所属
大学院医学系研究科 総合医学専攻 病態内科学 准教授
大学院担当
大学院医学系研究科
学部担当
医学部 医学科
職名
准教授
外部リンク
コスギ トモキ
小杉 智規
KOSUGI, Tomoki
学位 1
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博士（医学） （ 2006年3月 名古屋大学 ）
学歴 2
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名古屋大学 医学系研究科
2002年4月 - 2006年3月
国名： 日本国
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弘前大学 医学部
1989年4月 - 1995年3月
国名： 日本国
委員歴 1
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日本腎臓学会 腎臓病対策委員会委員
2023年6月 - 現在
論文 91
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Niwa, S; Tanaka, A; Furuhashi, K; Hattori, K; Onogi, C; Sunohara, K; Owaki, A; Kato, A; Kawazoe, T; Watanabe, Y; Koshi-Ito, E; Kato, N; Kosugi, T; Maruyama, S
SCIENTIFIC REPORTS 14 巻 ( 1 ) 頁： 30088 2024年12月
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Tanaka, A; Furuhashi, K; Fujieda, K; Horinouchi, A; Maeda, K; Saito, S; Mimura, T; Saka, Y; Naruse, T; Ishimoto, T; Kato, N; Kosugi, T; Kinoshita, F; Kuwatsuka, Y; Nakai, Y; Maruyama, S
KIDNEY360 5 巻 ( 11 ) 頁： 1692 - 1705 2024年11月
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Sugiura, T; Doke, T; Tanaka, A; Sato, Y; Maeda, K; Furuhashi, K; Kato, N; Kosugi, T; Maruyama, S
CEN CASE REPORTS 2024年9月
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Detecting and exploring kidney-derived extracellular vesicles in plasma
Komatsu, S; Kato, N; Kitai, H; Funahashi, Y; Noda, Y; Tsubota, S; Tanaka, A; Sato, Y; Maeda, K; Saito, S; Furuhashi, K; Ishimoto, T; Kosugi, T; Maruyama, S; Kadomatsu, K
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 28 巻 ( 7 ) 頁： 617 - 628 2024年7月
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Nishibori, N; Okazaki, M; Miura, Y; Hishida, M; Kurasawa, S; Imaizumi, T; Kato, N; Kosugi, T; Kuro-o, M; Kasuga, H; Kaneda, F; Maruyama, S
CLINICAL KIDNEY JOURNAL 17 巻 ( 6 ) 頁： sfae121 2024年6月
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Rationale and design of the Japanese Biomarkers in Nephrotic Syndrome (J-MARINE) study
Kurasawa, S; Kato, S; Ozeki, T; Akiyama, S; Ishimoto, T; Mizuno, M; Tsuboi, N; Kato, N; Kosugi, T; Maruyama, S
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 28 巻 ( 5 ) 頁： 431 - 439 2024年5月
-
Tanaka, A; Watanabe, Y; Furuhashi, K; Saito, S; Yasuda, Y; Kosugi, T; Sano, Y; Kato, M; Maruyama, S
THERAPEUTIC APHERESIS AND DIALYSIS 28 巻 ( 1 ) 頁： 152 - 157 2024年2月
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Goto, K; Imaizumi, T; Hamada, R; Ishikura, K; Kosugi, T; Narita, I; Sugiyama, H; Shimizu, A; Yokoyama, H; Sato, H; Mauryama, S
JOURNAL OF NEPHROLOGY 36 巻 ( 8 ) 頁： 2257 - 2267 2023年11月
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Watanabe, T; Maeda, K; Kato, N; Seko, H; Sugimura, M; Sato, Y; Ryuge, A; Kato, S; Kadomatsu, K; Maruyama, S; Kosugi, T
NEPHROLOGY 28 巻 ( 11 ) 頁： 629 - 638 2023年11月
-
Muto, R; Maeda, K; Fukui, S; Saito, S; Kato, N; Kosugi, T; Shimizu, A; Maruyama, S
CEN CASE REPORTS 12 巻 ( 3 ) 頁： 323 - 328 2023年8月
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Fructose might be a clue to the origin of preeclampsia <i>insights from nature and evolution</i>
Nakagawa, T; Andres-Hernando, A; Kosugi, T; Sanchez-Lozada, LG; Stenvinkel, P; Kublickiene, K; Karumanchi, SA; Kang, DH; Kojima, H; Rodriguez-Iturbe, B; Tolan, DR; Lanaspa, MA; Johnson, RJ
HYPERTENSION RESEARCH 46 巻 ( 3 ) 頁： 646 - 653 2023年3月
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Systematic characterization of seed overlap microRNA cotargeting associated with lupus pathogenesis
Kitai, H; Kato, N; Ogami, K; Komatsu, S; Watanabe, Y; Yoshino, S; Koshi, E; Tsubota, S; Funahashi, Y; Maeda, T; Furuhashi, K; Ishimoto, T; Kosugi, T; Maruyama, S; Kadomatsu, K; Suzuki, H
BMC BIOLOGY 20 巻 ( 1 ) 頁： 248 2022年11月
-
Muto, R; Kato, S; Lindholm, B; Qureshi, AR; Ishimoto, T; Kosugi, T; Maruyama, S
BLOOD PURIFICATION 51 巻 ( 9 ) 頁： 747 - 755 2022年9月
-
Tanaka, A; Furuhashi, K; Fujieda, K; Maeda, K; Saito, S; Mimura, T; Saka, Y; Naruse, T; Ishimoto, T; Kosugi, T; Kinoshita, F; Kuwatsuka, Y; Shimizu, S; Nakai, Y; Maruyama, S
FRONTIERS IN MEDICINE 9 巻 頁： 883168 2022年5月
-
Kozaki, Y; Morinaga, T; Fukatsu, A; Ito, T; Ishimoto, T; Kosugi, T; Inaguma, D; Tamai, H; Maruyama, S
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 26 巻 ( 5 ) 頁： 466 - 475 2022年5月
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Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis
Ryuge, A; Kosugi, T; Maeda, K; Banno, R; Gou, Y; Zaitsu, K; Ito, T; Sato, Y; Hirayama, A; Tsubota, S; Honda, T; Nakajima, K; Ozaki, T; Kondoh, K; Takahashi, K; Kato, N; Ishimoto, T; Soga, T; Nakagawa, T; Koike, T; Arima, H; Yuzawa, Y; Minokoshi, Y; Maruyama, S; Kadomatsu, K
JCI INSIGHT 6 巻 ( 20 ) 2021年10月
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Koshi, E; Saito, S; Okazaki, M; Toyama, Y; Ishimoto, T; Kosugi, T; Hiraiwa, H; Jingushi, N; Yamamoto, T; Ozaki, M; Goto, Y; Numaguchi, A; Miyagawa, Y; Kato, I; Tetsuka, N; Yagi, T; Maruyama, S
CEN CASE REPORTS 10 巻 ( 1 ) 頁： 126 - 131 2021年2月
-
Hachiya, A; Karasawa, M; Imaizumi, T; Kato, N; Katsuno, T; Ishimoto, T; Kosugi, T; Tsuboi, N; Maruyama, S
SCIENTIFIC REPORTS 11 巻 ( 1 ) 頁： 1525 2021年1月
-
Acquired Fanconi Syndrome in a Patient with Nontyphoidal <i>Salmonella</i> Bacteremia
Ryuge, A; Saito, S; Morioka, H; Hachiya, A; Kato, N; Ishimoto, T; Kosugi, T; Maruyama, S
INTERNAL MEDICINE 60 巻 ( 5 ) 頁： 761 - 764 2021年
-
Refractory Hypotension Caused by Selenium Deficiency in a Patient on Peritoneal Dialysis
Ryuge, A; Kim, H; Suzuki, Y; Okazaki, M; Kojima, H; Saito, S; Kato, N; Ishimoto, T; Kosugi, T; Maruyama, S; Mizuno, M
INTERNAL MEDICINE 60 巻 ( 15 ) 頁： 2461 - 2464 2021年
-
Itano, Y; Kato, S; Tsuboi, M; Kasuga, H; Tsuruta, Y; Sato, F; Hishida, M; Ishimoto, T; Kosugi, T; Ando, M; Kuwatsuka, Y; Maruyama, S
KIDNEY INTERNATIONAL REPORTS 5 巻 ( 12 ) 頁： 2168 - 2177 2020年12月
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ANALYSIS OF FREQUENCY AND KINDS OF ALARM HISTORIES OF HOME PD SYSTEM KAGUYA DURING THE INTRODUCTION: PERIOD IN A SINGLE CENTRE
Hiramatsu Tetsuaki, Mizuno Masasi, Suzuki Yasuhiro, Nomori Sumiyo, Suzuki Masafumi, Shiga Yoshiko, Sato Yuka, Nakamura Tomohiro, Ishimoto Takuji, Kosugi Tomoki, Maruyama Shoichi, Koyama Tomio
NEPHROLOGY 25 巻 頁： 77 - 78 2020年10月
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Guideline on the use of iodinated contrast media in patients with kidney disease 2018
Isaka, Y; Hayashi, H; Aonuma, K; Horio, M; Terada, Y; Doi, K; Fujigaki, Y; Yasuda, H; Sato, T; Fujikura, T; Kuwatsuru, R; Toei, H; Murakami, R; Saito, Y; Hirayama, A; Murohara, T; Sato, A; Ishii, H; Takayama, T; Watanabe, M; Awai, K; Oda, S; Murakami, T; Yagyu, Y; Joki, N; Komatsu, Y; Miyauchi, T; Ito, Y; Miyazawa, R; Kanno, Y; Ogawa, T; Hayashi, H; Koshi, E; Kosugi, T; Yasuda, Y; Isaka, Y; Horio, M; Terada, Y; Doi, K; Fujigaki, Y; Yasuda, H; Sato, T; Fujikura, T; Joki, N; Komatsu, Y; Miyauchi, T; Ito, Y; Kanno, Y; Ogawa, T; Hayashi, H; Koshi, E; Kosugi, T; Yasuda, Y; Hayashi, H; Kuwatsuru, R; Toei, H; Murakami, R; Awai, K; Oda, S; Murakami, T; Yagyu, Y; Miyazawa, R; Aonuma, K; Saito, Y; Watanabe, M; Hirayama, A; Murohara, T; Sato, A; Ishii, H; Takayama, T
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 24 巻 ( 1 ) 頁： 1 - 44 2020年1月
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Guideline on the use of iodinated contrast media in patients with kidney disease 2018
Isaka, Y; Hayashi, H; Aonuma, K; Horio, M; Terada, Y; Doi, K; Fujigaki, Y; Yasuda, H; Sato, T; Fujikura, T; Kuwatsuru, R; Toei, H; Murakami, R; Saito, Y; Hirayama, A; Murohara, T; Sato, A; Ishii, H; Takayama, T; Watanabe, M; Awai, K; Oda, S; Murakami, T; Yagyu, Y; Joki, N; Komatsu, Y; Miyauchi, T; Ito, Y; Miyazawa, R; Kanno, Y; Ogawa, T; Hayashi, H; Koshi, E; Kosugi, T; Yasuda, Y; Miyauchi, T; Ito, Y; Kanno, Y; Ogawa, T; Hayashi, H; Koshi, E
JAPANESE JOURNAL OF RADIOLOGY 38 巻 ( 1 ) 頁： 3 - 46 2020年1月
-
Suzuki, Y; Mizuno, M; Sakata, F; Kojima, H; Sato, Y; Kishimoto, M; Suzuki, N; Kinashi, H; Saito, S; Katsuno, T; Kosugi, T; Maruyama, S; Murata, M; Kiyoi, H; Ito, Y
INTERNAL MEDICINE 59 巻 ( 5 ) 頁： 683 - 687 2020年
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Guideline on the Use of Iodinated Contrast Media in Patients With Kidney Disease 2018
Isaka, Y; Hayashi, H; Aonuma, K; Horio, M; Terada, Y; Doi, K; Fujigaki, Y; Yasuda, H; Sato, T; Fujikura, T; Kuwatsuru, R; Toei, H; Murakami, R; Saito, Y; Hirayama, A; Murohara, T; Sato, A; Ishii, H; Takayama, T; Watanabe, M; Awai, K; Oda, S; Murakami, T; Yagyu, Y; Joki, N; Komatsu, Y; Miyauchi, T; Ito, Y; Miyazawa, R; Kanno, Y; Ogawa, T; Hayashi, H; Koshi, E; Kosugi, T; Yasuda, Y
CIRCULATION JOURNAL 83 巻 ( 12 ) 頁： 2572 - 2607 2019年12月
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Sato, Y; Roncal-Jimenez, CA; Andres-Hernando, A; Jensen, T; Tolan, DR; Sanchez-Lozada, LG; Newman, LS; Butler-Dawson, J; Sorensen, C; Glaser, J; Miyazaki, M; Diaz, HF; Ishimoto, T; Kosugi, T; Maruyama, S; Garcia, GE; Lanaspa, MA; Johnson, RJ
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY 317 巻 ( 5 ) 頁： F1111 - F1121 2019年11月
-
Kaihan, AB; Hishida, M; Imaizumi, T; Okazaki, M; Kaihan, AN; Katsuno, T; Taguchi, A; Yasuda, Y; Tsuboi, N; Kosugi, T; Maruyama, S
PLOS ONE 14 巻 ( 10 ) 頁： e0223390 2019年10月
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Hayasaki, T; Ishimoto, T; Doke, T; Hirayama, A; Soga, T; Furuhashi, K; Kato, N; Kosugi, T; Tsuboi, N; Lanaspa, MA; Johnson, RJ; Maruyama, S; Kadomatsu, K
JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY 71 巻 頁： 54 - 62 2019年9月
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Tsujita, M; Kosugi, T; Goto, N; Futamura, K; Nishihira, M; Okada, M; Hiramitsu, T; Narumi, S; Uchida, K; Takeda, A; Morozumi, K; Maruyama, S; Watarai, Y
NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION 34 巻 ( 8 ) 頁： 1409 - 1416 2019年8月
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miR-146a targeted to splenic macrophages prevents sepsis-induced multiple organ injury 査読有り
Funahashi, Y; Kato, N; Masuda, T; Nishio, F; Kitai, H; Ishimoto, T; Kosugi, T; Tsuboi, N; Matsuda, N; Maruyama, S; Kadomatsu, K
LABORATORY INVESTIGATION 99 巻 ( 8 ) 頁： 1130 - 1142 2019年8月
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CD147/Basigin Deficiency Prevents the Development of Podocyte Injury through FAK Signaling
Yoshioka, T; Kosugi, T; Masuda, T; Watanabe, T; Ryuge, A; Nagaya, H; Maeda, K; Sato, Y; Katsuno, T; Kato, N; Ishimoto, T; Yuzawa, Y; Maruyama, S; Kadomatsu, K
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY 189 巻 ( 7 ) 頁： 1338 - 1350 2019年7月
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Katsuno, T; Masuda, T; Saito, S; Kato, N; Ishimoto, T; Kato, S; Kosugi, T; Tsuboi, N; Kitamura, H; Tsuzuki, T; Ito, Y; Maruyama, S
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 23 巻 ( 2 ) 頁： 207 - 214 2019年2月
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Kameyama, H; Uchimura, K; Yamashita, T; Kuwabara, K; Mizuguchi, M; Hung, SC; Okuhira, K; Masuda, T; Kosugi, T; Ohgita, T; Saito, H; Ando, Y; Nishitsuji, K
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY 189 巻 ( 2 ) 頁： 308 - 319 2019年2月
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Katsuno, T; Ozaki, T; Ozeki, T; Hachiya, A; Kim, H; Kato, N; Ishimoto, T; Kato, S; Kosugi, T; Tsuboi, N; Mizuno, M; Ito, Y; Maruyama, S
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 22 巻 ( 6 ) 頁： 1341 - 1350 2018年12月
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Serum αcKlotho as a Predictor of Graft Dysfunction After Kidney Transplantation
Tsujita, M; Kosugi, T; Masuda, T; Okada, M; Futamura, K; Hiramitsu, T; Goto, N; Shunji, N; Watarai, Y; Maruyama, S
TRANSPLANTATION PROCEEDINGS 50 巻 ( 10 ) 頁： 3440 - 3444 2018年12月
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The clinical relevance of plasma CD147/basigin in biopsy-proven kidney diseases
Mori, Y; Masuda, T; Kosugi, T; Yoshioka, T; Hori, M; Nagaya, H; Maeda, K; Sato, Y; Kojima, H; Kato, N; Ishimoto, T; Katsuno, T; Yuzawa, Y; Kadomatsu, K; Maruyama, S
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 22 巻 ( 4 ) 頁： 815 - 824 2018年8月
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Lacking ketohexokinase-A exacerbates renal injury in streptozotocin-induced diabetic mice 査読有り
Doke, T; Ishimoto, T; Hayasaki, T; Ikeda, S; Hasebe, M; Hirayama, A; Soga, T; Kato, N; Kosugi, T; Tsuboi, N; Lanaspa, MA; Johnson, RJ; Kadomatsu, K; Maruyama, S
METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL 85 巻 頁： 161 - 170 2018年8月
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Efficacy of urinary midkine as a biomarker in patients with acute kidney injury
Hayashi Hiroki, Sato Waichi, Kosugi Tomoki, Nishimura Kunihiro, Sugiyama Daisuke, Asano Naoko, Ikematsu Shinya, Komori Kimihiro, Nishiwaki Kimitoshi, Kadomatsu Kenji, Matsuo Seiichi, Maruyama Shoichi, Yuzawa Yukio
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 21 巻 ( 4 ) 頁： 597-607 2017年8月
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INDUCTION OF IMMUNOSUPPRESSIVE MICRO-RNA IN SPLEEN ATTENUATES SEPSIS INDUCED ACUTE KIDNEY INJURY
Funahashi, Y; Kato, N; Ishimoto, T; Kosugi, T; Tsuboi, N; Kadomatsu, K; Maruyama, S
NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION 32 巻 2017年5月
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Masuda, T; Maeda, K; Sato, W; Kosugi, T; Sato, Y; Kojima, H; Kato, N; Ishimoto, T; Tsuboi, N; Uchimura, K; Yuzawa, Y; Maruyama, S; Kadomatsu, K
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY 187 巻 ( 4 ) 頁： 740 - 751 2017年4月
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Sato, N; Katsuno, T; Mori, M; Saito, S; Kato, N; Ishimoto, T; Kosugi, T; Tsuboi, N; Ito, Y; Maruyama, S
RHEUMATOLOGY 56 巻 頁： 75 - 75 2017年3月
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Katsuno, T; Ozaki, T; Kim, H; Kato, N; Suzuki, Y; Akiyama, S; Ishimoto, T; Kosugi, T; Tsuboi, N; Ito, Y; Maruyama, S
INTERNAL MEDICINE 56 巻 ( 13 ) 頁： 1679 - 1686 2017年
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Urinary soluble CD163 level reflects glomerular inflammation in human lupus nephritis. 査読有り
Endo N, Tsuboi N, Furuhashi K, Shi Y, Du Q, Abe T, Hori M, Imaizumi T, Kim H, Katsuno T, Ozaki T, Kosugi T, Matsuo S, Maruyama S.
Nephrol Dial Transplant. 31 巻 ( 12 ) 頁： 2023-2033 2016年12月
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Randomized control trial for the assessment of the anti-albuminuric effects of topiroxostat in hyperuricemic patients with diabetic nephropathy (the ETUDE study). 査読有り
Kato S, Ando M, Mizukoshi T, Nagata T, Katsuno T, Kosugi T, Tsuboi N, Maruyama S.
Nagoya J Med Sci. 78 巻 ( 2 ) 頁： 135-142 2016年5月
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Efficacy of urinary midkine as a biomarker in patients with acute kidney injury. 査読有り
Hayashi H, Sato W, Kosugi T, Nishimura K, Sugiyama D, Asano N, Ikematsu S, Komori K, Nishiwaki K, Kadomatsu K, Matsuo S, Maruyama S, Yuzawa Y.
Clin Exp Nephrol. 2016年
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Therapeutic Potential of Stem Cells from Human Exfoliated Deciduous Teeth in Models of Acute Kidney Injury. 査読有り
Hattori Y, Kim H, Tsuboi N, Yamamoto A, Akiyama S, Shi Y, Katsuno T, Kosugi T, Ueda M, Matsuo S, Maruyama S.
PLoS One. 10 巻 ( 10 ) 頁： e0140121 2015年10月
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Increase of Antimyeloperoxidase Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) in Patients with Renal ANCA-associated Vasculitis: Association with Risk to Relapse. 査読有り
Yamaguchi M, Ando M, Kato S, Katsuno T, Kato N, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
J Rheumatol. 2015年9月
-
Fructose and uric acid in diabetic nephropathy. 招待有り 査読有り
Bjornstad P, Lanaspa MA, Ishimoto T, Kosugi T, Kume S, Jalal D, Maahs DM, Snell-Bergeon JK, Johnson RJ, Nakagawa T.
Diabetologia. 58 巻 ( 9 ) 頁： 1993-2002 2015年9月
-
Neutrophil/lymphocyte ratio as a predictor of cardiovascular events in incident dialysis patients: a Japanese prospective cohort study. 査読有り
Abe T, Kato S, Tsuruta Y, Sugiura S, Katsuno T, Kosugi T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. 19 巻 ( 4 ) 頁： 718-724 2015年8月
-
The efficacy of tolvaptan as a diuretic for chronic kidney disease patients. 査読有り
Tanaka A, Katsuno T, Ozaki T, Sakata F, Kato N, Suzuki Y, Kosugi T, Kato S, Tsuboi N, Sato W, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
Acta Cardiol. 70 巻 ( 2 ) 頁： 217-223 2015年4月
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CD147/Basigin limits lupus nephritis and TH 17 cell differentiation by inhibiting the IL-6/STAT3 pathway. 査読有り
Maeda K, Kosugi T, Sato W, Kojima H, Sato Y, Kamimura D, Kato N, Tsuboi N, Yuzawa Y, Matsuo S, Murakami M, Maruyama S, Kadomatsu K.
Arthritis Rheumatol. 2015年
-
Midkine Regulates BP through Cytochrome P450-Derived Eicosanoids. 査読有り
Sato Y, Sato W, Maruyama S, Wilcox CS, Falck JR, Masuda T, Kosugi T, Kojima H, Maeda K, Furuhashi K, Ando M, Imai E, Matsuo S, Kadomatsu K.
J Am Soc Nephrol. 2015年
-
Comparison of kidney disease: improving global outcomes and acute kidney injury network criteria for assessing patients in intensive care units. 査読有り
Shinjo H, Sato W, Imai E, Kosugi T, Hayashi H, Nishimura K, Nishiwaki K, Yuzawa Y, Matsuo S, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. 18 巻 ( 5 ) 頁： 737-45 2014年10月
-
Patient age and the prognosis of idiopathic membranous nephropathy. 査読有り
Yamaguchi M, Ando M, Yamamoto R, Akiyama S, Kato S, Katsuno T, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
PLoS One 9 巻 ( 10 ) 頁： e110376 2014年8月
-
Smoking is a risk factor for the progression of idiopathic membranous nephropathy. 査読有り
Yamaguchi M, Ando M, Yamamoto R, Akiyama S, Kato S, Katsuno T, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
PLoS One 9 巻 ( 6 ) 頁： e100835 2014年6月
-
Pristane-Induced Granulocyte Recruitment Promotes Phenotypic Conversion of Macrophages and Protects Against Diffuse Pulmonary Hemorrhage in Mac-1 Deficiency. 査読有り
Shi Y, Tsuboi N, Furuhashi K, Du Q, Horinouchi A, Maeda K, Kosugi T, Matsuo S, Maruyama S.
J Immunol 2014年
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CD147 (EMMPRIN/Basigin) in kidney diseases: from an inflammation and immune system viewpoint. 招待有り 査読有り
Kosugi T, Maeda K, Sato W, Maruyama S, Kadomatsu K.
Nephrol Dial Transplant 2014年
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Neutrophil/lymphocyte ratio as a predictor of cardiovascular events in incident dialysis patients: a Japanese prospective cohort study. 査読有り
Abe T, Kato S, Tsuruta Y, Sugiura S, Katsuno T, Kosugi T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. 2014年
-
CD147/basigin reflects renal dysfunction in patients with acute kidney injury. 査読有り
Nagaya H, Kosugi T, Maeda-Hori M, Maeda K, Sato Y, Kojima H, Hayashi H, Kato N, Ishimoto T, Sato W, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. 2013年12月
-
High fat and high sucrose (western) diet induce steatohepatitis that is dependent on fructokinase. 査読有り
Ishimoto T, Lanaspa MA, Rivard CJ, Roncal-Jimenez CA, Orlicky DJ, Cicerchi C, McMahan RH, Abdelmalek MF, Rosen HR, Jackman MR, Maclean PS, Diggle CP, Asipu A, Inaba S, Kosugi T, Sato W, Maruyama S, Sánchez-Lozada LG, Sautin YY, Hill JO, Bonthron DT, Johnson RJ.
Hepatology 2013年6月
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Endogenous fructose production and metabolism in the liver contributes to the development of metabolic syndrome. 査読有り
Lanaspa MA, Ishimoto T, Li N, Cicerchi C, Orlicky DJ, Ruzicky P, Rivard C, Inaba S, Roncal-Jimenez CA, Bales ES, Diggle CP, Asipu A, Petrash JM, Kosugi T, Maruyama S, Sanchez-Lozada LG, McManaman JL, Bonthron DT, Sautin YY, Johnson RJ.
Nat Commun. ( 4 ) 頁： 2434 2013年
-
Uncoupling of VEGF with endothelial NO as a potential mechanism for abnormal angiogenesis in the diabetic nephropathy. 査読有り
Nakagawa T, Sato W, Kosugi T, Johnson RJ.
J Diabetes Res. 2013年
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Toll-like receptor 3 ligand, polyIC, induces proteinuria and glomerular CD80, and increases urinary CD80 in mice. 査読有り
Ishimoto T, Shimada M, Gabriela G, Kosugi T, Sato W, Lee PY, Lanaspa MA, Rivard C, Maruyama S, Garin EH, Johnson RJ
Nephrol Dial Transplant. 2012年12月
-
Deficiency of Growth Factor Midkine Exacerbates Necrotizing Glomerular Injuries in Progressive Glomerulonephritis. 査読有り
Kojima H, Kosugi T, Sato W, Sato Y, Maeda K, Kato N, Kato K, Inaba S, Ishimoto T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S, Yuzawa Y, Kadomatsu K.
Am J Pathol. 2012年11月
-
Distribution of hydrogen sulfide (H(2)S)-producing enzymes and the roles of the H(2)S donor sodium hydrosulfide in diabetic nephropathy. 査読有り
Yamamoto J, Sato W, Kosugi T, Yamamoto T, Kimura T, Taniguchi S, Kojima H, Maruyama S, Imai E, Matsuo S, Yuzawa Y, Niki I.
Clin Exp Nephrol. 2012年8月
-
A rare case of acute kidney injury associated with autoimmune hemolytic anemia and thrombocytopenia after long-term usage of oxaliplatin. 査読有り
Ito I, Ito Y, Mizuno M, Suzuki Y, Yasuda K, Ozaki T, Kosugi T, Yasuda Y, Sato W, Tsuboi N, Maruyama S, Imai E, Matsuo S.
Clin Exp Nephrol. 16 巻 ( 3 ) 頁： 490-494 2012年6月
-
Opposing effects of fructokinase C and A isoforms on fructose-induced metabolic syndrome in mice. 査読有り
Ishimoto T, Lanaspa MA, Le MT, Garcia GE, Diggle CP, Maclean PS, Jackman MR, Asipu A, Roncal-Jimenez CA, Kosugi T, Rivard CJ, Maruyama S, Rodriguez-Iturbe B, Sanchez-Lozada LG, Bonthron DT, Sautin YY, Johnson RJ
Proc Natl Acad Sci U S A. 109 巻 ( 11 ) 頁： 4320-4325 2012年3月
-
Midkine and the kidney; health and diseases 招待有り 査読有り
Kosugi T and Sato W
Nephrol. Dial Transplant. 2011年12月
-
Selective Stimulation of VEGFR2 Accelerates Progressive Renal Disease. 査読有り
Sato W, Tanabe K, Kosugi T, Hudkins K, Lanaspa MA, Zhang L, Campbell-Thompson M, Li Q, Long DA, Alpers CE, Nakagawa T.
American Journal of Pathology 2011年5月
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Growth factor Midkine is involved in the pathogenesis of renal injury induced by protein overload containing endotoxin. 査読有り
Kato K, Kosugi T, Sato W, Arata-Kawai H, Ozaki T, Tsuboi N, Ito I, Tawada H, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S.
Clin Exp Nephrol. 2011年3月
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Basigin/CD147 promotes renal fibrosis after unilateral ureteral obstruction. 査読有り
Kato N, Kosugi T, Sato W, Ishimoto T, Kojima H, Sato Y, Sakamoto K, Maruyama S, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K.
American Journal of Pathology. 178 巻 ( 2 ) 頁： 572-9 2011年2月
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Endothelial dysfunction as a potential contributor in diabetic nephropathy. 査読有り
Nakagawa T, Tanabe K, Croker BP, Johnson RJ, Grant MB, Kosugi T, Li Q.
Nature Review Nephrology. 7 巻 ( 1 ) 頁： 36-44 2011年1月
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Endothelial von Willebrand factor release due to eNOS deficiency predisposes to thrombotic microangiopathy in mouse aging kidney. 査読有り
Nakayama T, Sato W, Yoshimura A, Zhang L, Kosugi T, Campbell-Thompson M, Kojima H, Croker BP, Nakagawa T.
American Journal of Pathology. 176 巻 ( 5 ) 頁： 2198-208 2010年5月
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Soluble Flt-1 gene therapy ameliorates albuminuria but accelerates tubulointerstitial injury in diabetic mice. 査読有り
Kosugi T, Nakayama T, Li Q, Chiodo VA, Zhang L, Campbell-Thompson M, Grant M, Croker BP, Nakagawa T.
Am J Physiol Renal Physiol. 298 巻 ( 3 ) 頁： F609-616 2010年3月
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Dietary fructose causes tubulointerstitial injury in the normal rat kidney. 査読有り
Nakayama T, Kosugi T, Gersch M, Connor T, Sanchez-Lozada LG, Lanaspa MA, Roncal C, Perez-Pozo SE, Johnson RJ, Nakagawa T.
Am J Physiol Renal Physiol. 298 巻 ( 3 ) 頁： F712-20 2010年3月
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eNOS knockout mice with advanced diabetic nephropathy have less benefit from renin-angiotensin blockade than from aldosterone receptor antagonists. 査読有り
Kosugi T, Heinig M, Nakayama T, Matsuo S, Nakagawa T.
American Journal of Pathology 176 巻 ( 2 ) 頁： 619-629 2010年2月
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Effect of lowering uric acid on renal disease in the type 2 diabetic db/db mice. 査読有り
Kosugi T, Nakayama T, Heinig M, Zhang L, Yuzawa Y, Sanchez-Lozada LG, Roncal C, Johnson RJ, Nakagawa T.
Am J Physiol Renal Physiol. 297 巻 ( 2 ) 頁： F481-488 2009年8月
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The E-selectin ligand basigin/CD147 is responsible for neutrophil recruitment in renal ischemia/reperfusion 査読有り
Kato N, Yuzawa Y, Kosugi T, Hobo A, Sato W, Miwa Y, Sakamoto K, Matsuo S, Kadomatsu K.
Journal of American Society of Nephrology 20 巻 ( 7 ) 頁： 1565-1576 2009年7月
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Abnormal angiogenesis in diabetic nephropathy. 査読有り
Nakagawa T, Kosugi T, Haneda M, Rivard CJ, Long DA.
Diabetes. 58 巻 ( 7 ) 頁： 1471-8 2009年7月
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The growth factor midkine regulates the renin-angiotensin system in mice. 査読有り
Hobo A, Yuzawa Y, Kosugi T, Kato N, Asai N, Sato W, Maruyama S, Ito Y, Kobori H, Ikematsu S, Nishiyama A, Matsuo S, Kadomatsu K.
Journal of Clinical Investigation 119 巻 ( 6 ) 頁： 1616-1625 2009年6月
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Endothelial injury due to eNOS deficiency accelerates the progression of chronic renal disease in the mouse. 査読有り
Nakayama T, Sato W, Kosugi T, Zhang L, Campbell-Thompson M, Yoshimura A, Croker BP, Johnson RJ, Nakagawa T.
American Jouenal of Physiology Renal Physiology 296 巻 ( 2 ) 頁： F317-27 2009年2月
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Lowering blood pressure blocks mesangiolysis and mesangial nodules, but not tubulointerstitial injury, in diabetic eNOS knockout mice. 査読有り
Kosugi T, Heinig M, Nakayama T, Connor T, Yuzawa Y, Li Q, Hauswirth WW, Grant MB, Croker BP, Campbell-Thompson M, Zhang L, Atkinson MA, Segal MS, Nakagawa T.
American Journal of Pathology 174 巻 ( 4 ) 頁： 1221-1229 2009年2月
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Uric acid and hypertension: an age-related relationship? 査読有り
Kosugi T, Nakagawa T, Kamath D, Richard RJ
J Hum Hypertens. 23 巻 ( 2 ) 頁： 75-76 2009年2月
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Fructose induces the inflammatory molecule ICAM-1 in endothelial cells 査読有り
Glushakova O, Kosugi T, Roncal C, Mu W, Heinig M, Cirillo P, Sánchez-Lozada LG, Johnson RJ, Nakagawa T.
Journal of American Society of Nephrology 19 巻 ( 9 ) 頁： 1712-1720 2008年9月
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The pivotal role of VEGF on glomerular macrophage infiltration in advanced diabetic nephropathy. 査読有り
Sato W, Kosugi T, Zhang L, Roncal CA, Heinig M, Campbell-Thompson M, Yuzawa Y, Atkinson MA, Grant MB, Croker BP, Nakagawa T.
Laboratory Investigation 88 巻 ( 9 ) 頁： 949-961 2008年9月
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Overexpression of calmodulin in pancreatic beta cells induces diabetic nephropathy. 査読有り
Yuzawa Y, Niki I, Kosugi T, Maruyama S, Yoshida F, Takeda M, Tagawa Y, Kaneko Y, Kimura T, Kato N, Yamamoto J, Sato W, Nakagawa T, Matsuo S.
Journal of American Society of Nephrology 19 巻 ( 9 ) 頁： 1701-1711 2008年9月
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Midkine is involved in tubulointerstitial inflammation associated with diabetic nephropathy. 査読有り
Kosugi T, Yuzawa Y, Sato W, Arata-Kawai H, Suzuki N, Kato N, Matsuo S, Kadomatsu K.
Labratory Investigation 87 巻 ( 9 ) 頁： 903-913 2007年9月
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Growth factor midkine is involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy. 査読有り
Kosugi T, Yuzawa Y, Sato W, Kawai H, Matsuo S, Takei Y, Muramatsu T, Kadomatsu K.
American Journal of Pathology 168 巻 ( 1 ) 頁： 9-19 2006年1月
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Lack of the growth factor midkine enhances survival against cisplatin-induced renal damage. 査読有り
Kawai H, Sato W, Yuzawa Y, Kosugi T, Matsuo S, Takei Y, Kadomatsu K, Muramatsu T.
American Journal of Pathology. 165 巻 ( 5 ) 頁： 1603-12 2004年11月
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Autopsy case of the cerebellar form of progressive multifocal leukoencephalopathy without immunodeficiency. 査読有り
Arai Y, Tsutsui Y, Nagashima K, Shinmura Y, Kosugi T, Wakai M, Nishikage H, Yamamoto J.
Neuropathology. 22 巻 ( 1 ) 頁： 48-56 2002年3月
科研費 17
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エネルギー恒常性維持を司る膜輸送複合体のCD147/Basiginによる機能的制御と治療応用
研究課題/研究課題番号：24K11385 2024年4月 - 2027年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
小杉 智規, 前田 佳哉輔, 加藤 規利
担当区分：研究代表者
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
申請者らは、CD147/Basigin(Bsg)の抑制が糖新生を抑制し、耐糖能異常やインスリン抵抗性、脂肪性肝疾患を改善する事を報告した。本検証では『Bsgによる基質輸送の関門となる細胞膜輸送体の制御は多臓器に及ぶ代謝性疾患の新たな治療戦略となり得るか』を問いとし、①BsgがCD98hcと膜輸送体複合体を形成し、モノカルボン酸と同様に糖原性アミノ酸の細胞内輸送を促すか、②Bsg抑制が膜輸送体の下流に位置する代謝や細胞増殖に関与する分子経路を介し、多臓器に及ぶ疾病の治療法として有益か、③Bsg抑制は腎・脳で抗酸化防御作用を示すか、を明らかにし、④Bsg抑制による新規治療法の開発を行う。
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難治性ネフローゼ症候群のエネルギー代謝動態から迫る新たな治療標的の探索
研究課題/研究課題番号：22K08308 2022年4月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
前田 佳哉輔, 佐藤 由香, 小杉 智規, 加藤 規利
担当区分：研究分担者
進行性ポドサイト障害による難治性ネフローゼ症候群は病態解明と治療標的の探索が課題であり、申請者らは進行性ポドサイト障害のシグナル経路の同定、ポドサイト標的デリバリーシステムの開発を行っており、ネフローゼ症候群において治療抵抗例で解糖系由来のエネルギー産生が低下し、ポドサイト障害を誘導する事を、治療反応例では解糖系由来のエネルギー産生は維持され、障害が抑制される結果を得ている。本課題では、①ポドサイト障害時の解糖系のエネルギー代謝機構の解明、②治療抵抗/反応例のエネルギー代謝ネットワークの比較・解析、③治療抵抗例のエネルギー産生機構に関する液性因子の同定を行い、有効な治療標的の探索をめざす。
持続するポドサイト障害は、糸球体硬化そして慢性腎不全へと進行する慢性腎臓病の共通のメカニズムであり、その病態解明やポドサイトを標的とした治療開発が望まれる。一次性の巣状分節性糸球体硬化症は、原因不明の難治性ネフローゼ症候群で、進行性のポドサイト障害をおこし、真に特異的な治療法がないのが現状である。本研究では、ポドサイト障害時のエネルギー代謝ダイナミクスの点から巣状分節性糸球体硬化症をはじめとする難治性ネフローゼ症候群の病態解明と、臨床情報も合わせた患者の層別化、それから導き出される傷害誘導因子の同定を目的としている。患者血清を使用した実験において、巣状分節性糸球体硬化症の患者血清による刺激は、微小変化型ネフローゼ症候群の患者血清刺激時と比べて有意にヒトポドサイト傷害を誘導した。この傷害性は副腎皮質ステロイド抵抗性（臨床的緩解への至りにくさ）と関係し、病理学的にも分節性病変の程度と正の相関を認めた。これらは血清を使用したin vitroの系が臨床的予後を予測できる可能性を示唆するものである。メタボローム解析による網羅解析においてはエネルギー代謝との関連がみられ、とくに解糖系経路がこの傷害性の差に寄与している結果を得た。ポドサイト特異的解糖系酵素欠損マウスを作成し解析を行ったが、正常時において明らかなタンパク尿は認めていない。
予後不良群とエネルギー代謝動態との関連性が明らかになりつつあり、今後の液性因子同定への患者群の設定についても進めることが可能になっているため。
遺伝子欠損マウスの解析をすすめる。 -
慢性腎臓病患者における生体内細菌叢をターゲットにした新規抗老化療法の開発
研究課題/研究課題番号：22K08328 2022年4月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
加藤 佐和子, 丸山 彰一, 今泉 貴広, 小杉 智規
担当区分：研究分担者
慢性腎臓病（CKD）患者の表現系は老化に見られる諸変化に酷似している。通常の維持血液透析患者（従来透析）と長時間透析患者、保存期腎不全患者は、尿毒症にさらされている強度や条件が異なる。尿毒症存在下において、どのような外的・内的環境負荷（Allostatic load）が免疫学的変調と慢性炎症をきたし、Microbiomeの変調をきたすのか、老化の指標となる遺伝子保護の不調（テロメア消耗）に関与しているか解析し、実際の心疾患、感染症、死亡率と比較することにより、腸内細菌叢の改善をターゲットとしたCKD患者の新規治療戦略の構築を目指すものである。
登録状況は順調である。NICE-GENEコホート研究では現在までに約300名の登録、 RRTRコホート研究では約200名の登録（全体で約300名登録のうち長時間透析200名）、N-KDRGでは約100名の登録が達成されている。環境因子(allostatic load)の情報収集については、患者背景・臨床情報(腎機能、炎症、栄養状態、心不全、および動脈硬化指標等)に加えて、老化の表現系であるフレイルの評価項目に基づき、体組成分析・身体機能・身体活動量・精神状態に関するデータ収集を開始した。特に、長時間透析とリンと生命予後<4.5-6.0<の3群にわけて評価したところ、有意差はないが、4.5-6.0を基準値として、低くても高くてもHazard riskが高いことがわかった。さらに、InBodyで体組成を評価し筋肉量などについても収集することとした。
今後、社会因子としての経済指標や医療リテラシーに関する指標、介護度なども収集可能か検討している。
循環白血球に取り込まれた細菌由来のDNA断片の解析については、NICE-GENEコホート研究における腸内細菌叢の変調の予備解析から、尿毒症などから惹起される酸性環境により炎症性の負担が増加することが一因で起こる腸内細菌叢の変調ではないかと推察した。 さらに、過去の報告と比較検討しこの腸内細菌叢の変調に推測される状況について、我々のコホートでの事例と合致するか検討を進める方針である。
国際共同研究施設であるカロリンスカ研究所、グラスゴー大学とは、COVID19パンデミック下、著しく交流が疎になっていたが、今後、国際学会などの機会を通じて情報交換を行い、循環白血球内のMicrobiomeの変調についてさらなる詳細な解析を行えるよう検討を継続していく。
すでに開始してるコホート研究の患者登録については順調であるものの、循環白血球に取り込まれた細菌由来のDNA断片の解析については、すでに我々が予備解析に使用した健常人サンプルが、腎臓病患者サンプルと年齢構成があまりに異なり、検体数も少数であったため、比較検討がむずかしいことがわかった。
腸内細菌叢の変調と細胞老年マーカーについて、テロメア長との検討を予定していた。しかしながら、共同研究者グラスゴー大学のProf. Paul Shielsより、我々が今まで行ってきたテロメア測定法によるテロメア長の解析よりCDKN2Aの評価のほうが、細胞老化を検討するにはSensitiveではないかとの指摘をいただき、予算やサンプルのクオリティも含めて実施可能か検討しているが、あまり進展はなかった。
NICE-GENEコホート研究、RRTRコホート研究、N-KDRG研究いずれも、患者登録、サンプル収集、臨床情報収集を継続する。慢性腎臓病の初期の患者、さらに慢性腎臓病をきたしうる危険因子を持つ患者についても検討できると、慢性腎臓病の発症、進展、末期腎不全となってからの合併症にいたるまで、患者生涯をカバーするserialな経過を追うことができる。これが可能であれば、慢性腎臓病患者の老化を解明する当研究において研究目的を解明するために有用であると考えられる。
また、循環白血球に取り込まれた細菌由来のDNA断片の解析については、細菌叢の変調は予想より多彩であった。細菌叢の変調の解釈についてすでに確立されたものが少なく、患者の表現系にどのように影響しているかについて報告するのに注意が必要であり、過去報告や共同研究機関でのデータとも比較し検討を続けていく。
海外の研究者の興味は、日本人の慢性腎臓病患者の生存を含めた治療成績が欧米に比し良好であることが、日本食に起因しているのではないかというClinical Questionに基づいており、可能であれば食事に関する（とくに日本独特の発酵食品や魚介類の摂取）について追加情報を取得できないか検討していく方針である。 -
aHUS早期診断及び抗補体薬の適応判断に必要な補体機能検査開発
研究課題/研究課題番号：22K08349 2022年4月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
加藤 規利, 前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 水野 正司, 古橋 和拡, 小杉 智規
担当区分：研究分担者
aHUSは血液中ではなく、血管内皮細胞膜上での無秩序な補体活性化が問題であり、単純な採血で評価できないところに検査開発の難しさがある。我々は、2020年より開始したaHUS全国調査研究で登録のあった症例の血漿から、細胞外小胞（Exosomes）を精製し、Exosomes上の補体関連タンパクを測定し、細胞膜上の補体活性を評価する。またex vivoでaHUS患者の血漿と血管内皮細胞株との反応系にエクリズマブを添加することにより、実際に薬剤を投与する前に、治療反応性を見極める。
我々は、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)の疾患事務局を、2020年より東京大学から引き継ぎ、医療施設からの症例相談を受けるとともに、奈良県立医科大学にて開発されたヒツジ赤血球溶血試験（補体機能検査）や、抗H因子抗体（抗CFH抗体）価を測定するなどして研究、臨床の両面から知見を蓄積してきた。2020年度は62症例の臨床相談を受け、91検体の解析を行った。2021年度は65症例の臨床相談を受け、81検体の解析を行った。そして本研究を開始した2022年度は73症例の相談、85検体の解析を行った。2023年度は10月までに64症例の相談、66検体の解析を行った。
当方で53例のaHUSの診断に至り、うち補体関連遺伝子の病的バリアント保有例は26症例、病的バリアント未検出は20症例、未検査7症例であった。病的バリアント保有割合は57％（26/46）という数字は、過去の報告と同等な値で、概ね妥当な数値と考えられる。
26症例の病的バリアントの内訳は、CFH：9例、C3：12例、CD46：３例、CFI：2例（１例のC3, CD46重複例を含む）であった。世界的にはCFHの病的バリアント保有例の割合が高いが、本邦ではC3、特にC3 I1157Tバリアントの割合が高いことは、既に報告(Clin Exp Nephrol . 2018 Oct;22(5):1088-1099.)があり、同じ傾向であった。
上記の様に、疾患の概要、特に本邦における特徴が明らかになっている。我々は非典型溶血性尿毒症症候群全国調査研究とリンクして、既存のヒツジ赤血球溶血試験のさらなる解析をすすめるとともに、治療法の開発は進んでいるが早期に診断する検査法がない問題点を解決するべく、新規のaHUS診断法を開発している。
aHUSは希少疾患であり、本研究（非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)全国調査研究）は、現在日本で行われているaHUSの最大のコホート研究であると言える。上述のように53症例の診断に寄与してきた実績があり、本年度の症例数も例年と同じ水準~やや多めの数を記録している。aHUSのみならず他のTMA（STEC-HUS, TTP, 二次性TMA）の症例も含まれていることが、本コホート研究の強みである。つまり、aHUSの診断に寄与する検査方法を、他のTMAを引き起こす疾患と比較することができる。
血漿中のC5b-9の値は補体活性化の最終経路を反映するものであり、aHUS症例で上昇するものの、STEC-HUS及びTTP、また二次性TMAの一部でも上昇する結果となった。これは、補体第2経路以外によっても最終的には補体最終経路を活性化するため、aHUSのような補体第2経路の異常な活性化以外の疾患においても、二次的に古典経路、レクチン経路など第2経路以外の経路から補体が活性化してしまえば、C5b-9が上昇してしまうこととなる。一方でC3bに関しては、古典経路、レクチン経路からも生成される補体成分であるが、第２経路の活性化によって血清中のC3が低下することでわかるように、第2経路のみに存在する増幅回路によって、他の経路よりもC3の消費が激しく、それによりC3bの生成が多いことが示唆される。よって最終経路を測定するよりも、第2経路を観察するにはC3bにまつわるコンポーネントを測定するほうが望ましいと考えられた。引き続き症例を重ねてデータを収集し、最終年度での報告につなげたい。
aHUS疾患事務局の活動をベースに、同意の得られた検体を用いて解析を進めていく。名古屋大学医学部腎臓内科のホームページにおいて事務局の活動を報告、案内するとともに、学会等で成果を報告していく。
エクソソームを用いたaHUS診断に関しては、知財取得に務めた上でデータの蓄積をすすめ、解析を行う。
血管内皮細胞を用い、フローサイトメトリーでの解析に関しては、ヒツジ赤血球溶血試験に次ぐ補体機能検査としての可能性を持っており、症例数を増やしたうえで解析を進め、論文化につなげていく予定である。 -
フルクトース代謝を標的とした糖尿病性腎臓病の病態解明と新規治療法の開発
研究課題/研究課題番号：21K08254 2021年4月 - 2025年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
石本 卓嗣, 小杉 智規, 古橋 和拡, 平山 明由
担当区分：研究分担者
これまでに、グルコースより内因性に産生される過剰なフルクトース代謝が糖尿病性腎臓病（DKD）およびメタボリック症候群・脂肪肝を進展させることを報告し、フルクトース代謝酵素KHK-Cを抑制する治療法の開発に取り組んできた。本研究は、①腎尿細管のKHK-C依存的フルクトース代謝の抑制によるDKDの進展抑制効果およびその機序を解明し、②高い酵素耐性を持つ非環状型人工核酸を用いたKHK-Cを阻害する核酸医薬を開発する。
1) KHK-C依存的フルクトース代謝の抑制による、異常解糖系の改善・DKDの進展抑制効果を解明する。 CRISPR-Cas9システムにより作成したKHK-Cのみを欠損する KHK-C KOマウスおよびKHK-A KOマウス、KHK-A/C KOマウス、野生型マウスを用い、ストレ プトゾトシン誘導性の糖尿病モデルを作成した。経時的に採尿し、尿 NGAL・尿アルブミン濃度をモニターしつつ、当初予定よりも観察期間を延長し、生後10-11ヶ月時点で採血・採尿・各種臓器の採取を行った。現在、腎障害 の評価を行っている。
また、KHK-Cを強制発現した不死化近位尿細 管細胞HK-2にフルクトース・グルコース刺激を行い、過剰なフルクトース代謝の解糖系 (ECAR)・ミトコンドリア呼吸(OCR)への影響を、細胞外フラックスア ナライザーにより解析した。
2)KHK-Cを選択的に阻害する核酸医薬を作成し、DKDおよびMS・脂肪肝に対する新規治療法を開発する。 KHK-Cを選択的に阻害するsiRNAを作成し、KHK-Cのノック ダウン効率およびKHK-Aへの影響を含めたオフターゲット効果を評価した。同様の配列を用い、KHK-Cを 選択的に阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを作成した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの腎尿細管細胞への導入効果を評価するため、先行して用意していたSGLT2を標的としたアンチセンスオリゴ ヌクレオチドを、複数種類の化学修飾を施し、マウスに腹腔内投与し、腎におけるmRNA・タンパクレベルでの発現抑制効果、その体内分布および肝機能障害・腎機能障害含めた副作用の評価を行っている。
KHK-Cノックアウトマウスを含めた複数のノックアウトマウス(KHK-C KO、KHK-A KO、KHK-A/C KO)のコロニーを拡大し、野生型マウス含めてストレプトゾトシ ン 誘導性の糖尿病モデルを作成しており、経時的に尿NGAL・尿アルブミン濃度を測定することで遺伝子改変マウスにおける腎障害を評価し、組織検体採取・評価時期の検討を行っている。結果として、当初計画より長期の病態モデルとなったことから、評価開始時期が遅れることとなった。 また、研究室内の環境に遅延を余儀なくされる不調がみられ、進捗が遅れることとなった。また、KHK-Cを選択的に阻害する核酸については、siRNAにおいて有用な配列が同定でき、またアンチセンスオリゴヌクレオチドについても有効性を確認出来ているが、並行して行っていたSGLT2を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドのマウスへの全身投与における検討にて、副作用を回避するアンチセンスオリゴヌ クレオチドの修飾および投与量の検討に予定以上の時間を要し、またコントロール配列のアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与により想定外の副作用が認められたことから、その原因の特定およびコントロール・アンチセンスオリゴヌクレオチドの変更に時間を要した。
1)KHK-C依存的フルクトース代謝の抑制による、異常解糖系の改善・DKDの進展抑制効果を解明する。 ストレプトゾトシン誘導性の糖尿病モデルについて、想定よりも病態モデルの維持期間が延長したもののすでに全群の屠殺は終了しており、採取した組織・血 液・尿検体の解析を開始している。培養細胞を用いたフラックスアナライザーによる検討については、結果の取りまとめを行う。 2)KHK-Cを選択的に阻害する核酸医薬を作成し、DKDおよびMS・脂肪肝に対する新規治療法を開発する。 マウスへの全身投与において、腎尿細管においてmRNA発現抑制効果を有しかつ他臓器含めた副作用を抑制したアンチセンスオリゴヌクレオチドの作成を進める。 その後、病態モデルマウスへのアンチセンスオリゴヌクレオチドの全身投与による治療効果を検討する。 -
高温環境によるCKD発症の病態解明と細胞老化制御を介した治療標的の探索
研究課題/研究課題番号：20K08607 2020年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
佐藤 由香, 石本 卓嗣, 前田 佳哉輔, 小杉 智規
担当区分：研究分担者
暑い環境での体温上昇が慢性腎臓病(CKD)を惹起進展させるという新しい病態が報告されている。日本でも夏の気温上昇に伴い、熱中症の発症率・死亡率が特に高齢者で増加しており、熱ストレスによる腎障害の病態解明は本邦でも望まれる。申請者らは、繰り返す高温暴露により腎障害に進展する動物モデルを作成した。同モデルで長寿遺伝子Sirtuin１(Sirt1)の低下を認めたことから、病態への老化の関与が疑われた。そこで本研究では、まずは個体老化に注目し加齢が熱ストレス誘導性腎障害のリスクであることを老化促進マウスを使い検討する。さらに細胞老化における熱ストレスの分子病態を解明し、新たな治療標的を探索する。
日本のCKD患者で、夏期の血圧低下が、AKIからCKDに進展することが報告されている。また中央アメリカなどで報告された原因不明のCKDは、昇熱ストレスが原因の一つとわ疑われている。我々は、過去に動物モデルで昇熱ストレスが直接腎障害を起こすことを示した。本研究では、温度管理下で小動物飼育が可能な設備で、長期の高温環境暴露による慢性的な腎障害を検討した。さらに、老化との関連を探求した。慢性的な昇熱暴露により、高齢マウスだけ腎機能が悪化した。若年マウスでも、昇熱ストレス下では腎組織のp16亢進やFOXO3低下など、細胞老化の惹起が確認され、昇熱ストレスが尿細管細胞老化をもたらすことが示唆された。
地球温暖化の影響で、昇熱ストレスによる腎障害は、今後世界の広い地域で問題化することが予想されており、日本も例外ではない。高齢者は熱中症に罹患しやすく重症化しやすいことがわかっており、熱中症による急性腎障害は脱水や横紋筋融解症が主たる原因とされてきた。が、本研究により繰り返す熱暴露が、脱水や横紋筋融解症とは独立して腎障害をもたらし、慢性腎不全に進展することを証明した。また、若年個体でも昇熱ストレスが早期から尿細管細胞の細胞老化の原因となり、CKDを進行させることを示した。 -
糖尿病性腎・肝疾患に対する新規治療標的としてのBsgの有用性
研究課題/研究課題番号：20K08632 2020年4月 - 2023年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
小杉 智規, 前田 佳哉輔, 佐藤 由香, 加藤 規利, 門松 健治
担当区分：研究代表者
配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）
本研究では研究期間内に、下記について検証を行う。
①Bsgは何に制御され、どの程度、乳酸やピルビン酸の細胞内輸送に関与するか。
②新規技術PESI/MS/MS法によりBsgが尿細管のどの部位に作用し、エネルギー産生に関与するか(治療標的部位決定を目的として検討）。
③高脂肪食負荷モデルに対する人工核酸医薬の治療応用。
④ヒト糖尿病における腎Bsg発現と腎尿細管局所の内因性代謝物の相互関係について。
Basigin(Bsg)はモノカルボン酸の細胞内輸送を促進する。高脂肪食負荷時に、Bsg欠損は糖尿病やインスリン抵抗性の改善、腎障害や脂肪性肝疾患の軽減を示した。本研究は、糖尿病性腎疾患や脂肪性肝疾患に対する新たな治療戦略の構築を目指し、細胞内代謝機構へのBsgの詳細な役割を解明し、高脂肪食負荷マウスを使用して人工核酸による治療実験を行った。肝臓・腎近位尿細管の初代培養細胞において、TCA回路内の中間代謝産物はBsg阻害により30%から70％程度の低下を示した。高脂肪食負荷マウスの全身投与実験では、肝臓の血清学的指標に改善傾向を認めたが、糖尿病に著明な効果を示したとは判断し難かった。
本研究では、13C標識の安定同位体基質を使用したIn vivo / In vitro tracer metabolomicsを用い、Bsg抑制による各臓器の生体恒常性の変化を俯瞰し、糖尿病の合併症を含む全身性代謝性疾患の発症、進展機序について検証を深めた。これらの知見を基に、本検証では基質輸送の関門となる細胞膜輸送体に対しBsgを用いた制御による治療応用を目指した。MCT-Bsg axis が如何に“Healthy” な状況から糖尿病やNAFLDの代謝性疾患に至る過程へ関与するか、を明らかにし、 ストレス応答や腫瘍領域の細胞増殖・浸潤に関する理解と治療応用が可能である。 -
難治性腎疾患におけるCaMK4を介した新規ポドサイト特異的治療法の開発
研究課題/研究課題番号：19K08723 2019年4月 - 2022年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
前田 佳哉輔, 丸山 彰一, 古橋 和拡, 勝野 敬之, 小杉 智規, 加藤 規利
担当区分：研究分担者
ポドサイトの機能不全は慢性腎臓病の進展に中心的な役割を担う。我々は、カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼIV(CaMK4)の活性化が、①ループス腎炎におけるポドサイト障害の原因の一つであること、②細胞骨格の制御を介したポドサイト障害と免疫複合体沈着・半月体形成に関与する知見を得た。
また、本研究では難治性腎疾患(進行性半月体形成性腎炎、治療抵抗性ネフローゼ症候群)への治療応用を見据え、①ポドサイト内のCaMK4シグナルを介した半月体形成・糸球体硬化の分子機構の解明、②CaMK4をターゲットとした半月体形成性腎炎・難治性ネフローゼ症候群のポドサイト特異的新規治療法の開発をめざす。
難治性ネフローゼ症候群である巣状分節性糸球体硬化症におけるCaMK4の役割の解明と、ポドサイト特異的治療の開発にとりくんだ。ポドサイト特異的CaMK4欠損マウスを使用した結果などからポドサイト内のCaMK4がポドサイト細胞死に関与し、より蛋白尿を誘導することが示された。CaMK4阻害薬を使用したポドサイト指向性ナノ粒子は、ナノ粒子なしの投与時より明らかな有効性を示した。
近年増加している慢性腎臓病は、心血管系の病気のリスクを上昇させ、進行に伴い維持透析療法が必要になる。その進行予防にはポドサイト（糸球体上皮細胞）の恒常性の維持も重要な要素となる。本研究では、不可逆性のポドサイト傷害をおこす難治性ネフローゼ症候群の進展にCaMK4が重要であることが示され、ポドサイト指向性ナノ粒子の可能性を示すことができた。 -
慢性腎臓病患者における腸内細菌叢の変化とその改善による新規治療戦略の開発
研究課題/研究課題番号：19K08700 2019年4月 - 2022年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
加藤 佐和子, 石本 卓嗣, 丸山 彰一, 小杉 智規
担当区分：研究分担者
慢性腎臓病（CKD）患者の表現系は老化に見られる諸変化に酷似し、「腎不全は老化を促進する」という仮説を立案し、尿毒症による免疫学的変調と慢性炎症による老化促進を、基礎的・臨床的両面より実証し報告してきた。その中で慢性腎臓病（CKD）患者（新規維持透析患者）の循環白血球に取り込まれた細菌由来のDNA断片析から、透析導入時に比べて1年後の菌種構成が変化していることを世界で初めて見出した。今回の研究では、尿毒症下での体内の細菌叢の変調が、老化指標であるテロメア消耗やDNAメチル化促進に関与するか、腎不全特有の環境因子を含む詳細な臨床データと合わせて検討し「腎不全は老化を促進するか否か」検証する。
血液透析導入時と一年後の患者検体を用いて、循環白血球に取り込まれた細菌由来のDNA断片の解析（Microbiome）を行った。透析導入時の循環白血球に取り込まれた細菌の菌株は、患者の腎不全の原疾患（糖尿病、多発嚢胞腎、腎硬化症、慢性腎炎）によって、大きく異なっていた。 糖尿病の有無や心血管合併症の既往の有無では異差を認めなかった。次に、透析導入時、 導入1年後の細菌叢と健常人の細菌叢と比較した。透析導入患者の細菌叢のクラスター解析では、健常人と比較し炎症と関与している鍵となる細菌叢属の比率に異差があった。 また、血液透析導入時の血清カルシウム値の上昇とバチルス菌の増殖と相関関係があった。
慢性腎臓病患者は、末期には人工透析療法など高負荷の治療を必要とし、心臓病や脳卒中などの血管合併症の罹患率も高い。そのため、慢性腎臓病の進行を抑制と、合併症の予防は社会的にも重要な問題である。今回、循環白血球内に取り込まれた細菌由来のDNA断片を解析したところ、末期腎不全患者の細菌叢は健常人と異なることを見いだした。炎症に関与している可能性のある細菌叢群の比率と血清カルシウム上昇に関与する可能性のある菌の増殖が認められた。慢性腎臓病患者の管理において、腸内細菌叢の変調が炎症の惹起や動脈石灰化に関与している可能性が示唆され、あらたな治療戦略の開発につながるものと思われた。 -
研究課題/研究課題番号：19K08701 2019年4月 - 2021年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
小島 博, 水野 正司, 鈴木 康弘, 勝野 敬之, 小杉 智規
担当区分：研究分担者
急性腎障害に補体とT細胞免疫はそれぞれ役割を果たすが、両者の相互作用については未だ不明である。最近補体が、樹状細胞(DC)の抗原提示から始まるナイーブT細胞(Th0)の分化増殖を調節することが注目され、DCとTh0細胞の会合に重要なCC-ケモカインレセプタ7(CCR7)発現が、補体活性化により誘導される可能性が報告されている。研究代表者らは補体C5aに注目してこれまで研究を進めてきたが、一方、CCR7欠損マウスで腎虚血再灌流モデル(IRI)において、野生型に比して腎障害が抑止されることを見出している。本研究において、CCR7を介したC5a経路の正の制御機構の存在を明らかにする。
本研究課題は、獲得免疫において重要な役割を果たすCCR7に注目して、補体系とT細胞免疫の相互作用の解明を目指した。CCR7は、樹状細胞（DC）とT細胞の会合や、DCの機能調節に役割を有し、T細胞免疫に重要な役割を果たす。一方で、補体H因子の存在がDCのCCR7発現低下をもたらした報告から、補体活性化がCCR7発現上昇を来す可能性が示唆されるが、その分子機構や意義は不明である。
CCR7欠損、及び野生型マウスを用いて、IRIモデル、CLPモデルを作成し、結果1、2を得た。結果1：IRIモデルでは、CCR7欠損マウスにおいて、腎障害が軽い。結果2：CLPモデルでは、CCR7欠損マウスにおいて、腎障害が重篤であり、個体生存率も低い。
IRI、CLPモデル何れにおいても、腎障害の明らかな差が、獲得免疫が作動する前の超急性期に出現したので、CCR7が自然免疫においても重要な役割を果たす可能性が示唆された。NKT細胞が、DAMPs・PAMPs刺激に迅速に反応することに注目し、CCR7の有無が、NKT細胞の機能発現に関与していると推測した。補体系とNKT細胞はともに、ナイーブT細胞の分化、増殖に関わり、その後の獲得免疫反応を決定づけるので、NKT細胞から分泌され、ナイーブT細胞分化に関わるサイトカイン、特にインターフェロン-γ（IFN-γ）に注目した。
NKT細胞特異的リガンドであるαガラクトシルセラミド（αGalCer）を、CCR7欠損、及び野生型マウスに投与し、結果3を得た。結果3：αGalCer刺激において、CCR7欠損マウスは血清IFN-γ濃度とNKT細胞IFN-γ mRNA発現の両者が、野生型に比して、低値である。
C5a-C5R axisがIFN-γ産生に関わることは既に報告されていたが、CCL19/21-CCR7 axisもNKT細胞のIFN-γ産生に関わることが示唆された。 -
CD147による細胞内輸送・代謝機構の解明と糖鎖修飾調整を介した新規治療法の開発
研究課題/研究課題番号：17K09695 2017年4月 - 2020年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
小杉 智規, 丸山 彰一, 門松 健治
担当区分：研究代表者
配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）
本研究は肥満症に伴うCKD・脂肪性肝疾患のより詳細な機序解明を目的として、野生型およびCD147/Basigin遺伝子欠損(BSGKO)マウスに高脂肪負荷を与え、細胞内エネルギー代謝機構におけるBSGの役割を検証した。BSGKOマウスの腎臓において、尿細管の空胞変性とリポフスチン様物質の蓄積は著明に抑制されていた。この結果は細胞内への乳酸・ピルビン酸取り込みがBSG欠損により抑制され、TCA回路における中間代謝産物の減少と脂肪酸ベータ酸化を促進し、ケトン再生経路の亢進を示したことによると考えられた。一連の過程におけるBSGタンパクの増加はオートファジー障害の関与が示唆された。
近年、乳酸やピルビン酸の代謝やケトン体合成経路に関する研究は脳神経細胞や心遅筋線維のエネルギー源としての研究から内因性代謝物の細胞内蓄積・臓器障害に至るまで多岐におよぶ。BSGもまた、乳酸やピルビン酸、ケトン体のミトコンドリア取り込みに関与しエネルギー恒常性の維持に寄与するLactate Shuttle理論(未検証)が提唱されている。そのため、糖尿病による腎臓・肝臓障害に対して、細胞内のエネルギー恒常性の変化を俯瞰することは新たな治療戦略の構築となり、BSGを治療標的とする事はエネルギー恒常性を制御し、現在医療経済上負担となっている多彩な糖尿病関連疾患の抑止につながる。 -
血管内皮障害を呈する腎疾患におけるSulf2の機能解析と新たな治療戦略の探求
研究課題/研究課題番号：17K09694 2017年4月 - 2019年3月
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
増田 智広, 丸山 彰一, 内村 健治, 小杉 智規
担当区分：研究分担者
細胞外スルファターゼSulf2は、分子量約130kDaの分泌型酵素で細胞外での膜タンパクに付着している糖鎖の脱硫酸化を担いWnt, BMP, GDNF, FGFというヘパリン結合性因子のシグナル伝達を制御する物質である。
腎臓領域ではSulf1およびSulf2が細胞外基質蓄積を制御し糖尿病性腎症悪化に寄与するとの既報がある。また、ヘパラン硫酸-S-ドメインの蓄積は原線維形成を促進し、腎臓での細胞毒性を促進するという知見が加わった。上記よりSulf2Tgは腎保護に寄与すると仮説を立て私はヒトSulf2全身強制発現マウス(HSulf2Tg)と血管内皮細胞特異的Sulf2強発現 (Tie2-Cre/Sulf2)を用いて、腎機能にどのように関与するか機序解明を目指した。
初年度の計画としてはHSulf2Tgの腎障害惹起時に表現型の確認。腎障害を惹起していない野生型とHSulf2Tgを比較し双方ともに腎機能が正常であった。また、腎障害モデルとして交付申請書に記載した抗基底膜抗体により直接的に糸球体内皮細胞を障害する加速型馬杉腎炎モデルに加えて、アドリアマイシン腎症モデル、糖尿病モデルを作成。いずれのモデルにおいても、HSulf2Tgの方が 尿素窒素・クレアチニン・尿タンパクが低値であった。しかし、Tie2-Cre/Sulf2は野生型と比して尿素窒素・クレアチニン・尿タンパクのいずれも差異は認めなかった。 -
RCTを用いたイコサペンタ酸（EPA）による腎保護戦略の確立と作用機序の解明
研究課題/研究課題番号：16K09633 2016年4月 - 2019年3月
林 宏樹
担当区分：研究分担者
イコサペント酸 (EPA) の摂取不足と心血管病発症の関連を示す疫学データは豊富だが, 介入研究は限られている. 本研究では, stage G3~G4のCKD症例に, EPA投与, 非投与の並行群間比較を行い, CKD進展抑制効果を検討した. 2年間の観察で, 尿蛋白≧0.5g/gCrの進行が速い一群において, GFR低下抑制効果がみられた.
CKDでは腎機能低下を抑制するため, 血圧管理, 血糖管理, 貧血管理などの集学的治療を行う. 無論, 脂質管理も含まれるが, 心血管病に十分なエビデンスを有するスタチンでさえも, 腎に対する効果は明らかでなく, 早急にCKDに対する脂質管理の在り方を確立する必要がある。
本研究は, 脂質管理に明確なエビデンスの乏しいCKD診療に新規治療を提示するのみならず, ひいては心血管病の抑制に貢献する可能性をひめている. 加えて,魚を中心とした日本の食文化を医学的な見地から見直し, 世界に発信する契機となる. -
MKおよび血管拡張因子EETsを介した腎・血圧調節機構の解明と新規降圧療法の開発
研究課題/研究課題番号：16K09609 2016年4月 - 2019年3月
加藤 佐和子
担当区分：研究分担者
多光子共焦点レーザー顕微鏡A1R MP (Nikon)を用いた生体深部にいたる観察を目的としたシステムにおいて、血管収縮作用をもつepoxyeicosatrienoic acids（EETs）阻害剤やアデノシン阻害剤を投与するとMidkine(MK)欠損型マウスは、血管が収縮し、血圧の上昇とともに血流量の低下や血管径の収縮が確認できた。また、血流速度は上昇していた。
一方で、交感神経系評価のためニコチンアセチルコリン受容体阻害薬をMK欠損型マウスに投与した結果、血圧が下降し、血流量の増加を示した。MKは血管拡張因子を介して腎・血圧調節を行うことが証明された。
高血圧症は腎硬化症を引き起こし、ひいては末期腎不全に至り、血液浄化療法を必要とする。現在の降圧剤は血管平滑筋に作用し、血管拡張作用を促すCa拮抗薬やRenin-angiotensin系阻害を促すACE阻害剤やARBといった薬剤が主流である。本研究では、血管拡張因子を介して血管拡張を調整する新規分子としてMidkineの血圧調整についてその有用性と根底にある機序を解明した。今後、新規降圧療法の一助となると考える。 -
ExosomesとマイクロRNAを用いた、安全性の高いオーダーメイド治療の開発
研究課題/研究課題番号：16K09610 2016年4月 - 2019年3月
加藤 規利
担当区分：研究分担者
我々は敗血症性多臓器障害に関し、miRNA補充治療の病態生理に対する役割を示した。in vitroにおいて炎症性サイトカインを抑制しうるmiRNAの評価を行い、miR-146aが最も効率よくサイトカイン分泌を抑制しうることを見つけた。盲腸結紮穿孔にて敗血症動物モデルを作成し、PEIをDDSとしてmiR-146a発現プラスミドを投与した所、血中サイトカインレベル、臓器障害、生存率の改善を確認した。投与したプラスミドは主に脾臓に分布し、NF-kBの活性化抑制が見られた。実験結果より、miR-146aを脾臓マクロファージで発現させることにより、過剰な全身炎症反応と臓器障害を抑制できると考えられた。
敗血症は全死亡率が高い重篤な疾患であるが、抗菌治療や、補液などに治療的なエビデンスがあるものの、新たな治療法の開発は遅れ、生存率の改善は停滞している。我々はToll like receptorシグナルをmiRNAによって制御するといった、全く新しいアプローチで治療を行った。
結果から全身投与したmiRNA発現ベクターは、主に脾臓マクロファージに取り込まれ、過剰なサイトカイン産生を抑制し、生存率の改善に寄与していた。これは今後の核酸医薬の開発にとって、投与核酸の体内動態、作用を探る上でも意義深い。また、miRNAは低分子医薬や抗体医薬と比べ安価に作成できるため、将来の治療応用にも期待が持てる。 -
慢性腎臓病・高血圧におけるフルクトース代謝の役割と分子機構の解明
研究課題/研究課題番号：15K09255 2015年4月 - 2018年3月
石本 卓嗣
担当区分：研究分担者
本研究の目的は、フルクトース代謝酵素ケトヘキソキナーゼ(KHK)によるフルクトース代謝と食塩感受性高血圧との関連を解明、およびフルクトースの長期・多量摂取による高血圧・慢性腎臓病の発症・進展機構を解明することである。本研究において、フルクトースと食塩の同時摂取は血圧を上昇させるが、KHK欠損マウスではその上昇が抑制されること、フルクトース代謝はKHK依存的に腎近位尿細管でのNHE3活性の亢進し、腎臓でのナトリウム再吸収を増加させることを見出した。フルクトース代謝はKHK依存的に腎近位尿細管でのNHE3活性の亢進し、ナトリウム再吸収を増加させる事で血圧を上昇することが示唆された。
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CD147による腎エネルギー代謝機構の解明と臓器相関に対する治療法の探求
2014年4月 - 2017年3月
科学研究費補助金 基盤研究(C)
担当区分：研究代表者