10
Preclinical progression of neurodegenerative diseases
Katsuno Masahisa, Sahashi Kentaro, Iguchi Yohei, Hashizume Atsushi
NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE Vol. 80 ( 3 ) page： 289-298 2018.8
Antisense oligonucleotides correct the familial dysautonomia splicing defect in IKBKAP transgenic mice
Sinha Rahul, Kim Young Jin, Nomakuchi Tomoki, Sahashi Kentaro, Hua Yimin, Rigo Frank, Bennett C. Frank, Krainer Adrian R.
NUCLEIC ACIDS RESEARCH Vol. 46 ( 10 ) page： 4833-4844 2018.6
球脊髄性筋萎縮症の病態と治療法の開発
近藤直英、佐橋健太郎、飯田円、藤内玄規、祖父江元、勝野 雅央
神経治療学 Vol. 34 ( 2 ) page： 101-106 2017.7
Progress toward the development of treatment of spinal and bulbar muscular atrophy Invited Reviewed
Sahashi K, Hashizume A, Sobue G, Katsuno M.
Expert Opin Orphan Drugs. Vol. 5 ( 6 ) page： 503 - 514 2017
Targeted therapeutic approaches for aggregation-prone proteins Invited
Vol. 67 ( 4 ) page： 296-302 2016.8
Silencing neuronal mutant androgen receptor in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy Reviewed
Sahashi K, Katsuno M, Hung G, Adachi H, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Iida M, Bennett CF, Sobue G.
Hum Mol Genet. Vol. 24 ( 21 ) page： 5985-94 2015.11
Antisense therapy for splicing defects Invited
Vol. 34 ( 8 ) page： 798-805 2015.8
Motor neuron cell-nonautonomous rescue of spinal muscular atrophy phenotypes in mild and severe transgenic mouse models Reviewed
Hua Y, Liu YH, Sahashi K, Rigo F, Bennett CF, Krainer AR.
Genes Dev. Vol. 29 ( 3 ) page： 288-97 2015.2
The role of RNA splicing in the pathogenesis of spinal muscular atrophy and development of its therapeutics Invited
Sahashi K, Sobue G.
Brain Nerve. Vol. 66 ( 12 ) page： 1471-80 2014.12
Pathological impact of SMN2 mis-splicing in adult SMA mice Reviewed
Sahashi K, Ling KK, Hua Y, Wilkinson JE, Nomakuchi T, Rigo F, Hung G, Xu D, Jiang YP, Lin RZ, Ko CP, Bennett CF, Krainer AR.
EMBO Mol Med. Vol. 5 ( 10 ) page： 1586-601 2013.10
TSUNAMI: an antisense method to phenocopy splicing-associated diseases in animals Reviewed
Sahashi K, Hua Y, Ling KK, Hung G, Rigo F, Horev G, Katsuno M, Sobue G, Ko CP, Bennett CF, Krainer AR.
Genes Dev. Vol. 26 ( 16 ) page： 1874-84 2012.8
Peripheral SMN restoration is essential for long-term rescue of a severe spinal muscular atrophy mouse model Reviewed
Hua Y, Sahashi K, Rigo F, Hung G, Horev G, Bennett CF, Krainer AR.
Nature. Vol. 478 ( 7367 ) page： 123-6 2011.10
Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model Reviewed
Hua Y, Sahashi K, Hung G, Rigo F, Passini MA, Bennett CF, Krainer AR.
Genes & Development Vol. 24 ( 15 ) page： 1634-44 2010.7
In vitro and in silico analysis reveals an efficient algorithm to predict the splicing consequences of mutations at the 5' splice sites Reviewed
Sahashi K, Masuda A, Matsuura T, Shinmi J, Zhang Z, Takeshima Y, Matsuo M, Sobue G, Ohno K.
Nucleic Acids Res. Vol. 35 ( 18 ) page： 5995 - 6003 2007.8
Progressive myopathy with circulating autoantibody against giantin in the Golgi apparatus. Reviewed
Sahashi K, Ibi T, Ohno K, Sahashi K, Nakao N, Kondo H.
Neurology. Vol. 62 ( 10 ) page： 1891 - 1893 2004.5
Anti-Ma2 antibody related paraneoplastic limbic/brain stem encephalitis associated with breast cancer expressing Ma1, Ma2, and Ma3 mRNAs Reviewed
Sahashi K, Sakai K, Mano K, Hirose G.
J Neurol Neurosurg Psychiatry. Vol. 74 ( 9 ) page： 1332 - 1335 2003.9
筋疾患の骨格筋画像アトラス
医学書院 2023.4
脊髄性筋萎縮症(SMA)診療の手引き
メディカルレビュー社 2022.10
脳神経疾患最新の治療 2021-2023
佐橋健太郎, 勝野雅央（成人脊髄性筋萎縮症に対する治療）
南江堂 2021.2
神経内科Clinical Questions & Pearls 運動ニューロン疾患
飯田円、近藤直英、佐橋健太郎、勝野雅央（ Role： Joint author）
中外医学社 2017.9 （ ISBN:978-4-498-22888-7 ）
神経疾患治療ストラテジー
佐橋健太郎、祖父江元（ Role： Joint author）
中山書店 2017.8 （ ISBN:978-4-521-74543-5 ）
重症型脊髄性筋萎縮症への経口スプライシング修飾薬 運動機能スコアなどを改善
佐橋健太郎, 勝野雅央
The Mainichi Medical Journal Vol. 17 ( 4 ) page： 111 - 111 2021.8
遺伝性神経変性疾患のゲノム医療
佐橋健太郎, 勝野雅央
現代医学 Vol. 68 ( 1 ) page： 28 - 35 2021.6
脊髄性筋萎縮症に対する神経核酸治療
佐橋健太郎, 勝野雅央
難病と在宅ケア Vol. 26 ( 6 ) page： 33 - 37 2020.9
球脊髄性筋萎縮症の病態形成機構と標的治療開発
佐橋健太郎, 勝野雅央
医学のあゆみ Vol. 273 ( 1 ) page： 57 - 64 2020.4
神経特異的タンパク質による リピート病における細胞変性機序
第16回 日本臨床ストレス応答学会大会
SMA核酸治療の確立とその先
第40回日本神経治療学会学術集会
Japan REgistry for Adult subjeCTs of SMA (jREACT-SMA): ベースライン解析
第40回日本神経治療学会学術集会
Application of treatments for SMA adults International conference
The 3rd BIO SMA International Summit
Shared Decision Making
SMAフォーラム
Allele-selective targeted therapy for repeat expansion diseases International conference
The 7th Annual Meeting of the Nucleic Acids Therapeutics Society of Japan
Japan REgistry for Adult subjeCTs of spinal muscular atrophy (jREACT-SMA): Baseline characteristics
第63回日本神経学会学術大会
A longitudinal cohort study of adults with spinal muscular atrophy (jREACT-SMA)
第63回日本神経学会学術大会
成人期におけるSMA治療の意義
SMAフォーラム
SMAの病態治療について
SMA Academy
核酸医薬品 ヌシネルセンの特徴
第39回日本神経治療学会学術集会
SMAの核酸治療開発とその先
第39回日本神経治療学会学術集会
Japan REgistry for Adult subjeCTs of spinal muscular atrophy (jREACT): A study protocol
第39回日本神経治療学会学術集会
Therapeutic targets in SBMA International conference
2021 KDA Conference
Understanding of the mechanism of pathogenic AR-induced axonal defects in SBMA International conference
2021 SBMA Research Conference
Japan REgistry for Adult subjeCTs of spinal muscular atrophy (jREACT): A study protocol
第62回日本神経学会学術大会
SMA治療の実現とその先 Invited
佐橋健太郎
SMA Academy 2020.11.20
Selective suppression of mutant polyQ proteins by siRNA targeting CAG expansions in the mouse CNS International conference
Kentaro Sahashi
2020 KDA/KD-UK Conference 2020.10.15 Kennedy's Disease Association
Basic biology and clinical application of ASO to SMA Invited
Kentaro Sahashi
2020.9.2
神経スプライシング治療に向けた核酸開発 Invited
佐橋健太郎
第43回日本神経科学大会 2020.7.29
Phenotypic and genetic diversity in adult SMA Invited
佐橋健太郎
SMA Forum 2020 2020.2.15
神経異常タンパク質の凝集抑制治療の開発
Grant number： 22H02982 2022.4 - 2025.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究B
Authorship：Principal investigator
孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明
2020.4 - 2023.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究B
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
超早期ライフステージに着目した神経変性疾患の時空間特異性の解明
2020.4 - 2023.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究A
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
異常タンパク分解系を標的とした運動ニューロン疾患治療薬の開発
2020.4 - 2022.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究C
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
脊髄性筋萎縮症の成人期予後把 握を目的とした多施設共同コホート研究
2019 - 2021
難治性疾患実用化研究事業
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
レビー小体病の早期予防治療を 実現するためのバイオマーカー・治療標的の同定
2019 - 2020
脳科学研究戦略推進プログラム(脳プロ)
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
Understanding of early-stage defects in SBMA by allele-targeted therapeutics
2019
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
ナンセンス変異に対する内因性修復機構の解明と、その治療への応用研究
2018.6 - 2020.3
科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
先天性疾患における内在性RNA修復機構の解明と、その治療応用研究
2018
堀科学芸術振興財団研究助成
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
運動ニューロン変性の、RNA介在性発生分化病態の解明
2018
持田記念医学薬学振興財団研究助成金
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
神経発達異常に起因する運動ニューロン疾患病態の解明と標的治療研究
2018
日東学術振興財団研究助成
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
運動ニューロン疾患における神経コミュニケーション異常の分子病態解明と治療法開発
2017.4 - 2020.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究B
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
神経特異的polysome解析によるALS/FTLD病態解明と分子標的療法の開発
2017.4 - 2020.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究C
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
球脊髄性筋萎縮症の神経筋システム変性を標的とした革新的治療法開発
2017 - 2019
難治性疾患実用化研究事業
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
運動ニューロン疾患のncRNA介在性進行病態の解明
2017
武田科学振興財団, 医学系研究奨励
佐橋健太郎
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
運動ニューロン疾患の全身性病態発症機序の解明
2017
豊秋奨学会研究費助成
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
ノンコーディングRNAを介した運動ニューロン疾患の発症及び進行機構の解明
2017
ノバルティスファーマ研究助成
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
前頭側頭型認知症の分子標的治療薬・バイオマーカー開発によるdisease-modifying therapyへの展開
2016 - 2020
脳科学研究戦略推進プログラム(脳プロ)
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
アンチセンス核酸を用いた運動ニューロン疾患の病態、治療研究
2014.4 - 2017.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究C
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
Phenocopying SMA in mice using antisense oligonucleotides
2012.2 - 2015.1
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
ALSに関連する運動ニューロン周囲オリゴデンドロサイトの機能と役割の解明
Grant number：24K22096 2024.6 - 2026.3
科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
井口 洋平, 佐橋 健太郎, 飯田 円, 横井 聡, 勝野 雅央
Authorship：Coinvestigator(s)
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動神経の細胞死を主要病態とする疾患であるが、周囲のグリア細胞を含めた空間病態と関連していることが知られている。研究代表者らはALS剖検脊髄の病理学的解析の中で、ALS運動ニューロンの周囲にはオリゴデンドロサイトが増加していることに着目した。運動ニューロン周囲のオリゴデンドロサイトが保護的にニューロン過剰な興奮を調節している可能性がある。本研究ではALS剖検脊髄の空間トランスクリプトーム解析により、変性運動ニューロン周囲の特にオリゴデンドロサイトに関連した空間病態を解明しALS病態抑止療法開発への展開を目指す。
Development of next-generation antisense therapeutics for neurological diseases
Grant number：24K22095 2024.6 - 2026.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\6500000 （ Direct Cost: \5000000 、 Indirect Cost：\1500000 ）
孤発性ALS病態を反映した動物モデル作成とTDP-43凝集抑制療法の開発
Grant number：24K02365 2024.4 - 2027.3
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
井口 洋平, 横井 聡, 佐橋 健太郎, 勝野 雅央
Authorship：Coinvestigator(s)
筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は９割以上が孤発性で原因不明の致死性神経難病である。ALS病態を再現した動物モデルは存在せず病態抑止療法開発も十分に進んでいない。本研究計画ではALS患者由来のTDP-43変異の最適な組み合わせを検証し、ALS病態を十分に反映したTDP-43ノックインマウス作製へと展開する。新規ALSモデルマウスの病態解析からALSの発症、進行病態の解明を目指す。さらにそのマウスに対して、研究代表者らが開発を進めているTDP-43凝集体を選択的に減少させる治療介入を行う。本研究によりALS病態・治療法開発研究を飛躍的に発展させていく。
Grant number：23H00420 2023.4 - 2026.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
Authorship：Coinvestigator(s)
遠位型遺伝性運動ニューロパチー７型の病態解明と病態抑止療法の開発
Grant number：22K19506 2022.6 - 2024.3
科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
井口 洋平, 勝野 雅央, 佐橋 健太郎, 横井 聡
Authorship：Coinvestigator(s)
研究代表者らは若年発症で四肢遠位筋優位に進行性の筋力低下と四肢腱反射亢進を認めるALS家系の遺伝子解析から、SLC5A7のC末端の新規欠失変異 (F502fs10) を同定した 。SLC5A7は神経筋接合部のシナプス前終末でコリンの再取り込みを担う分子であるが、SLC5A7のC末端の欠失変異が筋無力症ではなく遠位型運動ニューロパチーを生じる病態機序は解明されていない。本研究課題ではdHMN-Ⅶの病態を解明し病態抑止療法を開発することを目的とする。また、本疾患はALSと病態を共有する一面があり本研究によりALSの新規病態の解明と治療法開発に繋がる可能性がある。
Grant number：22K19489 2022.6 - 2024.3
科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
佐橋 健太郎, 勝野 雅央, 横井 聡, 蛭薙 智紀
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\6370000 （ Direct Cost: \4900000 、 Indirect Cost：\1470000 ）
球脊髄性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症では脊髄の運動ニューロンに細胞死がおこる。モデルマウスにおいて、運動ニューロンではその突起が先行して障害されることが見出されているが、機序は不明である。本研究では運動ニューロン周辺の環境を維持した、疾患モデルマウスの脊髄の培養実験を通じて、初期の、突起異常の発症機序に迫る。運動ニューロン特異的な障害理由の解明と、早期の突起異常に対する標的治療の開発を目指していく。
Grant number：22H02982 2022.4 - 2025.3
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
佐橋 健太郎
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\17420000 （ Direct Cost: \13400000 、 Indirect Cost：\4020000 ）
Study of synaptic pahtology caused by FUS in amyotrophic lateral sclerosis
Grant number：22K07515 2022.4 - 2025.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Authorship：Coinvestigator(s)
超早期ライフステージに着目した神経変性疾患の時空間特異性の解明
Grant number：20H00527 2020.4 - 2023.3
科学研究費助成事業 基盤研究(A)
勝野 雅央, 佐橋 健太郎, 井口 洋平
Authorship：Coinvestigator(s)
神経変性疾患に共通する病態的特徴は、特定のニューロンが選択的に変性すること(空間的特異性)および中高年以降に遅発性に発症・進行すること(時間的特異性)である。本研究では、運動ニューロン疾患を研究対象とし、マウスモデルや患者由来iPSCを用い、マルチオミクスやDREADD、脳Caイメージングなどを駆使して超早期ライフステージにおけるニューロン変性分子病態とその年齢依存性変化を解明することで、神経変性における分子病態の真の起点を明らかにする。さらに、ニューロン分化と変性の関連を解析することで、選択的ニューロン死の本質的原因を究明する。
本研究の目的は、運動ニューロン疾患のマウスモデルや患者由来iPSCにおけるマルチオミクスやDREADD、脳Caイメージングなどを解析することにより、超早期ライフステージにおけるニューロン変性分子病態とその年齢依存性変化を解明することである。本年度は、球脊髄性筋萎縮症（SBMA）マウスモデルにおける超早期病態解析と核酸医薬による治療効果解析とを行った。その結果、SBMAモデルマウスではP1の時点から変異アンドロゲン受容体の核内集積が脊髄運動ニューロンや骨格筋において認められ、P7においてそれらの増強が認められた。超早期病態の解明のため、P1雄マウスの脊髄を用いてRNAseqを行ったところ、後シナプス関連分子やCaチャンネルなどの発現増加が認められ、SBMA患者iPSC由来運動ニューロンでみられた変化と合致していた。今後、SBMAの超早期におけるシナプス病態について解析を進める予定である。
一方、P1の雄マウスにアンドロゲン受容体に対するアンチセンス核酸（ASO）を脳室内投与したところ、P7において脊髄のアンドロゲン受容体集積が抑制されたが、骨格筋ではアンドロゲン受容体蛋白質の減少は明らかでなかった。この効果はP21にはすべて消失していたが、経時的運動機能解析においては持続的な運動機能の改善が認められ、生存期間も延長した。逆に、P1の雄マウスにテストステロンを皮下投与したところ、運動機能の増悪と生存期間の短縮が認められた。P7においてRNAseqを行うと、ASO治療を行ったマウスのmRNA発現パターンは野生型マウスに近づいていることから、遺伝子発現のレベルでも効果が確認されたと考えられる。これらの結果は、超早期の病因蛋白質の発現量がその後長期にわたる神経筋変性に影響を及ぼすことを示していると考えられる。
P1マウスに対するASO治療効果が予想以上に明確に検出でき、RNAseq解析も進んでいる。また、患者iPSC由来ニューロンのデータとも類似したデータが得られ、シナプスに焦点を当てた解析を進めることができている。
今後はSBMAマウスP1～P7におけるシナプス異常について、免疫染色などを用いて検証する予定である。さらに、RNAseqのクラスター解析で抽出された遺伝子群の機能解析を行うことで、新生児期に変異アンドロゲン受容体がどのような経路を介して運動ニューロン変性を惹起するのかを明らかにしていく。
孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明
2020.4 - 2023.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究B
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
超早期ライフステージに着目した神経変性疾患の時空間特異性の解明
2020.4 - 2023.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究A
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明
Grant number：20H03589 2020.4 - 2023.3
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
井口 洋平, 佐橋 健太郎, 勝野 雅央
Authorship：Coinvestigator(s)
孤発性筋萎縮性側索硬化症において凝集型TDP-43がニューロン間をプリオンのように伝播することが想定されるが、実際に生体内でこのTDP-43のプリオン様伝播を証明した事例はない。研究代表者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播を強く示唆する結果を得ている。本研究では凝集型TDP-43の生体内伝播を”確実に”証明し、次にその伝播を修飾する因子を検討しsALSの病態抑止療法への展開を目指す。
代表者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播の検証を行った。CamKII-Creマウス一側海馬にAAV-CMV-FLEX-TDPmNLS-GFPベクターを投与し４週後に病理を観察すると同側海馬を中心としてGFPの発現が見られたが、視床前核や扁桃体、嗅内野、対側の海馬ニューロンにもGFPの発現が確認された。CreレポーターマウスによるCamKII-CreマウスにおけるCre発現パターン解析やin situ ハイブリダイゼーション法によるGFPmRNA発現解析から、TDP-GFPの遠隔領域の発現はAAVの順行性/逆行性活性ではなく、注入側海馬からの細胞間伝播によるものと考えられた。AAV-CMV-FLEX-TDPmNLSmRRM-GFPを注射したマウスでは遠隔領域のニューロンにおけるGFPの発現も確認されたがmNLS型に比し乏しかった。しかし注入側海馬近傍の脳梁ではオリゴデンドロサイト（OLG）内にGFPの発現が観察され、OLGでのTDP-GFPの発現はニューロン-OLG（N-O）間伝播と考えられた。より凝集性の強い変異であるTDPmNLSmRRMは遠隔への伝播は困難であるがN-O間に伝播しやすい可能性が示唆された。また、一側運動野の上位運動ニューロンに発現させたTDP-GFPのシグナルが2週間後にin vivo imagingで対側運動ニューロンで確認することができた。さらに、CamKII-Creマウスの一次運動野とChAT-Creマウスの脊髄前角にAAV-CMV-FLEX-TDPmNLS-GFPを注入して運動ニューロン間伝播を検証したが４週間の観察期間では上位ー下位運動ニューロン間のTDP-43伝播は確認されなかった。
AAVとCreマウスを用いて、マウス生体内におけるニューロン間、ニューロンーOLG間の伝播を確認することができた。
in vivo imagingでTDP-43のニューロン間伝播を示唆する現象を捉えることができた。
CamKII-Creマウスの上位運動ニューロン特異的、またはChAT-Creマウスにおける下位運動ニューロン特異的にTDPmNLS-GFPとTDPmNLSmRRM-GFPを発現させることができた。
現在確立しているマウス生体内におけるTDP-43のニューロン間伝播とニューロンーOLG間伝播モデルを用いて、その伝播を修飾する因子の検証を行う。具体的にはニューロンの興奮性の制御やエクソソームを標的として検証する。
in vivo imagingの結果は対側運動野ニューロンにもCre発現が見られるためAAV自体の伝播が否定できないため、光遺伝学的に一側にのみCreを発現させるモデルの構築を行う。
上位ー下位運動ニューロン間の伝播の検証は観察期間を伸ばし、さらにニューロンの興奮性を高めて検証を進める。
異常タンパク分解系を標的とした運動ニューロン疾患治療薬の開発
2019.4 - 2022.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究C
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
Understanding of defective developmental gene regulation responsible for motor neuron degeneration
Grant number：19H03545 2019.4 - 2022.3
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\17420000 （ Direct Cost: \13400000 、 Indirect Cost：\4020000 ）
異常タンパク分解系を標的とした運動ニューロン疾患治療薬の開発
Grant number：19K06523 2019.4 - 2022.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
藤内 玄規, 勝野 雅央, 佐橋 健太郎
Authorship：Coinvestigator(s)
球脊髄性筋萎縮症（SBMA）は致死的運動ニューロン疾患であり、変異アンドロゲン受容体(AR)タンパク質の神経細胞核内への蓄積が病因と考えられる。この変異タンパク質の蓄積にはタンパク質分解機構が深く関わっているが蓄積過程への作用は不明な点も多い。そこで本研究では(1)標識した変異ARを持つモデル細胞を用いて変異タンパク質の発現と核内蓄積、凝集体形成過程及びタンパク質分解機構に関わる分子の病態への関与の解析、(2)モデル線虫を用いた核内蓄積、凝集体形成過程と運動機能への影響の解析を行い、SBMAにおける変異タンパク質がもたらす神経細胞の機能異常・細胞死のメカニズムを可視化し、治療法の開発を目指す。
球脊髄性筋萎縮症（SBMA）などの運動ニューロン疾患は根本的治療法のない致死的神経変性疾患である。これらの疾患の特徴として神経細胞の変性と蓄積が見られる。SBMAにおいては変異アンドロゲン受容体(AR)タンパク質の神経細胞核内への蓄積が病因と考えられる。
本研究では変異ARタンパク質の蓄積過程を可視化することで、SBMAの病態解明とタンパク質品質管理機構に関わる分子を標的とした効果的で臨床応用可能な治療法の開発を目指す。さらに様々な長さのCAGリピートを持つAR遺伝子を導入したSBMA細胞モデルを作成し、ARタンパク質のポリグルタミン鎖の長さの違いによるタンパク質品質管理機構関連分子との相互作用の変化を解明する。
本年度はCAGリピートが97に異常伸長したARタンパク質（AR-97Q）の核内移行を可視化したSBMA培養細胞モデルを用い、異常タンパク質の核内移行と複数のタンパク質分解系に注目しドラッグスクリーニングすることで従来の作用機序とは異なる治療候補化合物や新たな分解系を活性化する治療候補化合物を見出した。またCAGリピートが伸長すると特定のタンパク質品質管理機構に関わる分子が変異AR凝集体に含まれていることを確認し、その量がリピートの長さに依存せず、特定のリピートで多くなることも判明した。
今後SBMAモデル動物としてAR-97QまたはAR-24Qを導入したSBMAモデル線虫を作成し、すでに樹立しているSBMAマウスとともに候補化合物の治療効果を検討する。
本年度はCAGリピートが異常伸長したARタンパク質の核内移行を可視化したSBMA培養細胞モデルを用い、タンパク質品質管理機構に関わる重要な分子との作用を検討した。異常タンパク質の核内移行と複数のタンパク質分解系をモニタリングしドラッグスクリーニングすることで従来の作用機序とは異なる治療候補化合物や新たな分解系を活性化する治療候補化合物を見出した。
前年度にCAGリピートが伸長すると特定のタンパク質品質管理機構に関わる分子が変異AR凝集体に含まれていることを確認したが、本年度の解析ではその分子の含まれる量がリピートの長さに依存せず、特定のリピートで多くなることも判明した。
また我々が注目しているタンパク質品質管理機構に関わる分子の遺伝子変異が他の神経変性疾患に関連しているとの報告があったためSBMAと同じ運動ニューロン疾患であるALSの患者をエクソーム解析したところ複数の新規の遺伝子変異を見出した。現在SBMAにおける遺伝子変異の影響を解析中である。
本年度も予定どおり細胞モデルにおいて候補化合物を見出しており本研究はおおむね順調に進展している。
本年度までの解析で見出したタンパク質品質管理機構を強化する可能性のある候補化合物を当研究室で作成された異常伸長したCAGリピートを持つヒト全長AR遺伝子を発現するSBMAモデルマウスに投与し検証する。このマウスの表現型はRotarod法、Cage activity法、握力測定、体重変化、生存率の5つのパラメーターで測定するとともに組織における変異AR、タンパク質品質管理機構に関わる分子の発現量をウェスタンブロット、Real-time PCR、免疫組織化学を用いて解析し、候補化合物の治療効果を解析する。また現在作成中のSBMAモデル線虫を樹立し、SBMAモデルマウスとともに候補化合物の治療効果を解析する予定である。
変異ARのリピート長と毒性の関連解析は、本年度実施したAR遺伝子のCAGリピートの伸長と変異AR凝集体に含まれる分子の解析をさらに進め、リピート長による毒性の変化の解明を目指す。
また本年度実施したALS患者のエクソーム解析で見出したタンパク質品質管理機構に関わる分子の遺伝子変異をSBMAにおいても解析し、運動ニューロン病共通の病態形成メカニズムを探索する。
Understanding of intrinsic readthrough mechanisms of nonsense mutations for its therapeutic applications
Grant number：18K19512 2018.6 - 2020.3
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Sahashi Kentaro
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\6240000 （ Direct Cost: \4800000 、 Indirect Cost：\1440000 ）
We identified a late-onset congenital myopathy due to a novel homozygous nonsense mutation in SEPN1. A high incidence of this autosomal recessive disorder observed in 3 cases out of 5 siblings was attributed to copy-neutral LOH in chromosome 1p36.11. Despite the loss-of-function mutation, SEPN1 was highly expressed in patients' skeletal muscle. The recoding of the mutation at the RNA level was detected in both muscle and blood cells, and the RNA editing enzyme ADAR2 was shown to catalyze this nucleotide conversion in patient fibroblasts. Furthermore, we uncovered high expression of SEPN1 mRNA and the possible recoding event in muscle of a model mouse. The finding of ADAR2-mediated attenuation of the pathology would further provide insights into alternative therapeutic approaches for genetic disorders.
Elucidation of defective neural communication in motor neuron diseases
Grant number：17H04195 2017.4 - 2020.3
Katsuno Masahisa
Authorship：Coinvestigator(s)
Nuclear depletion of TDP-43 is the histopathological hallmark of amyotrophic lateral sclerosis. In this research, we showed that loss of TDP-43 inhibited exocytosis by down-regulating CaV1.2 calcium channels, thereby reducing early-phase insulin secretion. Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) is a neuromuscular disease caused by a CAG repeat expansion in the androgen receptor (AR) gene. In this research, we showed that DNA methyltransferase 1 is highly expressed in the motor neurons of an SBMA mouse model, and in patients with SBMA. Treatment with RG108, a DNA methylation inhibitor, ameliorated the viability of SBMA model cells and s the motor function of SBMA mice. We also found that the level of phosphorylated Src was markedly increased in the spinal cords and skeletal muscles of SBMA mice prior to the onset, by utilizing a phosphoprotein assay. Intraperitoneal administration of a Src kinase inhibitor improved the behavioral and histopathological phenotypes of SBMA mice.
神経特異的polysome解析によるALS/FTLD病態解明と分子標的療法の開発
2017.4 - 2020.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究C
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
運動ニューロン疾患における神経コミュニケーション異常の分子病態解明と治療法開発
2017.4 - 2020.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究B
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
Discovery of novel target and disease modifying therapy for ALS/FTLD using neuro-specific transcriptome analysis
Grant number：17K09753 2017.4 - 2020.3
IGUCHI YOHEI
Authorship：Coinvestigator(s)
ALS and FTLD are progressive neurodegenerative diseases and the causes are unknown. The genetic and neuropathological studies suggest that loss of functions of TDP-43 or TBK1 are related to the neurodegeneration. We established a novel transgenic mouse, in which GFP-tagged ribosomal protein (RPL10a) and Cre are expressed under synapsin promotor. This mouse allows us to perform neuron-specific polysome (mRNA-ribosome complex) in the conditional TDP-43/TBK1 knockout mice. We validated the expression profile of GFP-RPL10a of the transgenic mouse and analyzed the neuron-specific transcriptome data of the conditional knockout mice.
シスタチンCを標的とした孤発性ALSのバイオマーカー開発と治療法開発
2015.4 - 2016.3
科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
アンチセンス核酸を用いた運動ニューロン疾患の病態，治療研究
2014.4 - 2017.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究C
Authorship：Principal investigator Grant type：Competitive
運動ニューロン疾患における神経・筋システム変性の分子病態解明と治療法開発
2014.4 - 2017.3
科学研究費助成事業 科研費基盤研究B
Authorship：Coinvestigator(s) Grant type：Competitive
Una oligomers for the treatment of polyglutamine diseases
Tomoki Hirunagi, Kentaro Sahashi, Masahisa Katsuno, Kiyoshi Tachikawa, Angel I-Jou Leu, and Padmanabh Chivukula
Antisense oligonucleotide controlling expression amount of TDP-43 and use thereof
Yoshitaka Nagai, Kazuhiro Maeta, Toshihide Takeuchi, Masahiro Neya, Tsuyoshi Fujihara, Seiji Matsuda, Gen Sobue, Shinsuke Ishigaki, and Kentaro Sahashi
Phenocopy model of disease
Adrian Krainer, Kentaro Sahashi
臨床実習II
2022
臨床研究教育学
2022
臨床実習I
2022
医学科専門科目「神経系」
2022
臨床実習I
2021
臨床実習II
2021
医学科専門科目「神経系」
2021
医学科専門科目「神経系」
2020
2020年度特徴あるプログラム ニューロサイエンスコース
2020
臨床実習II
2020
臨床実習I
2020
PBLテュトーリアル
2020
医学科専門科目「神経系」
2019
臨床実習I
2019
臨床実習II
2019
2018年度特徴あるプログラム ニューロサイエンスコース
2018
名古屋大学【脊髄性筋萎縮症（SMA）】脳・脊髄疾患の治療に人工核酸を応用する
Role(s)：Lecturer
あいちサイエンスフェスティバル 2021.10
クーゲルベルグ・ウェランダー病（脊髄性筋萎縮症Ⅲ型）とは？ ——その症状、原因、検査、治療について Internet
メディカルノート 2020.5
