Updated on 2026/03/11
Doctor (Medicine) （ 2016.2 Nagoya University ）
Skeletal dysplasias
Bone regeneration
Osteonecrosis
Pediatric orthopaedics
Life Science / General surgery, pediatric surgery
Life Science / Orthopedics
小児運動器疾患
Bone regeneration
Osteonecrosis
Nagoya University Associate Professor
2022.5
Nagoya University Lecturer
2019.5 - 2022.4
Nagoya University Endowed Chair Assistant Professor
2013.11 - 2019.4
Country：Japan
名古屋大学医学部附属病院 整形外科医員
2009.4 - 2013.10
Country：Japan
あいち小児保健医療総合センター 小児整形外科レジデント
2008.4 - 2009.3
Country：Japan
総合病院中津川市民病院 整形外科医員
2005.9 - 2008.3
Country：Japan
JA愛知厚生連 加茂病院（現 JA愛知厚生連 豊田厚生病院 整形外科医員
2002.4 - 2005.8
Country：Japan
JA愛知厚生連 加茂病院（現 JA愛知厚生連 豊田厚生病院） 臨床研修医
2000.4 - 2002.3
Country：Japan
Nagoya University Graduate School, Division of Medical Sciences
- 2012.3
Country： Japan
Nagoya University Faculty of Medicine
- 2000.3
Country： Japan
日本整形外科学会
日本小児整形外科学会
日本創外固定・骨延長学会
日本小児股関節研究会
日本骨代謝学会
中部日本整形外科災害外科学会
日本整形外科学会 代議員
Committee type：Academic society
日本小児整形外科学会 評議員
Committee type：Academic society
難病研究者表彰
2025 愛知県難病研究協議会 進行性骨化性線維異形成症に関する調査研究
三島健一
旭化成ファーマ奨励賞
2015 公益財団法人 整形災害外科学 研究助成財団 骨誘導能を兼ね備えた骨欠損補填材の開発
三島健一
Radiographic outcomes of a treatment approach for lower leg deformities in patients with hereditary multiple exostoses.
Sawamura K, Matsushia M, Mishima K, Imagama S
Journal of pediatric orthopedics. Part B 2026.3
Matsushita, M; Kitoh, H; Kubota, T; Okada, K; Mishima, K; Sawamura, K; Kitaoka, T; Fujiwara, M; Kato, Y; Amano, Y; Nishida, K; Imagama, S
CALCIFIED TISSUE INTERNATIONAL Vol. 116 ( 1 ) page： 143 2025.12
Miyagawa, K; Takegami, Y; Nakashima, H; Mishima, K; Kobayashi, K; Imagama, S
INJURY-INTERNATIONAL JOURNAL OF THE CARE OF THE INJURED Vol. 56 ( 12 ) page： 112776 2025.12
Adachi, A; Takegami, Y; Nakashima, H; Mishima, K; Kobayashi, K; Imagama, S
JOURNAL OF FOOT & ANKLE SURGERY Vol. 64 ( 6 ) page： 683 - 687 2025.11
Takahashi, S; Takegami, Y; Nakashima, H; Mishima, K; Iwase, T; Imagama, S
ARCHIVES OF ORTHOPAEDIC AND TRAUMA SURGERY Vol. 145 ( 1 ) page： 490 2025.10
Sawamura, K; Kitoh, H; Kamiya, Y; Mishima, K; Matsushita, M; Imagama, S
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS Vol. 45 ( 8 ) page： 519 - 524 2025.9
Suzuki, M; Takegami, Y; Tokutake, K; Nakasima, H; Mishima, K; Kumagai, H; Imagama, S
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SCIENCE Vol. 30 ( 4 ) page： 678 - 684 2025.7
Kurahashi, S; Takegami, Y; Tokutake, K; Nakashima, H; Mishima, K; Yamauchi, K; Imagama, S
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SCIENCE Vol. 30 ( 4 ) page： 672 - 677 2025.7
Tachi, H; Takegami, Y; Okura, T; Tokutake, K; Nakashima, H; Mishima, K; Kasai, T; Imagama, S
ARTHROPLASTY TODAY Vol. 33 page： 101699 2025.6
Nobori, T; Takegami, Y; Tokutake, K; Nakashima, H; Mishima, K; Okamoto, M; Okui, N; Imagama, S
NAGOYA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE Vol. 87 ( 2 ) page： 295 - 304 2025.5
Kamiya, Y; Matsushita, M; Mishima, K; Sawamura, K; Kitoh, H
AMERICAN JOURNAL OF MEDICAL GENETICS PART A Vol. 197 ( 4 ) page： e63942 2025.4
Muto, S; Takegami, Y; Nakashima, H; Mishima, K; Kumagai, H; Imagama, S
INJURY-INTERNATIONAL JOURNAL OF THE CARE OF THE INJURED Vol. 56 ( 4 ) page： 112240 2025.4
Gait Improvement After Distal Femoral Osteotomy for Permanent Patellar Dislocation Following Femoral Lengthening in an Adolescent With Achondroplasia: A Case Report. Reviewed
Nojiri S, Ishizuka S, Fugane Y, Arai R, Terai C, Mishima K
Cureus Vol. 17 ( 4 ) page： e82172 2025.4
Murase, F; Takegami, Y; Tokutake, K; Oyama, H; Arakawa, O; Takatsu, T; Nakashima, H; Mishima, K; Imagama, S
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SCIENCE Vol. 30 ( 2 ) page： 379 - 384 2025.3
Sawamura, K; Matsushita, M; Esaki, R; Mishima, K; Kamiya, Y; Ohno, K; Kitoh, H; Imagama, S
JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM Vol. 43 ( 2 ) page： 74 - 85 2025.3
Impact of Fixation Length for Single-Level Spinal Metastasis Surgery in the Elderly: A Multicenter Study. Reviewed
Ito H, Takegami Y, Nakashima H, Mishima K, Yamauchi K, Imagama S
Cureus Vol. 17 ( 3 ) page： e80886 2025.3
Sawamura, K; Kitoh, H; Matsushita, M; Mishima, K; Kamiya, Y; Imagama, S
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B Vol. 34 ( 1 ) page： 38 - 43 2025.1
Sawamura, K; Matsushita, M; Hamada, S; Mishima, K; Imagama, S
MODERN RHEUMATOLOGY CASE REPORTS Vol. 9 ( 2 ) 2025
Oral Administration of Meclozine Rescues Spinal Canal Stenosis in a Mouse Model of Achondroplasia Reviewed
Matsushita, M; Funahashi, H; Mishima, K; Sawamura, K; Imagama, S
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH Vol. 39 page： 268 - 268 2024.11
Kaneda, T; Takegami, Y; Tokutake, K; Nakashima, H; Mishima, K; Mabuchi, M; Imagama, S
EUROPEAN JOURNAL OF TRAUMA AND EMERGENCY SURGERY Vol. 50 ( 5 ) page： 2587 - 2594 2024.10
Mishima, K; Kamiya, Y; Sawamura, K; Matsushita, M; Imagama, S
CUREUS JOURNAL OF MEDICAL SCIENCE Vol. 16 ( 7 ) page： e63833 2024.7
Sumi, S; Takegami, Y; Tokutake, K; Nakashima, H; Mishima, K; Takatsu, T; Imagama, S
INJURY-INTERNATIONAL JOURNAL OF THE CARE OF THE INJURED Vol. 55 ( 7 ) page： 111603 2024.7
Noritake, H; Takegami, Y; Tokutake, K; Nakashima, H; Mishima, K; Ito, T; Imagama, S
EUROPEAN JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SURGERY AND TRAUMATOLOGY Vol. 34 ( 5 ) page： 2605 - 2611 2024.7
Tsugeno, H; Takegami, Y; Tokutake, K; Mishima, K; Nakashima, H; Kobayashi, K; Imagama, S
INJURY-INTERNATIONAL JOURNAL OF THE CARE OF THE INJURED Vol. 55 ( 4 ) page： 111420 2024.4
Funahashi, H; Matsushita, M; Esaki, R; Mishima, K; Ohkawara, B; Kamiya, Y; Takegami, Y; Ohno, K; Kitoh, H; Imagama, S
JBMR PLUS Vol. 8 ( 4 ) page： ziae018 2024.3
Hasegawa, K; Takegami, Y; Tokutake, K; Nakashima, H; Mishima, K; Kobayashi, K; Imagama, S
INJURY-INTERNATIONAL JOURNAL OF THE CARE OF THE INJURED Vol. 55 ( 2 ) page： 111292 2024.2
Generalized Epileptic Seizures in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Harboring a Recurrent Heterozygous Variant of the ACVR1 Gene (R206H). Reviewed Open Access
Mishima K, Kitoh H, Shiraki A, Sawamura K, Kamiya Y, Matsushita M, Imagama S
Case reports in genetics Vol. 2024 page： 9569275 2024
Matsushita, M; Mishima, K; Kamiya, Y; Sawamura, K; Kitoh, H; Imagama, S
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH Vol. 38 page： 373 - 373 2023.11
Phase 1b study on the repurposing of meclizine hydrochloride for children with achondroplasia Reviewed Open Access
Matsushita, M; Kitoh, H; Mishima, K; Kamiya, Y; Kato, D; Takemoto, G; Sawamura, K; Ueno, S; Yasuhiro, N; Nishida, K; Imagama, S
PLOS ONE Vol. 18 ( 7 ) page： e0283425 2023.7
Prognostic value of bone resorption pattern in the anterior portion of the femoral head in Legg-Calve-Perthes disease Reviewed Open Access
Mishima, K; Kamiya, Y; Matsushita, M; Imagama, S
JOURNAL OF CHILDRENS ORTHOPAEDICS Vol. 17 ( 3 ) page： 197 - 204 2023.6
Activated FGFR3 suppresses bone regeneration and bone mineralization in an ovariectomized mouse model Reviewed Open Access
Kawashima, I; Matsushita, M; Mishima, K; Kamiya, Y; Osawa, Y; Ohkawara, B; Ohno, K; Kitoh, H; Imagama, S
BMC MUSCULOSKELETAL DISORDERS Vol. 24 ( 1 ) page： 200 2023.3
Guided growth for coronal lower limb deformities in skeletal dysplasia Reviewed
Kitoh, H; Kamiya, Y; Mishima, K; Matsushita, M; Kaneko, H; Kitamura, A; Sawamura, K; Matsuyama, S
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B Vol. 32 ( 2 ) page： 157 - 164 2023.3
Acute osteomyelitis of the patella due to <i>Pseudomonas aeruginosa</i> in an immunocompetent child: A case report Reviewed Open Access
Kamiya, Y; Mishima, K; Tanaka, T; Sawamura, K; Matsushita, M; Imagama, S
MEDICINE Vol. 102 ( 7 ) page： e33012 2023.2
Meclozine ameliorates bone mineralization and growth plate structure in a mouse model of X-linked hypophosphatemia Reviewed Open Access
Kamiya, Y; Matsushita, M; Mishima, K; Ohkawara, B; Michigami, T; Imagama, S; Ohno, K; Kitoh, H
EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE Vol. 25 ( 1 ) page： 39 2023.1
Gain-of-Function of FGFR3 Accelerates Bone Repair Following Ischemic Osteonecrosis in Juvenile Mice Reviewed
Kato, D; Matsushita, M; Takegami, Y; Mishima, K; Kamiya, N; Osawa, Y; Imagama, S; Kitoh, H
CALCIFIED TISSUE INTERNATIONAL Vol. 111 ( 6 ) page： 622 - 633 2022.12
Efficacy of soluble lansoprazole-impregnated beta-tricalcium phosphate for bone regeneration Reviewed Open Access
Mishima, K; Okabe, YT; Mizuno, M; Ohno, K; Kitoh, H; Imagama, S
SCIENTIFIC REPORTS Vol. 12 ( 1 ) page： 20550 2022.11
A cross-sectional nationwide survey of osteosclerotic skeletal dysplasias in Japan Reviewed Open Access
Sawamura, K; Mishima, K; Matsushita, M; Kamiya, Y; Kitoh, H
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SCIENCE Vol. 27 ( 5 ) page： 1139 - 1142 2022.9
Bypass of Epiphyseal Fragmentation Following Early Salter Innominate Osteotomy and Its Clinical Relevance in Legg-Calvé-Perthes Disease. Reviewed
Mishima K, Kamiya Y, Matsushita M, Imagama S, Kitoh H.
J Pediatric Orthopaedics Vol. 42 ( 5 ) page： 239 - 245 2022.5
Mishima, K; Kamiya, Y; Matsushita, M; Imagama, S; Kitoh, H
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS Vol. 42 ( 5 ) page： 239 - 245 2022.5
Predictive ability of inflammatory markers and laboratory parameters in Legg-Calve-Perthes disease A single-center retrospective comparative study Reviewed Open Access
Mishima, K; Kamiya, Y; Matsushita, M; Imagama, S; Kitoh, H
MEDICINE Vol. 101 ( 11 ) 2022.3
Disease-specific complications and multidisciplinary interventions in achondroplasia Reviewed
Kitoh, H; Matsushita, M; Mishima, K; Kamiya, Y; Sawamura, K
JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM Vol. 40 ( 2 ) page： 189 - 195 2022.3
Ajimi, A; Matsushita, M; Mishima, K; Haga, N; Fujiwara, S; Ozono, K; Kubota, T; Kitaoka, T; Imagama, S; Kitoh, H
CLINICAL PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY Vol. 31 ( 1 ) page： 18 - 24 2022.1
ペルテス病を発症したBardet-Biedl症候群の1例 Reviewed
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎、鬼頭 浩史
日本整形外科学会雑誌 Vol. 95 ( 11 ) page： 1068 - 1071 2021.11
Asfotase alfa has a limited effect in improving the bowed limbs in perinatal benign hypophosphatasia: A case report Reviewed Open Access
Matsushita, M; Mishima, K; Nagata, T; Kamiya, Y; Imagama, S; Kitoh, H
CLINICAL PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY Vol. 30 ( 1 ) page： 53 - 56 2021.1
Salter-Harris分類V型の骨端線損傷による外反膝変形をTL-HEXシステムで矯正した１例 Invited Reviewed
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
中部日本整形外科災害外科学会誌 2021
Health-related Quality of Life in Adult Patients with Multiple Epiphyseal Dysplasia and Spondyloepiphyseal Dysplasia. Reviewed Open Access
Matsushita M, Mishima K, Kamiya Y, Haga N, Fujiwara S, Ozono K, Kubota T, Kitaoka T, Imagama S, Kitoh H
Progress in rehabilitation medicine Vol. 6 page： 20210048 2021
ペルテス病における血液検査所見と予後因子との関連 Reviewed
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
日本小児整形外科学会雑誌 Vol. 30 ( 2 ) page： 13 - 17 2021
Legg-Calvé-Perthes disease in a patient with Bardet-Biedl syndrome: A case report of a novel MKKS/BBS6 mutation. Reviewed Open Access
Mishima K, Fujita A, Mizuno S, Matsushita M, Nagata T, Kamiya Y, Miyake N, Matsumoto N, Imagama S, Kitoh H
Clinical case reports Vol. 8 ( 12 ) page： 3110 - 3115 2020.12
Scoliosis Caused by Limb-Length Discrepancy in Children. Reviewed Open Access
Kobayashi K, Ando K, Nakashima H, Machino M, Morozumi M, Kanbara S, Ito S, Inoue T, Yamaguchi H, Mishima K, Ishiguro N, Imagama S
Asian spine journal Vol. 14 ( 6 ) page： 801 - 807 2020.12
Effect of periosteal resection on longitudinal bone growth in a mouse model of achondroplasia. Reviewed Open Access
Kaneko S, Matsushita M, Mishima K, Takegami Y, Imagama S, Kitoh H
Bone reports Vol. 13 page： 100708 2020.12
Kaneko, H; Kitoh, H; Mishima, K; Matsushita, M; Hattori, T; Noritake, K; Ishiguro, N; Yoshihashi, Y
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B Vol. 29 ( 6 ) page： 542 - 549 2020.11
Lower limb pain following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Japanese children Reviewed
Mishima, K; Kitoh, H; Matsushita, M; Nagata, T; Kamiya, Y; Takahashi, Y; Ishiguro, N
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SCIENCE Vol. 25 ( 4 ) page： 682 - 687 2020.7
A retrospective comparative study of corrective osteotomy for tibial deformities with the multiaxial correction fixator and the circular fixator. Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Nagata T, Kamiya Y, Kaneko H, Hattori T, Ishiguro N
Journal of clinical orthopaedics and trauma Vol. 11 ( Suppl 4 ) page： S621 - S625 2020.7
Pharmacokinetics and safety after once and twice a day doses of meclizine hydrochloride administered to children with achondroplasia Reviewed Open Access
Kitoh, H; Matsushita, M; Mishima, K; Nagata, T; Kamiya, Y; Ueda, K; Kuwatsuka, Y; Morikawa, H; Nakai, Y; Ishiguro, N
PLOS ONE Vol. 15 ( 4 ) page： e0229639 2020.4
Severe achondroplasia due to two de novo variants in the transmembrane domain of <i>FGFR3</i> on the same allele: A case report Reviewed Open Access
Nagata, T; Matsushita, M; Mishima, K; Kamiya, Y; Kato, K; Toyama, M; Ogi, T; Ishiguro, N; Kitoh, H
MOLECULAR GENETICS & GENOMIC MEDICINE Vol. 8 ( 3 ) page： e1148 2020.3
Matsushita, M; Mishima, K; Yamashita, S; Haga, N; Fujiwara, S; Ozono, K; Kubota, T; Kitaoka, T; Ishiguro, N; Kitoh, H
JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM Vol. 38 ( 1 ) page： 109 - 116 2020.1
Physical, Mental, and Social Problems of Adolescent and Adult Patients with Achondroplasia Reviewed
Matsushita, M; Kitoh, H; Mishima, K; Yamashita, S; Haga, N; Fujiwara, S; Ozono, K; Kubota, T; Kitaoka, T; Ishiguro, N
CALCIFIED TISSUE INTERNATIONAL Vol. 104 ( 4 ) page： 364 - 372 2019.4
Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Hasegawa S, Kitamura A, Nishida Y, Ishiguro N
Foot and ankle surgery : official journal of the European Society of Foot and Ankle Surgeons Vol. 24 ( 6 ) page： 509 - 513 2018.12
Kadono I, Kitoh H, Mishima K, Matsushita M, Sato K, Kako M, Ishiguro N
Journal of pediatric orthopedics. Part B Vol. 27 ( 6 ) page： 535 - 540 2018.11
Long term health-related quality of life in patients with achondroplasia and hypochondroplasia Reviewed
Matsushita, M; Kitoh, H; Mishima, K; Ishiguro, N; Fujiwara, S; Haga, N; Kitaoka, T; Kubota, T; Ozono, K
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH Vol. 33 page： 300 - 301 2018.11
Activated FGFR3 prevents subchondral bone sclerosis during the development of osteoarthritis in transgenic mice with achondroplasia Reviewed Open Access
Okura Toshiaki, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Esaki Ryusaku, Seki Taisuke, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH Vol. 36 ( 1 ) page： 300 - 308 2018.1
Chronic lateral epiphyseal separation of the proximal tibia causes late-onset tibia vara Reviewed
Hasegawa Sachi, Kitoh Hiroshi, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Kadono Izumi, Sugiura Hiroshi, Kitamura Akiko, Ishiguro Naoki
JOURNAL OF PEDIATRIC ORTHOPAEDICS-PART B Vol. 27 ( 1 ) page： 31 - 34 2018.1
Extensive Bone Lengthening for a Patient with Linear Morphea. Reviewed Open Access
Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Nagata T, Kamiya Y, Ishiguro N
Case reports in orthopedics Vol. 2018 page： 4535804 2018
脚長差に伴う機能性側弯の特徴 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2018
Okura Toshiaki, Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Seki Taisuke, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH Vol. 32 page： S201 - S201 2017.12
Clinical dosage of meclozine promotes longitudinal bone growth, bone volume, and trabecular bone quality in transgenic mice with achondroplasia Reviewed Open Access
Matsushita Masaki, Esaki Ryusaku, Mishima Kenichi, Ishiguro Naoki, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi
SCIENTIFIC REPORTS Vol. 7 ( 1 ) page： 7371 2017.8
Percutaneous pinning after prolonged skeletal traction with the hip in a flexed position for unstable slipped capital femoral epiphysis A case series of 11 patients Reviewed Open Access
Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Iwata Kohji, Hattori Tadashi, Ishiguro Naoki, Kitoh Hiroshi
MEDICINE Vol. 96 ( 19 ) page： e6662 2017.5
Maternal administration of meclozine for the treatment of foramen magnum stenosis in transgenic mice with achondroplasia Reviewed Open Access
Matsushita Masaki, Mishima Kenichi, Esaki Ryusaku, Ishiguro Naoki, Ohno Kinji, Kitoh Hiroshi
JOURNAL OF NEUROSURGERY-PEDIATRICS Vol. 19 ( 1 ) page： 91 - 95 2017.1
小児同種造血幹細胞移植後の下肢痛症例の検討 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2017
Clinical Results and Complications of Lower Limb Lengthening for Fibular Hemimelia: A Report of Eight Cases. Reviewed
Mishima K, Kitoh H, Iwata K, Matsushita M, Nishida Y, Hattori T, Ishiguro N.
Medicine (Baltimore) Vol. 95 ( 21 ) page： e3787 2016.5
Low bone mineral density in achondroplasia and hypochondroplasia. Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Kadono I, Sugiura H, Hasegawa S, Nishida Y, Ishiguro N.
Pediatr Int. Vol. 58 ( 8 ) page： 705 - 708 2016.4
Ponseti法におけるX線学的予後予測因子 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2016
Lansoprazole Upregulates Polyubiquitination of the TNF Receptor-Associated Factor 6 and Facilitates Runx2-mediated Osteoblastogenesis Reviewed
Mishima K, Kitoh H, Ohkawara B, Okuno T, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K.
EBioMedicine Vol. 2 ( 12 ) page： 2046-2061 2015.11
Prediction of Clinically Significant Leg-Length Discrepancy in Congenital Disorders Reviewed
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Izumi Kadono, Masaki Matsushita, Hiroshi Sugiura, Sachi Hasegawa, Akiko Kitamura, Yoshihiro Nishida, Naoki Ishiguro
ORTHOPEDICS Vol. 38 ( 10 ) page： e919-e924 2015.10
腓骨列形成不全症9例に対する骨延長術の治療成績 Invited Reviewed
三島 健一, 鬼頭 浩史, 松下 雅樹, 長谷川 幸, 服部 義, 金子 浩史, 岩田 浩志, 北村 暁子
日本創外固定・骨延長学会雑誌 2015
Ponseti法における初期治療の重要性 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、門野 泉、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2015
Radiographic characteristics of the hand and cervical spine in fibrodysplasia ossificans progressiva. Reviewed
Mishima K, Kitoh H, Haga N, Nakashima Y, Kamizono J, Katagiri T, Susami T, Matsushita M, Ishiguro N.
Intractable Rare Dis Res. page： 46-51 2014.5
A case of severe proximal focal femoral deficiency with overlapping phenotypes of Al-Awadi-Raas-Rothschild syndrome and Fuhrmann syndrome. Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Nishida Y, Ishiguro N.
Pediatr Radiol. Vol. 44 ( 12 ) page： 1617 - 1619 2014.5
Biodistribution of locally or systemically transplantedosteoblast-like cells. Reviewed
Okabe YT, Kondo T, Mishima K, Hayase Y, Kato K, Mizuno M, Ishiguro N, Kitoh H.
Bone Joint Res. page： 76-81 2014.3
進行性骨化性線維異形成症におけるレントゲン学的診断指針 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、芳賀 信彦、中島 康晴、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第25回日本整形外科学会骨系統疾患研究会記録集 2014
Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia Reviewed Open Access
Matsushita M, Kitoh H, Ohkawara B, Mishima K, Kaneko H, Ito M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K.
PLoS One. Vol. 8 ( 12 ) page： e81569 - 1619 2013.12
A comparative study of blade plate fixation and external fixation in osteotomies for slipped capital femoral epiphysis Reviewed
Kitoh H, Kitakoji T, Hattori T, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
J Pediatr Orthop B. Vol. 22 ( 6 ) page： 542 - 547 2013.11
Perhexiline maleate in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva: an open-labeled clinical trial Reviewed Open Access
Kitoh H, Achiwa M, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Kadono I, Horowitz JD, Sallustio BC, Ohno K, Ishiguro N.
Orphanet J Rare Dis. Vol. 16 ( 8 ) page： 163 2013.10
A novel SOX9 H169Q mutation in a family with overlapping phenotype of mild campomelic dysplasia and small patella syndrome Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Kadono I, Ishiguro N, Nishimura G.
Am J Med Genet A. Vol. 161A ( 10 ) page： 2528 - 2534 2013.10
Long-term outcome of gradual reduction using overhead traction for developmental dysplasia of the hip over 6 months of age Reviewed
Kaneko H, Kitoh H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
J Pediatr Orthop. Vol. 33 ( 6 ) page： 628 - 634 2013.9
Prognostic factors for trochanteric overgrowth after containment treatment in Legg-Calvé-Perthes disease Reviewed
Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
J Pediatr Orthop B. Vol. 22 ( 5 ) page： 432 - 436 2013.9
A novel in-frame deletion of the RUNX2 gene causes a classic form of cleidocranial dysplasia Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Itoh Y, Tokita Y, Ishiguro N.
J Bone Miner Metab. Vol. 32 ( 1 ) page： 96 - 99 2013.4
Orthopaedic manifestations and diagnostic clues in children with Guillain-Barré syndrome Reviewed
Matsushita M, Kitoh H, Itomi K, Kitakoji T, Iwata K, Mishima K, Ishiguro N, Hattori T.
J Child Orthop. Vol. 7 ( 3 ) page： 177 - 182 2013.1
骨形成促進効果を有する既存薬の同定とその臨床応用の可能性 Invited Reviewed
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
日本小児整形外科学会雑誌 2013
Isolated bifid rib: clinical and radiological findings in children. Reviewed
Kaneko H, Kitoh H, Mabuchi A, Mishima K, Matsushita M, Ishiguro N.
Pediatr Int. Vol. 54 ( 6 ) page： 820 - 823 2012.9
Early clinical and radiographic characteristics in fibrodysplasia ossificans progressiva: a report of two cases. Reviewed
Mishima K, Kitoh H, Katagiri T, Kaneko H, Ishiguro N.
J Bone Joint Surg Am. page： e52 2011.5
骨系統疾患マニュアル（改訂第3版） Reviewed
三島健一（ Role： Contributor , 毛髪鼻指節異形成症とゲレオフィジック骨異形成症）
南江堂 2022.12
臨床雑誌『整形外科』
三島健一（ Role： Contributor , X線診断Q＆A 足根骨癒合症（踵舟状骨癒合症））
南江堂 2021.12
発達段階からみた小児看護過程十病態関連図第4版
浅野 みどり（ Role： Contributor , 骨折）
医学書院 2021.10
先端医療シリーズ44「臨床医のための最新整形外科」
三島健一、鬼頭浩史、石黒直樹（ Role： Joint author）
㈱寺田国際事務所/先端医療技術研究所 2013.8
難治性運動器障害とドラッグリポジショニングの可能性 Invited
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
名古屋大学アイソトープ総合センター広報誌Tracer Vol. 64 2018.11
4歳女児 ばね指と成長障害
三島健一
第6回東海地区骨系統疾患研究会 2025.2.22
小児股関節疾患の診かた Invited
三島健一
第21回東海小児整形外科研修会 2025.2.2
てんかん発作を合併し骨折を生じた進行性骨化性線維異形成症の1例
三島 健一 鬼頭 浩史 白木 杏奈 澤村 健太 神谷 庸成 松下 雅樹 今釜 史郎
第36回日本整形外科学会骨系統疾患研究会 2024.12.14
低リン血症性くる病・骨軟化症の診療における整形外科の役割 Invited
三島健一
日常診療に潜む疾患 くる病・骨軟化症の診断と治療 ～整形外科と内科をつなぐ～ 2024.11.13
ランソプラゾールによる骨形成促進作用の臨床応用への試み
三島 健一、澤村 健太、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第39回日本整形外科学会基礎学術集会 2024.10.18
Gradual reduction using overhead traction for late-detected developmental dysplasia of the hip: a series of three cases diagnosed over 4 years old International conference
Mishima K, Sawamura K, Matsushita M, Imagama S.
44th SICOT Orthopaedic World Congress 2024.9.27
４歳以降に診断された発育性股関節形成不全症３例に対するオーバーヘッド牽引法の治療経験
三島 健一, 澤村 健太, 神谷 庸成, 松下 雅樹, 今釜 史郎
第63回日本小児股関節研究会 2024.6.6
エクソーム解析を用いた骨系統疾患の遺伝学的診断
三島 健一、神谷 庸成、澤村 健太、松下 雅樹、加藤 耕治、荻 朋男、今釜 史郎、鬼頭 浩史
第97回日本整形外科学会学術総会 2024.5.26
骨系統疾患 up-to-date―治療可能な疾患を見逃さないことー Invited
三島 健一
名古屋城整形外科地域連携講演会 2024.1.20
骨誘導促進薬含有β-TCP人工骨の開発研究 ―ドラッグリポジショニングからの臨床応用の試み― Invited
三島 健一、鬼頭 浩史、今釜 史郎、岡部 由香、水野 正明、大野 欽司
第42回整形外科バイオマテリアル研究会 2023.12.2
エクソーム解析による骨系統疾患の遺伝学的診断
三島 健一、神谷 庸成、澤村 健太、松下 雅樹、加藤 耕治、荻 朋男、今釜 史郎、鬼頭 浩史
第35回日本整形外科学会骨系統疾患研究会 2023.11.24
骨系統疾患における診断遅延 Invited
三島 健一、神谷 庸成、澤村 健太、松下 雅樹、今釜 史郎
第96回日本整形外科学会学術総会 2023.5
慢性再発性多発性骨髄炎の治療成績
三島 健一、神谷 庸成、澤村 健太、松下 雅樹、今釜 史郎
第96回日本整形外科学会学術総会 2023.5
Dobbs法による初期治療を行った先天性垂直距骨の治療経験
三島 健一、神谷 庸成、澤村 健太、松下 雅樹、今釜 史郎
第33回日本小児整形外科学会 2022.11.10
4歳以降に診断された発育性股関節形成不全症3例に対するオーバーヘッド牽引法の短期治療成績
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第139回中部日本整形外科災害外科学会 2022.10.28
ソルター骨盤骨切り術によるペルテス病分節期の短縮効果
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第32回日本小児整形外科学会 2021.12.2
エイトプレートによる脚長不等の治療成績-特発性片側肥大症を対象とした検討-
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第32回日本小児整形外科学会 2021.12.2
発症後早期に施行したSalter 骨盤骨切り術によってPerthes 病の分節期は短縮するのか？
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第94回日本整形外科学会学術集会
LCPD Update: The role of the Salter innominate osteotomy in Legg-Calvé-Perthes disease Invited International conference
APSS-APPOS 2021 2021.6.10
Salter-Harris分類V型の骨端線損傷による外反膝変形をTL-HEXシステムで矯正した１例
三島 健一、神谷 庸成、松下 雅樹、今釜 史郎
第136回中部日本整形外科災害外科学会
慢性再発性多発性骨髄炎 (CRMO)７例の治療成績
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、今釜 史郎
第31回日本小児整形外科学会
Perthes病を発症したBardet-Biedl症候群の1例
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、今釜 史郎、鬼頭 浩史
第32回日本整形外科学会骨系統疾患研究会
進行性骨化性線維異形成症の臨床像と発症機序および治療の展望
三島 健一
第52回日本結合組織学会学術集会
Efficacy of soluble lansoprazole-impregnated artificial bones for repairing cortical bone defects in rabbits International conference
Kenichi Mishima, Ryusaku Esaki, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro.
2020 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
Ponseti法実施例の学童期における治療成績と患者立脚型評価
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、石黒 直樹 澤村 健太、北村 暁子、岩田 浩志、金子 浩史、鬼頭 浩史、服部 義
第30回日本小児整形外科学会
ペルテス病における血液検査所見と予後因子との関連
三島 健一、神谷 庸成、長田 侃、松下 雅樹、石黒 直樹
第30回日本小児整形外科学会
特発性先天性内反足に対するPonseti法の長期成績（10年以上）と再発予測因子
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第92回日本整形外科学会学術総会
ペルテス病に対するソルター骨盤骨切り術の治療成績 ―骨頭前方の骨吸収パターンの違いによる予後予測－
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹
第92回日本整形外科学会学術総会
Drug repositioning for FGF23-mediated hypophosphatemia: Disulfiram lowers FGF23 production International conference
Mishima K, Sugiura H, Esaki R, Matsushita M, Kitoh H, Ishiguro N, Ohno K.
2019 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
ペルテス病に対するソルター骨盤骨切り術の治療成績 ―骨頭前方の骨吸収パターンの違いによる予後予測－
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹
第29回日本小児整形外科学会
エイトプレートによる大転子骨端線抑制術の治療成績
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、神谷 庸成、石黒 直樹
第29回日本小児整形外科学会
先天性足部疾患の診断と治療
三島 健一
第16回東海小児整形外科研修会
エイトプレートによる大転子骨端線抑制術の短期治療成績
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、西田 佳弘、石黒 直樹
第33回東海小児整形外科懇話会
脚長差に伴う機能性側弯の特徴
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、長田 侃、西田 佳弘、石黒 直樹
第28回日本小児整形外科学会
プロトンポンプ阻害剤、ランソプラゾールの骨分化に与える影響の解析
岡部（塚越）由香、三島健一、加藤勝義、水野正明、石黒直樹、鬼頭浩史
第16回日本再生医療学会総会
プロトンポンプ阻害剤、ランソプラゾールの骨分化に与える影響の解析
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第32回東海小児整形外科懇話会
小児同種造血幹細胞移植後の下肢痛症例の検討
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第27回日本小児整形外科学会
ランソプラゾールによる骨芽細胞・破骨細胞分化促進と作用分子機構の解明
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、杉浦 洋、北村 暁子、西田 佳宏、石黒 直樹、大野 欽司
第31回日本整形外科学会基礎学術集会
Early radiographic parameters predictive of surgery-required relapse in idiopathic clubfoot treated using the Ponseti method International conference
Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Ishiguro N.
37th SICOT Orthopaedic World Congress
Promoting osteogenesis and osteoclastogenesis by lansoprazole and its underlying molecular mechanisms of action
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro.
Lansoprazole Regulates Osteoclast Formation and Function International conference
Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Hasegawa S, Ishiguro N.
2016 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
当院における小児整形外科の実際
三島 健一
第19回豊橋整形外科研修セミナー
Promoting Osteoblastogenesis using Lansoprazole. International conference
Kenichi Mishima, Bisei Ohkawara, Hiroshi Kitoh, Yuka Tsukagoshi Okabe, Hiroshi Sugiura, Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro, Kinji Ohno.
4th TERMIS World Congress
先天性股関節脱臼(DDH)に対するリューメンビューゲル(RB)法の治療成績不良因子の検討
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第88回日本整形外科学会学術総会
ランソプラゾールによる骨形成促進効果の解析
三島 健一、鬼頭 浩史、杉浦 洋、松下 雅樹、長谷川 幸、北村 暁子、門野 泉、西田 佳弘、石黒 直樹
第88回日本整形外科学会学術総会
Promoting in vitro and in vivo Osteogenesis using Lansoprazole. International conference
Kenichi Mishima, Yuka Tsukagoshi Okabe, Hiroshi Sugiura, Masaki Matsushita, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro.
2015 Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
骨延長術を行った線状限局性強皮症の１例
三島 健一、鬼頭 浩史、門野 泉、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第30回東海小児整形外科懇話会
Ponseti法における初期治療の重要性
三島 健一、鬼頭 浩史、門野 泉、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第25回日本小児整形外科学会
Ponseti法におけるX線学的予後予測因子の検討
三島 健一、鬼頭 浩史、松下 雅樹、門野 泉、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第26回日本小児整形外科学会
Lansoprazole Activates the Noncanonical BMP-TAK1-p38 MAPK Signaling Through TRAF6 Autopolyubiquitination and Enhances Osteoblastogenesis International conference
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro
2014 Orthopaedic Research Society Annual Meeting
腓骨列形成不全症９例に対する骨延長術の治療成績
三島 健一、鬼頭 浩史 、門野 泉 、松下 雅樹 、杉浦 洋 、長谷川 幸 、石黒 直樹、服部 義 、金子 浩史 、岩田 浩志、北村 暁子
第27回日本創外固定・骨延長学会
進行性骨化性線維異形成症におけるX線学的診断指針
三島健一、鬼頭浩史、芳賀 信彦、中島 康晴、金子浩史、松下雅樹、石黒直樹
第25回日本整形外科学会骨系統疾患研究会
下肢長不等例における脚長差の経時的変化
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、杉浦 洋、長谷川 幸、北村 暁子、西田 佳弘、石黒 直樹
第24回日本小児整形外科学会
進行性骨化性線維異形成症における骨格変形
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第28回東海小児整形外科懇話会
骨形成促進効果を有する既存薬の同定とその臨床応用の可能性
三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
第23回日本小児整形外科学会
Proton pump inhibitors (PPIs) promote osteoblastic differentiation of osteoprogenitor cells through up-regulation of RUNX2
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Naoki Ishiguro, Kinji Ohno.
Proton pump inhibitors commonly used in clinical practice favorably facilitate osteogenesis International conference
Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Hiroshi Kaneko, Naoki Ishiguro, Bisei Ohkawara, Kinji Ohno
2012 Orthopaedic Research Society Annual Meeting
Runx2のプロモーター活性を亢進し骨形成を促進する既存薬の検索
三島 健一、鬼頭 浩史 、金子 浩史 、松下 雅樹 、石黒 直樹 、大野 欽司
第26回日本整形外科学会基礎学術集会
進行性骨化性線維異形成症における骨化発症前の骨格異常について
三島健一、鬼頭浩史、金子浩史、石黒直樹
第25回東海小児整形外科懇話会
不適切な食事習慣によって生じたビタミンD欠乏性くる病の２例
三島 健一、北小路 隆彦、服部 義
第24回東海小児整形外科懇話会
特発性頚椎後弯症に対して装具療法が奏功した１例
三島 健一、北小路 隆彦、服部 義
第19回日本小児整形外科学会
進行性骨化性線維異形成症に関する調査研究
2024
Authorship：Principal investigator
骨形成能を有する薬剤含有ハイブリッド型人工骨による骨粗鬆症性骨折の治療
2017.4 - 2018.3
Authorship：Principal investigator
次世代を担う若手ベトナム人整形外科医の教育と日本式整形外科医療の東南アジアへの展開
2017.4 - 2018.3
Authorship：Coinvestigator(s)
骨形成能を有する薬剤含有ハイブリッド型人工骨による骨粗鬆症性骨折の治療
2016.4 - 2017.3
Authorship：Principal investigator
骨誘導能を兼ね備えた骨欠損補填剤の開発
2015.4 - 2016.3
Combination therapy of bone lengthening and drugs in a mouse model of achondroplasia
Grant number：25K10167 2025.4 - 2028.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Authorship：Coinvestigator(s)
新規FGFR3インヒビターの骨軟骨代謝における効果と作用機序の検討
Grant number：25K12476 2025.4 - 2028.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
松下 雅樹, 鬼頭 浩史, 三島 健一, 澤村 健太
Authorship：Coinvestigator(s)
メクロジンは小児ACHマウスモデルに経口投与するとFGFR3抑制効果により骨伸長は促進されたことはこれまでに示されている。一方、成人ACHマウスモデルの解析では加齢や閉経により骨形成や骨石灰化は野生型マウスに比較して抑制された。本研究では、成人ACHマウスモデルにメクリジンを投与することで、加齢や閉経により抑制された骨形成および骨石灰化におけるメクロジンの効果を明らかにし、メクロジンを小児ACH患者だけでなく成人ACH患者への適応拡大を目指した基盤となる研究を行う。また本研究により、骨軟骨代謝におけるメクロジンの作用機序を解明する。
整形外科領域の新規治療に向けたdrug repositioning戦略
Grant number：23K08610 2023.4 - 2026.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
今釜 史郎, 三島 健一, 石塚 真哉, 竹上 靖彦, 松下 雅樹, 中島 宏彰
Authorship：Coinvestigator(s)
名古屋大学大学院医学系研究科 整形外科ではdrug repositioningに注目し、各稀少疾患に対し既存薬剤のoff labelの薬効を見出し新規治療法を開発する研究に注力してきた。本研究は、各プロジェクトを統合的に主導し、迅速かつ効率的に臨床応用まで進める事を目的とする。既に標的分子について予備的検討が済んでいる物質や企業導出が可能な段階の物質もあり、稀少疾患に加え、症例数の多い変形性関節症やサルコペニアに有効な薬剤も見出している。drug repositioning戦略に基づく疾患の病態解明と新規治療薬の開発を、整形外科各分野にわたり迅速かつ網羅的に進める。
Runx IIを標的とした医療開発についてドラッグリポジショニング戦略によってRunx2活性化薬ランソプラゾールを同定した。ランソプラゾールはマウス大腿骨顆部虚血性骨壊死モデルに全身投与すると、壊死骨端の圧潰率、骨量、骨梁パラメータを有意に改善させた。一方人工骨と組み合わせてウサギ脛骨近位に作製した皮質骨欠損部に埋植すると、材料内の石灰化率は濃度依存性に上昇し、高濃度群は低濃度群に比べて約1.5倍の有効性を示した。
FOP (進行性骨化性線維異形成症)に関する医療開発について、治療薬候補としてPerhexilineを一次screeningで遺伝子導入を行う細胞種、二次screeningでの刺激による用量相関確定に用いる細胞種での設定検討を行っている。５名のFOP成人患者を対象としたPerhexilineの単施設、非盲検の医師主導治験を２年間実施中である。
FGFR3を標的とした医療開発としてmeclozineがFGFR3を抑制することを見出した。基礎研究でデータを増やすと共に、2024年度に患児に対する第II相26週間連日投与臨床治験を実施、解析中である。
神経軸索伸長に関する医療開発として、既存薬の中で最も軸索伸長効果の高いzonisamideを同定し論文として発表した。末梢神経障害治療の臨床治験準備を行っている。同時にzonisamideの適応拡大に繋がるよう企業とも相談を進め、感覚神経障害の改善や、脊髄など中枢神経再生に関する効果についても引き続き基礎研究を進めている。
Wnt/βcateninを標的とした医療開発として、変形性膝関節症モデルにおいてverapamilがWnt蛋白を阻害するFRZBの発現増強を介してWnt/β-cateninシグナルを阻害することを見いだし、変形性関節症進行を抑制する動物実験結果を得ている。その過程において、Wntシグナルを独自に活性化する因子であるR-spondin 2に着目した探索研究も行い、既存薬であるMianserinが同経路に作用する可能性を新たに見出し、こちらについても更に検討を進める。
当初の研究計画通りに進んでおり、順調と考えられる。
当初の研究計画通りに進んでいるため、予定通り研究を進める。
小児大腿骨頭壊死症の線維化を中心とした病態解明と新規骨再生促進薬の開発
Grant number：22K09304 2022.4 - 2026.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
三島 健一, 鬼頭 浩史, 松下 雅樹, 神谷 庸成
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4160000 （ Direct Cost: \3200000 、 Indirect Cost：\960000 ）
ペルテス病では、壊死骨が吸収されると線維性組織に置換されるため、新生骨の添加は遅延し力学的強度の低下が遷延する。不可逆的な骨頭変形を予防するには、骨吸収の抑制に加えて骨形成を促す強力な刺激と壊死組織の「線維化」を抑制する必要があると考えられる。本研究の目標は、骨壊死という難治性の病態を克服するため、大規模低・中分子化合物ライブラリーを使ったde novo創薬によって強力な骨再生促進薬を開発することと骨壊死領域に形成される線維性組織の分子生物学的な特徴を明らかにし、近年開発研究が進んでいる抗線維化治療の応用可能性を探ることである。
過年度から継続してRunx2の発現や転写活性化能を上昇させ、骨芽細胞分化や骨形成を促進させる化合物スクリーニングを実施した。一次スクリーニングで見付かったヒット化合物の派生化合物や先行研究でヒット化合物として同定されていたプロトンポンプ阻害薬の派生化合物を対象に追加の薬効スクリーニングを実施した。先行研究において、ランソプラゾールと脱ユビキチン化酵素CYLDとのドッキングシミュレーションによってCYLD表面にランソプラゾールが嵌まり込むポケット構造が見出されていたが、別の複数のドラッグライブラリーを対象にin silico解析によるドッキングシミュレーションを実施したところ、複数の中分子天然化合物がエネルギー的に安定して同ポケット構造に結合することが判明した。
マウス骨髄由来間葉系細胞を準備した壊死骨上清 (necrotic bone fluid, NBF)で刺激して自然免疫応答を惹起させ、eritoranによってその応答が抑制されるかどうかをreal-time PCR法によって検討した。NBFを添加すると有意にIL-6の遺伝子発現は上昇したが、eritoranを同時に添加することでその上昇は抑制された。In vivo実験では、eritoran（5 mg/kg、週3回）をマウス大腿骨顆部虚血性骨壊死モデルに尾静脈投与（１または３週間）あるいは腹腔内投与（１週間）し、壊死誘導３週後に検体を採取してmicro-CT法による壊死骨端骨梁の骨構造解析を行った。３週間投与ではeritoranによってかえって骨密度は低下する傾向を認めた。１週間投与では投与経路を変えても対照群とは骨密度や骨梁パラメータ (BV/TV, Tb.Th, Tb.N)の値に有意差はなかった。
年度当初は骨壊死環境を模したin vitro実験に必要な壊死骨上清 (NBF)の調製方法の習熟に時間がかかった。NBFによる自然免疫応答の誘導は、細胞株（骨芽細胞や破骨細胞）に対しては再現性を欠いていたため、途中から初代培養細胞に変更して実施した。株式会社エーザイからeritoranの無償供与を受けることができ、虚血性骨壊死動物モデルに対するTLR4拮抗薬単独の効果検証は進んだが、複数種の薬剤を投与する実験系は実施できていない。壊死骨の血管線維組織内のトランスクリプトーム解析やプロテオーム解析はまだ実施できていない。Runx2活性化薬のde novo創薬はin silico解析の進捗状況が階段状のため、当初目標としていた低濃度 (nMオーダー)で薬効を発揮するヒット化合物の導出には至っていない。
TLR4拮抗薬単独では予想に反して壊死骨の圧潰抑制効果を確認することができなかった。TLR4シグナルが壊死骨再生過程に及ぼす生物学的意義を明らかにするため、TLR4遺伝子欠損マウスに虚血性骨壊死を実験的に誘導し、組織学的には壊死骨領域における炎症性マクロファージや破骨細胞の誘導状況、骨梁の微細構造からは骨形成と骨吸収のバランスや骨端圧潰の状況をそれぞれ定量評価する。
単独では有意な有効性が確認されなかったeritoranと水溶性ランソプラゾールや骨吸収抑制薬との逐次併用投与による壊死骨の圧壊抑制効果を検証していく。eritoranは骨壊死誘導後３週間の長期投与ではかえって骨密度を低下させたため、自然免疫応答の急性期である１週間以内の使用に止め、その後骨吸収抑制薬や水溶性ランソプラゾールに切り換える予定にしている。また並行して壊死骨端内の血管線維組織のトランスクリプトーム解析を進めていく。
in silico解析で見付かった候補薬が実際にRunx2の遺伝子発現を上昇されるかどうかを順次解析していく。
FGFR3インヒビターのマウスモデルへの長期投与と作用機序の検討
Grant number：22K09398 2022.4 - 2026.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
松下 雅樹, 鬼頭 浩史, 三島 健一, 神谷 庸成
Authorship：Coinvestigator(s)
軟骨無形成症は骨伸長の抑制因子であるFGFR3が過剰に発現した指定難病である。ドラッグリポジショニングにより乗り物酔い止め薬としての使用実績のある内服薬であるメクロジンにFGFR3の抑制効果があることは見出されている。メクロジンを軟骨無形成症マウスモデルへ10日間定量的に経口投与すると骨伸長は促進された。本研究では、メクロジンのヒト軟骨無形成症への臨床応用に向けて、軟骨細胞におけるメクロジンの作用機序を明らかにし、メクロジンを成長期の軟骨無形成症マウスモデルに長期間投与することで全成長期にわたって骨伸長効果を発揮するための至適投与量を決定する。
ドラッグリポジショニングにより乗り物酔い止め薬としての使用実績のある内服薬のメクロジンに線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3）シグナルの抑制効果があり、メクロジン1および2 mg/kg/dayを軟骨無形成症（achondroplasia：ACH）マウスモデルへ10日間定量的に経口投与すると濃度依存性に骨伸長は促進されることも証明されている。本研究では、メクロジンを成長期のACHマウスに長期間投与することで全成長期にわたって骨伸長効果を発揮するための至適投与量を決定することである。ACHマウスは麻痺を発症して一定数死亡するが、令和4年度にメクロジン2 mg/kg/dayをACHマウスに7日齢から56日齢まで投与すると生存率は有意に向上したことを見いだした。一方、成長期に長期間メクロジンを投与しても肝毒性は認められなかった。マイクロCTにて各骨の長さを計測すると頭蓋骨、長管骨、脊椎の長さはメクロジン長期投与により促進された。さらに、メクロジンはACHマウスで認められる後弯変形を改善させた。令和5年度にはACHマウスに同様のプロトコールでメクロジンを長期間投与して透明骨格標本を作製して脊柱管を解析した。第7頸椎と第13胸椎を摘出して脊柱管径を計測すると野生型マウスに比較してACHマウスは脊柱管径が有意に狭小していた。メクロジンを長期間投与すると第7頸椎においては有意にACHマウスの脊柱管径を拡大し、第13胸椎においては拡大傾向を認めた。令和6年度は大後頭孔の軟骨結合の組織学的評価を行った。ACHマウスに生後7日齢よりメクロジンを投与しても大後頭孔狭窄はレスキューされなかったが、組織学的評価では軟骨結合の閉鎖を遅延させる傾向は認められた。
令和4年度は、２mg/kg/dayのメクロジンをACHマウスに7日齢から56日齢まで成長期に渡って長期間投与した。ACHマウスは野生型マウスと比較して体長は減少し、各骨（頭蓋骨、長管骨、脊椎）の骨伸長は抑制され、長管骨骨幹端における骨密度は低下している。メクロジンの長期間の投与により、これらのACHマウスの表現型を改善することを示すことができた。また、長期間投与しても肝毒性を呈さないことも判明した。一方、ACHマウスは麻痺により一定数死亡することが知られているが、メクロジン投与により死亡率が改善したことを示すことができた。また、ACHで認められる後弯変形もメクロジンにより改善した。令和5年度は、同様のプロトコールでメクロジンの投与を行い、メクロジンはACHマウスに合併している脊柱管狭窄を部分的にレスキューすることを示すことができた。令和6年度は、大後頭孔の軟骨結合の組織学的検討ではメクロジンは軟骨結合の閉鎖を遅延させる傾向を確認した。令和7年度には脊柱管の軟骨結合を観察する予定である。
以上により、本研究はおおむね順調に進んでいると考えているが、実験の継続が必要な状態である。
令和4年度の結果より、メクロジン２mg/kg/dayをACHマウスに7日齢から56日齢まで長期間投与すると、明らかな毒性を呈さず、ACHマウスの体長は増加し、各骨（頭蓋骨、長管骨、脊椎）の骨伸長は促進され、骨密度は向上した。また、ACHマウスで認められる後弯変形もメクロジン投与により改善した。令和5年度の結果より、メクロジンはACHマウスで狭小化している長管骨の成長軟骨の構造をレスキューした。また、ACHマウスの脊柱管狭窄も部分的にレスキューした。令和6年度は、メクロジンはACHの大後頭孔の軟骨結合の閉鎖を遅延させる傾向があることを確認した。令和7年には、脊柱管の組織学的解析を行うことで、メクロジン長期投与により脊柱管狭窄が部分レスキューされたことや死亡率が改善した原因を追究する。
Grant number：21H03063 2021.4 - 2024.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Kitoh Hiroshi
Authorship：Coinvestigator(s)
From mechanism of action studies, meclizine suppressed FGFR3 signaling through inhibition of intracellular MAP3K3 pathway in chondrocytes. We next performed docking simulations of MAP3K3 and meclizine and identified the two co-binding structures. From in vivo studies, we identified that 2mg/kg/day of meclizine provided the greatest effect on longitudinal bone growth in ACH mice. In addition, we performed long-term administration of meclizine and demonstrated that the survival rate of model mice was improved by spinal canal stenosis being rescued. Meclizine also enhanced mineralization and improved histological structure in growth plates of Hyp mice. From zebrafish experiments, meclizine inhibited bone calcification in the spine and skull that was activated by the FGF signaling.
Grant number：20K09477 2020.4 - 2025.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Kamiya Yasunari
Authorship：Coinvestigator(s)
Meclozine, an over-the-counter drug for motion sickness, suppresses excessive FGFR3 signaling in achondroplasia (ACH) and also improves pathological structure around the growth plate in a mouse model of hypophosphatemic rickets (XLH), where excessive FGF23 causes impaired bone mineralization through FGFR3 and FGFR1 signaling. Bone formation was good in a young ACH mouse model of distraction osteogenesis but poor in high week-olds and even poorer after OVX treatment, a postmenopausal osteoporosis model. In culturing the bone marrow-derived mesenchymal stem cells from these mice, adding meclozine enhanced bone differentiation. The XLH mouse model showed severely poor bone formation and resorption of surrounding structures, which was not improved by meclozine.
Grant number：19K09573 2019.4 - 2025.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Mishima Kenichi
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4290000 （ Direct Cost: \3300000 、 Indirect Cost：\990000 ）
Using a murine model of ischemic osteonecrosis in the distal femoral epiphysis that mimics Legg-Calve-Perthes disease, we aimed to establish novel therapeutic strategies through drug repositioning. We evaluated the effects of lansoprazole and a Toll-like receptor 4 (TLR4) inhibitor. Intravenous administration of water-soluble lansoprazole (8 mg/kg/day) led to partial improvement in bone microarchitecture but did not prevent epiphyseal collapse. The existing TLR4 inhibitor eritoran partially suppressed innate immune responses induced by necrotic bone-derived factors in bone marrow-derived mesenchymal stem cells; however, long-term administration resulted in decreased bone mineral density. These findings suggest the importance of regulating innate immunity in the early stages of osteonecrosis. Additionally, mechanical unloading may be necessary to prevent epiphyseal collapse.
Research and development of novel treatment for achondroplasia
Grant number：19K09646 2019.4 - 2025.3
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Matsushita Masaki
Authorship：Coinvestigator(s)
The purpose of this study is to evaluate the mechanism and build up the evidence of meclozine on inhibiting FGFR3 signaling using various disease models for development of the treatment of achondroplasia (ACH). Meclozine inhibited ERK pathway and p38 pathway in MAPK pathway, suggesting that the site of action of meclozine may be MAP3K level or more upper levels. Meclozine reversed the phenotypes of a mouse model of hypophosphatemic rickets, which the osteoid was increased and growth plate was disrupted in. Meclozine markedly increased Alozarin red staining of bone marrow stromal cells from ACH mice. Thus, meclozine had a potential of enhancing the bone mineralization using an ex-vivo model.
Grant number：19K09596 2019.4 - 2021.3
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
長田 侃, 鬼頭 浩史, 三島 健一, 松下 雅樹, 神谷 庸成
Authorship：Coinvestigator(s)
軟骨無形成症(achondroplasia: ACH）は骨伸長の抑制因子であるFGFR3の活性化により発症し、長管骨の長軸成長が障害され低身長を呈する骨系統疾患である。研究代表者らは、メクロジンが新規FGFR3インヒビターであると同定し、ACHマウスモデルへの全身投与により骨伸長を促進したことを報告した。本研究ではFGFR3インヒビターの局所投与による骨伸長促進効果を検討する。幼弱動物の片側関節内や骨端部にFGFR3インヒビターを局所投与し、マイクロCTで骨長を経時的に測定して非投与側と比較する。成長軟骨板の組織学的検討、骨端および骨幹端の骨量や骨梁に対する骨形態学的検討も加える。
特定の短縮した骨に対する治療法は、侵襲の大きい骨延長術しかない。本研究の目的は、マウスモデルへの全身投与により骨伸長促進効果が認められている線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3）インヒビターの局所投与による骨伸長促進効果を検討することである。これまでに、4週齢の野生型マウスの膝関節に100μMのメクロジン30μLを計6回隔日投与し非投与側と比較検討したところ脛骨において有意な骨伸長効果を認めた。令和1年度には、軟骨無形成症(achondroplasia：ACH)マウスモデル（ACHマウス）を用いて同様に局所投与し、ACHマウスにおいても脛骨の有意な骨伸長効果を認めた。また、メクロジン最終投与後に蛍光カルシウムキレート剤2種を24時間差で腹腔内投与し24時間あたりの骨伸長量を定量すると、野生型マウスおよびACHマウスで、大腿骨と脛骨における骨伸長効果を認めた。最終年度である令和2年度は、メクロジンの至適局所投与量の検討を行った。100μMのメクロジン10μLを同様のプロトコールで野生型マウスに投与した。骨伸長および骨量は増加傾向であったものの30μL投与時よりは効果は小さいことから、100μMメクロジン10μLよりも30μLが有効と考えた。また、薬剤の膝関節局所投与による成長軟骨への移行を評価した。Indian inkを膝関節に投与し成長軟骨を組織学的に評価すると成長軟骨にIndian inkの染色性が認められた。
今後は、膝関節局所投与による骨伸長効果を示すデータを蓄積するために、成長軟骨の組織学的評価を追加する。また、メクロジン以外のFGFR3インヒビターによる局所投与の骨伸長効果も検討する。局所投与による選択的に骨伸長を促進する治療法が確立されれば非侵襲的な治療法の開発へ結びつく可能性がある。
Investigation of osteochondral function via activation of FGFR3 signaling
Grant number：17H04312 2017.4 - 2020.3
Kitoh Hiroshi
Authorship：Coinvestigator(s)
We demonstrated that new bone formation was accelerated during limb lengthening surgery and cartilage degeneration was inhibited via suppressing subchondral bone sclerosis in transgenic mice expressing activated fGFR3 signaling. We concluded that FGFR3 has a positive effect of bone regeneration and joint cartilage preservation. On the other hand, although it is known that FGFR3 signaling suppresses longitudinal bone growth, meclizine, which we found as a drug of FGFR3 inhibitor, significantly promoted bone growth in mice carrying a FGFR3 activating mutation. We determined that the optimal dose of meclizine on bone growth was 2mg/kg/day, and the minimal hepatotoxicity dose of meclizine was 8 mg/kg/day.
Drug repositioning for successful healing of bone fractures or defects
Grant number：16K10854 2016.4 - 2020.3
MISHIMA KENICHI
Authorship：Principal investigator
Grant amount：\4680000 （ Direct Cost: \3600000 、 Indirect Cost：\1080000 ）
We previously reported that lansoprazole accelerated the physiological process of fracture healing in rats. At first, we sought to determine if insoluble lansoprazole could promote local bone formation when combined with beta-TCP bone substitutes in a rabbit cortical bone defect model. However, we failed to demonstrate their therapeutic efficacy because the materials were surrounded with dense granulomatous tissues. Next, we have developed soluble lansoprazole-impregnated artificial bones and evaluated their efficacy by applying to the model.In contrast to the previous experiments using insoluble lansoprazole, significant efficacy of soluble lansoprazole-impregnated bone graft substitutes on local bone accrual could be identified. These results indicate that brief exposure of resident and circulating osteoblastic lineage cells to lansoprazole can be sufficient to enhance local bone regeneration in vivo without apparent cytotoxicity.
Animal study for evaluating the effect of meclozine on FGFR3 signaling
Grant number：15K10439 2015.4 - 2018.3
Matsushita Masaki
Authorship：Coinvestigator(s)
Achondroplasia (ACH) is characterized by short stature associated with severe complications such as stenoses of foramen magnum and spinal canal due to the gain-of-function mutation in fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3). We have already found that meclozine, an anti-histamine drug that has long been used for motion sickness, inhibited FGFR3 signaling. In the current study, the 1 or 2 mg/kg/day of meclozine increased the bone length of 7-day-old Ach mice for 10 days, but did not rescue the foramen magnum stenosis. Meclozine administration would be commenced immediately after birth since the synchondroses around the foramen magnum was closed at the age of 4.5 days. On the other hand, the 1 or 2 mg/kg/day of meclozine increased the bone volume and bone mineral density in addition to the bone length in growing Ach mice.
培養骨髄細胞と骨分化促進剤を組み合わせたハイブリッド型人工骨の作製
2013.4 - 2015.3
科学研究費補助金 若手研究(B)
Authorship：Principal investigator
骨形成異常に関する判定を行うシステム、プログラムおよび方法ならびに学習済みモデルの生成方法
骨形成促進剤及びその用途
大野欽司、石黒直樹、鬼頭浩史、三島健一
医学入門 Human Biology §12 Skeletal System Human Biology §13 Muscular System
2024
臨床医学概論 筋骨格系疾患と身体機能
2024
小児整形外科
2024
臨床医学概論 筋骨格系疾患と身体機能
2023
医学入門 Human Biology §12 Skeletal System Human Biology §13 Muscular System
2023
小児整形外科
2023
医学入門 Human Biology §12 Skeletal System Human Biology §13 Muscular System
2022
臨床医学概論 筋骨格系疾患と身体機能
2022
小児整形外科
2022
小児整形外科
2021
小児整形外科
2020
小児整形外科
2019
骨系統疾患
2019
日本整形外科学会基礎学術集会
Role(s)：Peer review
2024.4
日本小児整形外科学会雑誌
Role(s)：Peer review
日本小児整形外科学会 2022.4
日本整形外科学会学術総会
Role(s)：Peer review
日本整形外科学会 2022.4
