大学院医学系研究科 准教授
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2024/04/02 更新
博士(医学) ( 2011年3月 名古屋大学 )
オートファジー
再生
神経軸索
糖鎖
神経回路形成
ライフサイエンス / 医化学
ライフサイエンス / 病態医化学
ライフサイエンス / 病態神経科学
ライフサイエンス / 神経科学一般
ライフサイエンス / 神経機能学
神経軸索再生阻害のメカニズム
糖鎖が制御する神経回路の機能解析
疾病糖鎖マーカーの同定
名古屋大学 糖鎖生命コア研究所 統合生命医科学糖鎖研究センター分子生理・動態部門 准教授
2021年1月 - 現在
名古屋大学 生物化学講座分子生物学分野 准教授
2019年10月 - 現在
名古屋大学 附属神経疾患・腫瘍分子医学研究センター 先端応用医学部門 准教授
2019年10月 - 現在
名古屋大学大学院医学系研究科 附属神経疾患・腫瘍分子医学研究センター 先端応用医学部門 助教
2016年5月 - 2019年9月
国名:日本国
名古屋大学 高等研究院 YLC特任助教
2013年4月 - 2016年4月
国名:日本国
名古屋大学大学院医学系研究科 生物化学講座 研究員
2012年4月 - 2013年3月
国名:日本国
財団法人・精神・神経科学振興財団 リサーチ・レジデント
2011年10月 - 2012年3月
国名:日本国
名古屋大学大学院医学系研究科 生物化学講座 研究員
2011年4月 - 2011年9月
国名:日本国
名古屋大学 大学院医学系研究科 分子総合医学専攻
2007年4月 - 2011年3月
国名: 日本国
名古屋大学 医学部 医学科
2001年4月 - 2007年3月
国名: 日本国
日本生化学会
日本神経科学会
日本糖質学会
JB論文賞
2022年 日本生化学会
日本糖質学会奨励賞
2020年 日本糖質学会
第6回領域班会議 最優秀発表賞
2014年 新学術領域研究「神経糖鎖生物学」
つるま賞
2007年 名古屋大学医学部医学科
Towards the in vivo identification of protein-protein interactions 招待有り 査読有り
Suzuki Yuji, Kadomatsu Kenji, Sakamoto Kazuma
JOURNAL OF BIOCHEMISTRY 173 巻 ( 6 ) 頁: 413 - 415 2023年5月
Glypican-2 defines age-dependent axonal response to chondroitin sulfate. 査読有り
Ouchida J, Ozaki T, Segi N, Suzuki Y, Imagama S, Kadomatsu K, Sakamoto K.
EXPERIMENTAL NEOROLOGY 366 巻 頁: 114444 2023年
Midkine Interaction with Chondroitin Sulfate Model Synthetic Tetrasaccharides and Their Mimetics: The Role of Aromatic Interactions 査読有り 国際共著
Garcia-Jimenez Maria Jose, Gil-Caballero Sergio, Maza Susana, Corzana Francisco, Juarez-Vicente Francisco, Miles Jonathan R., Sakamoto Kazuma, Kadomatsu Kenji, Garcia-Dominguez Mario, de Paz Jose L., Nieto Pedro M.
CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL 27 巻 ( 48 ) 頁: 12395 - 12409 2021年8月
Dermatan sulfate is an activating ligand of anaplastic lymphoma kinase. 査読有り
Machino M, Gong Y, Ozaki T, Suzuki Y, Watanabe E, Imagama S, Kadomatsu K, Sakamoto K
JOURNAL OF BIOCHEMISTRY 2021年7月
Axonal Regeneration by Glycosaminoglycan 招待有り 査読有り
Sakamoto Kazuma, Ozaki Tomoya, Kadomatsu Kenji
FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY 9 巻 頁: 702179 2021年6月
Enoxaparin promotes functional recovery after spinal cord injury by 査読有り
Ito Sadayuki, Ozaki Tomoya, Morozumi Masayoshi, Imagama Shiro, Kadomatsu Kenji, Sakamoto Kazuma
EXPERIMENTAL NEUROLOGY 340 巻 頁: 113679 2021年6月
Type IIa RPTPs and Glycans: Roles in Axon Regeneration and Synaptogenesis 招待有り 査読有り
Sakamoto Kazuma, Ozaki Tomoya, Suzuki Yuji, Kadomatsu Kenji
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 22 巻 ( 11 ) 2021年6月
Identification of PTPR sigma-interacting proteins by proximity-labelling assay 査読有り
Gong Yuanhao, Abudureyimu Shaniya, Kadomatsu Kenji, Sakamoto Kazuma
JOURNAL OF BIOCHEMISTRY 169 巻 ( 2 ) 頁: 187 - 194 2021年2月
Glycan sulfation patterns define autophagy flux at axon tip via PTPR sigma-cortactin axis 査読有り 国際共著
Sakamoto Kazuma, Ozaki Tomoya, Ko Yen-Chun, Tsai Cheng-Fang, Gong Yuanhao, Morozumi Masayoshi, Ishikawa Yoshimoto, Uchimura Kenji, Nadanaka Satomi, Kitagawa Hiroshi, Zulueta Medel Manuel L., Bandaru Anandaraju, Tamura Jun-ichi, Hung Shang-Cheng, Kadomatsu Kenji
NATURE CHEMICAL BIOLOGY 15 巻 ( 7 ) 頁: 699 - + 2019年7月
Generation and characterization of antagonistic anti-human interleukin (IL)-18 monoclonal antibodies with high affinity: Two types of monoclonal antibodies against full-length IL-18 and the neoepitope of inflammatory caspase-cleaved active IL-18 査読有り
Nariai Yuko, Kamino Hiroki, Obayashi Eiji, Kato Hiroaki, Sakashita Gyosuke, Sugiura Tomoko, Migita Kiyoshi, Koga Tomohiro, Kawakami Atsushi, Sakamoto Kazuma, Kadomatsu Kenji, Nakakido Makoto, Tsumoto Kouhei, Urano Takeshi
ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS 663 巻 頁: 71 - 82 2019年3月
Midkine Promotes Atherosclerotic Plaque Formation Through Its Pro-Inflammatory, Angiogenic and Anti-Apoptotic Functions in Apolipoprotein E-Knockout Mice 査読有り
Takemoto Yoshio, Horiba Mitsuru, Harada Masahide, Sakamoto Kazuma, Takeshita Kyosuke, Murohara Toyoaki, Kadomatsu Kenji, Kamiya Kaichiro
CIRCULATION JOURNAL 82 巻 ( 1 ) 頁: 19 - 27 2018年1月
Neurocan, an extracellular chondroitin sulfate proteoglycan, stimulates neuroblastoma cells to promote malignant phenotypes
Su Zhendong, Kishida Satoshi, Tsubota Shoma, Sakamoto Kazuma, Cao Dongliang, Kiyonari Shinichi, Ohira Miki, Kamijo Takehiko, Narita Atsushi, Xu Yinyan, Takahashi Yoshiyuki, Kadomatsu Kenji
ONCOTARGET 8 巻 ( 63 ) 頁: 106296 - 106310 2017年12月
Mechanisms of axon regeneration: The significance of proteoglycans 招待有り 査読有り
Sakamoto Kazuma, Kadomatsu Kenji
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS 1861 巻 ( 10 ) 頁: 2435 - 2441 2017年10月
Dissecting the interaction between tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP-3) and low density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1): Development of a "TRAP" to increase levels of TIMP-3 in the tissue 査読有り 国際共著
Scilabra Simone D., Yamamoto Kazuhiro, Pigoni Martina, Sakamoto Kazuma, Mueller Stephan A., Papadopoulou Alkmini, Lichtenthaler Stefan F., Troeberg Linda, Nagase Hideaki, Kadomatsu Kenji
MATRIX BIOLOGY 59 巻 頁: 69 - 79 2017年5月
Mechanisms of axon regeneration and its inhibition: Roles of sulfated glycans 招待有り 査読有り
Kadomatsu Kenji, Sakamoto Kazuma
ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS 558 巻 頁: 36 - 41 2014年9月
Therapeutic potential of midkine in cardiovascular disease 招待有り 査読有り
Kadomatsu Kenji, Bencsik Peter, Goerbe Aniko, Csonka Csaba, Sakamoto Kazuma, Kishida Satoshi, Ferdinandy Peter
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY 171 巻 ( 4 ) 頁: 936 - 944 2014年2月
Keratan sulfate expression in microglia is diminished in the spinal cord in experimental autoimmune neuritis 査読有り
Matsui H., Ohgomori T., Natori T., Miyamoto K., Kusunoki S., Sakamoto K., Ishiguro N., Imagama S., Kadomatsu K.
CELL DEATH & DISEASE 4 巻 2013年12月
Ablation of Keratan Sulfate Accelerates Early Phase Pathogenesis of ALS 査読有り
Hirano Kenichi, Ohgomori Tomohiro, Kobayashi Kazuyoshi, Tanaka Fumiaki, Matsumoto Tomohiro, Natori Takamitsu, Matsuyama Yukihiro, Uchimura Kenji, Sakamoto Kazuma, Takeuchi Hideyuki, Hirakawa Akihiro, Suzumura Akio, Sobue Gen, Ishiguro Naoki, Imagama Shiro, Kadomatsu Kenji
PLOS ONE 8 巻 ( 6 ) 頁: e66969 2013年6月
Minocycline selectively inhibits M1 polarization of microglia 査読有り
Kobayashi K., Imagama S., Ohgomori T., Hirano K., Uchimura K., Sakamoto K., Hirakawa A., Takeuchi H., Suzumura A., Ishiguro N., Kadomatsu K.
CELL DEATH & DISEASE 4 巻 2013年3月
Midkine Promotes Neuroblastoma through Notch2 Signaling 査読有り
Kishida Satoshi, Mu Ping, Miyakawa Shin, Fujiwara Masatoshi, Abe Tomoyuki, Sakamoto Kazuma, Onishi Akira, Nakamura Yoshikazu, Kadomatsu Kenji
CANCER RESEARCH 73 巻 ( 4 ) 頁: 1318 - 1327 2013年2月
Midkine in the pathology of cancer, neural disease, and inflammation 招待有り 査読有り
Sakamoto Kazuma, Kadomatsu Kenji
PATHOLOGY INTERNATIONAL 62 巻 ( 7 ) 頁: 445 - 455 2012年7月
Human dental pulp-derived stem cells promote locomotor recovery after complete transection of the rat spinal cord by multiple neuro-regenerative mechanisms 査読有り
Sakai Kiyoshi, Yamamoto Akihito, Matsubara Kohki, Nakamura Shoko, Naruse Mami, Yamagata Mari, Sakamoto Kazuma, Tauchi Ryoji, Wakao Norimitsu, Imagama Shiro, Hibi Hideharu, Kadomatsu Kenji, Ishiguro Naoki, Ueda Minoru
JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION 122 巻 ( 1 ) 頁: 80 - 90 2012年1月
Keratan Sulfate Restricts Neural Plasticity after Spinal Cord Injury 査読有り
Imagama Shiro, Sakamoto Kazuma, Tauchi Ryoji, Shinjo Ryuichi, Ohgomori Tomohiro, Ito Zenya, Zhang Haoqian, Nishida Yoshihiro, Asami Nagamasa, Takeshita Sawako, Sugiura Nobuo, Watanabe Hideto, Yamashita Toshihide, Ishiguro Naoki, Matsuyama Yukihiro, Kadomatsu Kenji
JOURNAL OF NEUROSCIENCE 31 巻 ( 47 ) 頁: 17091 - 17102 2011年11月
Keratan Sulfate in Neuronal Network Reconstruction 招待有り 査読有り
Sakamoto Kazuma, Kadomatsu Kenji
TRENDS IN GLYCOSCIENCE AND GLYCOTECHNOLOGY 23 巻 ( 133 ) 頁: 212 - 220 2011年9月
Premature Ligand-Receptor Interaction during Biosynthesis Limits the Production of Growth Factor Midkine and Its Receptor LDL Receptor-related Protein 1 査読有り 国際共著
Sakamoto Kazuma, Bu Guojun, Chen Sen, Takei Yoshifumi, Hibi Kenji, Kodera Yasuhiro, McCormick Lynn M., Nakao Akimasa, Noda Masaharu, Muramatsu Takashi, Kadomatsu Kenji
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 286 巻 ( 10 ) 頁: 8405 - 8413 2011年3月
Basigin/CD147 Promotes Renal Fibrosis after Unilateral Ureteral Obstruction 査読有り
Kato Noritoshi, Kosugi Tomoki, Sato Waichi, Ishimoto Takuji, Kojima Hiroshi, Sato Yuka, Sakamoto Kazuma, Maruyama Shoichi, Yuzawa Yukio, Matsuo Seiichi, Kadomatsu Kenji
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY 178 巻 ( 2 ) 頁: 572 - 579 2011年2月
N-Acetylglucosamine 6-O-Sulfotransferase-1-Deficient Mice Show Better Functional Recovery after Spinal Cord Injury 査読有り
Ito Zenya, Sakamoto Kazuma, Imagama Shiro, Matsuyama Yukihiro, Zhang Haoqian, Hirano Kenichi, Ando Kei, Yamashita Toshihide, Ishiguro Naoki, Kadomatsu Kenji
JOURNAL OF NEUROSCIENCE 30 巻 ( 17 ) 頁: 5937 - 5947 2010年4月
DRR1 is expressed in the developing nervous system and downregulated during neuroblastoma carcinogenesis 査読有り
Asano Yoshizumi, Kishida Satoshi, Mu Ping, Sakamoto Kazuma, Murohara Toyoaki, Kadomatsu Kenji
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 394 巻 ( 3 ) 頁: 829 - 835 2010年4月
The E-Selectin Ligand Basigin/CD147 Is Responsible for Neutrophil Recruitment in Renal Ischemia/Reperfusion 査読有り
Kato Noritoshi, Yuzawa Yukio, Kosugi Tomoki, Hobo Akinori, Sato Waichi, Miwa Yuko, Sakamoto Kazuma, Matsuo Seiichi, Kadomatsu Kenji
JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY 20 巻 ( 7 ) 頁: 1565 - 1576 2009年7月
Transforming growth factor-beta 1 upregulates keratan sulfate and chondroitin sulfate biosynthesis in microglias after brain injury 査読有り
Yin Jiarong, Sakamoto Kazuma, Zhang Haoqian, Ito Zenya, Imagama Shiro, Kishida Satoshi, Natori Takamitsu, Sawada Makoto, Matsuyama Yukihiro, Kadomatsu Kenji
BRAIN RESEARCH 1263 巻 頁: 10 - 22 2009年3月
Axonal regeneration and keratan sulfate 査読有り
Kadomatsu Kenji, Imagama Shiro, Ito Zenya, Sakamoto Kazuma, Matsuyama Yukihiro
NEUROSCIENCE RESEARCH 61 巻 頁: S17 - S17 2008年
Midkine and LDL-receptor-related protein 1 contribute to the anchorage-independent cell growth of cancer cells 査読有り 国際共著
Chen Sen, Bu Guojun, Takei Yoshifumi, Sakamoto Kazuma, Ikematsu Shinya, Muramatsu Takashi, Kadomatsu Kenji
JOURNAL OF CELL SCIENCE 120 巻 ( 22 ) 頁: 4009 - 4015 2007年11月
「神経回路再生ならびに小児がん神経芽腫の研究」
坂元一真、尾崎智也、坪田庄真、郷詩織、鈴木佑治、門松健治( 担当: 共著 , 範囲: マイクロ・ナノメカトロニクス研究 3章)
丸善プラネット 2022年
Glycoforum グリコサミノグリカンによるdystrophic endball形成機構
坂元一真( 担当: 単著 , 範囲: Proteoglycan)
生化学工業 2022年
硫酸化糖鎖によるDystrophic endball形成機構
坂元一真 門松健治( 担当: 共著)
日本生化学会 2020年
神経軸索におけるオートファジーとその破綻
坂元一真 門松健治( 担当: 共著)
日本生化学会 2018年
グリコサミノグリカンと疾病
尾﨑 智也,坂元 一真,内村 健治,門松 健治( 担当: 共著)
日本生化学会 2017年
実験医学増刊 第三の生命鎖 糖鎖の機能と疾患 「硫酸化糖鎖と神経回路再編」
坂元一真, 内村健治, 門松健治( 担当: 共著)
羊土社 2013年6月
Chondroitin sulfate and heparan sulfate determine axonal regeneration and its inhibition through PTPRσ-Cortactin-Autophagy axis 国際会議
Sakamoto K, Kadomatsu K.
HUPO 2019 2019年10月 Human Proteome Organization
Glycans and dystrophic endball 招待有り 国際会議
Kazuma Sakamoto
Glyco-Neuroscience Workshop 2019年5月 Acdemia Sinica
Dystrophic endball形成および軸索再生阻害における硫酸化糖鎖の役割 招待有り
坂元一真、門松健治
第86回日本生化学会大会 2014年
Dystrophic endball形成の細胞生物学的基盤 招待有り
坂元一真 門松健治
第123回日本解剖学会総会・全国学術集会 2018年
愛知健康増進財団研究助成
2021年
担当区分:研究代表者 資金種別:その他
配分額:500000円
堀科学芸術振興財団研究助成
2020年
担当区分:研究代表者 資金種別:その他
配分額:1000000円
日東学術振興財団研究助成金
2019年
担当区分:研究代表者 資金種別:その他
配分額:1000000円
豊秋奨学会研究助成
2019年
担当区分:研究代表者
配分額:1500000円
テルモ生命科学振興財団研究開発助成
2019年
担当区分:研究代表者 資金種別:その他
配分額:2000000円
木下基礎科学研究基金
2019年
担当区分:研究代表者 資金種別:その他
配分額:1000000円
一般財団法人共済団医学研究奨励助成
2016年4月 - 2017年3月
学内共同研究
公益財団法人堀科学芸術振興財団研究助成
2014年4月 - 2015年3月
学内共同研究
研究課題/研究課題番号:23K05987 2023年4月 - 2026年3月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
坂元 一真
担当区分:研究代表者
配分額:4680000円 ( 直接経費:3600000円 、 間接経費:1080000円 )
研究課題/研究課題番号:19H03415 2019年4月 - 2022年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
門松 健治, 坂元 一真
担当区分:研究分担者 資金種別:競争的資金
ALKの中枢神経での機能はほとんど分かっていない。また、その生理的リガンドが未だ不明である。
神経軸索再生を阻害する受容体型チロシンフォスファターゼPTPRσに対抗する新しいキナーゼを探索し、ALKに強い神経軸索再生能を発見した。PTPRσリガンドとのアナロジーを想定して硫酸化糖鎖をスクリーニングすると、硫酸化糖鎖の一つデルマタン硫酸(DS)が強力にALKを活性化し、ALK依存的に神経軸索再生を促進することが分かった。本研究はALKの新リガンドDSの生理的意義を明らかにし、DSによるALK活性化機構を解明する。
Anaplastic lymphoma kinase(ALK)はリガンド未定の受容体型チロシンキナーゼである。2007年報告のEML4-ALK融合遺伝子は非小細胞性肺がんの約3-5%に認められる。この融合遺伝子産物はリガンド非依存的なチロシンキナーゼ活性を示し、強力ながん進展能を有する。その阻害剤クリゾチニブによる治療は融合遺伝子発見からわずか4年後の2011年に米国で、2012年に日本で承認された。さらにALKの遺伝子異常は神経芽腫など他のがんでも発見されてきた。こうしてALKはがん分野で強いインパクトを持って認知され研究も進んでいる。一方、高発現する中枢神経を含む正常組織で、ALKの機能はほとんど分かっていない。
これまでに我々は、神経軸索再生阻害機構についてコンドロイチン硫酸(CS)とその受容体受容体型チロシンフォスファターゼPTPσがその下流でオートファジー流を中断する機構を見出した(Sakamoto et al, Nature Chem Biol, 2019)。そこでPTPRσに対抗する受容体型チロシンキナーゼがあると考え、新たにALKに強い軸索再生促進能を見出した。PTPRσリガンドCSのアナロジーからALKの新たなリガンドとして硫酸化糖鎖グリコサミノグリカン[2糖繰り返しの長大な糖鎖の総称:CSやデルマタン硫酸(DS)などが含まれる]をスクリーニングして、DSが強力にALKを活性化し、しかも神経軸索再生を促進することを見出した。DSによるALK活性化機構を解明し、その生理・病態への関わりを明らかにすることを目的に研究を進めた。そして、DSにはALKに対してグリコサミノグリカンの中で最も強い結合能があり、4糖以上のDSがALKの自己リン酸化を誘導することを明らかにした。
DSによるALK活性化機構の解明を目指した。ALKを活性化させる生理的リガンドの要件は、まず①ALKに対して十分な親和性とクラスタリング誘導を起こすこと、を挙げることができる。このことにアドレスした。
1)DS長とALKの結合について、糖鎖の長さ(鎖長と略す)4糖以上であれば、ALKの自己リン酸化を誘導することを見出した。2)DSとALKの結合様式について、DS鎖長が長いほどクラスター化が進むことが予想されたが、DS 4、6、8、16糖とALK(N末端領域:GST融合タンパク質)の結合について検討した結果、鎖長が長いほど結合が強いことを見出した。3)自己リン酸化について、EML4-ALK融合タンパク質の活性化を考慮すると内在性のALKもクラスター化による自己リン酸化が活性化機構と予想できる。ALK全長の発現ベクターをHEK293T細胞に発現させ、DS 4、6、8、16糖を倍地中に加えてALKの自己リン酸化を示せた。4)ALKの結合ドメインについて、これまでの記述ではDSとの結合をALKのN末端領域で見るとしてきた。Schlessingerらのヘパリンの報告でこのドメインが結合することが示され、実際我々のデータもDSとこのドメインの結合でほぼ全てを説明できた。以上、おおむね予定どおり研究は進んでいる。
DS-ALK axisの生理的役割の解明の生理的リガンドの要件の一つは生理的に生体に存在しALKと共存しうる発現を示し、さらに内在性のALKを十分に活性化し、表現型を表出することである。これらにアドレスするために以下の実験を行う。
1)DSプロテオグリカン、DSならびに活性化ALKの局在 DSを担うプロテオグリカン(PG)を総称してDSPGというが、その代表はbiglycan、decorinである。これらの局在を特異抗体(Abcam ab49701、ab175404など)、DSの局在(抗体SIGMA HPA014764など)を特に胎生15.5日の胎仔を用いて中枢神経および末梢神経の投射部位を中心に詳細な解析を行う。ALKについては自己リン酸化(Y1604)(抗体CST #3341など)を見ることにより、生体内での活性化状況を把握できる。中でも、既にDSが成体皮膚、血管等に発現することが知られているので、ALKの状態を注視したい。2)DSが内在性ALKを活性化することの証明 DSが初代培養神経軸索再生をALK依存的に促進することを既に見出している。すなわちALKノックダウンあるいはALK阻害剤クリゾチニブがDSによる軸索再生を抑制する。さらにDSは初代培養神経軸索先端で内在性ALKの自己リン酸化を誘導する。この状況下で、ALKの結合ドメインをデコイとして投与する実験を行う。DSを特異的にトラップするとALK自己リン酸化が抑制されると予想される。また、DSPGの一つbiglycanを発現するCOS細胞と後根神経節の共培養を行う。ここでは後根神経節の神経軸索先端のALKがCOS細胞から分泌されるbiglycan上のDSを感知して、軸索先端ではALK自己リン酸化が起き、さらにCOS細胞寄りに軸索伸長が誘導されることが期待される。
受容体型チロシンフォスファターゼの基質同定法の確立とその応用
研究課題/研究課題番号:19K07348 2019年4月 - 2022年3月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(C)
坂元 一真
担当区分:研究代表者
配分額:4290000円 ( 直接経費:3300000円 、 間接経費:990000円 )
受容体型チロシンフォスファターゼ(RPTP)ファミリーはおよそ20の分子からなる。それぞれ特異的なタンパク質のリン酸化チロシンを脱リン酸化し、その基質分子の活性を調節する、いわゆる分子スイッチとして働いている。特に神経系でその重要性が認識されており、研究代表者は、PTPRσと呼ばれるRPTPの基質としてCortactinを同定し、これが軸索再生阻害に繋がることを示した。しかし一般に、RPTPの基質分子の多くが未だ不明のため、創薬などの標的となるには心もとない。
本研究では、近位依存性ビオチン標識法を基盤に、RPTPの基質分子を網羅的に同定する手法の確立を目指す。
本研究では、受容体型チロシンホスファターゼ(RPTP)の基質を網羅的に同定する手法の確立を目指した。特にRPTPファミリーの一つであり中枢神経軸索再生の阻害に関与するPTPσを題材に近位依存性標識を用いて、この相互作用分子を同定した。この結果、約100のタンパク質がPTPσ相互作用分子として同定できた。このリストには既報にある分子も含まれていた。さらにこの中から軸索の伸長に関わる分子についてそのチロシンリン酸化とPTPσによる脱リン酸化を確認した。この結果から近位依存性標識法がRPTPの基質同定に有力な手法であることが期待される。
近位依存性標識法を用いることにより、これまでに困難であったRPTPの基質同定を簡便に行うことができることを示した。既知分子も再現性よくフォローされており、本手法は信頼性も十分に担保されている。これまでにRPTPは神経疾患やがん、炎症性疾患や代謝性疾患に関与していることが報告されている。ヒト疾患において標的とするには、基質分子の不明瞭さが律速段階になっていたが、本手法の利用により、RPTPのバイオロジーの理解につながることが期待できる。
神経芽腫における成長因子Midkineの細胞内シグナル伝達機構
研究課題/研究課題番号:16K08617 2016年4月 - 2019年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
岸田 聡, 坂元 一真
担当区分:研究分担者 資金種別:競争的資金
分泌性の成長因子であるMidkineについて、神経芽腫の骨髄転移細胞において、抗がん剤であるシスプラチンに対する耐性誘導に寄与している可能性が示された。つまり、シスプラチンとMidkine標的治療とを併用することにより、骨髄転移巣を効果的に叩くことができる可能性がある。一方でin vitroの結果からは、マウス線維芽細胞 (MEF)がMidkineに対して顕著に応答することを見出した。線維芽細胞がMidkineに応答したことから、がん組織におけるMidkineの作用について、その標的が、がん細胞だけでなく、線維芽細胞等、間質を形成する細胞も含まれる可能性が示唆される。
神経芽腫の治療において、最も致命的となるのは「再発」であり、好再発部位の一つが骨髄である。つまり、悪性度の高い神経芽腫細胞にとって、原発部位よりもむしろ、骨髄の環境の方が幸便であることが推察される。この骨髄に転移した神経芽腫細胞を効果的に叩く治療法が開発されればインパクトがあるが、本研究で明らかにしたMidkineの機能は、その大きなヒントを与えていると考えられる。Midkineが、骨髄に転移した神経芽腫細胞のシスプラチン耐性誘導に寄与している可能性が示唆されたため、その働きを阻害することで、シスプラチン薬効の奏功を期待できる。
オートファジー流と軸索再生を負に制御するチロシンフォスファターゼ下流因子の解明
研究課題/研究課題番号:16K19049 2016年4月 - 2018年3月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究(B)
坂元 一真
担当区分:研究代表者 資金種別:競争的資金
配分額:3900000円 ( 直接経費:3000000円 、 間接経費:900000円 )
中枢神経軸索は損傷に伴い、その遠位端にDystrophic endballと呼ばれる変性構造を誘導する。これまで神経細胞受容体PTPRがEndballを誘導することは分かっていたが、その機構は不明であった。本研究ではEndball形成の基盤として、PTPRσの新規基質としてCortactinを同定した。CortactinはPTPRσにより脱リン酸化され、Endballではほぼ完全にリン酸化が消失していた。また神経軸索でCortactinをノックダウンすることにより、Endball様の変性構造が誘導できた。以上、PTPRσ―Cortactin系が軸索再生を阻害するメカニズムを解明した。
Dystrophic endballを誘導する神経細胞膜表面機構の解明
研究課題/研究課題番号:26860209 2014年4月 - 2016年3月
日本学術振興会 科学研究費助成事業 若手研究(B)
坂元 一真
担当区分:研究代表者
配分額:3900000円 ( 直接経費:3000000円 、 間接経費:900000円 )
中枢神経軸索の伸長に関する2つの硫酸化糖鎖、へパラン硫酸およびコンドロイチン硫酸について、その受容体PTPσとの結合に必要な最小機能ドメインを決定した。両者とも4糖が結合可能な最小単位であったが、コンドロイチン硫酸においてはその出現頻度は稀であったが、へパラン硫酸においてはその出現頻度は極めて高いことが明らかとなった。このことから、両硫酸化糖鎖がPTPσを全く正反対に制御している仕組みが明らかになった。
研究課題/研究課題番号:24890084 2012年8月 - 2014年3月
科学研究費助成事業 研究活動スタート支援
坂元 一真
担当区分:研究代表者
配分額:2600000円 ( 直接経費:2000000円 、 間接経費:600000円 )
本研究の準備として、高純度の組換えフォスファカンをイオン交換法、ゲル濾過法を用いて精製した。このフォスファカンを細胞培養皿状にグラジエント状に固層化したところ、成体後根神経節細胞に再生停止軸索の構造学的特徴であるDystrophic endballを誘導した。さらにこの系を用いて、オートファジーがDystrophic endball形成に関与する可能性を見出した。
表面プラズモン共鳴を用いてフォスファカンとPTPsigmaおよび LARとの結合を調べたところ、コンドロイチン硫酸・ケラタン硫酸双方に依存的に結合することを明らかにした。さらに新規受容体候補としてPTPzetaを見出した。
オートクラインループにおける小胞体シャペロンの意義
2008年4月 - 2011年3月
科学研究費補助金
担当区分:研究代表者 資金種別:競争的資金
OCTASHHACHARIDES AND THEIR USES OF
HUNG Shang-Cheng, Kenji Kadomatsu, Kazuma Sakamoto, KO Yen-Chun, TSAI Cheng-Fang, FAN Chiao-Yuan
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2023
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日本生化学会中部支部幹事
役割:企画立案・運営等
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J Biochemistry誌 Editorial Assistant 国際学術貢献
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